Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Обоснование и эффективность лечения первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани

На правах рукописи

Ожогина Екатерина Викторовна

ОБОСНОВАНИЕ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОЙ ДИСМЕНОРЕИ У ЖЕНЩИН АКТИВНОГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 8 МАР 2015

005560584

Кемерово - 2015

005560584

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Мозес Вадим Гельевич

Официальные оппоненты:

Соколова Татьяна Михайловна - доктор медицинских наук, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета

Баринов Сергей Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 2

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Барнаул •

диссертационного совета Д 208.035.01 при ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова 22а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России, на сайте www.kemsma.ru

Защита состоится

на заседании

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Сохранение репродуктивного здоровья у молодых женщин является актуальной задачей, которая все еще далека от своего решения. Большинство политиков и специалистов в гинекологии едины во мнении, что в Российской Федерации за последнее десятилетие наблюдаются значительное ухудшение здоровья среди девушек 18-25 лет (Уварова Е. В., 2010). Ежегодно у данной категории женщин наблюдается рост заболеваемости по всем классам болезней. У 50-75% девушек-подростков и женщин активного репродуктивного возраста отмечаются расстройства здоровья, способные оказать отрицательное влияние на становление репродуктивной функции и реализацию репродуктивного потенциала (Радзинский В. Е., 2010; Уварова Е. В., 2010).

Актуальность проблемы дисменореи обусловлена ее широким распространением в популяции женщин молодого возраста, которая достигает 5-92% (Кутушева Г. Ф„ 2010; Гуркин Ю. А., 2009; Прилепская В. Н., Межевитинова Е. А., 2014; Akin М. D., Weingand К. W., Hengehold D. А. et al., 2011). Еще одной проблемой первичной дисменореи является тяжелое течение заболевания с широким спектром симптомов вегетативной дисфункции (Banikarim С., 2010), что существенно влияет на качество жизни таких пациентов.

Этиология и патогенез заболевания остаются до конца не раскрытыми, несмотря на большое число предложенных теорий: простагландиновой (Межевитинова Е. А., 2008; Винокуров В. JI. и соавт., 2010); гормональной (Ушакова Г. А., 1996; Прилепская В. Н., Межевитинова Е. А., 2011); возрастно-функциональной незрелости матки (Гуркин Ю. А., 2010); повышенной концентрации вазопрессина в плазме крови во время менструации (Bossmar Т., Akerlund М. et al., 2005; Chen Y. L., Shepherd C. et al., 2012); дисфункции спинальных интернейронов и ослабления тормозящего влияния системы антиноцицепции (Богданова Е. А., 2010). Более того, не ясным остается механизм формирования тяжелого течения дисменореи у некоторых пациентов, которым, в свою очередь, требуются другие подходы в терапии и профилактике заболевания. Поэтому во всем мире идет активный поиск предикторов, позволяющих выделять группы риска тяжелого течения дисменореи, оценивать

у них эффективность терапии и на основании этого определять тактику ведения таких больных (Wilson, M.L., 2001).

В публикациях ряда исследователей (Кадурина Т. И., 2009; Степура О. Б., 2007) первичная дисменорея перечислена в ряду многих проявлений дисморфизма соединительной ткани. Имеются данные о том, что течение первичной дисменореи у женщин с дисплазией соединительной ткани (ДСТ) имеет ряд особенностей, обусловленных высокой частотой вегетативной дисфункции и низким порогом болевой чувствительности, которые часто сопутствуют врожденной патологии соединительной ткани. Таким образом, наличие у больных первичной дисменореей ДСТ может быть потенциальным предиктором тяжелого течения заболевания. В свою очередь это позволит оценить эффективность стандартных схем терапии заболевания и разработать новые подходы к лечению и профилактике первичной дисменореи.

Таким образом, высокая распространенность первичной дисменореи, ее медико-социальная значимость являются важным аргументом для изучения данной проблемы, разработки мероприятий, способствующих улучшению исходов лечения заболевания у женщин активного репродуктивного возраста.

Цель исследования - улучшение исходов лечения первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани.

2. Провести объективную оценку интенсивности боли и анализ качества жизни у женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани, страдающих первичной дисменореей.

3. Установить предикторы тяжелого течения первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани

4. Оценить эффективность гормонсодержащего влагалищного кольца (15 мкг/сут этинилэстрадиола и 120 мкг/сут этоногестрела) в лечении первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани.

Научная новизна

Установлено, что ДСТ у женщин активного репродуктивного возраста характеризуется вариабельностью клинических синдромов с преобладанием косметических (низкий лоб, выраженные надбровные дуги, искривленный нос, массивный подбородок, оттопыренные уши, короткая уздечка языка, диастема, неправильный рост зубов, неправильный прикус, гемангиомы, стрии); костно-мышечных (второй палец стопы больше первого, гипермобильность суставов, длинная шея, сколиоз) и висцеральных (нарушение рефракции) фенотипических проявлений.

Впервые показано, что гормонсодержащее влагалищное кольцо (15 мкг/сут этинилэстрадиола и 120 мкг/сут этоногестрела) относительно плацебо снижает интенсивность боли, улучшает качество жизни и снижает концентрацию простагландинов Е2 и ¥2а в менструальной крови у женщин активного репродуктивного возраста.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявленное более тяжелое течение первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани относительно женщин активного репродуктивного возраста без дисплазии соединительной ткани, позволило определить факторы риска неблагоприятного течения заболевания и обосновать необходимость использования гормонсодержащего влагалищного кольца (15 мкг/сут этинилэстрадиола и 120 мкг/сут этоногестрела) в лечении данной категории больных.

Установленные факторы риска тяжелого течения первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с ДСТ позволяют прогнозировать особенности течения заболевания и обосновать необходимость его раннего лечения у таких женщин.

Применение гормонсодержащего влагалищного кольца (15 мкг/сут этинилэстрадиола и 120 мкг/сут этоногестрела) у женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани позволяет улучшить исходы лечения первичной дисменореи.

Методология и методы исследования

Для решения поставленных задач проведено ретроспективное аналитическое исследование «случай-контроль» по изучению особенностей течения первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста

с ДСТ: определены клинико-анамнестические особенности и фенотипические проявления патологии соединительной ткани; установлены основные факторы риска тяжелого течения первичной дисменореи, у таких пациенток.

Для достижения поставленной цели проведено проспективное, открытое, рандомизированное исследование эффективности лечения первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с ДСТ при помощи комбинированного гормонального контрацептива — гормонсодержащего влагалищного кольца (15 мкг/сут этинилэстрадиола и 120 мкг/сут этоногестрела).

Внедрение результатов в практику

На основании проведенного исследования разработано и внедрено в учебный процесс кафедр акушерства и гинекологии № 1, акушерства и гинекологии № 2 ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России пособие для врачей «Первичная дисменорея».

Результаты исследования и вытекающие из них рекомендации внедрены в практику работы женских консультаций г. Кемерово, областного перинатального центра г. Новосибирск. Основные положения диссертации включены в материалы лекционного курса, программу семинарских и практических занятий для обучения студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов, врачей акушеров-гинекологов на кафедрах акушерства и гинекологии №1, акушерства и гинекологии №2 ГБОУ ВПО КемГМА России.

Положения, выносимые на защиту:

1. У женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани первичная дисменорея протекает в более тяжелой форме относительно женщин аналогичного возраста без этого заболевания.

2. Выявленный спектр фенотипических проявлений (костно-суставной синдром (ведущий фактор - гипермобильность суставов), косметический синдром (ведущий фактор - неправильный прикус), торако-диафрагмальный синдром (ведущий фактор - сколиоз), патология органа зрения (ведущий фактор - нарушение рефракции) у женщин с дисплазией соединительной ткани является предиктором тяжелого течения первичной дисменореи.

3. Гормонсодержащее влагалищное кольцо (15 мкг/сут этинилэстрадиола и 120 мкг/сут этоногестрела) является эффективным

средством лечения первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани.

Степень достоверности и апробация результатов

Все научные положения и выводы обоснованы достаточным объемом выборки исследуемых групп и применением современных аналитических, клинических, лабораторных, инструментальных и статистических методов обработки полученного материала.

Основные положения работы были доложены и обсуждены на 15-й Международной научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты репродуктивных проблем и здоровья женщины» (г. Кемерово, 2011). На межрегиональной научной конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины», г. Томск, 2012.

Апробация диссертации состоялась на межкафедральном совещании кафедр акушерства и гинекологии №1, акушерства и гинекологии №2 ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ (Кемерово, 2015).

Публикации по теме диссертации

Результаты проводимых исследований опубликованы в 5 печатных работах, из них 2 в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени. Разработано учебное пособие для врачей акушеров-гинекологов и методические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации. Библиографический указатель включает 68 отечественных и 80 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 21 рисунком.

Личный вклад автора

Разработка дизайна исследования, анализ литературных данных, сбор, обработка, статистический анализ материала и написание диссертации выполнены лично автором.

Конфликт интересов

Исследование выполнялось в рамках гранта Губернатора Кемеровской области для поддержки молодых ученых - докторов наук.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и дизайн исследования

Исследование одобрено Этическим Комитетом ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России и проводилось на базе Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер», женская консультация, кафедре акушерства и гинекологии с 2010 по 2013 годы. Исследование проведено в 2 этапа, они представлены на рисунке 1.

ЭТАП 1. Изучение особенностей клинического течения первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с ДСТ - ретроспективное исследование «случай-контроль».

Определение у женщин активного репродуктивного возраста клинических проявлений, объективной оценки интенсивности симптомов первичной дисменореи, оценки качества жизни, фенотипических проявлений ДСТ (исследование «случай-контроль», п=281: основная группа - женщины с ДСТ, страдающие первичной дисменореей, п=183, группа сравнения - женщины без ДСТ, страдающие первичной дисменореей, п=98).

ЭТАП 2. Проспективное открытое, рандомизированое исследование эффективности контрацептивного влагалищного кольца (15 мкг этинилзстрадиола и 120 мкг этоногестрела) в лечении первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с ДСТ, п=59

• Женщины активного репродуктивного возраста с ДСТ, страдающие первичной дисменореей, получавшие в течение 6 месяцев влагалищное контрацептивное кольцо, п=35;

• Женщины активного репродуктивного возраста с ДСТ, страдающие первичной дисменореей, получавшие в течение 6 месяцев плацебо (презервативы), п=24.

Рисунок 1- Дизайн исследования

На первом этапе исследования изучались особенности течения первичной дисменореи у женщин с ДСТ активного репродуктивного возраста. Для достижения этой задачи проведено обследование сплошным методом 281 женщины активного репродуктивного периода с первичной дисменореей.

Критериями включения женщин в основную группу (п=183) были: активный репродуктивный возраст; наличие первичной дисменореи; наличие

ДСТ; отсутствие тяжелой соматической патологии по основным классам заболеваний (МКБ-10); информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения женщин из основной группы являлись: наличие вторичной дисменореи; наличие тяжелой соматической патологии по основным классам заболеваний (МКБ-10); отсутствие ДСТ; отказ женщины от участия в исследовании.

Критерием включения в группу сравнения (п=98) были: активный репродуктивный возраст; наличие первичной дисменореи; отсутствие ДСТ; отсутствие тяжелой соматической патологии по основным классам заболеваний (МКБ-10); информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения женщин из группы сравнения являлись: наличие вторичной дисменореи; наличие тяжелой соматической патологии по основным классам заболеваний (МКБ-10); наличие ДСТ; отказ женщины от участия в исследовании.

На втором этапе исследования была проведена оценка эффективности контрацептивного влагалищного кольца, содержащего 15 мкг/сут этинилэстрадиола и 120 мкг/сут этоногестрела, в лечении первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с ДСТ.

Исследование включало три визита (рисунок 2).

Визит 0 - набор пациенток в группу, согласно критериям включения и исключения из исследования. Для достижения этой цели сплошным методом были отобраны 114 женщин активного репродуктивного возраста с ДСТ, страдающих первичной дисменореей.

Критерии включения женщин в группу (на данном этапе исследования): активный репродуктивный возраст; наличие первичной дисменореи; наличие ДСТ; отсутствие тяжелой соматической патологии по основным классам заболеваний (МКБ-10) и соответствие 1-2 критерию безопасности ВОЗ для использования комбинированной гормональной контрацепции; отсутствие факторов вторичной дисменореи (миомы матки, эндометриоза, ВЗОМТ); живущие половой жизнью и не использующие гормональные контрацептивы; информированное согласие на исследование.

Рисунок 2 - Схема исследования эффективности лечения первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с ДСТ (проспективное открытое, рандомизированное исследование, 2 этап работы)

Критерии исключения женщин из группы (на данном этапе исследования): несоответствие активному репродуктивному возрасту; отсутствие первичной дисменореи; отсутствие ДСТ; наличие тяжелой соматической патологии по основным классам заболеваний (МКБ-10) и несоответствие 1-2 критерию безопасности ВОЗ для использования комбинированной гормональной контрацепции; наличие факторов вторичной дисменореи (миомы матки, эндометриоза, ВЗОМТ); не живущие половой жизнью; использование на момент исследования гормональных контрацептивов; отказ от участия в исследовании;

Визит 1 (3 день менструального цикла) - оценка интенсивности и спектра симптомов первичной дисменореи при помощи адаптированного опросника «The International Pelvic Pain Society», адаптированного опросника McGill, цифровой рейтинговой шкалы NRS (Numerical Rating Scale - NRS); оценка качества жизни при помощи опросника SF-36; проводился забор менструальной крови для исследования концентрации простагландинов Е2 и F2a; консультирование по вопросам лечения первичной дисменореи и использования предложенного метода контрацепции; назначение контрацептивного влагалищного кольца или плацебо (презервативы).

Все пациентки были рандомизированы на 2 подгруппы (таблица 1): подгруппа А, в которой женщины получали контрацептивное влагалищное кольцо, содержащее 15 мкг/сут этинилэстрадиола и 120 мкг/сут этоногестрела; подгруппа В - получавшие плацебо. В качестве плацебо использовались презервативы. Рандомизацию осуществляли с использованием шестигранного кубика. После подписания женщиной информированного согласия о проведении фармакотерапии исследователь подбрасывал кубик. При выпадении четной стороны пациентка включалась в подгруппу А, в противном случае — в подгруппу В. Количество пациенток в подгруппе А составило 35 человек: у 66 выпала четная сторона кубика, 20 вышли из обследования без объяснения причин, 11, за время проведения исследования, перестали соответствовать критериям включения. Количество пациенток в подгруппе В составило 24 человека: у 48 выпала нечетная сторона кубика, 18 вышли из обследования без объяснения причин, 6 ,за время проведения исследования, перестали соответствовать критериям включения.

Визит 2 (на 3 день менструального цикла) - через 6 месяцев после начала терапии первичной дисменореи. На данном этапе проводилась переоценка критериев включения и исключения, оценивалась эффективность терапии по следующим критериям: частота рецидивов заболевания; интенсивность боли при помощи шкалы NRS и локализованного опросника McGill; оценка качества жизни методом анонимного анкетирования с использованием неспецифического опросника SF-36 «Health Status Survey»; забор менструальной крови для определения концентрации простагландинов Е2 и F2a.

Методы исследования

Эпидемиологические. Изучение клинико-анамнестических сведений проводилось при помощи интервьюирования и анкетирования женщин по адаптированном опроснику «The International Pelvic Pain Society». Интенсивность боли оценивалась при помощи адаптированного болевого опросника Мак-Гилла (McGill Pain Questionnaire) и цифровой рейтинговой шкале NRS (Numerical Rating Scale). Оценка качества жизни женщин проводилась методом анкетирования с использованием русскоязычной адаптированной версии опросника «SF-36 Health Status Survey».

Клинические. Всем обследуемым женщинам проводилось клиническое и гинекологическое исследование по стандартным методикам. Для выявления фенотипических проявлений недифференцированных форм ДСТ

использовались функциональные и оценочные пробы. Критерием ДСТ являлось наличие у женщины 5 и более стигм дизэмбриогенеза (методика В. М. Яковлева, 1994).

Инструментальные методы. Всем женщинам проводилось трансабдоминальное и трансвагинальное стандартное сканирование органов малого таза, ультразвуковым аппаратами «Aloka SSD 630», «Acuson_128 хр/100», «Hawk 2002«Hawk 2002» в реальном масштабе времени.

Лабораторные. Влагалищный секрет исследовался по общепринятым методикам (бактериоскопическое и бактериологическое исследование). Для исключения ИППП (А50-А64 - МКБ-10) исследовался соскоб из цервикального канала, путем определения ДНК инфекций методом ПЦР в реальном времени с использованием тест систем «ДНК-технологии» на оборудовании для электрофореза Real Time, с идентификацией по конечной точке. Исследование

концентрации простагландинов (PGE2, PGF2a) в менструальной крови (забор проводился на 3-й день менструации при помощи зеркала и пипетки) проводилось методом количественного ИФА, с предварительной экстракцией образцов и использованием тест систем R&D Systems - KGE004 (PGE) и Assay Designs' Correlate - El A (PGF2a) по общепринятой методике.

Статистическая обработка данных. Электронная база данных, формирование сводных таблиц проводились с использованием программы Microsoft Office Excel 2003 (лицензионное соглашение 74017-640-000010657177). Для статистического анализа материала использовался пакет прикладных программ Statistica 6.1 (лицензионное соглашение BXXR006B092218FAN11), Primer of biostatistics 4.03.

Характер распределения количественных признаков оценивался с помощью критерия Шапиро-Уилка. Описание количественных признаков, подчиняющихся закону нормального распределения, описано средней величиной (М) и сигмальным отклонением (5), количественные признаки, не подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены в формате медиана (Me) и интерквартильный размах (25-й; 75-й процентили) (Банержи А., 2007).

Опросники, имеющие дискретные шкалы, описывались медианой (Me), процентилями распределения и представлены в формате Me (25-й; 75-й процентили).

Проверка статистической значимости различий количественных признаков двух зависимых групп осуществлялась при помощи критерия Вилкоксона (Т). Доверительные интервалы по методу Уилсона с поправкой на непрерывность рассчитывались с помощью калькулятора, предложенного порталом Wassar Stats: Web Site for Statistical Computation (http://faculty.vassar.edu/lowry/prop 1 .html).

Проверка статистической значимости различий между относительными частотами двух или большего числа событий осуществлялась при помощи критерия Пирсона у\ Если сумма частот была небольшой, то использовался точный критерий Фишера. При проверке нулевых гипотез, критическое значение уровня статистической значимости, принималось равным 0,05 (Реброва О. Ю., 2002).

В случае превышения достигнутого уровня значимости (р) статистического критерия этой величины, принималась нулевая гипотеза (ГланцС., 1997).

Для определения прогностической значимости факторов риска использовался анализ пропорциональных рисков: относительный риск (relative risk, RR) и его аппроксимация - отношение шансов (odds ratio, OR).

Относительный риск (relative risk, RR) определялся как вероятность возникновения заболевания (или иного предполагаемого исхода) в экспонированной (имевшей контакт с предполагаемым фактором риска) группе, по сравнению с неэкспонированной группой. Относительный риск (relative risk, RR) вводился для оценки прогностической значимости.

Отношение шансов (odds ratio, OR) — определялось как отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе, или как отношение шансов того, что событие произойдет, к шансам того, что событие не произойдет. При помощи отношения шансов определялась теснота взаимосвязи (размер эффекта) между двумя качественными переменными, в данном случае - это совокупное действие различных факторов риска неблагоприятного течения первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с ДСТ. Для определения прогностической значимости факторов риска использовалась таблица сопряженности 2x2 с вычислением статистик связи с поправкой Иэйтса (В.П. Леонов, 2011) (http://www.biometrica.tomsk.ru/freq2.htm).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Социально-гигиеническая и медико-биологическая характеристика обследованных женщин (п=281) представлена в сравнительном аспекте. Все исследуемые женщины находились в активном репродуктивном возрасте и испытывали симптомы первичной дисменореи, хотя женщины с ДСТ достоверно чаще имели соматическую патологию (желудочно-кишечного тракта -13,1 и 0%, р=0,001; аллергические заболевания - 9,2 и 1,0% соответственно, р=0,007), вредные привычки (табакокурение - 75,9 и 58,1%, р=0,002; злоупотребление кофе (3-6 чашек/сутки) - 56,2 и 13,2% соответственно, р<0,001), отсутствие регулярной физической нагрузки (86,8 и 38,7% соответственно, р<0,001).

Возраст менархе у женщин обеих групп не имел существенных различий (12,8±1,04 лет и 12,6±1,1 лет соответственно, р=0,263). Длительность менструации (4,9±1,1 дней и 4,6±0,9 дней соответственно, р=0,498) и продолжительность менструального цикла (27,5±3,8 дня и 28,3±1,9 дня соответственно, р=0,204) не имели статистически значимых различий.

Женщины с ДСТ к моменту проведения исследования чаще имели постоянного полового партнера (71,5 и 43,8% соответственно, р=0,000), состояли в браке (44,2 и 30,6% соответственно, р=0,035) и подвергались сексуальному насилию (4,3% и 0% соответственно, р=0,045). Однако женщины основной группы реже имели беременности (27,9 и 59,2%, р<0,001), роды (7,1 и 38,8%, р=0,001), использовали гормональные контрацептивы (8,4 и 31,3%, р<0,001) и чаще вообще не использовались методы контрацепции (34,9 и 4,8% соответственно, р<0,001), чем женщины группы сравнения.

Ведущим клиническим симптомом первичной дисменореи у всех исследуемых женщин являлась боль. Исследование показало, что спектр и интенсивность симптомов первичной дисменореи у женщин с ДСТ была значительно выше. У женщин основной группы боль чаще возникала накануне менструации (76,5 и 22,4% соответственно, р=0,001), усиливалась на фоне полного мочевого пузыря (15,3 и 3,1% соответственно, р=0,001), при мочеиспускании (4,9 и 0% соответственно, р=0,021) и в положении сидя (10,9 и 0% соответственно, р=0,005), сопровождаясь миалгией (18 и 4,1% соответственно, р=0,001), спазмами во время менструации (53,0 и 10,2% соответственно, р=0,001) и иррадиацией в пояснично-крестцовую область (55,7 и 0% соответственно, р=0,001).

У большинства женщин с ДСТ по данным опросника «The International Pelvic Pain Society», боль в нижней части живота носила более интенсивной характер накануне менструации (3 (1;5) и 0 (0;0) баллов соответственно, р=0,047) и во время менструации (2 (0;5) и 1 (0;1) баллов соответственно, р=0,001), сопровождаясь более интенсивными спазмами (2 (0;5) и 0 (0;0) баллов соответственно, р=0,001) и иррадиацией в пояснично-крестцовую область (3 (0;5) и 0 (0;0) баллов соответственно, р=0,001).

Болевой синдром у женщин с ДСТ по цифровой аналоговой шкале NRS оказался более интенсивным (5 (3;7) и 1(0;2,5) баллов соответственно, р=0,001).

По результатам анкетирования при помощи МакГилловского болевого опросника, все компоненты болевого синдрома у женщин с ДСТ, были более выраженными: сенсорный (7 (3;14) и 0 (0;0) баллов соответственно, (р=0,001), эмоциональный (1 (1;2) и 0(0;1) баллов соответственно, р=0,001) и интенсивность боли (14 (11;18) и 1(0;2) баллов соответственно, р=0,001).

Более тяжелое клиническое течение первичной дисменореи у женщин с ДСТ нашло свое отражение в более выраженной дезадаптации большинства компонентов качества жизни. В частности, у женщин с ДСТ были более низкие показатели психического компонента здоровья (55(50;60) баллов и 60(50; 100) баллов соответственно, р=0,04). Несмотря на отсутствие, статистически значимого различия в показателях физического компонента здоровья, его некоторые структурные показатели у женщин с ДСТ были снижены: BP (интенсивность боли) (30(10;40) баллов и 100(100;100) баллов соответственно, р=0,001), что свидетельствует об их существенном ограничении болью активности; GH (общее состояние здоровья) (50(45;60) баллов и 65(50;100) баллов соответственно, р=0,001), что свидетельствует о более низкой их самооценке состояния здоровья.

У женщин с ДСТ были снижены большинство структурных показателей психического компонента здоровья: VT (жизненная активность) (50(37;50) баллов и 75(50;100) баллов соответственно, р=0,001), что говорило о снижении их жизненной активности и утомлении; RE (ролевое функционирование) (60(56;68) баллов и 100(68;100) баллов соответственно, р=0,001), что свидетельствует о большей степени ограничении выполняемой повседневной работы вследствие ухудшения эмоционального состояния; МН (психическое здоровье) (57(52;59) баллов и 100(98; 100) баллов соответственно, р=0,001), что характеризует у них более высокую частоту депрессивных, тревожных переживаний и низкое психическое благополучие.

В литературе подчеркивается важность поиска предикторов тяжелого течения первичной дисменореи, позволяющих своевременно определить стратегию лечебно-профилактических мероприятий (Proctor В., 2010). Такими предикторами могут быть недифференцированные формы дисплазии соединительной ткани, диагностика которых проводится на основании количественной и качественной оценки стигм дизэмбриогенеза (Мс Cormack М., 2004). У всех женщин основной группы, страдающих ДСТ, было выявлено

5 и более стигм дизэмбриогенеза (фенотипические проявления ДСТ), которые отличались гетерогенностью и большей частотой косметических, висцеральных, костно-суставных фенотипических проявлений. Среди косметических проявлений ДСТ преобладали: низкий лоб (13,1 и 0%, р<0,001); выраженные надбровные дуги (15,3 и 0%, р<0,001); искривленный нос (18,5 и 0%, р<0,001); массивный подбородок (15,3 и 0%, р<0,001); оттопыренные уши (20,7 и 0%, р<0,001); высокое (16,3 и 0%, р<0,001) и аркообразное небо (17,4 и 0%, р<0,001); короткая уздечка языка (8,7 и 0%, р<0,001); диастема (5,4 и 0%, р=0,018); неправильный рост зубов (20,7 и 0%, р<0,001); неправильный прикус (21,3 и 1%, р<0,001), а также кожные синдромы (гемангиомы 6,5 и 0%, р=0,009; стрии 6,5 и 0%,р=0,009). Наиболее часто встречающимися костно-мышечными проявлениями ДСТ у женщин, страдающих дисменореей на фоне патологии соединительной ткани явились: костно-суставной синдром (второй палец стопы больше первого - 21,8 и 1%,р<0,001; гипермобильность суставов - 19,6 и 4,1%, р<0,001) и торако-диафрагмальный синдром (длинная шея - 7,6 и 0%, р=0,005; сколиоз - 16,3 и 2%,р<0,001), а среди висцеральных фенотипических проявлений — синдром патологии органа зрения: асимметрия глазных щелей (5,4 и 0%, р=0,018) и экзофтальм (17,4 и 0%,р<0,001).

После статистической обработки полученных результатов исследования были установлены факторы риска тяжелого течения первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с ДСТ (таблица 1): перенесенная соматическая патология (ведущий фактор - заболевания ЖКТ (ОЯ (14,6[2-29], р=0,002)), вредные привычки (ведущий фактор - отсутствие регулярной физической нагрузки (ОЯ (14,1[7,3-27,8], р=0,001)), особенности акушерско-гинекологического анамнеза (ведущий фактор — низкий паритет родов (ОЯ (8,2[3,9-17,6], р=0,01)); фенотипические проявления ДСТ - костно-суставной синдром (ведущий фактор - гипермобильность суставов (ОЯ (18,9[3,9-44,6], р=0,001)), косметический синдром (ведущий фактор - неправильный прикус (ОЯ (13,9[2,9-29,5], р=0,001)), торако-диафрагмальный синдром (ведущий фактор - сколиоз (ОЯ (6,2[1,7-26,7], р=0,002)), патология органа зрения (ведущий фактор - нарушение рефракции (ОЯ (3,9[1,4-11,9], р=0,007)).

Таблица 1 - Факторы риска тяжелого течения первичной дисменореи у _женщин активного репродуктивного возраста с ДСТ _

Фактор риска ЯЯ [95% ДИ] ОЯ [95% ДИ] t Р

Перенесенные заболевания

Заболевания ЖКТ 1,5[1,2-1,6] 14,6[2-29] 10,4 0,002

Аллергические заболевания 1,4[1,1-1,5] 9,9[1,3-15,1] 5,2 0,01

Вредные привычки

Отсутствие регулярной физической нагрузки 2,9 [2,1-4,1] 14,1[7,3-27,8] 81,6 0,001

Злоупотребление кофе 1,8[1,5-2,0] 8,4[4,1-17,1] 46,9 0,002

Курение 1,3[1-1,7] 2,2[1,3-3,9] 8,7 0,004

Акушерско-гинекологический анамнез

Отсутствие постоянного полового партнера 1,6[1,4-1,9] 5,2[2,8-9,6] 34,8 0,005

Отсутствие беременностей 1,6[1,3-2] 3,7[2,1-6,5] 25 0,005

Низкий паритет родов 2,9[1,8-4,91 8,2[3,9-17,6] 40,9 0,001

Костно-суставной синдром

Сандалевидная щель 1,7[1,1-2,1] 5[1,2-23,8] 5,3 0,002

2 палец стопы больше первого 1,9 [1,2-2,2] 8,4[ 1,6-57,2] 8,1 0,005

Гипермобильность суставов 2,3[1,7-2,61 18,9[3,9-44,6] 20,7 0,001

Косметический синдром

Низкий лоб 1,5[1,2-1,6] 6,6[2,4-19,6] 17,2 0,001

Выраженные надбровные дуги 1,5[1,3-1,7] 6,7[2,6-18,2] 20,8 0,001

Искривленный нос 1,5[1,3-1,7] 5,2[2,4-11,4] 21,7 0,001

Прогения (массивный подбородок) 1,6[1,4-1,7] 13 [4,1-37,7] 27,5 0,001

Оттопыренные уши 1,5[1,3-1,6] 12,5[2,8-36,5] 16,8 0,001

Высокое небо 1,4[1,1-1,5] 5,8[1,6-24,6] 8,8 0,003

Аркообразное небо 1,3[1Д-1,5] 3,9[1,4-11,9] 7,5 0,007

Диастема 1,3[1,0-1,5] 3,8[1,1-16,8] 4,2 0,03

Неправильный рост зубов 1,6[1,4-1,8] 9,2[3,8-23] 34,6 0,001

Неправильный прикус 1,5[1,3-1,6] 13,9[2,9-29,5] 17,5 0,001

Торако-диафрагмальный синдром

Длинная шея 1,4[1,0-1,51 8 [1,0-16,7] 4,3 0,003

Сколиоз 1,4[1,1-1,6] 6,2[1,7-26,7] 9,6 0,002

Патология органа зрения

Нарушение рефракции | 1,3[1,1-1,61 | 3,9[1,4-11,9] | 7,5 | 0,007

Более тяжелое течение первичной дисменореи, выявленные факторы риска явились основанием оценки эффективности гормонсодержащего влагалищного кольца (15 мкг/сут этинилэстрадиола и 120 мкг/сут этоногестрела) в лечении заболевания у таких пациенток.

Все женщины, включенные в проспективное открытое, рандомизированное исследование (второй этап), были сопоставимы по среднему возрасту (активный репродуктивный - 22,6±4,7 и 21,9±4,1 лет, соответственно по подгруппам, р=0,253) и продолжительности заболевания (5,5±4,4 и 6,3±4,6 лет, соответственно по подгруппам р=0,13).

Оценка боли, до начала лечения, проведенная при помощи опросника «The International Pelvic Pain Society» показала, что болевой синдром у женщин в обеих группах характеризовался широким спектром симптомов и иррадиацией, не имея статистически значимых различий в частоте и интенсивности. Определение интенсивности боли в обеих подгруппах до начала лечения по болевой шкале NRS (6 (5,5;7) и 6 (2;9) баллов, р=0,67) и анализ компонентов болевого синдрома при помощи МакГилловского болевого опросника: интенсивность боли (14 (12;14) и 13 (11;17) баллов, р=0,672), сенсорный (2 (0;8) и 2(2;8) баллов, р=0,310) и эмоциональный компоненты (2 (2;2) баллов и 2(2;3) баллов соответственно, р=0,067), не выявили достоверных различий в подгруппах.

Анкетирование пациенток до лечения при помощи опросника «SF-36 Health Status Survey» выявила у женщин обеих подгрупп были более низкие показатели психического компонента здоровья (54,3(52,6;60,2) баллов и 55(50;65) баллов соответственно, р=0,054), тогда как показатели физического компонента здоровья приближались к максимальным (100(100; 100) баллов и 100(98;100) баллов соответственно, р=0,150).

Некоторые структурные показатели физического компонента здоровья у женщин обеих подгрупп были снижены, однако статистически значимо между собой не различались. Общий показатель психического компонента качества жизни у женщин обеих подгрупп (54,3 (52,6;60,2) и 55(50;65) баллов, р=0,054) был снижен, преимущественно за счет таких структурных значений как: жизненная активность (VT - 55 (45;65) и 55(50;65) баллов, р=0,345); социальное функционирование (SF - 37,5 (37,3;62,5) и 43,7(37,5;62,5) баллов, р=0,304); психическое здоровье (МН - 56 (52;68) и 56(56;68) баллов, р=0,581), не имевших достоверных различий между подгруппами.

Изучение концентрации эйкозаноидов в менструальной крови показало увеличение их экскреции в обеих подгруппах исследуемых женщин. До лечения концентрация в менструальной крови Е2 составила 1586,8±ЮЗ,5 пг/мл

в подгруппе А и 1542±211 пг/мл в подгруппе В, р=0,313; концентрация Р2а составила 738,1±72,5 пг/мл и 724,9±112,3 пг/мл соответственно, р=0,708.

Применение гормонсодержащего влагалищного кольца (15 мкг/сут этинилэстрадиола и 120 мкг/сут этоногестрела) в течение 6 месяцев привело к статистически значимому купированию симптомов первичной дисменореи. На 2 визите симптомы заболевания купировались у 88,6% женщин подгруппы А и 8,4% женщин подгруппы В, р=0,028.

Анкетирование пациенток при помощи болевой шкалы N118 после профилактики (второй визит) показало, что интенсивность болевого синдрома у женщин подгруппы А, с сохранившимися симптомами первичной дисменореи, оказалась значимо меньше, чем у женщин подгруппы В - 2 (2;2) и 5 (5;6) баллов соответственно, (р=0,001). Анкетирование пациенток на втором визите при помощи Мак-Гилловского болевого опросника показало, что у женщин подгруппы А произошло снижение интенсивности боли (2(2;3) баллов и 14(12;20) баллов соответственно, р=0,001), сенсорного компонента боли (2(2;3) баллов и 2(2;8) баллов соответственно, р=0,001) и эмоционального компонента боли (2(2;3) баллов и 2(2;3) баллов соответственно, р=0,001).

Анализ компонентов качества жизни женщин в подгруппах после лечения, позволил установить значимое повышение всех показателей у женщин подгруппы А (физического - 100 (100;100) и 97,3 (93;100) баллов, (р=0,007); психического - 74,4 (57,2;92,9) и 50,2 (43,2;55,4) баллов соответственно, р=0,001), в сравнении с женщинами группы В (таблица 2).

Таблица 2 - Структура компонентов качества жизни у исследуемых женщин _(визит 2)___

Структура компонентов качества жизни Подгруппа А (п=35) Подгруппа В (п=24) Р

балл балл

Физический компонент качества жизни вР-Зб

Общий показатель 100(100;100) 97,3(93;100) 0,007

РБ - физическое функционирование 94,2(90; 100) 80,6(75;95) 0,001

ЯР — ролевое функционирование 94,5 (90; 100) 67,7(62,5;75) 0,001

ВР — интенсивность боли 75,6 (62;95) 37,3(15;50) 0,001

СН - общее состояние здоровья 85,6 (85;95) 48,8 (45;55) 0,001

Психический компонент качества жизни вР-Зб

Общий показатель 74,4 (57,2;92,9) 50,2 (43,2;55,4) 0,001

УТ - жизненная активность 69,4 (55;85) 60,1 (50,67,5) 0,022

ЯЕ — ролевое функционирование 85,7 (66,6; 100) 79,1(66,6; 100) 0,556

МН - психическое здоровье 67,6(56;76) 50,9(45;56) 0,001

БИ — социальное функционирование 64,8 (50;75) 48,1(35;62) 0,001

Анализ концентрации эйкозаноидов в менструальной крови после лечения показал достоверное снижение концентрации РвЕ2 (986,1±299,4 и 1508,2±446,8 пг/мл, р=0,001) и РОР2а (589,3±45,7 и 736,9±65 пг/мл соответственно по подгруппам, (р=0,001) у женщин подгруппы А, в сравнении с подгруппой В.

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани относительно женщин без этого заболевания характеризуются более выраженным спектром и интенсивностью жалоб: боль в нижней части живота во время менструации у 100% (интенсивность 2 (0;5) балла, р=0,001), боль накануне менструации у 76,5%, р=0,001 (интенсивность 3(1;5) балла, р=0,047), спазмы во время менструации у 53%, р=0,001 (интенсивность 2 (0;5) балла, р=0,001), боль в пояснично-крестцовой области у 55,7%, р=0,001 (интенсивность 3 (0;5) балла, р=0,001).

2. Болевой синдром при первичной дисменорее у женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани относительно женщин без дисплазии соединительной ткани отличался более выраженной интенсивностью боли 5(3 ;7) баллов, р=0,001; более выраженной интенсивностью всех компонентов боли: сенсорного (7(3;14) балла, р=0,001), эмоционального (1(1;2) балл, р=0,001) и интенсивности боли (14(11;18) баллов, р=0,001); более значительной дизадаптацией большинства компонентов качества жизни.

3. Предикторами тяжелого течения первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани являются: перенесенная соматическая патология (ведущий фактор -заболевания ЖКТ (ОЯ (14,6[2-29], р=0,002)), вредные привычки (ведущий фактор - отсутствие регулярной физической нагрузки (ОЯ (14,1[7,3-27,8], р=0,001)), особенности акушерско-гинекологического анамнеза (ведущий фактор - низкий паритет родов (ОЯ (8,2[3,9-17,6], р=0,01)); фенотипические проявления ДСТ - костно-суставной синдром (ведущий фактор — гипермобильность суставов (ОЯ (18,9[3,9-44,6], р=0,001)), косметический синдром (ведущий фактор - неправильный прикус (ОЯ (13,9[2,9-29,5], р=0,001)), торако-диафрагмальный синдром (ведущий фактор - сколиоз (ОЯ

(6,2[1,7-26,7], р=0,002)), патология органа зрения (ведущий фактор - нарушение рефракции ((Ж (3,9[1,4-11,9], р=0,007)).

4. Применение в течение 6 месяцев у женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани гормонсодержащего влагалищного кольца (15 мкг/сут этинилэстрадиола и 120 мкг/сут этоногестрела) по сравнению с плацебо более эффективно купирует болевой синдром у 88,6% (в контроле - 8,4%, р=0,028), а у тех у кого боли сохранялись, снижает их интенсивность до 2(2;2) баллов (в контроле - 5(5;6) баллов, р=0,001); улучшает все показатели качества жизни; уменьшает концентрацию РяЕ - 986,1±299,4 пг/мл (в контроле 1508,2±446,8 пг/мл, р=0,001) и РвР2а -589,3±45,7 пг/мл (в контроле 736,9±65 пг/мл, р=0,001) в менструальной крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Женщинам активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани при дебюте у них первичной дисменореи необходимо оценивать риск тяжелого течения заболевания, факторами риска которого являются: перенесенная соматическая патология (ведущий фактор -заболевания ЖКТ), вредные привычки (ведущий фактор - отсутствие регулярной физической нагрузки), особенности акушерско-гинекологического анамнеза (ведущий фактор - низкий паритет родов); фенотипические проявления ДСТ - костно-суставной синдром (ведущий фактор -гипермобильность суставов), косметический синдром (ведущий фактор -неправильный прикус), торако-диафрагмальный синдром (ведущий фактор -сколиоз), патология органа зрения (ведущий фактор - нарушение рефракции).

2. При низком риске тяжелого течения первичной дисменореи лечение следует начинать с консультирования женщины и рекомендации ей поведенческих методов облегчения симптомов заболевания.

3. Отказ от курения, злоупотребления кофе, увеличение физической нагрузки могут снизить риск тяжелого течения первичной дисменореи у женщин активного репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани.

4. При высоком риске тяжелого течения первичной дисменореи, лечение следует начинать с применения комбинированной гормональной контрацепции, содержащей наименьшую дозу этинилэстрадиола, а у сексуально активных женщин - с гормонсодержащего влагалищного кольца (15 мкг/сут этинилэстрадиола и 120 мкг/сут этоногестрела).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в журналах, рекомендованных ВАК

1. Ожогина, Е. В. Неконтрацептивные эффекты гормоносодержащего влагалищного кольца: уменьшение симптомов первичной дисменореи и улучшение качества жизни. Результаты открытого рандомизированного контролируемого исследования / Е. В. Ожогина, В. Г. Мозес // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - № 5 (10). - С. 17-20.

2. Ожогина, Е. В. Первичная дисменорея в практике врача акушера-гинеколога / Е. В. Ожогина, В. Г. Мозес // Мать и дитя в Кузбассе. - 2015. - №1. - С. 4-9.

Методические рекомендации

3. Ожогина, Е. В. Диагностика и лечение первичной дисменореи : методические рекомендации / Е. В. Ожогина, В. Г. Мозес. - Кемерово: Кузбассвузиздат, 2015. -43 с.

Пособие для врачей

4. Ожогина, Е. В. Первичная дисменорея : пособие для врачей / Е. В. Ожогина, В. Г. Мозес. - М., 2012. - 43 с.

Материалы конференций

5. Эффективность влагалищной рилизинг системы новаринг в лечении первичной дисменореи / Е. В. Ожогина, О. Ю. Тимонин, С. Б. Миронов и др. // Актуальные вопросы муниципального здравоохранения : материалы десятой гор. науч.-практ. конф. / Вестник Кузбасского научного центра. - Кемерово, 2012. - Вып. № 16. - С. 147-150.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДСТ — дисплазия соединительной ткани

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КГК - комбинированная гормональная контрацепция

УЗИ - ультразвуковое исследование

NRS - цифровая рейтинговая шкала

OR (odds ratio) - доверительный интервал

PG - простагландин

Подписано к печати 27.02.2015. Формат 60x90 1/16 Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100. Заказ № 43416.

Отпечатано в типографии ООО «ИНТ»: г. Кемерово, пр-т Октябрьский, 28, офис 215 тел.: (3842) 657-893,657-889, ww.v-int.ru, e-mail: typoint@mail.ru