Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Нейропротекторное действие противосудорожных, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина при диффузном аксональном повреждении мозга

На права^рукопщм

САФРОНОВА ЕКАТЕРИНА СЕРГЕЕВН А

НЕЙРОПРОТЕЬСТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРОТИВОСХЦОРОЖНЫХ, СНОТВОРНО-СЕДАТИВНЫХ СРЕДСТВ И ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА ПРИ ДИФФУЗНОМ АКСОНАЛЬНОМ ПОВРЕЖДЕНИИМОЗГА

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 АПР 2015

005567644

Улан-Удэ-2015

005567644

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения РФ

Научный руководитель:

Юнцев Сергей Васильевич - кандидат медицинских наук, доцент Официальные оппоненты:

Верлан Надежда Вадимовна - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Иркутская государственная медицинская академия профессионального образования" Министерства здравоохранения РФ / кафедра клинической фармакологии, заведующий

Гуляев Сергей Миронович - кандидат медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Институт общей и экспериментальной биологии" СО РАН / лаборатория экспериментальной фармакологии, старший научный сотрудник

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Амурская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения РФ

Защита диссертации состоится "22" мая 2015 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета ДМ 003.028.02 при ФГБУН "Институт общей и экспериментальной биологии" СО РАН по адресу: 670047, г. Улан-Удэ, ул. Сахьяновой, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Бурятского научного центра СО РАН и на сайте ИОЭБ СО РАН: http://igeb.ru

Автореферат разослан " 8 " апреля 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема эффективного лечения черепно-мозговой травмы (ЧМТ) является одной из важнейших в современной медицинской науке и клинической практике. В последние десятилетия возросла частота ЧМТ в связи с увеличением количества скоростных транспортных средств и индустриализацией. Смертность от ЧМТ составляет 9% от всех причин смерти, а стойкая утрата трудоспособности 12% от всех причин инвалидизации (Цымбалюк В.И., Кочин О.В., 2008; Живолупов С. А., Коломейцев C.B., 2009; AndelicN., 2012; VerchereJ., 2013; Shmatenko O.P., 2014). Согласно существующей классификации ЧМТ подразделяется на контактную и диффузное аксональное повреждение (инерционную травму) (Лихтерман Л.Б., 2008; Лекомцева Е.В., 2009; Овсянников Д.М., 2012; Bramlett Н.М., 2006; Greer, J.E. 2011 ; Wang J.Y., 2012; Smith D.H., 2013). Предлагается стратегия фармакотерапии контактной травмы, способствующая восстановлению когнитивных, регулирующих и двигательных функций (Островская Т.В., 2007; ШанькоЮ.Г., 2009; Белозерцев Ф.Ю., 2012,2013). Втоже время, нет убедительных доказательств, что нейропротекторы с тем или иным механизмом действия улучшают неврологические исходы у пострадавших с диффузной аксональной травмой мозга. В связи с этим, актуальной задачей является поиск новых подходов и средств к нейропротектор-ной терапии диффузной аксональной травмы мозга. В этом плане могут быть перспективны препараты, обладающие многоуровневым воздействием на патогенетические механизмы диффузного аксонального повреждения (ДАП), способные оказывать нейропротекторный эффект, улучшающие выработку и запоминание адаптивных реакций.

Согласно современным данным отечественной и зарубежной литературы на сегодняшний день нет достаточно эффективной фармакотерапии ДАП (Волошина Н.П., 2009; Алдаева E.H., 2013; Carnerio L., 2008; Kilinc D., 2009; Thornton E., 2010; Webber D., 2011 ; Chen Ai., 2013). Нейропротектор-ное действие лекарственных средств при ЧМТ направлено на профилактику и ликвидацию вторично возникающих повреждений: ишемии, гипоксии с гиперкапнией, судорог, повышения внутричерепного давления и другие. Для этого используют большое количество средств: барбитураты, кортико-стероиды, бензодиазепины, вазоактивные вещества, нейрометаболические средства, антиоксиданты, агонисты и антагонисты аденозина, ненротрофи-ческие факторы и др. (ШанькоЮ.Г., 2009; Воронина Т.А., 2009; Шабанов П.Д., 2010; Белозерцев Ю.А., 2010,2012,2013; CerioF.G. 2013; TaiypovA.E., 2013; Shmatenko O.P., 2014). Однако, назначение этих средствсЗ по Юдень посттравматического периода не приносит желаемого успеха. Это обусловлено узким специфическим нейропротекторным действием и развитием осложнений, связанных с метаболическими изменениями в нервной

ткани. При комбинировании большого количества лекарственных средств возрастает риск развития нежелательных эффектов. В результате взаимодействия препаратов могут усиливаться нарушения взаимодействия мозговых структур и подавляться саногенетические механизмы, ограничивающие вторичные повреждения ЦНС (Белозерцев Ф.Ю., 2007, 2013; Черний В.И., 2008; Гусев Е.И., 2009; Живолупов С.А., 2009; Coronado V.G. 2011; Figueroa J., 2013). Поэтому с современных позиций для фармакотерапии последствий ДАП необходимы средства с многофакторным действием, что может обеспечить эффективное восстановление метаболического и ионного гомеостаза нервной ткани, пластичности нейронов и нервно-психического статуса пациентов (Султанов В.С.,2010; Bramlett Н.М., 2006).

Работа выполнена в рамках программы МЗ РФ и плановой темы НИР ГБОУ ВПО ЧГМА "Разработка лекарственных средств, оказывающих многофакторное нейропротекторное и ноотропное действие при заболеваниях ЦНС" (гос. регистрации 0Í .200.1.16719).

Цель работы: определить эффективность нейропротекгорного и мнемот-ропного действия противосуцорожных, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина при диффузном аксональном повреждении мозга. Основные задачи исследования:

1. Оценить эффективность противосуцорожных препаратов в условиях глобальной ишемии, гипоксии с гиперкапнией и судорог при ДАП мозга.

2. Изучить эффективность снотворно-седативных средств в условиях глобальной ишемии, гипоксии с гиперкапнией и судорог при ДАП мозга.

3. Определить эффективность ингибиторов ангиотензина в условиях глобальной ишемии, гипоксии с гиперкапнией и судорог при ДАП мозга.

4. Исследовать влияние препаратов с нейропротекторной активностью на мнестические нарушения при ДАП мозга.

5. Провести сравнительный анализ антиишемической, антигипоксической, лротивосудорожной и мнемотропной активности противосуцорожных, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина при ДАП мозга.

Научная новизна. Исследования нейропротекторных и мнемотропных свойств противосудорожных, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина при ДАП позволили определить эффективность их влияния на последствия повреждении мозга - ишемию, гипоксию, судорожные явления и мнестические расстройства. Впервые установлено, что в посттравматический период ДАП мозга:

- ламотриджин обладает высокой, а вальпроат натрия - слабой антигипоксической и антиишемической активностью на протяжении всего посттравматического периода, выраженная противосудорожная активность препаратов проявляется в отдаленный период ДАП мозга;

- золпидем оказывает выраженное, а мезапам и баклофен - слабое анти-ишемическое действие на протяжении всего посттравматического перио-

да, мезапам обладает высокой, баклофен - умеренной, а золпидем и зопик-лон - слабой антигигюксической активностью, баклофен и зопиклон отличаются высокой противосудорожной активностью, а умеренное антиконвульсивное действие золпидема проявляется только в поздний период;

- на протяжении всего острого периода после ДАП мозга лизиноприл оказывает выраженное, трандолаприл - умеренное, а эналаприл - слабое антиишемическое действие, эналаприл и лизиноприл характеризуются высокой, а трандолаприл - умеренной антигипоксической активностью, выраженное противосудорожное действие трандолаприла проявляется, преимущественно, в поздний период травмы;

- наибольшую антиамнестическую активность проявляют ламотриджин, зопиклон, золпидем, трандолаприл и эналаприл, которые эффективно восстанавливают выработку адаптивных поведенческих реакций после ДАП, улучшают запоминание и стимулируют воспроизведение из кратковременной и долговременной памяти;

- выраженным многофакторным нейропротекторным эффектом обладают ламотриджин, золпидем и трандолаприл, умеренным - вальпроат натрия, баклофен, зопиклон; указанные средства способны ограничивать развитие ишемических, гипоксических, судорожных и мнестических расстройств, что предполагает их высокие терапевтические возможности в лечении инерционных черепно-мозговых травм.

Теоретическая и практическая значимость работы. Получены новые данные о средствах, оказывающих нейропротесторное действие после ДАП мозга, свидетельствующие о возможности и целесообразности применения анти-конвульсантов, сногворно-седативных средств и ингибиторов ангиогензина для лечения инерционных травм мозга. Нсйропротекция, вызываемая ламотрид-жином, баклофеном, золпидемом и трандолаприлом, базируется на их высокой антиишемической, антигипоксической и противосудорожной активности в остром периоде диффузной аксональной травмы мозга. Фармакотерапевти-ческая эффективность ламотриджина, зопиклона, золпидема, трандолаприла и эналаприла дополняются антиамнестическими свойствами, которые позволяют уменьшить выраженность когнитивного дефицита в посттравматическом периоде. Дифференцированы возможные мишени влияния препаратов: ишемия, гипоксия, судорожный синдром и мнестические расстройства, а также аргументированы молекулярные механизмы действия противосудорож-ных, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина, которые лежат в основе их нейропротекторных эффектов в условиях ДАП мозга.

Новые данные о нейропротекторном и антиамнестическом действии указанных средств включены в учебное пособие для студентов медицинских вузов, рекомендованное У МО МЗ РФ по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России: Основы доказательной фармакологии / под ред. 10.А. Белозерцева. - Курс лекций. - 6-е издание, переработанное и дополнен-

ное. - Чита, 2012. - 120с. Учебное пособие и материалы диссертационной работы используются в преподавании практических занятий и лекций студентам на кафедре фармакологии и курсантам на кафедре неврологии с курсом нейрохирургии ГБОУ ВПО Читинской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Антиконвульсант ламотриджин, снотворно-седативные средства бакло-фен и золпидем, а также ингибиторов ангиотензина трандолаприл обладают наиболее широким и выраженным антигипоксическим, антиише-мическим и противосудорожным действием в остром периоде диффузной аксональной травмы мозга.

2. В условиях ДАП наибольшую антиамнестическую активность проявляют ламотриджин, зопиклон, золпидем, трандолаприл и эналаприл. Эти препараты эффективно восстанавливают выработку адаптивных поведенческих реакций после ДАП, улучшают их запоминание и активируют воспроизведение из кратковременной и долговременной памяти.

Способность изученных препаратов ограничивать возникновение вторичных ишемических, гипоксических, судорожных и мнестических расстройств создает высокие потенциально терапевтические возможности в лечении инерционных черепно-мозговых травм в клинике.

Апробация работы. Фрагменты работы доложены и обсуждены на IV съезде фармакологов России "Инновации в современной фармакологии" (Казань, 2012), IV и V международной научно-практической конференции "Экология, здоровье, спорт" (Чита, 2012,2013), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых "Сибирские медико-биологические чтения" (Барнаул, 2012), X, XI и XII региональной научной конференции молодых ученых "Медицина завтрашнего дня" (Чита, 2011,2012,2013) и совместном заседании кафедр нервных болезней с курсом нейрохирургии, патофизиологии и фармакологии ГБОУ ВПО ЧГМА (Чита, 2012,2013, 2014).

.Публикации. По теме диссертации опубликованы 19 работ, втом числе 4 статьи - в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Ми-нобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертаций , на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследований, 2 глав с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, общего заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 134 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц и 10 рисунков. Список литературы включает 265 источников, в том числе 130 на иностранных языках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 465 белых беспородных мышах массой 20-30г. Животные содержались в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей. Эвтаназию животных осуществляли методом мгновенной декапитации под легким эфирным наркозом. Протокол исследования согласован с локальным этическим комитетом при ГБОУ ВПО ЧГМА Минздрава России (Протокол №16 от 26.11.2010г.).

Методика нанесения инерционной черепно-мозговой травмы. ЧМТ животным наносили под эфирным наркозом путем инерционного ускорения по методу Meythaier (Meythaler M., 2000). Данная модель основана на создании быстрых возвратно-поступательных движений. При этом голове и телу животного придается значительное ускорение с последующим резким замедлением без прямого уцара, что обуславливает возникновение ДАП.

Методы исследования иейропротекториой и мнемотротюй активности препаратов. Нейропротекторный эффект препаратов определяли по устойчивости мозга к ишемии, гипоксии и судорожным явлениям, т.е. основным факторам ВПМ. Для определения антиишемической активност и препаратов использовали декапитационную модель полной ишемии головного мозга. Антигипоксический эффект исследовали в условии термокамеры на модели гиперкапнической гипоксии. Противосуцорожную активность препаратов оценивали на модели генерализованных тонико-кло-нических элекгрошоковых судорог (Дутов А.А., 1998; Воронина Т.А., 2005; Хабриев Р.У., 2005). Исследование неврологического статуса у экспериментальных животных проводили по методике девятибалльной шкалы Комбса и Д'Алеси (Муровец В.О. и соавт., 2006: Combs D.J., D'Alecy L.G., 1987).

Для оценки мнестических функций у животных, перенесших ДАП, использованы следующие методики: выработка н отсроченное воспроизведение условной реакции пассивного избегания (УРПИ) в камере с темным и светлым отсеком и выработка условной реакции активного избегания (УРАИ) и ее отсроченное воспроизведение (Воронина Т. А., Островская Р.У., 2005).

У животных с ДАП проведена оценка спектра нейропротекторной и антиамнестическои активности следующих препаратов: противосудорож-ных средств (вальпроат натрия -100 мг/кг, ламотриджин - 25 мг/кг); снот-ворно-седативных (зопнклон - 7,5 мг/кг, золпидем -10 мг/кг, мезапам - 20 мг/кг, баклофен - 7,5 мг/кг); ингибиторов ангиотензина (трандолаприл - 2 мг/кг, эналаприл - 20 мг/кг, лизиноприл -10 мг/кг). Дозы рассчитаны с учетом межвидового перерасчета (Хабриев Р.У., 2005).

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием электронных программ "Microsoft Office 2007, STATISTICA 6.0" и "BioStat 2008". Оценку значимости различий (контроль-опьгт) проводили по критерию (t) Стыоденга и непараметрическому критерию (U) Манна-Уитни. Достоверными считались различия контроль - опыт при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование устойчивости мозга к факторам вторичного повреждения и состояние мнестических функций в остром периоде диффузного аксонального повреждения

В первой серии экспериментов была изучена динамика устойчивости мозга к ншемическим, гипоксическим, судорожным факторам вторичного повреждения и состояния мнестических функций у травмированных животных. В целом наблюдалось неравномерное снижение устойчивости животных к глобальной ишемии. Максимальное снижение времени гас-пинга отмечалось на 3 и 14 сутки посттравматического периода (соответственно на 19,6% и 14,0%; р<0,05). К 20 суткам устойчивость к ишемии восстанавливалась до уровня интактных животных (рисунок !). Одновременно на протяжении всего посттравматического периода наблюдалось достоверное снижение устойчивости травмированных животных к гипер-капнической гипоксии (рисунок 1). Отмечалось снижение продолжительности резервного времени жизни (РВЖ) с 28,9% до 41,4% (р<0,05) без восстановления до уровня интактных животных. Максимальное снижение РВЖ наблюдалось на 5 и 7 день после травмы.

I *

й зТ

I I

1 |

а 5

с;

э

110 100 90 80 70 60 50

щ

V ^ / ф 7® /

\ _ , ж ■г

* * А -А

* * - „ * А - 1 . - А > - - А * ~

5 7 10 сутки после ДАП *р<0,05

20

— Контроль 1

(интактные

животные)

—ш- Контроль 2

(мыши с ДАЛ,

устойчивость к

ишемии)

- -А- - Контроль 3

(мыши с ДАЛ,

устойчивость к

гипоксии)

Рисунок !. Динамика изменений устойчивости мозга к ишемии и гипоксии в остром периоде диффузного аксонального повреждения

Примечание. Статистическая значимость различий: контроль I (интактные животные) - контроль 2 (мыши после ДАП): при * р<0,05.

Устойчивость к электросудорогам травмированных животных на всем протяжении тестирования увеличивалась незначительно. Оценка динами-

ки изменения защитного индекса показала, что число защищенных животных на протяжении всего посттравматического периода увеличивалось, но эти изменения были недостоверны. Одновременно, существенно снижалась продолжительность электросудорог на 42,0%- 63,5% (р<0,05).

Во второй серии экспериментов была проанализирована динамика неврологического статуса в течение Юдней после травмы у экспериментальных животных. Неврологический статус у экспериментальных животных на фоне применения препаратов к 10 дню был на уровне 7-8 баллов, что позволяло мышам с ДАП адекватно выполнять сложные психомоторные акты.

Исследование влияния ДАП на обучение сложным поведенческим навыкам показало, что у травмированных животных существенно ухудшалась выработка адаптивной реакции активного избегания (рисунок 2). Это проявлялось возрастанием латентности побежек и времени поиска. Животным требовалось в 2,7 раза (р<0,05) больше попыток для совершения первой условной побежки. Значительно, на 45,8% (р<0,05) в сравнении с интактными животными возрастало число проб, необходимых для достижения критерия обучения.

>

о С

Контроль 1 (интактныс живот ные)

Контроль 2 (мыши с ДАП)

Латентный г.ериод (сек)

Ччсло проб до Число проб до выработки первого критерия обучения у слов ног о от в ет з

Рисунок 2. Влияние диффузного аксонального повреждения на обучение УРАИ При меча/те. Статистическая значимость различий: контроль 1 (интактные животные) - контроль 2 (мыши после ДАП): при * р<0,05.

В остром периоде ДАП у животных отмечались мнестические расстройства в форме дефектов фиксации энграмм УРАИ, УРПИ и их отсроченного воспроизведения. У животных с ДАП воспроизведение УРАИ снижалось через 24 часа после обучения на 62,9%, а спустя 7 суток на 69,5% (р<0,05) в сравнении с интактными животными. Одновременно у животных с ДАП существенно ухудшался процесс запоминания У РПИ. Это проявлялось резким снижением латентного периода через 24 и 7 суток после обучения на 83,5% и 45,3% (р<0,05) соответственно, а также существенным уменьшением времени пребывания в безопасном отсеке камеры.

Оценка нейропротекторной активности противосудорожных средств после диффузного аксонального повреждения мозга В условиях ДАП ламотриджик оказывал выраженное антиишемичес-кое действие на протяжении всего посттравматического периода, увеличивая время гаспинга на 33,5%-74,4% (р<0,05), при этом максимум антиише-мического действия наблюдался на 7 сутки после травмы мозга (таблица 1). Частота атональных дыхательных движений также повышалась в течение всего посттравматического периода с !5,1% до 86,6% (р<0,05). На фоне введения вальпроата натрия установлено достоверное увеличение времени гаспинга на 3 сутки после травмы мозга на 33,3% (р<0,05). При этом частота атональных дыхательных движений на 3 сутки находилась на одном уровне с контролем 2, а спустя 7 и 14 суток после ДАП повышалась на 29,6% и 20,0% соответственно (р <0,05).

Таблица 1 - Нейропротекторное действие противосудорожных средств

после диффузного аксонального повреждения

Группа животных, препарат и число наблюдений Сутки после ДАП Антиишеми-чесиэе действие Антишпонси-чесмое действие Противо-судорожное действие

Время гаспинга (сек) РВЖ (в минутах) Защитный индекс

Контроль 1 Интактные животные (п-10) - 18,3±],1 30,4+2,3 0/10

Контроль 2 (мыши с ДАП, п=9) 3 14,7±],0* 19,8±2,1* 0/9

Опытная группа 1 ДАП+Вальпрояг натрия (п=8) 19,6±1,4* 21,4±1,6 3/8

Опытная группа 2 ДАП+Ламотриджин (п=8) 24,2±1.4* 35,7±3,5* 2/8

Контроль 2 (мыши с ДАП, п=8) 7 18,4 ±0,9 18,3+2,0* 1/8

Опытная группа 1 ДАП+Вальпроаг натрия (п=8) 18,1 ±1,9 22,7±1,2* 1/8

Опытная группа 2 ДАП+Ламотриджин (п-8) 32,1 ±2,4* 29,5±2,8* 4/8*

Контроль 2 (мыши с ДАП, п=8) 14 15,5+0,8* 20,5±1,2* 1/8

Опытная группа 1 ДАП+Ватшртат натрия (п=16) 17,3±1,1 24,0+0,9* 8/16*

Опытная группа 2 ДАП+Ламотриджин (п=8) 20,7+0,7* 23,4+1,3* 3/8

Примечание. Статистическая значимость различий: контроль 1 (ннтактные животные) - контроль 2 (мыши после ДАП); контроль 2 (мыши после ДАП) - опыт (ДАП+препарат): при *р<0,05. п - количество животных в группе.

На фоне курсового введения ламотриджина выявлено увеличение РВЖ от 14,1% до 80,3% (р<0,05)на протяжении всего посттравматнческога периода (таблица 1). При этом максимум антигипоксического эффекта наблюдался на 3 сутки после травмы мозга. Введение вальпроата натрия достоверно увеличивало устойчивость животных к гипоксии на 7 и 14 сутки после ДАП. РВЖ возрастало соответственно на 24,0% и 17,0% (р<0,05).

После курсового введения вальпроата натрия установлено уменьшение продолжительности судорог на 3 сутки (вальпроат натрия 3,7± 1,4; контроль 2 - 29,2±1,1; р<0,05) и 14 сутки посттравматичесшго периода (вальпроат натрия - 2,4±0,6; контроль 2 - 8,1±0,63; р<0,05). Также, зарегистрировано значительное (в 2,5 раза) повышение защитного индекса на 14 сутки после ЧМТ в сравнении с контрольной группой животных (р<0,05).

Ламотриджин в первые сутки после ДАП незначительно влиял на устойчивость животных к электросудорогам. В последующем на 7 и 14 сутки посттравматического периода ламотриджин оказывал выраженное противосудо-рожное действие, существенно уменьшая продолжительность тонической экстензии (в 2,1 и 2,3 раза соответственно, р<0,05). Одновременно на 7 сутки после травмы мозга на фоне введения ламотриджина отмечалось достоверное увеличение количества животных защищенных от судорог (на 57,1 %; р <0,05).

Высокая аптиишемическая, антигипоксическая активность ламотриджина на протяжении всего посттравматического периода и выраженная проти-восуцорожная активноегь в отдаленный период ДАП, очевидно, связана с блокированием натриевого тока через ионные каналы мембран клеток, подавлением высвобождения ВАК и снижением активности глутаматных рецепторов (Палмер Р.Д., 2007; Калинин В.В., 2009; Бурчинский С.П, 2012).

Слабое антиишемическое, антигипоксическое действие вальпроата натрия на протяжении всего посттравматического периода и выраженная противосудорожная активность в отдаленный период ДАП обусловлены блокадой ГАМК-трансминазы, что ведет к повышению высвобождения ГАМ К в синаптосомах (Ершов И.Н., 2009; Калинин В.В., 2009; Смагин Д. А., 2010). А также вероятно реализуются путем влияния на активность ГАМ-Ка-рецепторов или поступления Иа* через ионные каналы (Булак М., 2004; Палмер Р.Д.2007; Зенков Л.Р., 2009).

Исследование нейропротекторных свойств сиотворно-седативных средств после диффузного аксопальпого повреждения мозга

В условиях ДАП золпидем оказывал выраженное антиишемическое действие на протяжении всего посттравматического периода. Время гас-пинга увеличивалось на 14,6%-57,1% (р<0,05), при этом максимум анти-мшемического действия наблюдался на 3 сутки после травмы мозга (таблица 2). Оценка антигипоксического действия снотворно-седативных средств показала, что золпидем на 3 сутки увеличивал РВЖ на 28,7% (р<0,05). Зо-п и клон на 7 день после травмы, увеличивал РВЖ на 24,0% (р<0,05). Меза-пам проявлял антигипоксические свойства на 3 и 7 сугки посттравматичес-

кого периода, увеличивая РВЖ на 89,3% и 44,2% (р<0,05) соответственно (таблица 2). Баклофен оказывал антигипоксическое действие в поздний период травмы (7-14 день) повышая РВЖ на 55,1% и 58,0% (р<0,05).

Таблица 2 - Нейропротекторное действие снотворно-седативных средств после диффузного аксонального повреждения

Группа животных, препарат и число наблюдений Сутки после ДАП Аитиишсми-чссюе действие Антишпошг-ческое действие Противо-судорожное действие

Время гаспинга (сек) РВЖ (в минутах) Защитный индекс

Контроль 1 Интактные животные (п=10) - 18,3±1,1 30,4±2,3 0/10

Контроль 2 (мыщи с ДАП. п=9) 3 14,7±1,0* 19,8±2,1* 0/9

Опытная группа 1 ДАП+Бакпофен (л=8) 18,5±0,8* 18,1 ±0,9 4/8*

Опытная группа 2 ДАП+Мезапам (¡1=8) !7,5±1,0* 37,514,2* 3/8

Опытная фуппа 3 ДАП+Зопиююн (п=8) 15,4±1,0 21,4+1,6 4/8*

Опытная фуппа 4 ДАП+Золпидем(п=8) 23,1 ±2,4* 25,5 ±2,4* 2/8

Контроль 2 (мыши с ДАП, п=8) 7 18,4+0,9 18,3+2,0* 1/8

Опытная группа I ДАП+Бакпофен (гс=8) 19,5±1,9 28,4±1,6* 4/8*

Опытная ф\ттпа 2 ДАП+Мезапам (п=8) 15,0±1,3* 26,4±1,9* 3/8

Опытная фуппа 3 ДАП+Зопиютон (п=8) 18,4±0,8 22,7 ±1,2* 3/8

Опытная фуппа 4 ДАП+Зол п идем( п=8) 21,1+1,0* 18,0±1,2 1/8

Контроль 2 (мыши с ДАГ1 п=8) 14 15,5±0,8* 20,5 ±1,2* 1/8

Опытная фуппа 1 ДАП+Бакпофен (п=8) 16,4±0.6 32,4±1,8* 4/8*

Опытная фуппа 2 ДАП+Мезапам (п=8) 18,4±0,7* 22.1 ±1,6 2/8

Опытная фуппа 3 ДАП+Зопиклон (п=17) 15,6±0,5 21,7±2,4 10/17*

Опытная группа 4 ДАП+Зол пидем (п=9) 20,5±0,3* 22,5±2,9 5/9*

Примечание. Статистическая значимость различий: контроль 1 (интактные животные) - контроль 2 (мыши после ДАП); контроль 2 (мыши после ДАП) - опыт (ДАП+препарат): при *р<0,05. п - количество животных в группе.

Оценка антигипоксического действия снотворно-седативных средств показала, что золпидем на 3 сутки увеличивал РВЖ на 28,7% (р<0,05). Зо-пиклон на 7 день после травмы, увеличивал РВЖ на 24,0% (р<0,05). Меза-пам проявлял антигипоксические свойства на 3 и 7 сутки посттравматического периода, увеличивая РВЖ на 89,3% и 44,2% (р<0,05) соответственно (таблица 2). Баклофен оказывал антигипоксическое действие в поздний период травмы (7-14 день) повышая РВЖ на 55,1% и 58,0% (р<0,05).

Анализ противосудорожного действия снотворно-седативных средств показал, что баклофен на 7 и 14 сутки существенно снижал продолжительность судорог (83,8% и 75,3% соответственно, р<0,05). На протяжении всего острого периода травмы баклофен увеличивал количество животных, защищенных от судорог от 50,0% до 57,1 % (¡КО,05). Применение мезапама показало, что на 3 сутки после травмы уменьшалась длительность электросудорог (мезапам -3,1±1,3; контроль 2 - 9,2±1,1; р<0,05), защитный индекс при этом существенно не менялся (таблица 2).

На фоне введения зопиклона выявлено снижение продолжительности тонической экстензии на 3 и 14 сутки после ДАП на 63,0% и 56,0% (р<0,05) соответственно, в этот же период отмечалось увеличение количества животных защищенных от судорог на 57,1% и 58,8% (р<0,05). Золпидем на 3 и 7 сутки увеличивал длительность тонической экстензии, не меняя защитный индекс. На 14 день число животных защищенных от судорог на фоне применениязолпидема увеличивалось на 55,5% (р<0,05).

Антиишемическое, антигипоксическое и противосудорожное действие баклофена вероятно связано со стимуляцией ГАМКЬ-рецепторов, а мезапама - бензодиазепнповых субъеднниц ГАМКа-рецепторов повышающее тормозный эффект ГАМК (Соколов А.Ю., 2008; Перфилова В.Н.. 2010; Тю-ренков И.Н., 2011). Более выраженный и широкий нейропротекторный эффект золпидема и зопиклона очевидно обусловлен их позитивным действием на WI и W2 сайты а-субъединицы ГАМКа рецепторов (Белозерцев Ю.А., 2007,2012; Settimo F., 2007).

Исследование пейропротекторных свойств ингибиторов аигиотеизина после диффузного аксоналыюго повреждения мозга

В условиях ДАП лизиноприл оказывал выраженное антиишемическое действие на протяжении всего посттравматического периода, увеличивая время гаспинга на 38,0%-76,6% (р<0,05), при этом максимум антиишемнческого эффекта наблюдался на 7 сутки (таблица 3). Эналаприл проявлял антиишемичес-кие свойства на 3 сутки, увеличивая время гаспинга на 27,8% (р<0,05) и на 7 сутки, увеличивая данный показательна 15,2% (р<0.05). Трандолаприл был максимально эффективен на 3 сутки, увеличивая время гаспинга на 29,9% (р<0,05).

Оценка антигипоксической эффективности ингибиторов ангиогензина показала, что эналаприл и лизиноприл обладали выраженными эффектами на протяжении всего посттравматическоп) периода, при этом максимум эффекта обе-

их препаратов наблюдался на 7 сутки (таблица 3). РВЖ повышалось на 91,2% и 67,7% (р<0,05). Траядолаприл оказывал антигипокеическое действие на 3 и 14 сутки, достоверно увеличивая РВЖ на 16,1 % и 25,3% (р<0,05) соответственно.

Анализ противосудорожной активности препаратов продемонстрировал, что на 7 и 14 сутки посттравматического периода трандолаприл существенно уменьшал продолжительность судорог (в 6,1 и 16,2 раза соответственно, р<0,05). Одновременно отмечалось достоверное увеличение количества животных защищенных от судорог (в 5,7 и 5,5 раза, р <0,05).

Таблица 3 - Нейропротекторное действие ингибиторов ангиотензина после диффузного аксонального повреждения

Группа животных, препарат и число наблюдений Сутки после ДАП Антиишеми-чесюе действие Антишпокси-чесмое действие Противо-судорожное действие

Время гаспинга (сек) РВЖ (в минутах) Защитный индекс

Контроль 1 Интактные животные (п=10) - 18,3±1,1 30,4±2,3 0/10

Контроль 2 (мыши с ДАП, п=9) 3 14,7±1,0* 19,8±2,1* 0/9

Опытная группа 1 ДАП+Трандолаприл (п=8) 19,1+0,7* 23,0±1,9* 0/8

Опытная группа 2 ДАП+Эналаприл (п=8) 18,8+0,5* 33,5±4,2* 2/8

Опытная группа 3 ДАП+Лизиноприл (п=8) 23,8±1,0* 22,7+1,0* 1/8

Контроль 2 (мыши с ДАП п=8) 7 18,4 ±0,9 18,3+2,0* 1/8

Опытная группа 1 ДАП+Трандолаприл (п=8) 18,1 ±0,3 19,3+1,5 5/8*

Опытная группа 2 ДАП+Эналаприл (п=8) 21,2±1,1* 35,0±1,1* 1/8

Опытная группа 3' ДАП+Лизиноприл (п=8) 32,5±2,7* 30,7±2,2* 0/8.

Контроль 2 (мыши с ДАТ!, п=8) , 14 15,5+0,8* 20,5±1,2* 1/8

Опытная группа 1 ДАП+Трандолаприл (п=8) 16,3 ±1,0 25,7±1,9* 6/8*

Опытная группа 2 ДАП+Эналаприл (п=8) 16,2±1,9 25,0±1,7* 3/8

Опытная группа 3 ДАП+Лизиноприл (п=8) 21,4±1,2* 29,8±1,4* 2/8

Примечание. Статистическая значимость различий: контроль] (интактные животные) - контроль 2 (мыши после ДАП); контроль 2 (мыши после ДА13) - опыт (ДАП+препарат): при *р<0,05. п - количество животных в группе.

Курсовое введение эналаприла уменьшало продолжительность судорог на 3 сутки (эналаприл -1,1±1,5; контроль 2 - 9,2±1,1; р<0,05) и 14 сутки после ДАП (эналаприл - 3,1±1,2; контроль 2 - 8,1 ±0,63; р<0,05). При этом количество животных защищенных от судорог не увеличивалось на протяжении всего острого периода травмы. Лизиноприл в ранний посттравматический период увеличивал, а на 14 сутки после травмы уменьшал продолжительность судорог в 1,3 раза (р<0,05), при этом защитный индекс не менялся в сравнении с контрольной группой животных (таблица 3).

Считается, что нейпропротекторные эффекты трандолаприла, эналаприла и лизиноприла базируются преимущественно на способности проникать в ЦНС, в том числе в условиях травматического повреждения гемато-энцефалического барьера и подавлении активности тканевых ренин-ангио-тензин-альдостероновых систем (Венгеровский А.И.. 2001; Белозерцев Ю.А., 2007; Юнцев C.B., 2010; Panahpour Н„ 2010).

Исследование мпемотропных свойств противосудорожных, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина

после диффузного аксонального повреждения мозга Курсовое введение вальпроата натрия и ламотриджииа на фоне травмы мозга восстанавливало обучение У РАИ. Уменьшалось число проб необходимых для достижения критерия обучения УРАИ соответственно на 15,9% и 28,9% (р<0,05) в сравнении с контролем 2. Животные в 2 раза (р<0,05) быстрее совершали первую условную побежку. Существенно снижался латентный период (на 32,0% и 52,0% соответственно, р<0,05) и время поиска безопасного отсека В тоже время, применение вальпроата натрия и ламотриджииа достоверно восстанавливало запоминание адаптивных навыков (рисунок 3). Коэффициент воспроизведения УРАИ достигал через 24 часа у вальпроата натрия 77,1±6,8; а уламотриджина 85,0±7,3 (контроль 2 -22,0±3,8 р<0,05), а спустя 7 суток этот показатель был на уровне 65,7±9,9 и 76,0±8,1 соответственно (контроль 2 -16,0±4,2 р<0,05).

На модели УРПИ (рисунок 3) это проявлялось увеличением латентного периода, который особенно значимо возрастал при использовании ламотриджииа - в 5 раз через 24 часа, а спустя 7 суток в 1,5 раза (р<0,05). Вальпроат натрия действовал менее эффективно, латентный период через 24 часа увеличивался на 50,6%, а на 7 сутки на 17,3% (р<0,05).

Применение снотворно-седативных средств после ДАП восстанавливало обучение УРАИ. Баклофен, мезапам, золпидем и зопиклон на фоне травмы мозга действовали сходным образом, уменьшая число проб необходимых для достижения критерия обучения на 33,8% - 40,0% (р<0,05) в сравнении с контролем. Животные при применении препаратов в 1,4-1,6 раза (р<0,05) быстрее совершали первый условный ответ и затрачивали в 2,9-5,4 раза меньше времени на поиск безопасного отсека. Латентный период У РАИ в сравнении с контролем 2 снижался на 29,3% - 56,0% (р<0,05).

УРАИ 24 часа после обучения

ЛПУРШ24 УРАИ 7 сутки ЛП УРПИ 7 часа после после обучения сутки после обучения обучения

ЕЗ Контроль 1 (интакпше животные (п=15) С! Контроль 2 (мыши с ДАП) п=Ю) □ Опытная группа вальпроат натрия (п= 8) Э Опьгшая группа 1 дамо'фиджин (п=8)

Рисунок 3. Влияние противосудорожных средств на воспроизведение навыка активного и пассивного избегания после диффузного аксональпого повреждения мозга

Примечание. Различие контроль 1 и контроль 2 при *р<0,05; контроль 2 и опытная группа при **р<0,05.

Курсовое использование снотворно-седативных средств восстанавливало также запоминание навыка активного избегания у животных с ДАП (рисунок 4). Коэффициент воспроизведения УРАИ достигал через 24 часа на фоне баклофена 82,8±9,1; мезапама - 87,1 ±5,2; золпидема - 62,8±9,6 и зопиклона 54,2±8,6 (контроль 2 22,0±3,8; р<0,05), а спустя 7 суток после обучения эти показатели были соответственно: 88,5±8,5; 65,7±9,9; 48,5±6,7; 57,1+8,6; контроль 2 16,0*4,2; (р<0.05).

Оценка антиамнестического действия снотворно-седативных средств на модели УРПИ позволила установить существенные различия в действии препаратов. Применение баклофена приводило к уменьшению латентного периода через 24 часа (10,4±1,9; контроль 2 - 1 5.8±2,2; р<0,05) и 7 суток после обучения (19,0±3,7; контроль 2 - 35,8±1.5; р<0,05), что свидетельствует об ухудшении запоминания места расположения опасного отсека камеры. Мезапам действовал сходным образом (рисунок 4).

В тоже время, золпидем и зопиклон существенно улучшали запоминание УРПИ, что проявлялось значительным возрастанием латентного периода через 24 часа после обучения (в 10,2 и 1 1,8 раза соответственно), а спустя 7 сугок в 4,1 и 5,3 раза (р<(),05). Закономерно увеличивалось и время нахождения в безопасном отсеке камеры (рисунок 4).

Исследование мнемотропного действия ингибиторов ангиотензина на модели УРАИ позволило установить, что курсовое применение трандолап-рила и эналаприла на фоне травмы мозга существенно уменьшало число

Рисунок 4. Влияние енотворно-седативных средств на воспроизведение навыка активного и пассивного избегания после диффузного аксонального повреждения мозга

Примечание. Различие контроль I и контроль 2 при *р<0,05; контроль 2 и опытная группа при **р<0,05.

проб необходимых для достижения критерия обучения - на 16,9% и 25,1% соответственно (р<0,05), в сравнении с контролем 2. Животные на фоне препаратов в среднем в 2,5 раза быстрее совершали первый условный ответ (трандолаприл - 3,7±0,7; эналаприл - 3,8±0,9; контроль 2 - 9,6±1,9; р<0,05) и затрачивали меньше времени на поиск безопасного отсека в 3.9 и 3,8 раза соответственно. Латентный период снижался после введения трандолапри-ла на 32,0% и эналаприла на 49,3% (р<0,05).

□ Контроль I (интак-шые животные (п=15)

И Контроль 2 (мыши с ДАП)п—10)

□ Опытная группа I баклофен (п= 8)

В Опьпная группа 2 золп идем (п=#)

И Контроль 1 (и та юные животные (и=15) И Контроль 2 (мыши с ДДП)п=10)

□Опытная группа I трандоланрил(п= 10)

0 Опытная группа 2 эналаприл (п=8)

У РАИ 24 часа ЛГ1 УР11И 24 ча< после обучения после обучения

УРАН 7 сутки после обучения

200- Т 180- Т

160- т

140- Т 120- Т 100-Г

Рисунок 5. Влияние ингибиторов ангиотензина на воспроизведение навыка активного и пассивного избегания после диффузного аксонального повреждения мозга Примечание. Различие контроль ] и контроль 2 при *р<0,()5; контроль 2 и опытная группа при **р<0,05.

Использование трандолаприла достоверно восстанавливало воспроизведение выработанного навыка активного избегания у животных с ДАП как из кратковременной, так и из долговременной памяти (рисунок 5). Коэффициент воспроизведения УРАИ повышался спустя 24 часа после обучения на 6В, 1%, а спустя 7 суток на 66,6% в сравнении с контролем 2 (р<0,05). Эналаприл оказался эффективным только через 24 часа после обучения (эналаприл - 38,3±9,4; контроль 2 - 22,0±3,8; р<0,05).

Одновременно применение трандолаприла и эналаприла после ДАП оказывало существенное антиамнестическое действие на модели УРПИ (рисунок 5). Введение эналаприла более чем в 10 раз увеличивало латентный период реакции через 24 часа после обучения, а спустя 7 суток в 4,5 раза (р<0,05). Значительно увеличивалось время нахождения животных в безопасном отсеке камеры. Трандолаприл действовал однонаправлено, но менее эффективно. Через 24 часа латентный период на фоне препарата достигал 74,7±8,9 (контроль 2 -15,8±2,2; р<0,05), а спустя 7 сутки после обучения 161,3±10,8 (контроль 2 - 35,8±1,5;р<0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщение полученных данных показывает, что антиконвульсант ла-мотриджин, снотворно-седативное средство золпидем, а также ингибитор ангиотензина трандолаприл обладают наиболее широким и выраженным нейропротекторным эффектом в остром периоде диффузной аксоналыгой травмы мозга. Умеренное нейропротекторное действие в условиях ДАП имеют вальпроат натрия, баклофен и зопиклон. Наибольшую антиамнес-тнческую активность проявляют ламотриджин, зопиклон, золпидем, трандолаприл и эналаприл улучшающие деятельность систем кратковременной и долговременной памяти поврежденных травмой мозга.

С современных позиций для фармакотерапии последствий ДАП необходимы средства с йногофакторным действием, что может обеспечить эффективное восстановление метаболического п ионного гомеостаза нервной ткани, пластичности нейронов и нервно-психического статуса пациентов (Султанов B.C., 2010; Bramlett Н.М., 2006; Webber D., 2011; Chen Ai„ 2013). Результаты исследования нейропротекторных и мнемотропных свойств противосудорожных, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина свидетельствуют о большой потенциальной терапевтической ценности препаратов для лекарственной терапии острого периода диффузного аксонального повреждения.

Анализ экспериментальных данных позволяет дифференцировать возможные клинические мишени влияния препаратов: посттравматнческие синдромы ишемии и гипоксии, судорожный синдром и мнестические расстройства. Нейропротекция, вызываемая ламотриджнном, золпидемом и

трандолаприлом, базируется на их высокой антипшемической, антигипогс-сической и противосуцорожной активности в остром периоде диффузной аксональной травмы мозга. Фармакотерапевтическая эффективность ла-мотриджина, зопиклона, золпидема, трандолаприла и эналаприла дополняются антиамнестическими свойствами, которые позволяют уменьшить выраженность когнитивного дефицита в посттравматическом периоде.

Сопоставление молекулярных механизмов действия эффективных средств свидетельствует, что наибольшее значение для нейропрогекции при Д АП мозга имеют блок натриевого тока с подавлением функции рецепторов ВАК, позитивное действие на \У1 и \У2 сайты а-субьединицы ГАМКа рецепторов, а также подавление активности тканевых РААС мозга (Венгеровский А.И., 2001; Палмер Р.Д., 2007; Белозерцев Ю.А., 2007,2012; Калинин В.В., 2009; Юнцев С.В., 2010; Бурчинский С.Г., 2012; Беи! то Е, 2007; РапаЬроиг Н„ 2010).

выводы

1. В условиях диффузной аксональной травмы мозга ламотриждин обладает высокой, а вальпроат натрия - слабой антигипоксической и антиишемической активностью на протяжении всего посттравматического периода; выраженная противосудорожная активность препаратов проявляется в отдаленный период ДАП.

2. При диффузной аксональной травме мозга золпидем оказывает выраженное, а мезапам и баклофен - слабое антиишемическое действие на протяжении всего посттравматического периода; одновременно, мезапам обладает высокой, баклофен - умеренной, а золпидем и зопиклон слабой антигипоксической активностью; баклофен и зопиклон на протяжении всего острого периода травмы оказывают высокую противосу-дорожную активность, а умеренное антиконвульсивное действие золпидема проявляется только в поздний период.

3. В остром периоде после диффузного аксонального повреждения мозга лизиноприл оказывает выраженное, трандолаприл - умеренное, а эна-лаприл - слабое антиишемическое действие; эналаприл и лизиноприл обеспечивают высокую, а трандолаприл - умеренную антИгипоксичес-кую активность; выраженное иротивосудорожное действие трандолаприла проявляется, преимущественно, в поздний период травмы, а эналаприл и лизиноприл оказывались неэффективными.

4. Наибольшую антиамнестическую активность проявляют ламотриджин, зопиклон, золпидем, трандолаприл и эналаприл, которые восстанавливают выработку адаптивных поведенческих реакций после ДАП, улучшают запоминание и стимулируют воспроизведение из кратковременной и долговременной памяти.

5. Выраженным многофакторным нейропротекторным эффектом обладают ламотриджин, золпидем и трандолаприл, умеренным - вальпроат натрия, баклофен и зопиклон, указанные средства способны ограничивать развитие вторичных ишемических, гипоксических, судорожных и мнес-тических расстройств, что предполагает их высокие терапевтические возможности в лечении инерционных черепно-мозговых травм в клинике.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПОТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сафронова, Е.С. Антигипоксический и противосудорожный эффект аце-дипрола при диффузном аксональном повреждении мозга / Е.С. Сафронова, И.С. Щеглетов, Д.Д. Рабданова, С.Б. Бальжинимаева, С.Нк. Шукурова, A.B. Семенов // Медицина завтрашнего дня. Материалы XI региональной межвузовской науч.- прак. конф. молодых ученых. - Чита, 2012. - С.190-191.

2. Сафронова, Е.С. Антиамнестическое действие ингибиторов ренин-анги-отензин-альдостероновой системы травмы мозга / Е.С. Сафронова, A.A. Безпалый, H.A. Домрачева, JI.А. Дудникова, К.А. Кирилова, Б.О. Нагула-ева, Е.В. Недоседок, Т.Н. Папкина, A.A. Чернядьева// Медицина завтрашнего дня. Материалы XII региональной межвузовской науч.- прак. конф. молодых ученых. - Чита, 2013. - С.84-85.

3. Сафронова, Е.С. Исследование нейропротекторного действия баклофена при инерционной травме головного мозга / Е.С. Сафронова, O.A. Дегтя-ренок, A.C. Емельянов, А.И. Номокопова, Ю.И. Попова, Н.М. Свистуно-ва // Медицина завтрашнего дня. Материалы XI региональной межвузовской науч.- прак. конф. молодых ученых. - Чита, 2012. -С.191-192.

4. Сафронова, Е.С. Нейропротекторные свойства зопиклона при инерционной травме головного мозга / Е.С. Сафронова, Е.С Верхотурова, М.М. Ермакова, М.С. Палкина, Е.А. Саломатова, М.О. Иванов // Медицина завтрашнего дня. Материалы XI региональной межвузовской науч.- прак. конф. молодых ученых. - Чита, 2012. - С.192-193.

5. Сафронова Е.С. Нейропротекторный эффекттрандолаприла и эналапри-ла после инерционной травмы головного мозга / Е.С. Сафронова, Е.С. Алтобасова, О.В. Игнатенко, Ю.Д. Нерадовская, A.A. Пакулов, С.А. Поляков, H.A. Татаринов, P.E. Широков // Медицина завтрашнего дня. Материалы XII региональной межвузовской науч.- прак. конф. молодых ученых.-Чита, 2013.-С.85-86.

6. Сафронова, Е.С. Анализ антиамнестического действия ингибиторов АПФ в условиях инерционной травмы мозга у экспериментальных животных / Е.С. Сафронова, C.B. Юнцев, Ю.А Белозерцев // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. Материалы Всероссийской науч.- прак. конф. - Чита, 2013. - Т. 1. - С. 138-141.

7. Сафронова, Е.С. Антигипоксический и противосудорожный эффект зо-пиклона при диффузном аксональном повреждении мозга / Е.С. Сафронова, C.B. Юнцев IO.A. Белозерцев // Современные научные исследования и инновации. - Июнь, 2012. [Электронный ресурс]. URL: http:// \veb.snauka.ru/p= 14630.

8. Сафронова, Е.С. Антигипоксический и противосуцорожный эффект мезапама при инерционной травме головного мозга / Е.С. Сафронова, C.B. Юнцев, Ю.А. Белозерцев // Экология, здоровье, спорт. Материалы V международной науч.- прак. конф. - Чита, 2013. - С.90-92.

9. Сафронова, Е.С. Диффузное аксональное повреждение мозга - современные представления о патогенетических механизмах и перспективах фармакотерапии [Электронный ресурс] / Е.С. Сафронова // Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - № }. - с. 206-213. - Режим доступа: http://chitgma.ru/zmv (Ю.июня 2013).

10. Сафронова, Е.С. Исследование многофакторного нейропротекторного действия ингибиторов АПФ после инерционной травмы мозга / Е.С. Сафронова, C.B. Юнцев, Ю.А Белозерцев // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. Материалы Всероссийской науч.-прак. конф. - Чита, 2013. - Т. 1. - С. 135-138.

11. Сафронова, Е.С. Мнемотропный эффект вальпроата натрия и зопикло-на после диффузного аксонального повреждения / Е.С. Сафронова, C.B. Юнцев // Экология, здоровье, спорт. Материалы V международной науч.-прак. конф. - Чита, 2013. - С.49-51.

12. Сафронова, Е.С. Нейропротекторное и мнемотропное действие ингибиторов АПФ при травматическом диффузном аксональном повреждении мозга/Е.С. Сафронова, C.B. Юнцев, Ю.А. Белозерцев//Вестник Бурятского государственного университета. - 2013. - №12. - С. 160-166.

13. Сафронова, Е.С. Нейропротекторные свойства ацедипрола при инерционной травме головного мозга / Е.С.. Сафронова, C.B. Юнцев, Ю.А. Белозерцев// Современные научные исследования и инновации. - Июнь, 2012. [Электронный ресурс]. URL: http://web.snauka.ru/p= 14627

14. Сафронова, F..С. Нейропротекторное и мнемотропное действие бакло-фена после инерционной травмы мозга у экспериментальных животных / Е.С. Сафронова // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых "Сибирские Медико-Биологические Чтения": конф. - Барнаул, 2012. - С.63-65.

15. Сафронова, Е.С. Нейропротекторный эффект ингибиторов ренин-анги-отензин-альдостероновой системы при диффузном аксональном повреждении / Е.С. Сафронова, C.B. Юнцев, Ю.А Белозерцев//Медицина и образование в Сибири. - 2013. -№3. - С.1-4. - Режим доступа: http:// w\v\v.ngmu.ru/p=1028.

16. Сафронова, Е.С. Поиск противосудорожных средств с многофактор-

ным нейропротекторным действием для терапии диффузной аксональ-ной травмы мозга / Е.С. Сафронова, C.B. Юнцев, Ю.А. Белозерцев // Вестник Забайкальского государственногоуннверситета.-2013. -№04 (95).-С. 59-65.

17. Сафронова, Е.С. Сравнительная характеристика гамкпозитивных препаратов при инерционной травме головного мозга / Е.С. Сафронова, C.B. Юнцев, Ю.А. Белозерцев // Материалы IV съезда фармакологов России "Инновации в современной фармакологии" - Казань, 2012. - С. 204.

18. Сафронова, Е.С. Состояние эндогенных защитных механизмов мозга после инерционной травмы / Е.С. Сафронова, C.B. Юнцев, Ю.А. Белозерцев // Экология, здоровье, спорт. Материалы ГУ международной науч.- прак. конф. - Чита, 2012. - С.92-95.

19. Сафронова, Е.С.Экспериментальная модель диффузного аксонального повреждения мозга / Е.С. Сафронова, Д.А. Качер, М.С. Макрушин, A.A. Орлов, И.А. Федотов // Медицина завтрашнего дня. Материалы X региональной межвузовской науч.- прак. конф. молодых ученых. - Чита, 2011. -С. 137.

СПИСОКСОКРАЩЕНИЙ

ВАК - возбуждающие аминокислоты

ВПМ - вторичное повреждение мозга

ДАП - диффузное аксональное повреждение

РВЖ - резервное время жизни

УРАИ - условная реакция активного избегания

УРПИ - условная реакция пассивного избегания

ЧМТ - черепно-мозговая травма

ЦНС - центральная нервная система

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 23.03.2015. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman Формат 60 х 84 '/,„. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 44/2015.

Отпечатано в редакционно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39-а.