Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Новые аспекты патогенеза, клиники, диагностики и лечения гнойных воспалительных заболеваний придатков матки

Актуальность проблемы

Воспалительные процессы придатков матки на протяжении многих лет занимают первое место в структуре гинекологических заболеваний и являются одной из главных причин нарушения репродуктивной функции, а также снижения трудоспособности женщин (Краснопольский В.И. и др., 1999; Савельева Г.М. и др., 2001; Тихомиров А.Л. и др., 2003; Kazhina M.V., 2003). Среди воспалительных процессов женских половых органов ведущая роль принадлежит гнойной инфекции, которую отличают длительное прогрессирующее течение, склонность к рецидивам, высокая частота полиорганных осложнений (Савельева И.С., 1999; Серов В.Н. и др., 2002; Стрижаков А.Н. и Подзолкова Н.М., 1996; Lush L. et al„ 2003).

В литературе проблема гнойных воспалительных заболеваний придатков матки всесторонне обсуждалась (Гаспаров A.C., 2001; Кулаков В.И. и др., 1999; Побединский Н.М. и др., 2001; Подзолкова Н.М., 1993; Dulin J.D. et Akers М.С., 2003). Достаточно широко освещены вопросы этиопатогенеза, морфологии, диагностики и лечения острых сальпингоофоритов (Железнов Б.И., 1990; Савельева Г.М. и Антонова Л.В., 1990; Стрижаков А.Н. и др., 2002; Устюжанина Л.А., 1999; Simms I. et al., 2003; Sewell С.A. et Anderson J.R., 2001). Было показано, что в большинстве наблюдений методом лечения гнойных воспалительных заболеваний придатков матки является хирургическое вмешательство (Адамян Л.В. и др., 1997; Савельева Г.М. и др., 2001; Штыров C.B., 2002; Molander P. et al., 2000; Thejls H., 2001; Promecene P.A., 2002). При этом его объем зависит от тяжести поражения маточных труб и яичников, а также матки и варьирует от радикального (гистерэктомия с удалением придатков матки или маточных труб) до минимального (санация брюшной полости, опорожнение гнойных образований).

В последние годы наметилась стойкая тенденция к «омоложению» гнойных воспалительных заболеваний придатков матки. Сегодня подавляющее большинство больных острым сальпингоофоритом - женщины репродуктивного возраста, что вызвано, главным образом, увеличением частоты инфекций, передаваемых половым путем (Кузьмин В.Н., 2002; Лебедев В.А., 2002; Серов В.Н. и др., 2002; Устюжанина JI.A., 1999; Tavakoli М. et al., 2002). В экономически развитых странах Европы, начиная с 1960 года, число трансмиссивных заболеваний возросло примерно в три раза и в последние десять лет стабилизировалось на уровне 10-13 на 1000 женщин в год. Более того, повышение заболеваемости наиболее ярко отражено в возрастных группах 18-24 года (в 1.4 раза) и 25-29 лет (в 1.8 раза) (Howell M.R. et al., 1998).

Омоложение" гнойных воспалительных тубо-овариальных образований диктует необходимость совершенствования методов хирургического лечения этих больных, направленное на сохранение репродуктивной функции. Решение этой задачи возможно с помощью методов так называемой малоинвазив-ной хирургии - «ультразвуковой мини-хирургии» и оперативной лапароскопия, применение которых позволяет избежать неоправданных органоунося-щих операций у молодых женщин, ранее небеременных или нерожавших (Ада-мян JI.B. и др., 2000; Кулаков В.И. и др., 2001; Стрижаков А.Н. и др., 2001). Несмотря на определенные достижения в этой области, тем не менее, отсутствует четкая концепция к выбору метода хирургического вмешательства, основанная на индивидуальном подходе к конкретному пациенту и методологических принципах.

Как известно, острое воспаление обычно сопровождается выраженной активацией лимфоцитов и макрофагов. В результате активации клетки выделяют десятки биологически активных соединений. К ним относятся медиаторы межклеточного сообщения - цитокины. Активно взаимодействуя с другими механизмами поддержания гомеостаза, цитокины участвуют в регуляции практически всех защитных реакций организма, в том числе регулируют функциональную активность клеток, вовлеченных в иммунный и воспалительный ответ (Клпгшпет А. е1 а!., 2000; ОЬ8а\уа I. ег а1., 2001). Однако данные о регуляторной роли противовоспалительных цитокинов, в первую очередь ИЛ-10, противоречивы, но высказываются предположения, что снижение их уровня приводит к обострению и хронизации воспалительного процесса (ОавсЬе С. еХ а1., 2000). Кроме того, в литературе отсутствуют данные о связи нарушения репродуктивной функции женщин при гнойно-воспалительных заболеваниях в придатках матки с тяжестью воспаления и возможностью ограничения очага воспалительного процесса - в том числе и путем апоптоза дефектных и активированных клеток. Также недостаточно изучены как особенности соотношения основных популяций лимфоцитов, функциональной активности этих клеток и уровня экспрессии генов и продукции ими провоспали-тельных и противовоспалительных цитокинов на системном уровне, так и экспрессии генов этих цитокинов, интенсивности и роли апоптоза в локальном воспалении.

Учитывая изложенное, цель настоящего исследования сформулирована следующим образом: разработать и обосновать новые данные патогенеза, клиники, диагностики и дифференцированного лечения больных гнойным воспалителением придатков матки в зависимости от возраста женщины, состояния ее репродуктивной функции, а также тяжести деструктивных изменений в очаге воспаления.

В соответствии с основной целью исследования были поставлены следующие задачи: изучить звенья локального и системного иммунитета больных гнойным воспалением придатков матки; оценить соотношение и степень активации основных популяций лимфоцитов периферической крови больных острым сальпингоофори-том; с помощью методов обратной транскрипции мРНК с последующей полимеразной цепной реакцией исследовать вариации уровней экспрессии генов цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови и клеточными элементами, присутствующими в тканях воспаленных отделов маточных труб; изучить экспрессию генов цитокинов, вовлеченных в регуляцию программированной гибели клеток, и оценить активность апоптоза в участках фимбриальных отделов маточных труб зоны воспаления, не имеющих выраженных деструктивных изменений; провести анализ клинических симптомов острого воспаления придатков матки в зависимости от тяжести патологического процесса и степени деструктивных изменений в очаге воспаления; дать детальную характеристику диагностических маркеров гнойного воспаления придатков матки, выделенных во время трансвагинального ультразвукового сканирования и лапароскопии и аргументировать их интерпретацию с патоморфологических позиций; установить клиническую значимость различных схем антиинфекционной химиотерапии при гнойном воспалении придатков матки; доказать эффективность применения методов малоинвазивной хирургии ("ультразвуковая мини-хирургия", оперативная лапароскопия, в том числе пролонгированная лапароскопия) в качестве «полноценного» хирургического лечения больных гнойным воспалением придатков матки; установить показания, условия и противопоказания к выбору метода малоинвазивного хирургического лечения больных гнойным воспалением придатков матки с учетом возраста женщины, состояния ее репродуктивной функции, а также тяжести поражения маточных труб и яичников; обосновать показания к радикальной хирургии (гистерэктомия с придатками матки или маточными трубами) при гнойных воспалительных тубо-овариальных образованиях.

Научная новизна работы

Впервые с учетом новых данных о патогнезе гнойных воспалительных заболеваний придатков матки разработан дифференцированный подход к лечению этих больных. Усовершенствована диагностика гнойных воспалительных тубо-овариальных образований, уточнены и пересмотрены ультразвуковые и эндоскопические критерии воспаления маточных труб и яичников. Доказано, что в современных условиях «ультразвуковую мини-хирургию» следует рассматривать в качестве метод выбора лечения больных репродуктивного периода по ряду причин, среди которых необходимо выделить: а) возможность оценки внутренней структуры патологического образования, состояния его капсулы и обеспечения максимальной точности введения стилет-иглы; б) благодаря ультразвуковому мониторингу хирургического вмешательства исключаются осложнения, сопряженные с эвакуацией гнойного экссудата.

Разработана трехэтапная система эндохирургического лечения больных гнойным воспалением придатков матки, суть которой - обеспечить максимально бережные условия для выполнения органосохраняющих операций. Обоснована целесообразность пролонгированной лапароскопии у этих больных.

Разработана методика и принципы интраоперационной терапии больных гнойным воспалением придатков матки с помощью экзогенного монооксида азота. Установлено, что применение этого метода обеспечивает ускоренную репарацию воспаленных тканей, а также обеспечивает надежный гемостаз диапедезного кровотечения из маточных труб.

Обоснован системный подход к изучению аспектов патогенеза острого воспаления придатков матки, позволивший оценить соотношение и степень активации основных популяций лимфоцитов периферической крови, уровень продукции ряда цитокинов и экспрессии их генов, роль апоптоза в развитии воспалительного процесса.

Научную новизну представляют результаты исследования уровней экспрессии генов цитокинов, индуцирующих воспалительную реакцию и препятствующих ее развитию на локальном и системном уровнях. Использование методов обратной транскрипции мРНК с последующей полимеразной цепной реакцией позволило достоверно оценить изменение уровней экспрессии генов цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови и клеточными элементами, присутствующими в тканях воспаленных отделов маточных труб. Показано, что на системном уровне происходит выраженное повышение продукции провоспалительных цитокинов, а локально - продукции цитокинов, препятствующих воспалению и активирующих репаративные процессы в фимбриальном отделе воспаленных придатков матки.

Установлено, что наиболее информативным показателем степени воспаления органов малого таза, в том числе придатков матки, является увеличение уровня ИЛ-6 в соскобах слизистой цервикального канала, которое может быть использовано для количественной характеристики эффективности лечения.

В работе впервые проведены исследование уровня экспрессии генов цитокинов, вовлеченных в регуляцию программированной гибели клеток, и оценка активности апоптоза при гнойном воспалении придатков матки. Выявленное изменение экспрессии генов цитокинов, регулирующих программированную гибель клеток, и активация апоптоза в участках фимбриальных отделов маточных труб зоны воспаления, не имеющих выраженных деструктивных изменений, продемострировало развитие конкурентных процессов активации и ограничения очага воспалительного процесса, в том числе и путем апоптоза дефектных и активированных клеток.

Впервые доказано, что спустя 45 дней после хирургического лечения по поводу гнойного воспаления придатков матки происходит смена «провоспа-лительного» характера продукции цитокинов на «умеренно провоспалительный». При сравнительном анализе установлено, что хирургические методы лечения гнойных воспалительных заболеваний придатков матки обеспечивают более быстрое восстановление показателей иммунитета у больных, чем консервативное лечение.

С патоморфологических позиций обоснована и представлена детальная характеристика диагностических маркеров гнойного воспаления придатков матки, как акустических (высокочастотная трансвагинальная эхография), так и эндоскопических (лапароскопия). Доказано, что при определенных условиях эффективность «закрытого» дренирования гнойных тубо-овариальных образованиях («ультразвуковая мини-хирургия») не отличается от таковой традиционных оперативных методов. На основании полученных результатов разработан дифференцированный подход к лечению больных гнойным воспалением придатков матки в зависимости от возраста женщины, состояния ее репродуктивной функции и тяжести поражения в очаге воспаления.

Практическая значимость работы

Пересмотрены и представлены для внедрения в практическое здравоохранение подходы к дифференцированному лечению больных гнойным воспалением придатков матки. Установлено, что в первые часы лечения больных острым воспалением придатков матки необходимо использовать парентеральный путь введения антибактериальных средств, обеспечивающий в течение короткого промежутка времени высокую концентрацию препарата в очаге поражения. Обоснованы схемы антиинфекционной химиотерапии больных острым воспалением придатков матки как основные, так и альтернартивные. Подробно описаны нюансы малоинвазивного хирургического лечения этих больных, разработаны показания, условия и противопоказания к применению «ультразвуковой мини-хирургии». Акцентировано, что именно соблюдение условий обеспечивает благоприятный исход «ультразвуковой мини-хирургии».

Разработана трехэтапная система лапароскопического лечения больных острым сальпингоофоритом, доказана целесообразность соблюдения ее последовательности и выполнения рекомендаций каждого этапа. Обоснована клиническая значимость пролонгированной (динамической) лапароскопии в качестве важного метода лечения больных репродуктивного периода после ор-ганосберешающего лечения.

Разработаны методика и приницпы терапии экзогенным монооксидом азота, определена оптимальная длительность экспозиции газового потока на ткани, а также ее визуальные критерии (до появления светло-серого оттенка серозных покровов).

В ходе иммунологического исследования выделены цитокины, имеющие значение для процесса спайкообразования, что позволяет использовать их в качестве маркеров высокого риска формирования спаечного процесса в малом тазу. Доказано, что наиболее информативным показате (ем тяжести воспаления придатков матки является увеличение уровня ИЛ-6 в соскобах слизистой цервикального канала. Определение этого показателя рекомендовано для количественной характеристики эффективности проводимого лечения.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА

ЗАЩИТУ

1. При гнойном воспалении в фимбриальном отделе маточных труб происходит развитие конкурентных процессов активации и ограничение очага воспалительного процесса, о чем свидетельствует изменение экспрессии генов провоспалительных цитокинов, ростовых факторов и цитокинов, вовлеченных в регуляцию программированной гибели клеток.

2. Активация локальной продукции провоспалительных цитокинов ИЛ

1бета, ИЛ-12, ФНО-альфа, ИФН-гамма, противовоспалительного ци-токина ИЛ-10, а также ростового фактора ТРФ-бета2, приводящая к преобладанию репаративных и противовоспалительных процессов в фимбриальном отделе маточных труб, может рассматриваться как прогностический критерий высокого риска формированная спаечного процесса в малом тазу.

3. Гнойное воспаление придатков матки приводит к значительным изменениям в состоянии иммунитета на системном уровне, заключающимся в изменении популяционного состава мононуклеарных клеток периферической крови, перестройке их функциональной активности, выражающейся в повышении продукции провоспалительных цитокинов.

4. Хирургические методы лечения больных гнойным воспалением придатков матки обеспечивают более быстрое восстановление показателей иммунитета этих больных в сравнении с консервативной терапией. Наиболее информативным показателем тяжести воспалительного процесса является уровень ИЛ-6 в соскобах слизистой цервикального канала, который может быть использован и для количественной характеристики эффективности лечения.

5. При определенных условиях (средняя степень деструктивных изменений маточных труб и яичников) «ультразвуковую мини-хирургию» следует считать методом выбора лечения больных гнойным воспалением придатков матки в репродуктивном периоде по ряду причин: во-первых, данный метод обеспечивают основную цель лечения - санацию гнойного очага, во-вторых, в отличие от «абдоминальных» вмешательств (в том числе, оперативной лапароскопии) «ультразвуковую мини-хирургию» отличает минимальная инвазивность и, следовательно, минимальный риск развития интра- и постоперационных осложнений.

6. Сравнительная фенотипическая характеристика лимфоцитов периферической крови оперированных больных гнойным воспалением придатков матки свидетельствует, что в иммунном статусе этих женщин спустя 45-60 дней отсутствуют достоверные различия независимо от метода хирургического вмешательства. Полученные данные доказывают, что правильно выбранный метод малоинвазивного хирургического лечения обеспечивают такую же эффективность, как и чревосечение.

выводы

1. Клиническая картина острого воспаления придатков матки в первые 2472 часа в 78,14% наблюдений не соответствует тяжести деструктивным изменениям в очаге поражения. Поэтому для уточнения диагноза данные клинического исследования необходимо сопоставить с результатами инструментальных методов - высокочастотной трансвагинальной эхографии и видеолапароскопии, которые позволяют обосновать дифференцированный подход к лечению этих больных.

2. Воспалительные заболевания придатков матки сопровождаются выраженными изменениями иммунитета. На системном уровне это отражается в изменении популяционного состава и перестройке функциональной активности мононуклеарных клеток периферической крови, характеризующейся значительным повышением продукции провоспалительных цитокинов. Локально - преобладает активация репаративных и противовоспалительных процессов в фимбриальном отделе воспаленных маточных труб.

3. Гнойное воспаление придатков матки приводит к резкому повышению продукции мРНК ИЛ-8 хемокина (привлекающего в очаг воспаления нейтрофилы) как эпителиальными клетками, так и клетками воспалительного инфильтрата, в том числе - лимфоцитами, нейтрофилами и макрофагами. Количество мРНК ИЛ-8 в воспаленных отделах маточных труб повышено в среднем в 90 раз по сравнению с нормой.

4. Высокочастотная трансвагинальная эхография является обязательным этапом комплексного обследования больных острым сальпингоофоритом. Ее информативность при гнойных воспалительных тубо-овариальных образованиях приближается к 100%. Тем не менее, возможности ультразвукового метода ограничены идентификацией объемных образований, нарушающих топографическую анатомию органов малого таза.

5. Ведущим акустическим маркером всех гнойных тубо-овариальных образований является характерная внутренняя структура среднедисперсная эхопозигивная взвесь на фоне пониженного уровня звукопроводимости (отражение от гнойного содержимого), дополнительными - плотная неравномерная капсула с низким волновым импедансом, неправильная форма, резкие очертания

6. Лапароскопия представляет наиболее точный (100%) инструментальный метод оценки тяжести и распространенности гнойных воспалительных заболеваний придатков матки Общими лапароскопическими признаками острых сальпингоофоритов являются (а) отек и гиперемия маточных труб, (б) серозный или гнойный экссудат в просвете труб и/или брюшной полости, (в) фибриновые наложения на брюшине Тем не менее, лапароскопическая картина заболевания достаточно вариабельна в зависимости от характера и степени поражения органов и тканей.

7. Острый воспалительный процесс в придатках матки сопровождается активацией локальной продукции цитокинов ТЬ2 типа (ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10), и репарационных процессов в поврежденной ткани, о чем свидетельствует значительное увеличение продукции мРНК ТРФ-бета2 клетками эпителия и макрофагами. Повышение уровня экспрессии генов ТРФ-бета2, ФНО-альфа, ИФН-гамма, ИЛ-12, ИЛ-1-бета и ИЛ-10 следует рассматривать как прогностический критерий риска формирования спаечного процесса в брюшной полости в послеоперационном периоде.

8. Острое воспаление в придатках матки отражается на состоянии эндометрия, в котором наблюдается многократное повышение уровня экспрессии гена противовоспалительного цитокина - ИЛ-10, препятствующего воспалительным процессам в эндометрии и восстанавливающего характерный для нормального эндометрия здоровой женщины уровень продукции цитокинов. В эндометрии женщин с ГВЗПМ признаков апоптоза не наблюдалось.

9. У больных с клиникой острого воспаления придатков матки и отсутствием по данным трансвагинальной эхографии гнойных воспалительных тубо-овариальных образований (исключая пиосальпин*'^Ь1 сравнительно малых размеров) методом выбора их лечения является консервативная (медикаментозная) терапия, главный компонент которой - антиинфекционная химиотерапия. Эффективность

-,-'"'■ 1 1 ' " 1 .ЯИ.Д1"1 11 ■ консервативной терапии больных сальпингоофоритом зависит в первую очередь от своевременного назначения и рационального выбора антибиотика или комбинации антибиотиков, а также правильного определения оптимальной суточной дозы.

10. Статистически достоверных отличий в эффективности различных схем антибактериальной терапии не установлено. Однако при использовании основных схем парентерального введения лекарственных средств (цефалоспорины 11-1У поколения в сочетании с доксициклином или макролидами и метронидазолом; амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам или цефоперазон/сульбактам в сочетании с доксициклином или макролидами) сочетанный (клинический и миркробиологический) эффект выше, чем при использовании альтернативных схем (офлоксацин в сочетании с метронидазолом; ципрофлоксацин в сочетании с доксициклином или макролидами и метронидазолом и др.).

11. В современных условиях «ультразвуковую мини-хирургию» следует рассматривать в качестве метод выбора лечения больных гнойны^ воспалением придатков матки репродуктивного периода. Изучение отдаленных результатов «визуального» дренирования гнойных воспалительных тубо-овариальных образований показало, что в 92,3% наблюдений применение этого метода позволяет избежать абдоминальных (нередко, органоуносящих) операций. Частота рецидивов заболевания в данной группе больных не превысила 6,34 %.

12. Оперативная лапароскопия является высокоэффективным (96,2%) методом лечения больных гнойным воспалением придатков матки. В то же время, у больных репродуктивного периода оперативная лапароскопия оправдана при отсутствии условий к «ультразвуковой мини-хирургии», поскольку последняя обеспечивает более благоприятное течение послеоперационного периода с минимальным риском формирования спаечного процесса в малом тазу.

13. С развитием новых хирургических технологий традиционное чревосечение у больных гнойным воспалением придатков матки не утратило свой актуальности, так как в 34,3% наблюдений радикальные гинекологические операции у этих больных (тотальная или субтотальная гистерэктомия с удалением придатков матки или маточных труб) сопровождаются хирургическим вмешательством на соседних органах (резекция сигмовидной кишки, тонкой кишки, формирование колоностомы и др.). Однако у молодых женщин удаление матки должно быть скорее исключением, чем правилом.

14. У пациенток, оперированных по поводу гнойного воспаления придатков матки спустя 1,5-2 месяца все показатели популяционного состава клеток периферической крови достоверно не отличались от аналогичных показателей контрольной группы. Причем существенных различий этих показателей в зависимости о метода хирургического вмешательства ультразвуковая мини-хирургия», оперативная лапароскопия, чревосечение) не установлено. В группе женщин, которым была проведена только консервативная терапия, показатели иммунного статуса не восстановились до нормальных значений, а лишь наблюдалась тенденция к его нормализации.