Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Нейропсихологический профиль когнитивных нарушений в ассоциации с состоянием секреции мелатонина и холинэстеразной активностью сыворотки крови в остром периоде первого ишемического полушарного инсульта

На правах рукописи

КУЛЕШ АЛЕКСЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

I

НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ В АССОЦИАЦИИ С СОСТОЯНИЕМ СЕКРЕЦИИ МЕЛАТОНИНА И ХОЛИНЭСТЕРАЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ СЫВОРОТКИ КРОВИ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ПЕРВОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ПОЛУШАРНОГО ИНСУЛЬТА

14.01.11 - нервные болезни

005009424

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 ЯНЗ 2С12

Пермь-2012

005009424

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (ректор - д.м.н., профессор И.П. Корюкина).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им.ак.Е.А.Вагнера Минздравсоцразвития России»

Доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России»

Шестаков Владимир Васильевич

Байдина Татьяна Витальевна

Бейн Борис Николаевич

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Защита состоится «14» февраля 2012 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.01 при ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А.Вагнера Минздравсоцразвития РФ» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии по адресу: г. Пермь, ул. Петропавловская, 26 и на сайте www.psma.ru с авторефератом.

Автореферат разослан января 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Мудрова Ольга Александровна

Актуальность. Инсульты являются важнейшей медико-социальной проблемой вследствие значительного вклада в структуру заболеваемости, смертности, временной утраты трудоспособности и первичной инвалидности (Суслина З.А., Пирадов М.А., 2008). Ежегодно инсульт развивается у 15 млн. человек во всем мире, 5 млн. умирают, 5 млн, утрачивают функциональную самостоятельность (Cumming Т., Brodtmann А., 2010). В России проживает более 1 млн. человек, перенесших инсульт, при этом треть из них составляют лица трудоспособного возраста (Гусев Е.И. и др., 2007; Суслина З.А. и др., 2008). Ожидается, что вследствие демографического старения населения и недостаточного контроля над факторами риска заболеваемость инсультом будет расти (Гусев Е.И, Скворцова В.И., 2010). Значительное социальное бремя, связанное с инсультом, обусловлено не только моторными последствиями заболевания, но также и не моторными, наиболее важными из которых являются КН. КН любой степени выраженности обнаруживаются у 2/3 больных (Jin А. Et al., 2006). Наличие ПИКИ связано с негативным прогнозом для больного, а именно, с худшим восстановлением неврологического статуса, низкой долгосрочной выживаемостью, бытовой, социальной и профессиональной дезадаптацией (Di Legge S., Hachinski V., 2010; Narasimhalu К. et al., 2011).

Одним из ключевых вопросов ПИКН является идентификация их нейропсихологической структуры с целью изучения влияния острого ишемического процесса и сопровождающих его феноменов на интегральную деятельность мозга. Регуляторная дисфункция и замедление психомоторных процессов являются наиболее характерными чертами КН в восстановительном периоде инсульта (Sachdev P.S. et al., 2004). Однако, нейропсихологический профиль КН в остром периоде заболевания остается не изученным. Не исследованным у данной категории пациентов является и вопрос взаимосвязанности цереброваскулярного и нейродегенеративного процессов в развитии КН.

В рамках хронобиологического подхода активно изучается роль мелатонина в развитии инсульта и деменции (Арушанян Э.Б., 2009, 2010). Исследуется нейропротективный потенциал гормона при данных заболеваниях, а также его значение для познавательной деятельности. Показана высокая ценность мелатонина как биологического маркера нейродегенеративных заболеваний (Кветная Т.В., 2003).

Изучается состояние холинэстеразиой активности крови при инсульте. Показано, что прогрессирование ДЭ и нарастание КН сопровождается снижением активности БХЭ крови (Бугрова С.Г., Новиков А.Е., 2007). Исследуется взаимосвязь активности БХЭ сыворотки и характеристик воспалительно-противовоспалительного ответа на инсульт (Ben Assayag Е. et al., 2010; Ofek К. et al., 2007; Shaked I. et al., 2009). Активность фермента в острейшем периоде инсульта рассматривается как биологический маркер мозговой катастрофы (Ben Assayag Е. et al., 2010). Показана связь КН и показателей воспалительного ответа в остром периоде инсульта (Rothenburg L.S. et al., 2010).

Все вышесказанное подтверждает высокую актуальность изучения ПИКН в рамках нейропсихологического подхода в ассоциации с анализом роли мелатонина и холинэстеразиой активности сыворотки в их формировании.

Цель работы: изучить нейропсихологический профиль когнитивных нарушений в ассоциации с состоянием секреции мелатонина и холинэстеразной активностью сыворотки крови в остром периоде первого ишемического полушарного инсульта. Задачи исследования:

1. Изучить когнитивный статус и определить особенности нейропсихолошческого профиля КН в остром периоде первого ишемического полушарного инсульта, в том числе, у пациентов трудоспособного возраста и больных с легкой степенью тяжести инсульта.

2. Изучить роль факторов, связанных с инсультом, а также фоновых факторов в отношении их влияния на нейропсихологический профиль КН у данной категории пациентов.

3. Изучить состояние секреции мелатонина и его связь с когнитивным статусом пациентов в остром периоде первого ишемического полушарного инсульта.

4. Изучить холинэстеразную активность сыворотки и ее связь с когнитивным статусом у данной категории пациентов.

5. Построить математическую модель, позволяющую прогнозировать выраженность КН у пациентов в остром периоде первого ишемического полушарного инсульта.

Научная новизна исследования:

1. Впервые показано наличие КН в остром периоде первого ишемического полушарного инсульта, в т.ч. у больных трудоспособного возраста и пациентов с легкой степенью неврологического дефицита. Впервые изучен нейропсихологический профиль КН у данной категории пациентов и показана его г етерогенность. С патогенетической точки зрения описаны основные варианты нейропсихологического профиля у данной категории больных и предложены критерии для их идентификации. Впервые изучена роль нейродегенеративного процесса в развитии КН в остром периоде первого полушарного ишемического инсульта.

2. Впервые изучена роль связанных с инсультом и фоновых факторов в развитии КН в остром периоде заболевания.

3. Впервые изучена взаимосвязь когнитивного статуса в остром периоде первого ишемического полушарного инсульта с секрецией мелатонина. Показана роль мелатонина как биологического маркера КН с выраженным амнестическим компонентом.

4. Впервые изучена взаимосвязь когнитивного статуса данной категории пациентов с состоянием холинэстеразной активности сыворотки крови. Показана роль уровня БХЭ как биохимического маркера мультифункциональных ПИКН.

5. Впервые разработана и апробирована математическая формула дня прогнозирования степени регуляторной дисфункции в остром периоде ишемического полушарного инсульта. Практическая значимость работы:

Исследование показало, что у каждого пятого пациента в остром периоде ишемического инсульта развитие КН может быть обусловлено нейродегенеративным процессом. Идентификация данных пациентов необходима для включения их в группу риска развития деменции альцгеймеровского или смешанного типов. Уровень 6-СОМТ в суточной моче менее 4,0 нг/мл может рассматриваться как биологический маркер данного вида КН.

4

Показана роль холинэргической дисфункции, а также изменеиий холиюстеразной активности сыворотки в остром периоде ишемического иисульта, что открывает возможности для изучения соответствующих терапевтических стратегий. Определение активности БХЭ в сыворотке крови позволяет верифицировать КН на уровне когнитивной дисфункции, что делает применение данной методики актуальным как в инсультном отделении, так и в амбулаторной работе неврологов. Уровень БХЭ в сыворотке менее 7,0 нмоль/с-л можно расценивать как биохимический маркер мультифункциональных КН в остром периоде ишемического инсульта.

Разработан способ прогнозирования степени нарушения регуляториых функций в остром периоде первого ишемического инсульта. Предлагаемый способ является доступным, легко воспроизводим, не требует больших временных затрат и специального оборудования и может быть применен как в стационарных, так и амбулаторных условиях. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Когнитивные нарушения в остром периоде первого ишемического полушарного инсульта имеют гетерогенный нейролсихологический профиль, который определяется влиянием самого инсульта, сопутствующей нейродегенеративной патологии и фоновых факторов, наиболее значимыми из которых являются возраст и уровень образования- пациентов. Базовым нейропсихологическим дефицитом у данной категории пациентов являются регуляторно-динамические нарушения с преобладанием дефицита внимания и вторичным вовлечением других когнитивных доменов. У значительной доли пациентов нейропсихологический профиль имеет амнестический характер.

2. В остром периоде первого ишемического полушарного инсульта имеет место снижение экскреции 6-СОМТ, выраженность которого связана с когнитивным статусом пациентов. Уровень б-СОМТ в суточной моче менее 4,0 нг/мл можно расценивать как биологический маркер когнитивных нарушений с выраженным амнестическим компонентом.

3. В остром периоде первого ишемического полушарного инсульта имеет место связь между холиюстеразной активностью сыворотки крови и когнитивным статусом пациентов. Уровень БХЭ сыворотки крови менее 7,0 нмоль/с-л можно расценивать как биохимический маркер мультифункционального когнитивного снижения.

4. Предложенная математическая формула для расчета степени нарушения регуляторных функций в остром периоде первого ишемического полушарного инсульта позволяет осуществлять прогнозирование развития когнитивных нарушений в самые ранние сроки инсульта.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс отделений неврологии ГКБ№4 и ГЖКБ г. Перми, учебную деятельность кафедры неврологии ФПК и ППС с курсом нейрореабилиталогии и кафедры неврологии лечебного факультета им. проф. В.П. Первушина ГБОУ «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А.Вагнер Минздравсоцразвития».

Апробация. Основные положения диссертации отражены в докладах на летней школе для молодых неврологов в рамках программы европейской секции Общества Расстройств

5

Движений (Неймеген, Нидерланды, 2010), конференции молодых ученых «Современные возможности диагностики заболеваний нервной системы» (Пермь, 2010), межрегиональной сессии молодых ученых «Молодые ученые - здравоохранению Урала (Пермь, 2011), Зальцбургском медицинском семинаре по неврологии (Зальцбург, Австрия, 2011), научно-практической конференции «Когнитивные способности и когнитивные нарушения» (Пермь, 2011), краевой научно-практической конференции «Инсульт. Лечение и профилактика» (Пермь, 2011), республиканской научно-практической конференции, посвященной 90-летию кафедры неврологии им. проф. В.П. Первушина «Избранные вопросы клинической неврологии» (Пермь, 2011), цикле обучающих семинаров для неврологов «Когнитивные нарушения: от диагностики до экспертизы и реабилитации» (Пермь, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 29 печатных работ, в том числе 4 - в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК, а также и 1 патент на изобретение. Личный вклад автора. Все процедуры исследования, в т.ч. клиническое и нейропсихологическое обследование, статистическая обработка материала, построение математической модели, обобщение и формулирование выводов выполнены лично автором. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический список содержит 31 работу отечественных и 189 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 13 рисунками.

Содержание диссертационного исследования Дизайн и методы исследования. Исследование проводилось на базе неврологических отделений МУЗ городская клиническая больница №6 и №4 г. Перми в период с 2008 по 2011 годы. В исследование включено 116 больных в остром периоде (до 28 дня по В.И. Скворцовой с соавт., 2009) первого ишемического инсульта полушарной локализации. Диагностика ишемического инсульта проводилась согласно отечественным рекомендациям (З.А. Суслина, М.А. Пирадов, 2008; В.И. Скворцова с соавт., 2009). Критериями включения пациентов в исследование явились: ишемический инсульт в остром периоде; первый в жизни ишемический инсульт; полушарная локализация очага инфаркта; сохранный уровень сознания на момент проведения нейропсихологического исследования. Критериями исключения явились: геморрагический характер инсульта; транзиторная ишемическая атака; повторный инсульт; локализация инфаркта в стволе головного мозга; выраженные речевые нарушения на момент проведения нейропсихологического исследования; тяжелая соматическая патология в стадии декомпенсации; тяжелая черепно-мозговая травма а анамнезе; прием препаратов, значительно влияющих на когнитивные функции; указание лиц, знакомых с пациентом, на наличие у него клинически значимых КН до инсульта.

Все 116 пациентов, принявших участие в исследовании, удовлетворяли критериям включения. Среди них было 77 мужчин и 39 женщин в возрасте от 30 до 84' лет. Средний возраст в груше больных инсультом составил 58,20+10,45 лет (М±8ЧО). В обследуемой группе

6

в целом, а также среди мужчин преобладали пациенты в возрасте от 51 до 60 лет. 71 пациент (61,2 %) в группе обследования был не старше 60 лет, а 33 пациента (28,4%) - не старше 50 лет. Большинство мужчин, перенесших первый ишемический инсульт, были трудоспособного возраста. 44 пациента (37,9%) имели среднее специальное, 29 (25,0%) - полное среднее, 25 (21,6%) - высшее, и 18 (15,5%) -неполное среднее образование.

Стандартизация оценки неврологического статуса проводилась с помощью Шкалы инсульта Национального института здоровья (NIHSS) на 4-7-й день инсульта (Суслила З.Л., Пирадов М.А., 2008). По результатам данной шкалы легкому инсульту соответствовала оценка от 1 до 7 баллов, инсульту средней тяжести - от 8 баллов до 16 баллов включительно, и тяжелому инсульту - свыше 16 баллов (Сергеев Д.В., 2010). В целом по группе степень неврологического дефицита варьировала от 0 до 17 баллов и в среднем составила 3 (2;5) балла. Легкая степень тяжести наблюдалась у 105 пациентов (90,5%), средняя - у 10 пациентов (8,6%), тяжелый инсульт перенес 1 пациент (0,9%).

57 обследуемых (49%) имели правостороннюю локализацию очага инфаркта, 59-левостороннюю (51%). В клинической картине инсульта преобладали двигательные нарушения - 78% пациентов, чувствительные нарушения (42%), недостаточность черепных нервов (62%), элементы афазии (16%).

Среди сопутствующей патологии наблюдались артериальная гипертензия (94%), шпемическая болезнь сердца (18%), фибрилляция предсердий (10%), стенозирующий атеросклероз прецеребральных отделов внутренней сонной артерии (63%) и сахарный диабет 2 типа (22%).

У 116 пациентов проводилось комплексное нейропсихологическое обследование на 3-4-й неделях инсульта с применением следующих тестов и шкал: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), батарея тестов для оценки лобной дисфункции (FAB), монреальская шкала оценки когнитивных функций (МоСА), тест рисования часов (ТРЧ), тест «5 слов» (ТОС), таблицы Шульте (ТШ), тест на категориальную вербальную беглость (ВБ), тест «Символы и цифры», тест «Лабиринт», тест Струпа, гериатрическая шкала депрессии из 15 вопросов (ГШД) (Яхно H.H. и др., 2010; Левин О .С., 2010; Захаров В.В., 2011).

Всем пациентам выполнялось стандартное обследование во время госпитализации: общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма, липидпый спектр, ЭКГ, рентгенография,органов грудной клетки. Большинству пациентов выполнялись ультразвуковая доплерография экстракраниальных сосудов, KT и МРТ головного мозга.

У 40 пациентов изучено содержание БХЭ в сыворотке крови на 4-7-й день после инсульта при помощи кинетического фотометрического теста (Cholonesterase FS, DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Germany). Забор крови проводился утром натощак, определение БХЭ выполнялось в клинико-диагностической лаборатории МУЗ ГКБ№4 г. Перми.

В группу контроля вошли 15 сопоставимых по полу и возрасту лиц без диагностированных сосудистых заболеваний головного мозга, у которых проводилось нейропсихологическое обследование и определение уровня БХЭ в сыворотке крови.

7

У 25 мужчин выполнено определение суточной секреции эпифизарного гормона мелатонина на 2-4-й неделях инсульта. Оценивалось содержание в суточной моче его основного метаболита, 6-СОМТ, методом трехфазного конкурентного иммуноферментного анализа с использованием тест-системы «Buhlmann 6-SuIfatoxymelatonin ELISA» (Швейцария) (Peniston-Bird et al., 1996). Непосредственно процедура ИФА проводилась в специализированной клинико-диагностической лаборатории МУЗ ГКБ№4 г. Перми. Исследование уровня б-СОМТ только у мужчин проводилось исходя из полученных раннее данных об отсутствии изменения содержания данного метаболита при ишемическом инсульте у женщин (Ritzenthaler Т., 2009). В качестве контрольных значений использовались нормативные данные по содержанию 6-СОМТ в суточной моче у 49 сопоставимых по возрасту добровольцев (Mahlberg R. et al., 2006).

В настоящем исследовашш проводилась констатация наличия у пациента КН на основании комплексного нейропсихологического обследования. Все факторы, которые не являлись характеристиками самого инсульта, были обозначены как фоновые.

Статистическая обработка полученных в исследовании данных проводилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. С учетом характера распределения анализируемых показателей применялись параметрические (среднее значение, стандартное отклонение, t-тест) и непараметрические (медиана, интерквартильный размах) методы. Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку проводился с помощью U-критерия Манна-Уитни, двух зависимых групп - по критерию Уилкоксона. Корреляционный анализ изучешшх показателей проводился с использованием непараметрического метода Спирмана. Построение математическое модели проводилось с помощью использования метода множественной регрессии.

Результаты исследования и обсуждение Общая характеристика когнитивной сферы обследуемых.

Таблица 1. Результаты выполнения нейропсихологических тестов в группах обследуемых и

контроля

Гесты и шкалы Инсульт Контроль

Ме 25%; 75% 95% ДИ Ме 25%; 75% 95% ДИ Р

ММ5Е 27 25;28,5 125,48-26,90 30 30;30 29,58-30,03 <0,0001

Ориентация 10 9;10 9,12-9,63 10 10;10 0,026

Запоминание 3 3;3 3,00 3 3;3 0,53

Внимание и счет 4 4;5 3,76-4,26 5 5;5 0,0004

Воспроизведение 2 2;3 1,94-2,27 3 3;3 2,57-3,03 0,0018

Речь 7 6;8 6,71-7,13 8 8;8 <0,0001

Конструктивный праксис 1 1;1 0,72-0,87 1 1;1 0,052

МоСА 21,5 19;24 19,97-22,44 28 27;28 27,27-28,07 <0,0001

Зрительно-конструкт иеные/ исполнительные навыки 3 1,5;4,5 2,54-3,46 5 5;5 4,27-5,07 0,0003

Называние 3 3;3 2,71-3,00 3 3;3 0,63

Внимание б 5;6 5,14-5,66 6 б;6 0,004

Речь 1 1;2 1,01-1,53 3 2;3 2,18-2,89 <0,0001

Абстракция 1 0;2 0,75-1,25 2 1;2 1,41-1,94 0,015

Отсроченное воспроизведение 2 0;3 1,43-2,32 4 3;4 3,404,06 <0,0001

РАВ 15 12;17 13,04-14,37 18 18;18 <0,0001

Концептуализация 3 1;3 1,92-2,34 3 3;3 0,004

Речевая активность 3 1;3 1,88-2,28 3 3;3 <0,0001

Серийные движения 2 ИЗ 1,76-2,06 3 3;3 <0,0001

Конфликтующие инструкции 3 2;3 2,29-2,61 3 3;3 0,012

Реакция выбора 3 2;3 2,06-2,39 3 3;3 0,002

Полевое поведение 3 3;3 2,97-3,00 3 3;3 0,72

Гест «5 слов» 10 9;10 8,75-9,38 10 10; 10 0,002

Запоминание 5 5;5 4,67-4,90 5 5;5 0,087

Отсроченное воспроизведение 5 4;5 4,10-4,55 5 5;5 0,006

Гест рисования часов 8,5 8; 10 8,05-8,66 10 10;10 9,79-10,07 <0,0001

Первая ТШ 85 65;120 93,00130,11 50 45;55 46,33-52,47 <0,0001

Вторая ТШ 82,5 60;110 83,43-99,70 50 44;55 45,29-52,18 <0,0001

Третья ТШ 80 60; 105 79,07-94,34 48 45;55 45,11-53,83 <0,0001

Средний результат ТШ 83 65; 1 3 92,43129,73 50 45;52 46,55-51,98 <0,0001

Гест на речевую активность 14 9;19 12,77-15,52 24 20,25 20,95-24,52 <0,0001

Тест «Символы и цифры» 29 22;36 25,81-32,96 41,5 35;50 38,01-48,39 0,0004

Первое задание теста Струпа 74 б0;85 70,41-81,9 58 52;60 54,13-60,27 0,0001

Второе задание теста Струпа 150 130;200 151,73196,98 108 102;120 105,40115,67 <0,0001

Лабиринт 38,5 27;70 4735-89,24 30 20;30 22,52-30,81 0,004

ГШД 5 2;6 4,02-5,38 2 1;3 1,35-2,91 0,001

Как следует из табл. 1, пациенты, перенесшие инсульт, имели более низкие результаты выполнения всех нейропсихологических тестов в целом и большинства субтестов по сравнению с контролем. Наибольшее число результатов, соответствующих норме, получено при использовании MMSE (44,8%) и FAB (40,0%). МоСА-тест выявил наименьшее число пациентов без КН (18,8%). При помощи шкал MMSE и FAB выявлено примерно одинаковое количество пациентов с когнитивной дисфункцией (35,3 и 37,4% соответственно) и КН, соответствующими степени деменщш (19,9 и 22,6% соответственно). Полученные данные соответствуют результатам U. Sunder and S. Adwani (2010), которые исследовали при помощи указанных тестов когнитивный статус 164 больных через 3 месяца после инсульта. Структура КН при инсульте в аспекте регуляторной дисфункции в значительной степени схожа в остром и раннем восстановительном периодах, что свидетельствует о том, что механизмы, ее формирующие, начинают действовать уже в остром периоде инсульта. Среднее значение ГШД в обследуемой группе составило 5 (2;6) баллов, что позволило исключить фактор превдодеменции. Нейропсихологический профиль когнитивных нарушений. Для более детального изучения когнитивных функций пациентов в остром периоде ишемического инсульта было произведено разделение всех нейропсихологических тестов и шкал по доменной принадлежности. Для характеристики доменов были разработаны 5 интегральных показателей: «внимание» (средний результат ТШ), «регуляторные функции» (FAB), «память» (субтест MMSE «воспроизведение» + отсроченное воспроизведение ТПС), «речь» (тест на речевую активность + субтест MMSE «речь»), «зрительно-пространстеекные функции» (ТРЧ + субтест MMSE «конструктивный праксис»). На основании характеристик распределения значений результатов И11 была создана

следующая система оценки: 2 60 сек. - 5 б., 61-80 сек. - 4 б., 81-100 сек. - 3 б., 101-120 сек. - 2 б., 121-140 сек. - 1 б., >140 сек. - 0 б. Система оценки теста на речевую активность основана на рекомендациях О.С. Левина (2010) с дополнением: >18 слов - 3 б., 12-17 слов - 2 б., 6-11 слов -1 б., 0-5 слов - 0 б. Анализировались результаты 89 пациентов, у которых были рассчитаны все 5 интегральных показателей. Все интегральные показатели в группе инсульта были ниже таковых в группе контроля (р<0,0001). На основании ранжирования интегральных показателей был получен общий для группы инсульта нейропсихологический профиль (рис.1).

Пам РФ ЗПФ Речь Вним

Рисунок 1. Общий нейропсихологический профиль (интегральные показатели в %) Статистически значимых различий между показателями «память», «регуляторные функции», «зрительно-пространственные функции» и «речь» выявлено не было. Показатель «внимание» был достоверно меньше всех остальных интегральных показателей (р<0,0001). Таким образом, в группе больных инсультом в целом отмечалась бимодальная структура нейропсихолопиеского профиля, с акцентом на снижении произвольного внимания. Изучение гетерогенности нейропсихологического профиля. У наибольшего числа обследуемых самым высоким являлся показатель «память», а самым низким - «внимание». Данные признаки были обозначены как ключевые, и на их основе проводилась дифференциация нейропсихологического профиля. На основании разработанных критериев была получена нейропсихологическая структура когнитивной сферы (табл. 2).

Таблица 2. Варианты нейропсихологического профиля КН в обследуемой группе

Вариант Наибольший показатель Связь Наименьший показатель п %

«Типичный» «Память» и «Внимание» 28 31

«Типичный переходный» «Память» или «Внимание» 37 42

«Атипичный переходный» Другой Другой 7 8

«Атипичный» «Внимание» или «Память» 17 19

Были построены графики для выявленных вариантов нейропсихологического профиля «типичный» и «атипичны» (рис. 2,3).

\

а Средний Г~1 25%-75% ] Мш-Мах

Пам РФ ЭПФ Речь Вним

Рисунок 2. Нейропсихологический профиль «типичный» (интегральные показатели в %) 100

□ Средний □ 25%-75% I Мет-Мах

Рисунок 3. Нейропсихологический профиль «атипичный» (интегральные показатели в %) Нейропсихологические профили «типичный» и «атипичный» отличались показателями «память» и «внимание» (р<0,0001), что подтверждает обоснованность проведенной дифференциации. «Типичный» нейропсихологический профиль отличался от «переходного» более высоким интегральным показателем «память» (р=0,0003) и тенденцией к наличию более низкого показателя «внимание» (р=0,07), «атипичный» - более высоким интегральным показателем «внимание» (р=0,0009) и низким показателем «память» (р=0,001). Низкое соотношение числа слов в тесте на семантическую ВБ к числу слов в тесте на литеральную ВБ и низкий коэффициент эффективности категориальной подсказки в ТПС были ассоциированы с «атипичным» вариантом КН (11=0,29;р=0,03; Я=0,64;р<0,0001). Указанные закономерности дополнительно подтверждают обоснованность выделения нейропсихологических подтипов.

При снижении общего балла MMSE менее 28 и 25 баллов наблюдалось статистически значимое снижение всех интегральных показателей (р<0,01). При этом структуры когнитивного дефицита у пациентов с когнитивной дисфункцией и пациентов с КН, достигающими уровня деменции, значимо не различались. Данный результат отличается от аналогичных данных об изменении нейропсихологического профиля при нарастании тяжести ДЭ, когда с прогрессированием болезни происходит своего рода «кортикализация» КН (Левин О.С., 2007). Таким образом, в независимости от тяжести ПИКН, их формирование обусловлено едиными патологическими механизмами, что свидетельствует в пользу наличия специфического влияния острого ишемического процесса на интегральную деятельность мозга. Качественный анализ психических функций

При анализе нейропсихологического профиля КН было выявлено, что у 60% пациентов наиболее низким показателем познавательной сферы является «внимание». Характеристика произвольного внимания. В группе пациентов с «атипичным» вариантом нейропсихологического профиля отмечено меньшее время выполнения 3-й ТШ, по сравнению со 2-й (р=0,04). Следовательно, данная категория пациентов характеризуется как количественно, так и качественно более высокими показателями внимания.

Таблица 4 . Корреляционный анализ результатов ТШ, результатов других когнитивных тестов и фоновых факторов (представлены только статистически значимые зависимости) _

ТШ R Р

Возраст 0,33 0,0007

Уровень САД в анамнезе 0,25 0,028

Индекс «интима-медиа» 0,30 0,04

NIHSS 0,51 <0,0001

MMSE -0,46 <0,0001

FAB -0,56 <0,0001

МоСА -0,49 0,0005

Тест рисования часов -0,53 <0,0001

Тест на речевую активность -0,50 <0,0001

Тест «Символы и цифры» -0,50 0,001

Лабиринт 0,56 <0,0001

«Зрительно-пространственные функции» -0,48 <0,0001

«Регуляторные функции» -0,58 <0,0001

«Речь» -0,46 <0,0001

Кроме того выявлены множественные корреляции результатов ТШ с отдельными регуляторными процессами, указанными в табл. 1 (р<0,001).

Общая характеристика регуляторных процессов. Пациенты, перенесшие инсульт, имели более низкие показатели основных регуляторных процессов (инициация и торможение ответа, программирование, устойчивость к интерференции, определение правила, планирование, обобщение) по сравнению с контролем (р<0,05).

Таблица 4. Корреляционный анализ результатов FAB, результатов других когнитивных тестов и фоновых факторов (представлены только статистически значимые зависимости)_

FAB R Р

Возраст -0,32 0,0005

-0,49 <0,0001

МШЕ 0,63 <0,0001

МоСА 0,57 <0,0001

Тест рисования часов 0,62 <0,0001

Тсст на речевую активность 0,54 <0,0001

Тест «Символы и цифры» 0,63 <0,0001

Лабиринт -0,35 0,007

ГШД-15 -0,27 0,013

«Память» 0,34 0,001

«Зрительно-пространственные функции» 0,50 <0,0001

«Речь» 0,55 <0,0001

«Внимание» 0,58 <0,0001

Пациенты с прецеребральными стенозами ВСА имели более низкие результаты FAB (р=0,028). Характеристика результатов выполнения теста «Лабиринт». В обследуемой группе, по сравнению с контролем, меньшее число пациентов правильно выполнили задание (р=0,03). Больные инсультом совершили больше ошибок (р=0,05) и затратили больше времени по сравнению с контролем (р=0,004). У 9 из 11 обследуемых пациентов, не справившихся с тестом, отсутствовал этап планирования. Выявлена связь между временем выполнения теста и FAB, в т.ч. субтестами «программирование» и «устойчивость к интерференции» (р<0,05). Низкие показатели ТШ были связаны с большим временем прохождения лабиринта, правильностью выполнения и числом ошибок (р<0,05). Анализ результатов данного теста продемонстрировал множественность регуляторного дефекта у обследуемой категории больных. Характеристика результатов теста Струпа. В группе инсульта показатель «ригидность/гибкость контроля» был больше такового в группе контроля (р=0,001). Данный показатель был ассоциирован с результатом субтеста «серийные движения» FAB, средним временем выполнения ТШ и интегральным показателем «зрительно-пространствешше функции» (р<0,05). Таким образом, для обследуемых характерна ригидность познавательного контроля. Взаимосвязь результатов теста с показателями внимания в очередной раз подтверждает тесную сопряженность данных когнитивных процессов.

Характеристика памяти. Пациенты, перенесшие инсульт, имели худшие результаты воспроизведения (MMSE) по сравнению с контролем (р=0,0018). При первом и отсроченном воспроизведении число слов, названных пациентом без подсказки, преобладало над количеством слов, воспроизведенных при помощи категориальной подсказки (р<0,0001). Коэффициент эффективности категориальной подсказки был больше в группе пациентов с «типичным» нейропсихологическим профилем по сравнению с «атипичным» (р<0,0001) и «переходным» (р=0,003). С категориальной подсказкой пациенты воспроизвели больше слов при выполнении МоСА-теста, чем без таковой (р<0,0001), а с подсказкой множественным выбором - больше, чем с категориальной (р<0,0001). Результаты отсроченного

воспроизведения с учетом всех подсказок в тесте МоСА оказались ниже по сравнению с ТПС (р=0,025). Таким образом, «атипичный» вариант нейропсихологического профиля проявляется низкой эффективностью приемов опосредования и свидетельствует о вовлечении в патологический процесс гиппокампа. При этом в целом по группе эффективность приемов опосредования оказалась достаточно высокой, что типично для сосудистого типа КН. Эффективность мнестической деятельности выше при сочетанном зрительно-слухо-речевом запоминании информации с применением семантического кодирования по сравнению с изолированным запоминанием на слух. Результат субтеста «воспроизведение» MMSE, отражающий состояние рабочей памяти, был ассоциирован с баллом FAB (р<0,0001).

Исходя из выявленных в исследовании тесных взаимосвязей между регуляторными и динамическими процессами, их разделение представляется в некоторой степени условным и возможно говорить о более общем феномене - регуляторно-динамических нарушениях. Изучение факторов, влияющих на состояние когнитивной сферы

Возраст и степень неврологического дефицита. Пациенты с легкой степенью неврологического дефицита, а также пациенты в возрасте до 60 лет имели более низкие результаты основных когнитивных тестов по сравнению с группой контроля (р<0,01).

Таблица 5. Корреляционный анализ возраста пациентов, степени неврологического дефицита, результатов когнитивных шкал и интегральных показателей (представлены только статистически значимые зависимости)__

Когнитивный показатель Возраст Степень неврологического дефицита

R Р R Р

ММ5Е -0,31 0,0008 -0,41 <0,0001

БАВ -0,32 0,0005 -0,49 <0,0001

МоСА -0,35 0,016 -0,27 0,060

ТРЧ -0,41 <0,0001 -0,45 <0,0001

Тест на речевую активность -0,37 0,0002 -0,39 0,0001

ТШ 0,33 0,0007 0,51 <0,0001

«Память» -0,19 0,074 -0,10 0,34

«Зрительно-пространственные функции» -0,30 0,004 -0,36 0,001

«Регуляторные функции» -0,38 0,0003 -0,39 0,0002

«Речь» -0,27 0,011 -0,32 0,003

«Внимание» -0,41 <0,0001 -0,51 <0,0001

Таким образом, возраст и степень неврологического дефицита являются сопряженными и однонаправленными факторами, в значительной степени детерминирующими состояние когнитивной сферы пациентов. Схожее влияние данных факторов на когнитивный статус в виде регуляторно-динамических КН, вероятно, связано с едиными патогенетическими механизмами, включающими нарушение фронто-стриарных нейрональных связей.

Уровень образования. Низкий уровень образования был связан с худшим результатом выполнения МоСА-теста и большинства его субтестов, неспособностью пройти лабиринт, а

также низкой речевой активностью (р<0,05), что свидетельствует о протекгивной роль образования в отношении развития КН в остром периоде инсульта.

Латерализация очага. Пациенты с левосторонней локализацией очага ишемии имели худшие показатели отсроченного воспроизведения (ТПС), а также, более низкие результаты теста на литерально-опосредованную речевую активность по сравнению с пациентами с правосторонней локализацией (р<0,05). Худшие показатели памяти при левостороннем поражении, возможно, связаны с дефицитом организующей функции речи в процессе семантического кодирования. С другой стороны, локализация очага в правом полушарии ассоциирована со зрительно-пространственными нарушениями (МоСА) (р=0,043). Состояние секреции мелатонина

Выполнено количественное определение содержания 6-СОМТ в суточной моче у 25 мужчин в возрасте от 39 до 73 лет (средний возраст 56,96+9,03 года). 16 (64%) пациентов были моложе 60 лет. У всех обследуемых имела место легкая степень тяжести инсульта. По результатам MMSE, FAB и МоСА от 40 до 56% пациентов обследуемой подгруппы имели КН, которые лишь у 16-20% больных достигали уровня демешщи.

Таблица 6. Содержание 6-СОМТ в суточной моче в обследуемой группе и группе контроля

Возрастная группа Группа инсульта Здоровые добровольцы Р

п M+SD 95%ДИ размах п M+SD размах

36-50 6 9,86+10,3 -0,96-20,68 1,04-29,8 17 29,6±13,2 9,9-52,9 0,0034

51-65 15 9,69+8,28 5,11-14,28 0,60-32,00 16 20,4±5,5 12,3-32,8 0,0002

>65 4 4,18+4,10 -2,34-10,70 0,54-9,9 16 15,8±6,8 7,5-32,7 0,0046

все 25 8,85±8,28 5,43-12,27 0,54-32,00 49 27,2±13,3 7,5-58,1 0,0000

Было выявлено, что как в целом в обследуемой группе, так и в каждой из возрастных подгрупп, пациенты, перенесшие инсульт, имели более низкий уровень 6-СОМТ в моче по сравнению со здоровыми добровольцами. В целом в группе, а также в подгруппе пациентов от 36 до 50 лет отмечено снижение содержания 6-СОМТ в моче по сравнению с нормативными показателями примерно в 3 раза. В возрастной группе от 51 до 65 лет отмечено 2-х кратное, а у пациентов старше 65 лет - почти 4-х кратное снижение экскреции 6-СОМТ. Таким образом, наибольший дефицит содержания 6-СОМТ в моче наблюдается у лиц старше 65 лет, а также у относительно молодых лиц в возрасте от 36 до 50 лет.

Таблица 7. Корреляционный анализ содержания 6-СОМТ в моче, когкитивных тестов и фоновых факторов (представлены только статистически значимые зависимости) _

R Р

6-СОМТ Возраст -0,41 0,042

ММБЕ 0,41 0,041

Ориентация в месте 0,50 0,012

Воспроизведение 0,67 0,0002

РАБ 0,48 0,016

Речевая активность 0,40 0,046

Серийные движения 0,36 0,077

Конфликтующие инструкции 0,39 0,057

Называние МоСА 0,43 0,049

Вторая 'ГШ -0,43 0,040

Средний результат ТШ -0,35 0,091

Интегральные показатели

«Память» 0,60 0,002

«Регуляторные функции» 0,48 0,016

«Внимание» 0,37 0,07

Таким образом, содержание 6-СОМТ в моче взаимосвязано с состоянием трех из пяти основных когнитивных доменов. Сила корреляционной зависимости уровня 6-СОМТ с интегральным показателем «память» была наибольшей. У пациентов, имеющих КН достигающие уровня деменции (MMSE<24), отмечалось статистически значимо более низкое содержание 6-СОМТ (р=0,045). Выявлены различия в уровне 6-СОМТ между пациентами с результатом FAB больше и меньше 16 баллов (р=0,044). При снижении содержания 6-СОМТ в суточной моче менее 4,0 иг/мл отмечался более низкий результат интегрального показателя «память» (р=0,005) при отсутствии изменения других интегральных величин (рис. 4).

10О

с Средний i I 25%-75% ~Т" Min-Max

Пэм РФ ЗПФ Речь Вним

Рисунок 4. Нейропсихологический профиль при содержании 6-СОМТ в моче <4,0 нг/мл (интегральные показатели в %) Таким образом, в обследуемой группе сохранена общая закономерность редукции секреции мелатонина с возрастом, хотя динамика снижения экскреции метаболита по возрастным группам значительно отличается от таковой у здоровых добровольцев. Данный феномен, возможно, связан с изменением структуры эпифиза, в частности, с увеличением степени его кальцификации (Я. МаЫЬе^ й а1., 2006). Низкая экскреция б-СОМТ ассоциирована с «атипичным» нейропсихологическим профилем КН. Полученные в настоящем исследовании результаты согласуются с данными Т.В. Кветной (2003) о высокой ценности мелатонина как биологического маркера нейродегенеративных заболеваний.

Данные феномены возможно объяснить в рамках нескольких гипотез. Во-первых, предшествующее инсульту нарушение циркадной ритмики могло внести вклад в развитие самого инсульта и, следовательно, «типичных» КН, а также привести к дефициту

нейропротективного действия мелатонина при инсульте, что сопровождалось усугублением КН. Данная гипотеза согласуется с мнением Э.Б. Арушаняна и С.С. Наумова (2009) о хронобиологическом генезе инсульта. Во-вторых, у части пациентов предшествующее инсульту нарушение циркадной ритмики могло способствовать развитию нейродегенеративного процесса с нарушением мнемотропной и хронотропной функций гиппокампа, протекавшего субклинически и манифестировавшего в виде «атипичных» ПИКН. Гипотеза согласуется с данными Э.Б. Арушаняна (2010) о вызванной ограничением эпифизарного контроля дисфункции гиппокампа как одной из причин развития БА. В-третьих, в процессе инсульта могло произойти повреждение центрального аппарата управления ритмикой, супрахиазмалыюго ядра гипоталамуса или его связей с эпифизом, как на структурном, так и на нейрохимическом уровне, что согласуется с данными Т. Игепйакг е! а1. (2009) и Я. \lahlberg е1 а1. (2006). В-четвертых, повышенная утилизации мелатонина в процессе свободно-радикального окисления в зоне ишемии могла способствовать снижению уровня 6-СОМТ в моче, что согласуется с выводами Т. Шгепйа1ег ег а1. (2009).

Активность БХЭ сыворотки. Выполнено количественное определение содержания БХЭ в сыворотке крови у 40 пациентов в возрасте от 30 до 73 лет (средний возраст 58,20±9,72 года). 23 пациентов {515%) были моложе 60 лет. Различий в содержании БХЭ в сыворотке крови между обследуемыми и группой контроля выявлено не было (р=0,71). Данный факт может быть объяснен тем, что ни пациенты основной группы, ни группа контроля не имели установленных заболеваний печени, которые могли бы вызвать значительное изменение уровня БХЭ.

Таблица 8. Корреляционный анализ содержания БХЭ в сыворотке крови, когнитивных тестов и фоновых факторов (представлены только статистически значимые зависимости) _

БХЭ R Р

MMSE 0,51 0,0007

Ориентация в месте 0,34 0,034

Внимание и счет 0,43 0,006

Воспроизведение 0,35 0,03

Конструктивный праксис 0,41 0,008

FAB 0,35 0,028

Речевая активность 0,37 0,022

Серийные движения 0,38 0,017

Конфликтующие инструкции 0,46 0,004

МоСА 0,45 0,004

Зрительно-конструктивные/исполнительные навыки 0,40 0,012

Внимание 0,37 0,022

Отсроченное воспроизведение 0,33 0,043

Тест рисования часов 0,37 0,017

Первая ТШ -0,30 0,07

Интегральные показатели

«Зрительно-пространственные функции» 0,43 0,008

«Регуляторные функции» 0,35 0,028

«Речь» 0,28 0,11

«Внимание» 0,27 0,11

Взаимосвязи между содержанием БХЭ сыворотки крови с подтипами нейропсихологического профиля не выявлено. Более низкий уровень БХЭ сыворотки определялся уже при значении MMSE менее 28 баллов (р=0,002) (рис. 5). Уровень БХЭ также был ниже у пациентов с баллом MMSE менее 25 (р=0,011). Снижение результата FAB (менее 12 баллов) сопровождалось снижением уровня БХЭ сыворотки крови (р=0,018).

□ Средний I 1257.-75% I Min-Max

Рисунок 5. Уровень БХЭ в сыворотке крови у пациентов с MMSE больше и меньше 28 баллов

Уровень БХЭ сыворотки менее 7,0 нмоль/с-л был сопряжен с более низкими результатами выполнения основным нейропсихологических тестов и шкал, в т.ч. MMSE, МоСА, FAB, ТРЧ, среднее время выполнения трех ТШ, а также интегральных показателей «регуляторные функции», «зрительно-пространственные функции», «речь» и «внимание» (р<0,05). Таким образом, снижение содержания БХЭ ниже указанного значения ассоциировано с мультифункциональным когнитивным дефицитом, затрагивающим все познавательные сферы, кроме памяти. Схожее воздействие на структуру когнитивной сферы оказывает степень неврологического дефицита, что свидетельствует о том, что уровень БХЭ в первую очередь отражает изменения когнитивной сферы, связанные с непосредственным воздействием острого ишемического процесса на интегральную деятельность мозга.

В данном аспекте актуально рассмотрение предложенной Einor Ben Assayag et al. (2010) гипотезы о роли холинэстеразной активности сыворотки в поддержании равновесия между воспалительным и противовоспалительным ответом на инсульт. Авторами выявлено, что в первые 24 часа инсульта снижается активность АХЭ и повышается активность БХЭ в крови. Повышение уровня БХЭ крови в острейшем периоде инсульта рассматривается как биологический маркер инсульта. Инверсия взаимоотношений между энзимами может быть ассоциирована с большим ишемическим поражением головного мозга в процессе инсульта и/или с недостаточными репарационными механизмами (которые, по мнению авторов, связаны с высокой активность БХЭ). Это, с одной стороны, приводит к низкой выживаемости в течение

первого года после инсульта по данным Einor Ben Assayag (2010), а также сопровождается худшим состоянием когнитивной сферы, что было установлено в нашем исследовании.

Альтернативной гипотезой, объясняющей взаимосвязь уровня БХЭ в сыворотке крови и когнитивного статуса в остром периоде инсульта, является предположение о том, что снижение уровня БХЭ сыворотки крови может отражать центральную холиюргическую дисфункцию, возникшую вследствие инсульта. Эта гипотеза подтверждается данными о наличии прямой взаимосвязи уровней БХЭ в крови и мозге (Guilhermino L., 1998), а также сведениями С.Г. Бугровой и А.Е. Новикова (2007) о снижении активности фермента в крови при нарастании КН при ДЭ. Таким образом, КН в остром периоде ишемического инсульта отчасти обусловлены дисфункцией центральной холинэргической системы, что подтверждается наличием у большинства обследуемых регуляторных и нейродшамических расстройств. Способ прогнозирования степени нарушения регуляторных функций в остром периоде первого ишемического инсульта

На основании изучения влияния отдельных факторов на когнитивный статус пациентов в остром периоде инсульта была разработана математическая модель, которая позволяет прогнозировать результат теста FAB на основании сочетания ряда факторов. Способ прогнозирования заключается в следующем: у больного на 4-7-й день инсульта оценивают степень неврологического дефицита с использованием шкалы инсульта NIHSS, учитывают возраст и уровень образования, определяют содержание БХЭ в сыворотке крови Прогнозируемое в конце острого периода инсульта (3-4-я неделя) состояние регуляторных функций определяют по формуле:

Р = 15,13 - 0,095 • X - 0,44 • У + 1,18 • Z + 0,36 • W (р<0,0001), где Р - степень нарушения регуляторных функций по результатам FAB (баллы), X - возраст пациента, Y - значение шкалы инсульта NIHSS (баллы), Z - уровень образования пациента (баллы, где 1 балл - неполное среднее, 2 балла - среднее, 3 балла - среднее специальное, 4 балла - высшее образование), W - содержание БХЭ в крови (нмоль/с-л).

При значении Р: 16 - 18 баллов - прогнозируют нормальные риуляторные функции, 12 -15 баллов - умеренную регуляторную дисфункцию, <12 балла - выраженную регуляторную дисфункцию.

Примеры конкретного выполнения

Пример № 1. Пациентка Г-на, 59 лет, образование - среднее специальное. Диагноз: Ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии. Легкий правосторонний центральный гемипарез. Результат шкалы NIHSS составил 2 балла, содержание БХЭ крови 7,2 нмоль/с-л. Значение теста FAB в конце острого периода, согласно формуле, должно составить 14,78 баллов: умеренная регуляторная дисфункция.

Р = 15,13 - 0,095 • 59 - 0,44 ■ 2 + 1Д8 • 3 + 0,36 • 7,2 = 14,78 У данной пациентки результат теста FAB на 4-й неделе инсульта был равен 15 баллам; прогноз оказался верным.

Пример № 2. Пациент С-ов, 56 лет, образование - высшее. Диагноз: Ишемический инсульт в бассейне правой средней мозговой артерии. Легкий левосторонний центральный гемипарез. Результат шкалы NIHSS составил 3 балла, содержание БХЭ крови 8,5 нмоль/с-л. Значение теста FAB в конце острого периода, согласно формуле, должно составить 16,27 баллов: нормальные регуляторные функции.

Р =15,13-0,095-56-0,44-3 + 1,18-4+ 0,36-8,5 = 16,27

У данного пациента результат теста FAB на 4-й неделе инсульта был равен 16 баллам; прогноз оказался верным.

Пример N° 3. Пациент И-ев, 72 года, образование - неполное среднее. Диагноз: Ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии. Умеренный правосторонний центральный гемипарез. Результат шкалы NIHSS составил 8 баллов, содержание БХЭ крови 3,3 нмоль/с-л. Значение теста FAB в конце острого периода, согласно формуле, должно составить 7,31 баллов: выраженная регуляторная дисфункция.

Р = 15,13 - 0,095 • 72 - 0,44 • 8 + 1,18 • 1 + 0,36 ■ 3,3 = 7,31

У данного пациента результат теста FAB на 4-й неделе инсульта был равен 7 баллам; прогноз оказался верным.

Предлагаемый способ прогнозирования степени нарушения регуляторных функций в остром периоде первого ишемического инсульта является доступным, легко воспроизводим, не требует больших временных затрат и специального оборудования.

Выводы

1. В остром периоде первого ишемического полушарного инсульта, в том числе, у лиц трудоспособного возраста и пациентов с легкой степенью тяжести инсульта, в 55-81% случаев имеют место когнитивные нарушения. Познавательный дефицит характеризуется гетерогенным нейропсихологическим профилем. Базовым нейропсихологическим дефицитом у данной категории больных являются регуляторно-динамические нарушения с преобладанием дефицита внимания и вторичным вовлечением других когнитивных доменов. У значительной доли пациентов нейропсихологический профиль имеет амнестический характер.

2. Гетерогенность когнитивных нарушений определяется влиянием самого инсульта, а именно, степенью неврологического дефицита и латерализацией очага ишемии, сопутствующей нейродегенеративной патологии и фоновых факторов, среди которых наибольшее значение имеют возраст и уровень образования пациентов.

3. В остром периоде первого ишемического полушарного инсульта имеет место снижение экскреции 6-СОМТ, выраженность которого связана с когнитивным статусом больных. Уровень 6-СОМТ в суточной моче у данной категории пациентов менее 4,0 нг/мл можно расценивать как биологический маркер когнитивного снижения с выраженным амнестическим компонентом.

4. В остром периоде первого ишемического полушарного инсульта имеет место связь между холинэстеразной активностью сыворотки крови и когнитивным статусом больных.

Уровень БХЭ сыворотки крови у данной категории пациентов менее 7,0 нмоль/с-л можно расценивать как биохимический маркер мультифункционального когнитивного снижения.

5. Предложенная математическая формула для расчета степени нарушения рмуляторных функций в остром периоде первого ишемического инсульта позволяет осуществлять прогнозирование развития когнитивных нарушений в самые ранние сроки инсульта.

Практические рекомендации

1. Пациентам в остром периоде первого ишемического полушарного инсульта показано определение когнитивного статуса с использованием шкал МоСА, FAB, ТРЧ, таблиц Шульте, ТПС и теста на речевую активность. Для дифференциации нейродегенеративного и сосудистого типа когнитивных нарушений целесообразно оценивать эффективность опосредующих приемов при выполнении ТПС.

2. Для выявления кейропсихологического варианта когнитивных нарушений рекомендуется оценивать у больных соотношение результатов тестов на внимание и память. При выявлении низкого результата теста на память при высоком результате теста на внимание целесообразно включать больного в группу риска по развитию болезни Альцгеймера и рекомендовать наблюдение у специалиста по когнитивным нарушениям.

3. Пациентам в остром периоде ишемического полушарного инсульта показано определение активности БХЭ в сыворотке крови. Активность БХЭ в сыворотке крови менее 7,0 нмоль/с-л в дополнение к результатам нейропсихологического обследования свидетельствует о наличии у пациента сосудистых когнитивных нарушений.

4. Пациентам в остром периоде ишемического полушарного инсульта показано определение уровня 6-СОМТ в суточной моче. Содержание 6-СОМТ в суточное моче менее 4,0 нг/мл в дополнение к низкому результату тестов на память при нейропсихологическом обследовании свидетельствует о наличии у пациента нейродегенеративного процесса. Данным больным целесообразно рекомендовать наблюдение у специалиста по когнитивным нарушениям.

5. В первые дни пребывания больного с ишемическим полушарным инсультом в стационаре рекомендуется применение способа прогнозирования степени регуляторной дисфункции с использованием разработанной в исследовании математической формулы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кулеш A.A. Активность бутирилхолинэстеразы сыворотки крови как биохимический маркер когнитивных нарушений в остром периоде ишемического инсульта // Здоровье семьи-21 BCK.-2011 .-Т.3,№ 3.-6 с http://fh-21 .perm.ru/download/201 l-3-8.pdf (из списка ВАК).

2. Кулеш A.A., Шестаков В.В. Секреция мелатонина и состояние когнитивной сферы в остром периоде ишемического инсульта // Врач-асгшрант.-2011.~Т.48,№5.3~С.442-44б (из списка ВАК).

3. Кулеш A.A., Шестаков В.В. Изучение факторов, влияющих на состояние познавательной сферы в остром периоде ишемического инсульта // Медицинский альманах.-2011.-Т.14,№ 1-С.65-67 (из списка ВАК).

4. Кулеш A.A., Шестаков В.В. Нейропсихологический профиль когнитивных нарушений в остром периоде ишемического инсульта // Пермский медицинский журнал.-2011,- Т.28,№1-С.17-21 (из списка ВАК).

5. Melatonin secretion, cholinergic system and cognitive status in acute period of ischemic stroke. A. Kulesh, V. Schestakov // European Journal of Neurology.-2011.-V.18 (SuppL 2).-P.429.

6. Кулеш A.A. Уровень бутирилхолинэстеразы крови и когнитивный статус больных в остром периоде ишемического инсульта // Избранные вопросы клинической неврологии: сборник научных трудов межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 90-летию кафедры неврологии имени профессора В.П. Первушина-Пермь, 2011 -С.85-86.

7. Шестаков В.В., Кулеш A.A. Когнитивный статус больных и холинэстеразная активность сыворотки крови и в остром периоде ишемического инсульта // Избранные вопросы клинической неврологии: сборник научных трудов межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 90-летию кафедры неврологии имени профессора В.П. Первушина-Пермь, 2011.-С .44-47.

8. Кулеш A.A., Шестаков В.В., Калугина Е.А. Острый период ишемического инсульта: когнитивный статус и секреция мелатонина // Когнитивные способности и копштивные нарушения: тезисы докладов научно-практической конференции-Пермь, 2011.-С.53-56.

9. Кулеш A.A., Шестаков В.В. Роль нарушения контролирующих процессов в формировании когнитивного дефицита в остром периоде ишемического инсульта // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл.-Москва, 2011.-С.321.

10. Пустоханова Л.В., Кулеш A.A., Морозова Е.М. Применение препарата Фенотропил в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта полушариой локализации // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл.-Москва, 2011.-С.321.

11. Кулеш A.A. Состояние внимания, памяти и регуляторных процессов в остром периоде ишемического инсульта // «Молодые ученые - здравоохранению Урала»: материалы межрегиональной научной сессии молодых ученых 2011 года, посвященной 95-летию высшего медицинского образования на Урале и 80-летию Пермской государственной медицинской академии им. акад. Е.А. Вагнера-Пермь, 2011.-С.103-107.

12. Кулеш A.A. Роль острой гипергликемии в формировании когнитивных нарушений при ишемическом инсульте // Медицинский академический журнал.-2010.-Т.10,№5.-С.200.

13. Кулеш A.A., Шестаков В.В. Возрастные особенности когнитивного профиля в остром периоде ишемического инсульта // Профилактическая и клиническая медицина. Специальный выпуск. Материалы Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека»-Санкт-Петербург, 2010.-С.365.

14. Кулеш A.A., Шестаков В.В. Когнитивные нарушения в остром периоде ишемического инсульта: роль степени неврологического дефицита // Вестник Всероссийской гильдии

22

протезистов-ортопедов. Научное издание. Тезисы докладов XV Российского национального конгресса «Человек и его здоровье»-Санкт-Петербург, 20Ю.-Т.41№3.-С. 141. 15. Кулеш A.A., Шестаков В.В. Когнитивные функции и состояние системы гемостаза в остром периоде ишемического инсульта // «Современные возможности диагностики заболеваний нервной системы»: материалы конференции молодых ученых-Пермь, 2010.-С.58-61. 1 б. Кулеш A.A. Постинсультные когнитивные нарушения: роль возраста пациентов и тяжести мозговой катастрофы // «Современные возможности диагностики заболеваний нервной системы»: материалы конференции молодых ученых-Пермь, 2010.-С.56-57.

17. Кулеш A.A., Шестаков В.В. К вопросу о мнестической реабилитации после инсульта // Материалы И-го международного конгресса «Нейрореабилитация-2010»-Москва, 2010.-С.57-58.

18. Кулеш A.A. Нейропсихологический профиль когнитивных нарушений в остром периоде ишемического инсульта // Материалы XV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медишше»-Казань, 2010.-С.120-121.

19. Кулеш A.A. Состояние внимания у пациентов в остром периоде ишемического инсульта // Актуальные вопросы медицинской науки: сборник научных работ студентов и молодых ученых Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 1000-летию г. Ярослав ля-Ярославль, 2010.-С.234.

20. L.V. Pustokhanova, A.A. Kulesh, Е.М. Morozova Cognitive status in "acute" ischemic stroke patients II Neuro-degenerative diseases.-2009.-Vol. 6, Suppl.l/ S.-P.1333.

21. Кулеш A.A., Морозова Е.М. Изучение эффективности и безопасности применения препарата Фенотропил ® в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта полушарной локализации // Сборник научных трудов участников конкурса молодых ученых (в рамках I Всероссийского национального конгресса молодых ученых)-Москва, 2009.-С.16-20.

22. Кулеш A.A. Влияние локализации очага поражения на когнитивный и эмоциональный статус пациентов с ишемическим инсультом в динамике // Вестник РГМУ. Периодический медицинский журнал.-2009,- №3.-С.57.

23. Кулеш A.A. Динамика влияния локализации очага поражения на выраженность когнитивных и аффективных расстройств при ишемическом инсульте // Материалы 82-й Итоговой студенческой научной конференции ПГМА им. акад. Е. А. Вагнера-Пермь, 2009.-С.188-190.

24. Пустоханова Л.В., Кулеш A.A., Морозова Е.М. Динамика когнитивных и эмоциональных функций при ишемическом инсульте // Актуальные проблемы управления здоровьем населения. Сборник научных трудов, Выпуск П-Нижний Новгород, 2009.- С. 303-306.

25. Пустоханова Л.В., Кулеш A.A., Морозова Е.М. Клинические особенности когнитивных нарушений при ишемическом инсульте полушарной локализации // Актуальные вопросы межполушарной асимметрии и нейропластичности: материалы всероссийской конференции с международным участием-Москва, 2008.-С.745-748.

26. Пустоханова JI.В., Кулеш A.A., Морозова Е.М. Характеристика когнитивных и аффективных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта // Материалы научно-практической конференции, посвященной 175-летшо Пермской краевой клинической больницы-Пермь, 2008.-С. 175-176.

27. Кулеш АЛ. Нарушение когнитивных и аффективных функций при ишемическом инсульте // 82-я Всероссийская студенческая научная конференция: сборник тезисов-Казанъ, 2008.-С.139.

28. Пустоханова Л.В., Кулеш A.A., Морозова Е.М. Особенности когнитивных и аффективных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта // Materials of XII International Scientific Oncological Conference, Part II-Elat-Perm, 2008.-C.141-143.

29. Кулеш A.A. Особенности когнитивных нарушений при ишемическом инсульте// «Студенческая наука-2008»: материалы научной конференции студентов. Часть 1-С.-Петербург, 2008.-С.29.

Патенты на изобретения

Способ прогнозирования степени когнитивного дефицита в раннем восстановительном периоде первого ишемического инсульта полушарной локализации: патент на изобретение / Пустоханова Л.В., Кулеш A.A. № 2414172; заявл. 29.12.09; опубл. 20.03.11. Бюл. №8-6 с.

Поданиые заявки на патенты на изобретение Способ прогнозирования степени нарушения регуляторных функций в остром периоде первого ишемического инсульта полушарной локализации / Шестаков В.В., Кулеш A.A.

Список условных сокращений

КН - когнитивные нарушения

ПИКН - постинсультные когнитивные нарушения

ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия

БА - болезнь Альцгеймера

6-СОМТ - 6-сульфатоксимелатонин

БХЭ - бутирилхолинэстераза

АХЭ - ацетилхолинэстераза

NIHSS - шкала инсульта Национального Института Здоровья MMSE - краткая шкала оценки психического статуса FAB - батарея лобных тестов

МоСА - монреальская шкала оценки когнитивных функций

ТРЧ - тест рисования часов

ТПС - тест пяти слов

ТШ - таблицы Шульте

ВБ - вербальная беглость

ГШД - гериатрическая шкала депрессии

Me - медиана

ДИ - доверительный интервал М - среднее значение показателя StD - стандартное отклонение

На правах рукописи

КУЛЕШ АЛЕКСЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ В АССОЦИАЦИИ С СОСТОЯНИЕМ СЕКРЕЦИИ МЕЛАТОНИНА И ХОЛИНЭСТЕРАЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ СЬШОРОТКИ КРОВИ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ПЕРВОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ПОЛУШАРНОГО ИНСУЛЬТА

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 22.12.11. Формат страницы А5. Формат 60x90/16. Усл. печ. л.1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 3944.

ООО «Алекс-Пресс» 614070, г. Пермь, ул. Дружбы, 34. Тел.: (342) 22-00-184.