Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Нейроэндокринные опухоли органов брюшной полости и забрюшинного пространства (клиника, диагностика, лечение, прогноз)

На правах рукописи

0046И4 /эь

ПОЛИКАРПОВА СВЕТЛАНА БОРИСОВНА

Нейроэндокринные опухоли органов брюшной полости и забрюшинного пространства (клиника, диагностика, лечение, прогноз)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.01.12 - онкология

- 3 ИЮН 2010

Москва-2010 г.

004604756

Работа выполнена в Учреждении Российской академ! медицинских наук Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН

Директор - академик РАН и РАМН, профессор Михаил Иванович Давыдов

Научные консультанты:

Д.м.н. Александр Святославович Ожерелье

Д.б.н., профессор Елена Александровна Смирнова

Официальные оппоненты:

Д.м.н., профессор Сергей Борисович Петерсон

Д.м.н. Александр Юрьевич Абросимов

Д.м.н. Игорь Всеволодович Сагайдак

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

Защита диссертации состоится « » _2010год

в_часов на заседании диссертационного совета

(Д.001.017.01) Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина Российской академии медицинских наук по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ им.

Н.Н.Блохина РАМН.

Автореферат разослан: « » ^¿¿^_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета профессор, д.м.н.

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой группу злокачественных новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток, находящихся в любой части тела, характеризующиеся положительной иммуногистохимической реакцией со специфическими маркерами (хромогранин А, синаптофизин), сродством к серебру, способностью вырабатывать различные пептидные гормоны и биогенные амины, которые вызывают типичные гормональные синдромы.

Стандартизованные показатели заболеваемости НЭО в разных странах варьируют в пределах 0,71-1,36 на 100 ООО человек в год. Большинство исследователей отмечают увеличение частоты заболеваемости за последние 30 лет, с ежегодным приростом заболеваемости на 3%.

НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства составляют до 20% всех новообразований ЖКТ, поджелудочной железы и других органов, и около 2% всех злокачественных новообразований другого генеза. Наиболее частой их локализацией является желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) (73,7%) и бронхо-легочная система (25,1%). В пределах ЖКТ большинство опухолей локализуются в тонкой кишке (28,7%), червеобразном отростке (18,9 %) и прямой кишке (12,6%). Общая 5-летняя выживаемость больных НЭО независимо от локализации составляет 67,2-82%.

Чаще при НЭО клинические симптомы отсутствуют до возникновения осложнений или до развития карциноидного синдрома (КС). Поэтому в большинстве случаев диагностика первичной опухоли и метастазов затруднена.

При морфологическом исследовании НЭО часто возникают большие трудности в их точной верификации и определении принадлежности к этому типу опухоли. Точная гистогенетическая диагностика НЭО и установление степени их злокачественности возможна с помощью методов электронной микроскопии (ЭМИ) и иммуногистохимии (ИГХ).

Есть основание предполагать, что степень дифференцировки опухолевых апудоцитов, их функциональная активность и синтез того или иного гормона, оказывают влияние на скорость и характер

роста опухоли, определяют способность к метастазированию, рецидивированию и инвазии.

ИГХ исследования показывают, что НЭО могут давать положительную реакцию на серотонин, вазоактивный интестинальный полипептид и многие другие гормоны и биогенные амины. На основании ультраструктурного типа эндокринных гранул (форма, размер и внутреннее строение) и ИГХ идентификации синтезируемого ими гормона можно точно определить функциональный профиль НЭО, что важно для понимания клинического проявления заболевания.

Для течения НЭО определены несколько независимых прогностических параметров: размер, локализация, характер роста, гистологический тип опухоли, степень атипии, гормональная зависимость.

Существуют различные методы диагностики НЭО: компьютерная томография (КТ), ультразвуковая томография (УЗТ), сцинтиграфический метод определения рецепторов соматостатина, эндоскопические исследования, но до сих пор не определено, какие из них наиболее информативны для визуализации первичных опухолей или метастазов в печени, а также для выявления внепеченочного и экстраабдоминального распространения опухоли.

Хирургический метод лечения НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства является основным. Большинство авторов считают, что: при опухолях <2,0 см возможно локальное иссечение; при опухолях больших размеров выполняются радикальные операции: субтотальная резекция желудка, резекция тонкой кишки, гемиколэктомия.

При консервативном лечении НЭО используются гормональные и химиотерапевтические препараты. Эффект от их применения невысокий и кратковременный.

Ряд авторов предлагают использовать пролонгированные аналоги соматостатина (октреотид).

Другие исследователи, подчеркивая гиперваскулярный характер НЭО и их метастазов, указывают на возможность использования химиоэмболизации в качестве метода выбора для лечения неоперабельных метастазов в печени.

При этом в мировой и отечественной литературе проблеме НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства

посвящено сравнительно небольшое число сообщений, основанных на единичных клинических наблюдениях. В связи с чем ряд важных аспектов этой проблемы не получил должного освещения. Отсутствуют фундаментальные работы, основанные на большом клиническом материале; не выработан общий подход к диагностике и лечению; остаются неудовлетворительными результаты выявления первичных опухолей на начальных стадиях заболевания. Трудно диагностируются НЭО при отсутствии специфических синдромов; различно трактуются их проявления; не определены прогностические факторы, знание которых необходимо для объективного выбора тактики лечения данной категории больных; отсутствует единая тактика консервативного лечения; отсутствуют работы, посвященные изучению факторов ангиогенеза при НЭО.

В последнее время появились единичные зарубежные работы по оценке факторов ангиогенеза (УЕОБ, эндостатина, ТОТ-Р) при НЭО. В России такие исследования практически отсутствуют. Все вышесказанное обуславливает несомненную актуальность выполненного исследования.

Материал, накопленный в процессе диагностики, лечения, проведения морфологических, ЭМИ, ИГХ и биохимических методов исследования в условиях РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН за 50 лет, позволил выполнить такой широкомасштабный анализ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение диагностики, непосредственных и отдаленных результатов лечения НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства с учетом молекулярно-биологических маркеров и морфологических характеристик этих новообразований.

ЗАДАЧИ

1. Изучить особенности клинического течения НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства в зависимости от локализации.

2. Оценить диагностическую значимость различных методов (клинических, инструментальных, лабораторных и

морфологических) в комплексном обследовании больных НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

3. Определить ультраструктурные и ИГХ дифференциально-диагностические признаки НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

4. Выявить ультраструктурные и ИГХ критерии НЭО, определяющие степень злокачественности, особенности их клинического течения, способность к рецидивированию, инвазии, метастазированию.

5. Определить значимость биохимических и молекулярно-биологических маркеров в диагностике НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства (УЕвР, эндостатин, Т№-Р, Кл-67, РСИА) и для прогнозирования течения заболевания.

6. Определить основные факторы, влияющие на прогноз НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

7. Определить прогностическую значимость различных методов лечения НЭО в зависимости от их первичной локализации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведен ретроспективный анализ на большой выборке пациентов НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства, проходивших лечение и наблюдающихся в условиях РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, с учетом клинических, морфологических, биохимических и молекулярно-биологических факторов, влияющих на прогноз при данной патологии.

Впервые выявлены как общие закономерности клинического течения НЭО ЖКТ и симпатоадреналовой системы, так и особенности для каждой локализации в отдельности.

Впервые акцентировано внимание на НЭО редких локализаций, а также метастазах НЭО без выявленного первичного очага.

Впервые проведена комплексная сравнительная оценка различных методов диагностики НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства в зависимости от их локализации.

Впервые на основе многофакторного анализа различных методов лечения НЭО данной локализации определена

оптимальная лечебная тактика у этих больных в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

Впервые на основании проведенного морфологического, ЭМИ и ИПХ исследования определены ультраструктурные и ИГХ дифференциально-диагностические признаки НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства, а также критерии, определяющие степень злокачественности, особенности их клинического течения, способность к рецидивированию, инвазии и метастазированию.

Впервые изучена роль факторов ангиогенеза (УЕОБ, эндостатина и ТОТ-Р) в клиническом течении и прогнозе данных опухолей.

Впервые определены факторы неблагоприятного течения заболевания на основании проведенного многофакторного анализа, что позволило разработать и обосновать тактику лечения данной группы новообразований.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Анализ большой выборки пациентов с НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства с учетом клинических, морфологических, биохимических и молекулярно-биологических факторов позволил разработать алгоритм дифференциальной диагностики данной группы опухолей, что предполагает снижение процента диссеминированных опухолей на момент постановки диагноза, а значит приведет к снижению смертности от данной патологии.

На основании проведенного морфологического исследования впервые в России разработан дифференциально-диагностический алгоритм определения потенциала злокачественности НЭО с учетом морфологических, ЭМИ и ИГХ критериев.

Показано, что на современном уровне диагноз НЭО невозможен без обязательного проведения ЭМИ и ИГХ исследований.

Статистический анализ обширного клинического материала позволил определить значение и роль различных методов диагностики и лечения, что дает возможность рекомендовать применение в клинической практике наиболее эффективных

вариантов лечения НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства в зависимости от локализации и распространенности опухолевого процесса.

Разработаны диагностический и лечебный алгоритмы для данной группы новообразований.

Результаты исследования позволят практическим врачам-онкологам в каждом конкретном случае НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства выбирать оптимальный лечебный подход с целью улучшения отдаленных результатов лечения.

Знание особенностей клинического течения НЭО различных локализаций, особенно с учетом выявленных закономерностей возникновения у данной группы больных первично-множественных злокачественных опухолей, позволяет рекомендовать длительное наблюдение за пациентом и целенаправленное его обследование в зависимости от ожидаемого возникновения вторых первично-множественных опухолей.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Состоялась 28 апреля 2009 года на совместной научной конференции с участием кафедры онкологии ММА им. И.М.Сеченова, кафедры онкологии ГОУ ДПО Российской Медицинской Академии Последипломного Образования, отделения хирургической диагностики опухолей, отделения абдоминальной онкологии, отделения проктологии, отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отдела патологической анатомии опухолей человека, лаборатории клинической биохимии, лаборатории молекулярно-биологических методов исследований РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

Основные положения и результаты работы были представлены и обсуждены на 1 Российской конференции «Современное состояние проблемы нейроэндокринных опухолей в России» (Москва, 16 ноября 2009).

По теме диссертации опубликовано 24 печатные работы в российских и зарубежных журналах.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использованных в работе материала и методов, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка цитируемой литературы.

Диссертационная работа изложена на 336 страницах машинописного текста и включает 84 таблицы и 99 рисунков.

Список цитируемой литературы включает 226 источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 308 больных НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства, находившихся на обследовании и лечении в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН с 1955 по 2003 год.

Из-за отсутствия унифицированной системы стадирования НЭО для нашего анализа была использована система стадирования SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results). Опухоли были классифицированы как локализованные, местно-распространенные или метастатические. Локализованными НЭО считались новообразования, не выходящие за пределы пораженного органа -152 (53,3%) пациента. За местно-распространенные опухоли принимали новообразования, которые прорастали серозную оболочку и/или вовлекали регионарные лимфатические узлы - 72 (25,3%) пациентами метастатическими считались новообразования с отдаленными метастазами на момент постановки диагноза - 61 (21,4%) пациент. Отдельную группу составили метастазы без выявленного первичного очага - 23 (7,5%) пациента.

Наиболее сложной диагностической проблемой является определение потенциала злокачественности НЭО. Все больные были разделены на 3 группы в зависимости от наличия или отсутствия отдаленных метастазов: 1 группа - опухоли с высоким потенциалом злокачественности - 153 (49,7%) пациента, 2 группа -опухоли с низким потенциалом злокачественности - 137 (44,5%) наблюдений, 3 группа - опухоли с неопределенным потенциалом

злокачественности - 18 (5,8%) пациентов. Период наблюдения составил 10 лет (медиана 6,5 лет).

В исследование вошли 177 женщин (57,5%) и 131 мужчина (42,5%). У мужчин отмечалась склонность к возникновению первичной НЭО в желудке (17,6%), тонкой кишке, поджелудочной железе (по 13,0%) и прямой кишке (11,5%). У женщин первые три места занимали опухоли поджелудочной железы (16,4%), желудка (15,3%) и червеобразного отростка (11,3%). На момент постановки диагноза: средний возраст пациентов составил 46,3±1,6 лет, медиана - 48 лет (от 13,7 до 80,3 лет). В 106 (50,9%) наблюдениях размер НЭО превышал 5 см.

Структура заболеваемости НЭО менялась с возрастом пациентов. Если 60% опухолей червеобразного отростка приходилось на возраст моложе 30 лет, 61,1% опухолей тонкой кишки и 56,5% опухолей поджелудочной железы на возраст от 40 до 60 лет, то в возрасте старше 50 лет возникало 74,0% опухолей желудка и 52,2% случаев метастазов без выявленного первичного очага.

НЭО желудка (р=0,045), тонкой кишки (р=0,049), ободочной и прямой кишки (р=0,05) достоверно чаще встречались у пациентов в возрасте от 40 до 60 лет по сравнению с более молодой и более старшей возрастной группой. Опухоли червеобразного отростка преобладали в возрасте моложе 40 лет (76,0%, р=0,041). Для других локализаций возрастные различия статистически не достоверны (р>0,05).

По локализации опухоли больные распределились следующим образом: желудок - 50 (16,2%) наблюдений, тонкая кишка - 36 случаев (11,7%), червеобразный отросток - 25 (8,1%), ободочная кишка - 23 (7,5%), прямая кишка - 24 (7,9%), поджелудочная железа - 46 (14,9%), печень - 16 (5,2%) наблюдений, надпочечники - 26 (8,4%) случаев, внеорганные забрюшинные опухоли - 18 (5,8%), яичники - 12 (3,9%), почка - 9 (2,9%), и метастазы НЭО без выявленного первичного очага - 23 (7,5%) наблюдения.

Частота клинических симптомов представлена на рисунке 1.

Частота карциноидного синдрома составила 15,6% (48 пациентов), при этом его развитие в начале заболевания наблюдалось в 32 случаях (10,4%), ив 16 (5,2%) - при прогрессировании опухолевого процесса.

-231 (84.3%)

И Боль

□ Наличие пальпируемой опухоли

□ Желтуха Ш другие

И Потеря в весе Ш Мелена ■ Бессимптомное

[ Рис.1 Клинические проявления НЭО органов брюшной полости и

забрюшинного пространства

Первично-множественные НЭО выявлены у 29 больных (9,4%): 13 (44,8%) синхронных и 16 (55,2%) метахронных опухолей. Из метахронных опухолей наиболее часто встречался рак молочной железы и меланома кожи (3 и 2 наблюдения, соответственно); из синхронных - рак толстой кишки и НЭО других локализаций (по 4 наблюдения, соответственно).

Наиболее часто первично-множественные опухоли развивались при НЭО яичников - 4 (33,3%) и тонкой кишки - 7 (19,4%).

Для выявления локализации первичной опухоли использовались как неинвазивные: рентгенография, УЗТ, КТ, гастроскопия, колоноскопия, ректороманоскопия, так и инвазивные методы исследования: РПХГ, ангиография. Наиболее часто для диагностики НЭО использовалась УЗТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (50,6%), КТ (36,7%), ангиография I (30,8%) и гастроскопия (29,9%) наблюдений. Частота применения метода менялась в зависимости от локализации опухоли. Для

визуализации опухолей желудка основными методами диагностики являлись гастроскопия и рентгенография желудка, толстой кишки -колоноскопия и ирригография; поджелудочной железы, тонкой кишки, надпочечников и опухолей забрюшинного пространства -УЗТ, КТ и ангиография.

Противоопухолевое лечение получили 304 пациента (98,7%). Из них только хирургическое 214 больных (70,1%), у 60 (20,1%) операция дополнялась химиотерапией, у 10 операция сочеталась с лучевой терапией (3,3%), у 6 пациентов в послеоперационном периоде проводилась химиолучевая терапия (2,0%). Консервативное лечение получили 14 пациентов (4,9%): химиотерапию 13 больных (4,6%), из них у 2 она сочеталась с химиоэмболизацией печени, и у 1 пациента (0,3%) проведена только лучевая терапия. Симптоматическую терапию получили 4 пациента (1,3%).

Радикальные операции выполнены 201 больному (65,3%), паллиативные в 34 (11,0%), диагностические в 33 (10,7%), пробные в 23 наблюдениях (7,5%) и в 2 случаях оперативное лечение выполнялось по другому поводу (0,7%) и НЭО выявлена интраоперационно.

Отдаленные результаты оценивались на 01.01.2008 года. На момент оценки отдаленных результатов лечения: 216 больных живы (70,1%), 50 умерли (16,2%) и 42 исчезли из-под наблюдения (13,6%). Метастазы развились у 153 пациентов (49,7%): одиночные в 98 наблюдениях (64,0%), множественные в 55 (36,0%). Наиболее часто диссеминированный опухолевый процесс отмечался при локализации опухоли в тонкой кишке (20,0%), поджелудочной железе (17,5%), желудке (16,3%) и ободочной кишке (15,0%), а наименьший процент диссеминированных опухолей отмечен для червеобразного отростка (2,5%) и надпочечников (3,8%). Частота поражения различных органов метастазами НЭО представлена на рисунке 2.

Метастазы на момент постановки диагноза выявлены у 61 (21,4%) пациента. При этом на момент постановки диагноза 52,2% больных с опухолью ободочной кишки, 44,4% - с опухолью тонкой кишки и только 2% пациентов с опухолью червеобразного отростка имели диссеминированное заболевание. Рецидивные опухоли выявлены у 27 больных (8,8%).

о ю го

X

л

Рис.2 Распределение больных НЭО по локализации метастазов

В послеоперационном периоде с целью верификации диагноза производилось гистологическое исследование удаленной опухоли или биопсийного материала. Гистологический диагноз НЭО подтвержден у 300 (97,4%) пациентов; у 8 (2,6%) больных диагноз верифицирован только при цитологическом исследовании.

По гистологическому строению опухоли представляли собой: карциноиды - 229 наблюдений (76,9%), феохромоцитомы 26 (7,5%) наблюдений, параганглиомы 18 (4,9%), в 4 группу вошли опухоли, которые на светооптическом уровне было трудно дифференцировать между раком и карциноидом - 22 (7,8%) и 5 группу составили опухоли диморфного строения (рак+карциноид) -9 наблюдений (2,9%).

В случае возникновения трудностей диагностического плана, а также для решения поставленных задач, связанных с изучением степени ультраструктурной дифференцировки опухоли, оценкой пролиферативной активности и установления гистогенетической принадлежности опухоли было использовано ЭМИ. Материалом для ЭМИ послужили 84 (27,3%) наблюдения. Анализ проводили на основании ранее разработанной ультраструктурной классификации опухолей человека (Райхлин Н.Т., 1991г.).

I

л ц

о ю о

49

6

I-1

При определении прогностического значения ультраструктурных особенностей строения НЭО была проведена количественная оценка цитоспецифических признаков в опухолевых клетках. При наличии исследуемого признака до 30% подсчитанных клеток, данное количество расценивалось градацией «мало», до 50% - «умеренно» и выше 50% - «много».

Для уточнения диагноза и, учитывая диагностические трудности, возникшие при светооптическом исследовании НЭО, проводилось ИГХ определение иммунофенотипа опухолевых клеток. ИГХ исследование проводилось на 37 опухолях (12,0%), наиболее сложных в плане дифференциальной диагностики. Для этой цели была использована панель моноклональных и поликлональных антител: маркеры нейроэндокринной дифференцировки - синаптофизин (Син), хромогранин А (ХрА), СБ56; широкий спектр цитокератинов (ЦК) - (А1/АЗ), ЦК7, ЦК 19 и ЦК 20; эпителиально-мембранный антиген (ЭМА), виментин (Вим), антитела к гормонам - инсулину, глюкагону, соматостатину, гастрину, серотонину, панкреатическому полипептиду, кальцитонину и адренокортикотропному гормону (АКТГ). Гистогенез опухоли установлен во всех случаях.

Учет экспрессии в клетках цитоплазматических маркеров (ХрА, Син, гормонов, ЦК, муцинов, ЭМА) проводился полуколичественным методом: а) отсутствие экспрессии - 0; б) слабая - «+»; в) умеренно выраженная - «++»; г) интенсивная -«+++». Экспрессия мембранного маркера - СБ56 проводилась на клеточной мембране: наличие - «+», отсутствие - «-».

Определение индекса пролиферации Кл-67 и индекса РСИА вычислялось как среднее от числа меченых на 100 учтенных ядер (при подсчете 500-1000 опухолевых клеток).

Клиническая лабораторная диагностика НЭО основывается на изучении уровня серотонина, гистамина в крови и 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в моче. Концентрации гистамина и серотонина определены у 65 пациентов (24,1%), экскреция 5-ОИУК в суточной моче определена у 34 (12,6%) пациентов. Экскреция адреналина (А), норадреналина (НА) и дофамина (ДОФА) в суточной моче определена у 32 (84,2%) пациентов с катехоламинсекретирующими опухолями.

Определение содержания VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), TNF-ß (фактор некроза опухоли) и эндостатина в сыворотке крови проводили иммуноферментным методом при использовании реактивов фирмы «R&D» (США) для VEGF и эндостатина, и «Bender MedSystems» (Австрия) для TNF-ß.

Определение концентрации VEGF, эндостатина и TNF-ß в сыворотке крови выполнено у 20 больных НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства. В контрольную группу вошли 25 практически здоровых испытуемых.

Статистическая обработка материала производилась при помощи компьютерных программ Exell, SAS (версия 11.0, Чикаго, штат Иллинойс), на основе созданной базы данных Paradox. Анализ кривых выживаемости проводился методом Kaplan-Meier, сравнение кривых выживаемости проводилось методом log-rank.

Для малых выборок и для типа распределения, отличного от нормального, достоверность различия средних оценивалась с помощью непараметрических критериев - медианного, MannWhitney U test. Сравнение больных, характеристик опухолей и распространенности заболевания и достоверность различий частот в изучаемых признаках оценивалась с помощью критерия для малых выборок рассчитывался точный критерий Фишера. Меру линейной связи оценивали с помощью критерия корреляции Пирсона, коэффициента корреляции рангов Spearman. Статистическая независимость между прогностическими признаками оценивалась с помощью модели пропорциональных рисков Кокса. Достоверным считались различия с вероятностью не менее 95% (р < 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности клинического течения нейроэндокринных опухолей различных локализаций

Нейроэндокринные опухоли ЖКТ и поджелудочной железы

1. Нейроэндокринные опухоли желудка

Опухоли желудка составили 24,5% (50 наблюдений) НЭО ЖКТ и поджелудочной железы. Одинаково часто встречались у мужчин и женщин, пик заболеваемости пришелся на возраст 50-60

лет - 25 (50%). Наиболее часто поражались тело и антральный отдел желудка - 28 (56%) наблюдений. НЭО желудка в большинстве случаев - инвазивные опухоли с экзофитным 35 (70%) характером роста, на момент постановки диагноза 15 (30%) из них превышали 5 см в диаметре. Средний размер опухолей желудка с высоким потенциалом злокачественности (14 наблюдений) составил 8,2±1,2 см (от 1 до 15 см), а с низким (19 наблюдений) -2,5±0,6 см (от 0,3 до 10 см), р=0,051.

Мультицентрический характер роста отмечен у 6 (12%) пациентов. Основной симптом заболевания - боль в эпигастральной области 41 (82%) случай, у 9 пациентов (18%) наблюдалась потеря веса и у 4 (8%) пациентов - анемия. Частота КС составила 10% (5 наблюдений). Он одинаково часто развивался как в начале, так и при прогрессировании заболевания, и не зависел от потенциала злокачественности новообразования. При локализации опухоли в желудке КС проявлялся приливами и диареей. Клинические проявления НЭО желудка не зависели от распространенности опухолевого процесса. Основная локализация метастазов нейроэндокринных опухолей желудка: печень- 15 (78,9%) и забрюшинные лимфатические узлы (л/у) - 3 (15,8%). Первично-множественные опухоли выявлены у 3 (6%) пациентов: синхронный рак желудка, метахронный рак эндометрия и гиперпластические полипы.

На момент постановки диагноза локализованная форма заболевания наблюдалась у 31 пациента (62%), местно-распространенная - у 12 (24%) и диссеминированный процесс - у 7 (14%) больных. При локализованной форме заболевания отдаленные метастазы в дальнейшем выявлены только у 4 (12,9 %) пациентов, в то время как при местно-распространенном процессе -у 8 (66,7%) больных.

Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных НЭО желудка составила 75,5±7,9 и 37,4±8,7%, соответственно.

Факторы неблагоприятного прогноза жизни при НЭО желудка (многофакторный анализ): прорастание серозной оболочки (отношение рисков [ОР] 2,97, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,97-3,97; р=0,003), местно-распространенная или диссеминированная стадия опухолевого процесса (ОР 2,97, 95%ДИ 1,89-4,1; р=0,006), а факторы неблагоприятного прогноза возврата

заболевания: прорастание серозной оболочки (ОР 1,14, 95%ДИ 0,62-1,66; р=0,03), наличие 2-3 симптомов заболевания (ОР 1,42, 95%ДИ 0,98-1,86; р=0,0012), и местно-распространенная стадия опухолевого процесса (ОР 1,74, 95%ДИ 1,25-2,23; р=0,0004).

2. Нейроэндокринные опухоли тонкой кишки

Опухоли тонкой кишки составили 17,7% (36 наблюдений) НЭО ЖКТ и поджелудочной железы. По локализации в различных отделах тонкой кишки опухоли распределились следующим образом: опухоли двенадцатиперстной кишки - 6 (16,7%) наблюдений, 12 (33,3%) - тощая кишка и 14 (38,9%) - подвздошная кишка, 4 - брыжейка тонкой кишки (11,1%).

Преобладали опухоли высокого потенциала злокачественности 26 (72,2%; р=0,032) наблюдений, большинство из них в возрасте 4160 лет, с одинаковой частотой у мужчин и женщин, 47% опухолей от

I до 2 см, в 52,8 % (19 наблюдений) отмечены инвазивные экзофитные опухоли. Наиболее характерный симптом - боль в мезогастальной области 30 (83,3%), осложненное течение заболевания наблюдали при опухолях с высоким потенциалом злокачественности. Локализованная форма заболевания, как правило, протекала бессимптомно или проявлялась болями в мезогастральной области. По мере распространенности опухолевого процесса присоединялись анемия, пальпируемое опухолевое образование, перфорация опухоли, кишечное кровотечение и кишечная непроходимость, при диссеминации опухолевого процесса присоединялось снижение веса больных.

КС (14%) характерен только для опухолей с высоким потенциалом злокачественности, отмечен только при местно-распространенном и диссеминированном процессе, при размере опухоли более 2 см. Средний возраст возникновения КС составил 38,7±4,1 (24,3-52,8) лет. Локализация метастазов НЭО тонкой кишки: печень 16 (61,5%), забрюшинные л/у 10 (38,5%), л/у брыжейки тонкой кишки 3 (11,5%). В отдельных наблюдениях диагностировали метастазы в надпочечники, периферические л/у, по брюшине.

На момент постановки диагноза у 9 (25%) пациентов отмечено локальное заболевание, у 16 (44,5%) - местно-распространенное и у

II (30,5%) - диссеминированный опухолевый процесс.

Даже при локализованной форме 50% пациентов в дальнейшем имели отдаленные метастазы (4), а при местно-распространенном заболевании - 8 (50%). Таким образом, при локализации НЭО в тонкой кишке с большой долей вероятности можно заведомо говорить о злокачественном характере процесса. Это подтверждается и отсутствием статистически достоверных различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости больных в зависимости от стадии заболевания.

Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 60,3±11,6 и 26,3±8,3%, соответственно.

3. Нейроэндокринные опухоли толстой кишки

Опухоли толстой кишки составили 23,0% всех НЭО ЖКТ (47 пациентов). Из 23 опухолей ободочной кишки 16 (69,6%) локализовались в правой половине, 7 (30,4%) - в сигмовидной кишке. Из 16 опухолей правой половины - 13 (81,3%) выявлены в слепой кишке. В прямой кишке одинаково часто поражались все отделы.

Несмотря на то, что НЭО толстой кишки встречались одинаково часто у мужчин и женщин в возрасте 41-60 лет, опухоли ободочной кишки преобладали у женщин - 14 (61%), а опухоли прямой кишки - у мужчин 14 (58,3%) случаев. Средний размер НЭО толстой кишки с высоким потенциалом злокачественности составил 5,48±1,3 см (от 1 до 12 см), с низким потенциалом злокачественности - 2,28±1,2 см (от 0,4 до 8 см); р=0,06. Большинство нейроэндокринных опухолей ободочной и прямой кишки имели экзофитный характер роста 34 (77,3%) наблюдения.

Основная часть опухолей с высоким потенциалом злокачественности прорастала все слои и жировую клетчатку 13 (76,5%). В то время как 46,2% (6) опухолей с низким потенциалом злокачественности не выходили за пределы подслизистого слоя.

Клинические проявления НЭО толстой кишки: боль 30 (63,8%) наблюдений, потеря веса 10 (21,3%), кровь в кале 10 (21,3%), запоры 6 (12,8%>), кишечная непроходимость 2 (4,3%) случая. У 16 пациентов заболевание проявляло себя каким-либо одним из этих симптомов (34,0%), у 25 (53,2%) отмечалось сочетание 2-х или 3-симптомов. У 6 (12,8%) больных отмечалось бессимптомное течение. Различия между опухолями с высоким и

низким потенциалом злокачественности статистически не достоверны (р=0,053). Не отмечено также специфических симптомов в зависимости от распространенности опухолевого процесса. Бессимптомное течение заболевания отмечалось только при локализованном процессе, а такое осложнение как кишечная непроходимость встречалось только при местно-распространенной и диссеминированной стадии опухолевого процесса.

КС присутствовал только при опухолях с высоким потенциалом злокачественности - 6 (24%) наблюдений, как в начале, так и при прогрессировании заболевания: диарея 5 (83,3%), приливы 2 (33,3%) и повышение артериального давления 1 (16,7%) случай.

Первично-множественные опухоли отмечены у 6,8% (3) больных: синхронный рак яичников, метахронный рак анального канала, метахронная меланома кожи.

Локализация метастазов НЭО ободочной и прямой кишки: печень 20 (80%) наблюдений, забрюшинные л/у 5 (20%), большой сальник 3 (12%), яичники 3 (12%), легкие - 2 (8%), периферические л/у 2 (8%) случая.

На момент постановки диагноза локализованные НЭО ободочной кишки составили 34,5% (8) случаев, местно-распространенные 21,7% (5) пациентов и метастатические опухоли 43,5% (10) случаев. В дальнейшем при локализованной форме у 3 пациентов из 8 (37,5%) диагностированы отдаленные метастазы, при местно-распространенном процессе - у 4 (80%) больных.

НЭО прямой кишки на момент постановки диагноза в подавляющем большинстве имели локализованный характер - 18 (75%) наблюдений, местно-распространенное заболевание отмечено в 4 (16,7%) и диссеминированный процесс в 2 (8,3%) случаях. В дальнейшем у 4 (22,2%) из 18 пациентов с локализованной формой и у 2 (50%) с местно-распространенным процессом выявлены отдаленные метастазы.

Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость пациентов составила: 68,6±11,4 и 35,5±10,6% при локализации опухоли в ободочной кишке; 86,1±9,4 и 65,3±12,2% при локализации в прямой кишке.

Факторы неблагоприятного прогноза жизни больных НЭО толстой кишки (многофакторный анализ): размер опухоли больше

1 см (ОР 1,71, 95%ДИ 0,9-2,52; р=0,04) прорастание серозной оболочки (ОР 1,72, 95%ДИ 0,85-2,59; р=0,05) и местно-распространенная или диссеминированная стадия опухолевого процесса (ОР 2,46, 95%ДИ 1,4-3,52; р=0,02), а факторы неблагоприятного прогноза возврата заболевания: размер опухоли больше 1 см (ОР 1,2, 95%ДИ 0,74-1,66; р=0,007) и местно-распространенная стадия опухолевого процесса (ОР 1,17, 95%ДИ 0,69-1,65; р=0,02).

4. Нейроэндокринные опухоли червеобразного отростка

Опухоли червеобразного отростка (25 пациентов) составили

12,3% всех НЭО ЖКТ. Наиболее часто заболевали женщины моложе 40 лет (60% наблюдений). На момент постановки диагноза 80% пациентов имели локализованные, 16% местно-распространенную и 4% метастатическую стадию заболевания. Преобладали опухоли с низким потенциалом злокачественности (88%, р=0,01). Средний размер опухолей червеобразного отростка (11 наблюдений) составил 1,4±0,1 (0,8-2,5) см. Для НЭО червеобразного отростка характерен инвазивный рост опухоли независимо от потенциала злокачественности. В пределах подслизистого слоя локализовались не более 6,3% новообразований. Но даже при распространении опухоли за пределы отростка, НЭО данной локализации только в 12% случаев имели злокачественное клиническое течение. Для опухолей с высоким потенциалом злокачественности было характерно наличие метастазов в л/у брыжейки отростка, что не встречалось при доброкачественном течении опухолевого процесса.

Единственное клиническое проявление НЭО червеобразного отростка - боль в правой подвздошной области, 23 (92%) наблюдения, которая дает клинику острого аппендицита; у двух пациентов (10%) с локализованной опухолью отмечено бессимптомное течение заболевания. Не выявлено случаев развития КС. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составила: 100 и 92,0±5,4%, соответственно.

5. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

Опухоли поджелудочной железы составили 22,6% всех НЭО

ЖКТ (46 наблюдений). Преобладали женщины в соотношении

2:1(63,0%). При этом опухоли с высоким потенциалом злокачественности 21 (46,7%) и с низким потенциалом злокачественности 23 (51,1%) наблюдения диагностированы с одинаковой частотой. Наиболее часто опухоли локализовались, в головке 26 (59,1%>) и хвосте 8 (18,2%) поджелудочной железы. Несколько реже поражались тело поджелудочной железы 5(11,4%) или два отдела 5(11,4%).

Пик заболеваемости отмечен в возрасте 41-60 лет 26 (56,5%) пациентов. У больных с НЭО поджелудочной железы на момент постановки диагноза размер большинства опухолей составил 5 см и более 27 (58,7%) случаев. Клинические проявления НЭО поджелудочной железы: боль в эпигастральной области - 36 (78,3%), потеря веса - 15 (32,6%), желтуха- 7 (15,2%), бессимптомное течение заболевания - 4 (8,7%), кишечная непроходимость - 1 (2,2%) наблюдений. Бессимптомное течение отмечено только при локализованной форме, по мере увеличения распространенности опухолевого процесса присоединяются боль, желтуха, пальпируется опухолевое образование. Желтуха характерна только для локализации опухоли в головке поджелудочной железы 6 (37,5%) случаев. Частота КС составила 10,9% (5 больных); проявления - диарея и приливы крови к лицу.

Первично-множественные опухоли отмечены в 4 (8,9%) наблюдениях: три синхронных опухоли (рак прямой и ободочной кишки, рак молочной железы) и одна метахронная злокачественная фиброзная гистиоцитома.

На момент постановки диагноза, локализованные опухоли выявлены у 16 (36,4%) пациентов, местно-распространенные у 17 (38,6%>), диссеминированные у 11 (25%) больных.

Метастазы в дальнейшем развились у 1 (6,3%) пациента с локализованным и у 8 (47,1%) с местно-распространенным заболеванием. Частота местных рецидивов при местно-распространенном заболевании составила 23,5%. Локализация отдаленных метастазов НЭО поджелудочной железы: печень (85,7%), при этом в 66,7% случаев характерно изолированное поражение печени; а также забрюшинные л/у 5 (23,8%) и брюшина 2 (9,5%).

Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составила: 70,6±9,6 и 37,8±9,3%, соответственно.

Фактор неблагоприятного прогноза жизни больных НЭО поджелудочной железы (многофакторный анализ) -диссеминированная стадия опухолевого процесса (ОР 1,51, 95%ДИ 0,92-2,1; р=0,01).

Нейроэндокринные опухоли симпатоадреналоеой системы

1. Феохромоцитомы

Феохромоцитомы (ФХ) надпочечника составили 8,5% НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства (26 наблюдений). 16 (61,5%) опухолей имели низкий потенциал злокачественности. ФХ одинаково часто диагностировались у мужчин и женщин в возрасте 48,2±5,2 (от 31,1 до 64,6) лет. Правый надпочечник поражался в 2 раза чаще, чем левый 18 (69,2%) и 8 (30,8%) наблюдений, соответственно.

Размер опухоли варьировал от 4 до 23 см. 43,5% опухолей на момент постановки диагноза имели размер от 5 до 10 см. 46,2% опухолей ограничены капсулой, что более характерно для новообразований с низким потенциалом злокачественности. В 11,5% наблюдений ФХ с высоким потенциалом злокачественности отмечалось врастание опухоли в соседние органы и наличие опухолевых эмболов в крупных сосудах.

Характерное клиническое проявление: боль в поясничной области 18 (69,2%) наблюдений. Снижение веса и повышение температуры тела отмечены в 5 (19,2%) и 2 (7,7%) случаях, соответственно. Бессимптомно заболевание протекало у 2 (7,7%) пациентов с локализованной опухолью.

- Проявления КС отмечены у 10 (38,5%) больных из группы опухолей с низким потенциалом злокачественности. Клинически он проявлялся кризовым повышением артериального давления, развивался в начале заболевания и не зависел от распространенности процесса.

На момент постановки диагноза 20 (76,9%) пациентов с ФХ имели локализованную форму заболевания, 3 (11,5%) - местно-распространенную и 3 (11,5%) - диссеминированную. В дальнейшем отдаленные метастазы выявлены при локализованной форме у 2 (10%) и у 1 (33,3%) пациентов при местно -распространенном опухолевом процессе. Локализация метастазов ФХ: забрюшинные л/у, печень, легкие. Частота местного рецидива

составила 7,7%. Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости: 90,0±9,5 и 71,9±11,0%, соответственно.

2. Параганглиомы

Забрюшинные внеорганные параганглиомы (ПГ) составили 5,8% НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства (18 наблюдений). Одинаково часто заболевали мужчины и женщины в возрасте 40,7±10,4 (от 19,4 до 66,1) лет. Размер 50% опухолей на момент постановки диагноза превышал 5 см.

Для ПГ характерна боль в поясничной области 10 (55,6%) наблюдений. Реже отмечалось бессимптомное течение заболевания 3 (16,7%), наличие пальпируемого опухолевого образования 2 (11,1%) пациентов, дизурия 1 (5,6%). Частота КС (кризовые повышения артериального давления) составила 16,7% (3 пациента).

На момент постановки диагноза у 13 (72,2%) пациентов выявлено локализованное заболевание, у 1 (5,6%) местно-распространенное и у 4 (22,2%) больных - диссеминированный опухолевый процесс. В дальнейшем при локализованной форме ПГ в 4 (30,8%) наблюдениях выявлены отдаленные метастазы. Локализация отдаленных метастазов: забрюшинные л/у, кости, легкие, головной мозг, печень, мягкие ткани, периферические л/у. Частота местного рецидива составила 33,3% (6 наблюдений).

Показатели 3-летней общей и безрецидивной выживаемости: 60,6±18,4 и 20,4±12,5%, соответственно.

Нейроэндокринные опухоли редких локализаций

Редкие локализации НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства: печень (5,2%), яичники (3,9%), почки (2,3%). Общая 5-летняя выживаемость пациентов составила: 64,3±21,0% при опухолях печени, 100% для опухолей почек и 90,9±8,9% при опухолях яичников.

Метастазы злокачественных НЭО без выявленного первичного очага составили 7,5% наблюдений. Локализация: печень 11 (57,9%) наблюдений, легкие 6 (31,6%), периферические л/у 4 (21,1%) и забрюшинные л/у 4 (21,1%). У 10 пациентов (43,5%) выявлен диссеминированный опухолевый процесс. Общая 5-летняя выживаемость составила 42,8±13,6% (медиана 4,4 года).

Морфологическое и ультраструктурное строение нейроэндокринных опухолей

Морфологические особенности нейроэндокринных опухолей

В классификации, принятой Всемирной Организацией Здравоохранения в 2004 году, НЭО различных локализаций разделены на три основные группы: 1) высокодифференцирован-ные эндокринные опухоли (карциноиды); 2) низкодифферен-цированные эндокринные (мелкоклеточные) карциномы; 3) смешанные экзокрин-эндокринные опухоли. Основанием для разделения низкодифференцированных эндокринных карцином от других высокодифференцированных эндокринных опухолей является наличие метастазов и/или выявление местной инвазии.

Определение зрелости НЭО является наиболее сложной диагностической проблемой, т.к. общепринятые в онкологии гистологические критерии злокачественности (клеточный полиморфизм, атипия ядер, характер роста и др.) применительно к этим опухолям не являются надежными показателями наступления малигнизации и прогноза.

На основании проведенного многофакторного анализа выявлены следующие достоверные морфологические признаки, позволяющие выделить прогностические группы с высоким или низким риском метастазирования, основываясь на гистологическом изучении операционного материала.

Группа благоприятного течения заболевания (низкий потенциал злокачественности): опухоли высокой степени дифференцировки; отсутствуют или слабо выраженны дискомплексация, клеточный и ядерный полиморфизм, а также отсутствуют метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Группа неблагоприятного течения заболевания (высокий потенциал злокачественности): низкодифференцированные опухоли; выраженные дискомплексация, клеточный и ядерный полиморфизм; наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (Таблица 1).

Таблица 1

Морфологические факторы прогноза НЭО

Фактор ОР 95% ДИ Р

Прогноз жизни

Тип гистологического строения опухоли 0,05 0,03 -0,13 0,5

Степень дифференцировки опухолевых клеток: высокая/низкая 0,5 0,29-0,71 0,01

Д искомнлексация: выраженная/отсутствует 0,4 0,21-0,59 0,03

Клеточный полиморфизм: выражен/отсутствует 0,44 0,25 - 0,63 0,02

Ядерный полиморфизм: выражен/отсутствует 0,43 0,24-0,62 0,03

Метастазы в регионарных лимфоузлах: есть/нет 0,5 0,3-0,7 0,01

Прогноз возврата заболевания

Тип гистологического строения опухоли 0,04 0,02-0,06 0,68

Степень дифференцировки опухолевых клеток: высокая/низкая 0,41 0,29-0,56 0,001

Дискомплексация: выраженная/отсутствует 0,36 0,26-0,46 0,004

Клеточный полиморфизм: выражен/отсутствует 0,36 0,26-0,46 0,003

Ядерный полиморфизм: выражен/отсутствует 0,34 0,24-0,44 0,001

Метастазы в регионарных лимфоузлах: есть/нет 0,34 0,24-0,44 0,001

Ультраструктурные особенности нейроэндокринных опухолей

Использование ЭМИ в диагностике опухолей человека позволяет объективно оценить их гистогенетическую принадлежность и степень дифференцировки опухолевых клеток. Ультраструктурный признак клеток НЭО - наличие секреторных гранул различной формы, размеров и строения. Важным является также определение не одного, а суммы факторов, определяющих в своей совокупности степень злокачественности и прогноз для конкретного вида опухоли. Из всего спектра

ультраструктурных признаков выделены четыре, оказывающие влияние на прогноз возврата заболевания. Низкий риск возврата заболевания (низкий потенциал злокачественности) обусловлен следующими параметрами: преобладание в опухоли дифференцированных клеток; клетки, бедные органеллами, не превышают в опухоли 30%, а клетки, содержащие митохондрии и эндокринные гранулы, составляют 50% и более. В то же время, | высокий риск возврата заболевания на ультраструктурном уровне (высокий потенциал злокачественности) связан с преобладанием в опухоли недифференцированных клеток; клетки, бедные органеллами, составляют в опухоли более 30%, а клетки, содержащие митохондрии и эндокринные гранулы, не превышают 30% (ОР 0,006, 95% ДИ 0,005 - 0,007; р=0,0001) (Рисунок 3).

Рис. 3 А. Ультраструктурные критерии нейроэндокринных опухолей с неблагоприятным прогнозом. -Низкодифференцированные опухолевые клетки. Ядро с глубокими инвагинациями (верх) и с признаками апоптоза (низ). Э-М Ув.хбООО. Б. Ультраструктурные критерии нейроэндокринных опухолей с благоприятным прогнозом. Высокодифференцированная нейро-эндокринная опухоль поджелудочной железы - глюкагонома. В цитоплазме клетки большое количество эндокринных гранул. Э-М Ув.х5000

Важным диагностическим критерием является определение степени дифференцировки на светооптическом и ультраструктурном уровне. В 20% случаев отмечено несоответствие по данному

показателю. При высокодифференцированном гистологическом варианте опухоли на ультраструктурном уровне опухоль состояла из клеток с низкой степенью ультраструктурной дифференцировки, что отразилось на прогнозе заболевания.

Иммуногистохимическая верификация новообразований

Нейроэндокринные опухоли - группа новообразований, для диагностики которых особое значение имеет применение ИГХ исследования. Без него невозможна верификация продуктов, вырабатываемых клетками, а установление гормонального спектра опухоли лежит в основе выбора тактики лечения в каждом конкретном случае.

ИГХ исследование выполнено на образцах 37 опухолей (12,0%). Клетки 75,8% опухолей имели нейроэндокринную дифференцировку и давали положительную ИГХ реакцию с маркерами нейроэндокринной дифференцировки - Син, Хр А и СЭ56 (Рисунок 4), а остальные 8 опухолей (24,2%) фенотипически являлись раками солидного или солидно-железистого строения.

Рис. 4. Комплексы нефункционирующей нейроэндокринной опухоли печени. Положительная реакция клеток опухоли с хромогранином А и с синаптофизином (А и Б, соответственно). ИГХ реакция. ПАП-метод, докраска ядер гематоксилином Майера. Ув. х400

Клетки раков не экспрессировали нейроэндокринных маркеров и давали положительную реакцию с одним или несколькими маркерами, характерными для клеток железистого эпителия - ЦК 7, 19, 20, ЭМА, муцинами 1 и 2 типа. (Рисунок 5).

Рис. 5 Рак желудка. Интенсивная реакция клеток опухолей с цитокератинами широкого спектра. ИГХ реакция. ПАП-метод, докраска ядер гематоксилином Майера Ув. х250

По сочетанию гистологических и иммунофенотипических признаков 78,8% исследованных опухолей являлись злокачественными. Расхождение первичного диагноза «нейроэндокринная опухоль» чаще всего наблюдалось в группах опухолей почек и желудка - в 66,7% и 50% случаев, соответственно. Среди опухолей другой локализации расхождение диагноза отмечено в 22% случаев опухолей поджелудочной железы и 33% опухолей забрюшинного пространства. Совпадение первичных диагнозов «нейроэндокринной опухоли» отмечено в группе опухолей печени, тонкой, толстой кишки и надпочечников.

Индексы пролиферативной активности Ш-67 и РС'Ь'А

Пролиферативная активность является ведущим фактором, как в механизме злокачественной трансформации клеток, так и в биологическом поведении уже возникших опухолей. Основным маркером пролиферации является антиген Ю-67, являющийся негистонным белком и экспрессирующийся практически во всех

фазах клеточного цикла и соответственно отражающий величину пролиферативного пула.

Изучение степени экспрессии Кл-67 проводилось в группе НЭО,, представляющих диагностические трудности в плане верификации диагноза и степени дифференцировки (10 больных). Средний индекс пролиферации Кл-67 составил 18,7±3,2% (7-26,8%). В случае НЭО ЖКТ с высоким потенциалом злокачественности индекс пролиферации Кл-67 во всех наблюдениях превышал 10%.

Изучение степени экспрессии РСЫА в группе НЭО провели у 27 больных. Средний индекс пролиферации РСНА составил 27,2±4,3% (7-56,4%о). Выявлена достоверная положительная корреляция между степенью экспрессии Кь67 и РСЫА (г=0,75; р<0,05) и достоверная положительная корреляция между степенью экспрессии К1-67 и размером НЭО (г=0,65; р <0,05). Таким образом, использование Кл-67 в дополнении к гистологическим критериям обеспечивает высоко специфический метод определения степени злокачественности НЭО (Рисунок 6).

Рис. 6 Злокачественная глюкагонома поджелудочной железы трабекулярного строения. Экспрессия в ядрах клеток Ю-67 ИГХ реакция. ПАП-метод, докраска ядер гематоксилином Майера. Ув. х400

На основании полученных морфологических, ультраструктурных и ИГХ данных был составлен алгоритм дифференциальной диагностики потенциала злокачественности НЭО (Рисунок 7).

Рис. 7 Алгоритм дифференциальной диагностики потенциала злокачественности НЭО

Диагностика нейроэндокринных опухолей

Инструментальные методы диагностики

Нейроэндокринные опухоли желудка, двенадцатиперстной кишки, ободочной и прямой кишки обычно выявлялись при эндоскопическом или рентгенологическом исследовании с барием. Рентенологическая картина НЭО указанной локализации не имела специфической семиотики и проявлялась в виде либо небольшого дефекта наполнения, либо поверхностного изъязвления. Чувствительность рентгенологических методов (рентгенография желудка, ирригография) составила 87-100%. Частота ложноотрицательных результатов - 2 и 10%, соответственно.

При эндоскопическом исследовании (гастроскопия, колоноскопия, ректороманоскопия) НЭО ЖКТ можно выделить узловую и полиповидную формы. При этом эндоскопическая картина очень часто зависела от потенциала злокачественности опухоли. Так 56% НЭО желудка и толстой кишки менее 2 см с низким потенциалом злокачественности являлись полипами желудка, а 77% опухолей более 5см, независимо от потенциала злокачественности, диагностировали как рак желудка.

НЭО толстой кишки в 48,2% случаев представляли собой узловое опухолевое образование. Чувствительность эндоскопического метода составила 96,3-100%, в зависимости от локализации новообразования. Частота ложноотрицательных результатов не превышала 2%.

Чувствительность таких методов визуализации как КТ, УЗТ и ангиография, для всей группы НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства составила 98,2%, 90,4% и 88,4%, соответственно. Частота ложноотрицательных результатов: 6,2%, 9% и 11,6%, соответственно.

Изменения, выявляемые при этих исследованиях, и чувствительность методов зависели от локализации НЭО.

Наиболее информативные методы диагностики первичной опухоли поджелудочной железы: УЗТ, КТ (чувствительность 94 и 91%, соответственно) и ангиография (чувствительность в выявлении злокачественных опухолей 92%, доброкачественных 81%).

Чувствительность УЗТ, КТ и ангиографии для феохромоцитом надпочечников достигала 100%; для забрюшинных параганглиом 91%, 92,3% и 100%), соответственно.

Наибольшие трудности составляла диагностика НЭО тонкой кишки. Чувствительность метода: 88,9% для КТ, 76,5% для УЗИ, 64,3% для гастроскопии (опухоли двенадцатиперстной кишки) и 54% для ангиографии.

Рентенологическая картина при УЗТ и КТ нейроэндокринных опухолей указанных локализаций не имела специфической семиотики. Как правило, они представляли собой единичное узловое опухолевое образование в проекции того или иного органа.

При проведении ангиографического исследования степень васкуляризации НЭО варьировала от аваскулярного до гиперваскулярного и не зависела ни от потенциала злокачественности опухоли, ни от ее локализации.

Первичная опухоль выявлялась при использовании только одного метода исследования у 27% больных, два метода исследования применяли в 33,1% и сочетание трех и более методов исследования использовали в 18,8% наблюдений. В 13,6% случаев первичная опухоль диагностирована только на операции. Применение только одного метода визуализации и соответственно неполное обследование этих больных привело, к тому, что метастазы выявлялись только на операции у 7-32% пациентов в зависимости от локализации НЭО.

Биохимическая диагностика нейроэндокринных опухолей

Определение содержания биохимических маркеров НЭО

Средняя концентрация гистамина в крови составила (61 наблюдение) 0,09±0,03 мкг/мл (от 0,01 до 0,82 мкг/мл). Средняя концентрация серотонина (65 пациентов) - 0,16±0,06 мкг/мл (от 0,01 до 1,6 мкг/мл). Средняя экскреция 5-ОИУК в суточной моче (34 пациента) равнялась 6,1±3,8 мг/сутки (от 0,32 до 69,1 мг/сутки). Таким образом, в настоящем исследовании средние значения выше указанных биохимических маркеров находились в пределах нормальных значений. Скорее всего, это обусловлено тем, что большинство НЭО ЖКТ и поджелудочной железы в данной работе

являлись нефункционирующими, и частота карциноидного синдрома составляла 16%.

Для диагностики опухолей хромаффинной ткани (феохромоцитом и параганглиом) наиболее информативным лабораторным тестом является определение экскреции катехоламинов: А, НА и ДОФА в суточной моче. Средний показатель экскреции А в суточной моче (33 пациента) составил 47,8±30,7 мкг/сутки (от 1,5 до 544,3 мкг/сутки), НА (32 пациента) -62,2±20,6 мкг/сутки (от 3,7 до 393,75 мкг/сутки) и ДОФА (32 пациента) - 208,2±100,1 мкг/сутки (от 14,4 до 1280 мкг/сутки). Таким образом, средние значения катехоламинов при НЭО симпатоадреналовой системы в два раза превышают верхнюю границу нормы, что характерно для данного вида опухолей.

Средние показатели серотонина, гистамина и 5-ОИУК не отличались у пациентов с наличием КС и без него. Не отмечено статистически достоверной корреляции между концентрацией серотонина, гистамина и 5-ОИУК (п=30; г=0,28).

Средняя экскреция А, НА и ДОФА в суточной моче была достоверно выше у больных с КС по сравнению с пациентами, у которых он отсутствовал. А: 109,5±40,7 мкг/сутки и 12,6±3,6 мкг/сутки, соответственно (р=0,047). НА: 128,7±35,8 мкг/сутки и 27,2±3,8 мкг/сутки, соответственно (р=0,048). ДОФА: 389,8±129,5 мкг/сутки и 113,1±15,9 мкг/сутки, соответственно (р=0,05). Выявлена достоверная положительная корреляция между экскрецией А, НА и ДОФА в суточной моче (п=32; г=0,53) (р<0,05).

Факторы ангиогенеза

Опухолевый ангиогенез регулируется изменением соотношения индукторов и ингибиторов эндотелиального роста. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) - один из ключевых активаторов ангиогенеза, вовлеченный в рост опухоли и метастазирование. Эндостатин проявляет свой антиангиогенный эффект, активируя апоптоз эндотелиальных клеток и понижая концентрацию ингибиторов апоптоза. TNF-p принимает участие в противоопухолевом иммунитете, ингибируя канцерогенез некоторых опухолей in vivo.

У практически здоровых людей (группа контроля п=25) средняя концентрация VEGF составила 150,9±43,6 пг/мл (пределы

колебания 20,6-461,9), эндостатина - 99,9±9,7 нг/мл (62,3-133,8), ЮТ-Р - 29,2±8,8 пг/мл (12,6-61,8). В контрольной группе корреляционной зависимости между уровнями УЕвИ, эндостатина и Т№-Р в сыворотке крови, полом и возрастом не выявлено.

У больных НЭО органов брюшной полости (п=20) отмечена тенденция к повышению исходных показателей УЕвР (269,0±86,5 пг/мл) и ТОТ-р (40,8±17,5 пг/мл) в сыворотке крови по сравнению с группой контроля (р=0,17).

В общей группе больных не выявлено достоверной корреляционной зависимости между возрастом пациентов, максимальным размером первичной опухоли и исходными уровнями УЕОБ, эндостатина и ЮТ-Р в сыворотке крови, а также между концентрациями этих маркеров.

У больных злокачественными НЭО средние уровни УЕвБ, эндостатина и ТОБ-Р в сыворотке крови не отличались достоверно (р=0,25) от группы контроля и составили соответственно 257,2±115,4 пг/мл (пределы колебания 20,4-742,2), 107,8±14,1 нг/мл (60,7-141,7), и 33,8±14,5 пг/мл (9,8-88,7).

Также как и в общей группе больных для пациентов злокачественными НЭО не выявлено корреляционной зависимости между исходными показателями УЕвИ, эндостатина и ЮТ-р в сыворотке крови, а также возрастом пациентов.

Однако, при увеличении размера злокачественной НЭО в сыворотке больных достоверно повышались концентрации эндостатина (г=0,45; р<0,05) и ЮТ-Р (г=0,53; р<0,05). При этом между исходными показателями УЕвБ и максимальным размером злокачественной опухоли наблюдали обратную корреляционную зависимость (г=-0,41; р<0,05).

В группе доброкачественных НЭО средние концентрации факторов ангиогенеза составили: УЕОБ - 293,2±176,2 пг/мл (пределы колебания 44,9-655,7), эндостатина - 64,2±14,8 нг/мл (43,7-85,7) и ЮТ-Р 43,8±31,8 пг/мл (12,6-113,5). Не выявлено статистически достоверных различий между исходными концентрациями УЕвР, эндостатина и ЮТ-Р у больных доброкачественными НЭО и группой контроля, а также между концентрациями УЕвР и ЮТ-Р у больных доброкачественными и злокачественными опухолями (р=0,27). Вместе с тем обнаружено достоверное различие между средними концентрациями

эндостатина в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными НЭО: 64,2±14,8 нг/мл и 107,8±14,1 нг/мл, соответственно (р=0,043). Кроме того, увеличение концентрации УЕОН в сыворотке крови больных доброкачественными опухолями сопровождалось статистически достоверным повышением уровней эндостатина (г=0,55; р<0,05) и снижением показателей ЮТ-р (г=—0,53; р< 0,05).

Для оценки связи уровней изученных маркеров с показателями выживаемости у больных НЭО, средние значения молекулярно-биологических маркеров в контроле были взяты за точку отсчета, а больные были разделены на группы со значениями УЕОБ, эндостатина и ТОТ-Р ниже и выше их среднего показателя.

При анализе 3-х и 5-летней общей выживаемости больных НЭО в зависимости от концентраций УЕвР и эндостатина (ниже и выше средних значений в контроле) не выявлено статистически достоверных различий в этих группах: 80,0±17,9 и 100%; 80,0±17,9 и 100%, соответственно (р=0,2). Отмечается тенденция более раннего возврата заболевания у больных с концентрацией УЕвР выше среднего в контроле (медиана безрецидивной выживаемости в группах составила 4,7 месяца и 8,6 месяца, соответственно) (р=0,35), при этом выявлены статистически достоверные различия 3-летней безрецидивной выживаемости больных в зависимости от исходной концентрации эндостатина: 21,4±18,2% и 0%, соответственно (р=0,02).

При анализе показателей 3-х и 5-летней общей выживаемости больных НЭО в зависимости от концентрации ТОТ-Р (ниже и выше его среднего значения в контроле) не выявлено статистически достоверных различий: 100 и 85,7±13,2% и 100 и 85,7±13,2%, соответственно (р=0,3). Однако, обнаружены статистически достоверные различия 3-летней безрецидивной выживаемости: 13,6±12,4 и 21,9±19,2% (р=0,01). Таким образом, концентрации эндостатина >100 нг/мл, а ТОТ-Р <30 пг/мл взаимосвязаны с более ранним возвратом заболевания. Поэтому, их определение в сыворотке крови может служить фактором прогноза рецидива заболевания.

Лечение нейроэндокринных опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства

Лечение нейроэндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы

Выбор тактики лечения НЭО ЖКТ и поджелудочной железы определяется, прежде всего, распространенностью опухолевого процесса (ОР 2,0, 95% ДИ 1,62 - 2,38; р=0,0001). При локализованной форме заболевания (опухоль не выходит за пределы органа) выполнение радикальных хирургических вмешательств является необходимым и достаточным, обеспечивая 100 и 75,7±6,6% 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемость больных, соответственно.

Исключение составляют НЭО тонкой кишки. Даже при локализованной форме 50% пациентов в дальнейшем имеют отдаленные метастазы, т.е. при локализации опухоли в тонкой кишке с большой долей вероятности можно заведомо говорить о злокачественном характере процесса, следовательно, необходимо проводить комбинированное лечение.

Объем хирургического лечения, и вид оперативного вмешательства определяются локализацией НЭО.

При локализации опухоли в желудке и ее размере до 1 см в пределах подслизистого слоя показана эндоскопическая полипэктомия. Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости (12 пациентов) составили 100 и 45,5±19,1%, соответственно. При размере опухоли от 2 до 5 см возможно выполнение субтотальной резекции желудка, при опухолях более 5 см операцией выбора является гастрэктомия.

Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости (18 пациентов) при хирургическом лечении составили 100 и 68,6±13,5%, соответственно.

При локализации опухоли в ободочной кишке и размере менее 1 см возможно выполнение эндоскопической полипэктомии. Для пациентов с неблагоприятным прогнозом (опухоли больше 1 см) даже при локализованной стадии необходимо выполнение гемиколэктомии с последующей адъювантной терапией, т.к. в 38% случаев при сроке наблюдения 10 лет отмечены отдаленные метастазы.

НЭО прямой кишки на момент постановки диагноза в подавляющем большинстве имели локализованный характер - 18 (75%) наблюдений. В дальнейшем у 22% из них отмечены отдаленные метастазы. При размере опухоли до 1 см в пределах подслизистого слоя возможна эндоскопическая полипэктомия. Для пациентов с неблагоприятным прогнозом (опухоли больше 1 см) методом лечения являются радикальные операции, выполняющиеся при раке прямой кишки. 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных локализованными опухолями толстой кишки при хирургическом лечении составила 100%.

НЭО червеобразного отростка характеризовались инвазивным рост опухоли, но даже при распространении опухоли за пределы отростка, только в 12% случаев отмечены отдаленные метастазы. При опухолях до 2 см возможно выполнение аппендэктомии. При большем размере опухоли показана правосторонняя гемиколэктомия.

На момент постановки диагноза 36,4% НЭО поджелудочной железы имеют локализованный характер. В дальнейшем отдаленные метастазы выявляются у 6,3% из них.

Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных при выполнении радикальных операций: гастропанкреатодуоденальной резекции (ГПДР) и резекции поджелудочной железы (в зависимости от локализации опухоли) составила 100 и 58,0±20,3%, соответственно.

При местно-распространенной форме заболевания (опухоль прорастает серозную оболочку и/или есть поражение регионарных лимфатических узлов) Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных с опухолями ЖКТ и поджелудочной железы составила 52,8±13,4 и 34,2±12,5%, соответственно (медиана 10,6 месяцев). При этой распространенности процесса частота отдаленных метастазов в дальнейшем возрастала до 52%. Этот показатель варьировал от 47-50% при локализации опухоли в поджелудочной железе, тонкой и прямой кишке до 80% при опухолях ободочной кишки. Следовательно, при местно-распространенной стадии заболевания необходимо проводить комбинированное лечение, не смотря на то, что не получено статистически достоверной разницы в показателях 5-летней общей и безрецидивной выживаемости в группах хирургического (39

пациентов) и комбинированного лечения (18 пациентов): 69,8±9,7 и 37,0±14,2%; 33,5±10,4 и 21,2±10,6%, соответственно, (р=0,3).

При диссеминированном заболевании комбинированное лечение достоверно увеличивает 5-летнюю общую выживаемость: 75,8±9,8 и 0%, соответственно (р=0,006).

Лечение симпатоадреналовых опухолей

Опухоли симпатоадреналовой системы - ФХ надпочечников и внеорганные забрюшинные ПГ - на момент постановки диагноза в подавляющем большинстве являются локализованными (77% и 72%, соответственно), а также обладают низким потенциалом злокачественности (61,5%). Основной метод их лечения -хирургический. 22 пациентам (95,7%) ФХ надпочечников выполнена радикальная адреналэктомия. Местный рецидив в ложе удаленной опухоли после радикальной правосторонней адреналэктомии выявлен у 2 пациентов (7,7%).

Только хирургический метод (удаление забрюшинной внеорганной опухоли) применялся у 12 (80,0%) пациентов с параганглиомами. Для этой локализации характерна высокая частота местного рецидива в ложе удаленной опухоли (33,3%) даже после радикальных операций.

При местно-распространеном и диссеминированном опухолевом процессе применялся комбинированный метод лечения (как правило, операция в сочетании с химиолучевой терапией).

Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных при хирургическом лечении ФХ надпочечников составила 100 и 74,8±11,1%, соответственно. Медиана безрецидивной выживаемости 165 месяцев.

Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных при хирургическом лечении внеорганных забрюшинных ПГ: 50,0±25,0 и 0%, соответственно. Медиана безрецидивной выживаемости 8,5 месяцев.

Выбор тактики лечения нейроэндокринных опухолей печени, почек, яичников также основывается на стадии и локализации опухолевого процесса. При лечении локализованных форм показано хирургическое лечение (гемигепатэктомия, нефрэктомия или надвлагалищная ампутация/экстирпация матки с придатками,

удаление большого сальника). При местно-распространенном и диссеминированном опухолевом процессе - комбинированное лечение.

Факторы прогноза

Как и для опухолей другого гистогенеза (аденокарциномы) определяющим фактором прогноза жизни и возврата заболевания, а также выбора тактики лечения у больных НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства является стадия опухолевого процесса.

Показатели 3-х, 5-ти и 10-летней общей выживаемости больных составили: 97,2±2,0, 97,2±2,0 и 80,1±8,1%, соответственно, при локализованной стадии (152 пациента); 74,4±6,5, 60,1±8,3 и 42,5±10,4% при местно-распространенном заболевании; 65,4±7,4, 49,3±9,9 и 42,2±10,7% при метастатическом процессе (р=0,00001). Медиана общей выживаемости при местно-распространенной стадии (72 пациента) составила 7,9 лет, при диссеминированной (61 пациент) - 4,8 года, (р=0,17) (Рисунок 8).

4 6

Время наблюдения (годы)

10

-Локализованная

• Местно-распространенная

-Диссеминированная

Рис.8 Общая выживаемость больных НЭО в зависимости от стадии опухолевого процесса

Показатели 3-х, 5-ти и 10-летней безрецидивной выживаемости в двух группах составили: 70,3±4,9 и 37,5±7,9%; 68,6±5,0 и 30,4±7,8%, 46,9±7,3 и 24,9±7,8 %, (медиана 111,5 и 15,8 месяца), соответственно; р=0,00001 (Рисунок 9).

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Время наблюдения (месяцы)

-Локализованная

- Место-распространенная

Рис. 9 Безрецидивная выживаемость больных НЭО в зависимости от стадии опухолевого процесса

При проведении многофакторного анализа определены следующие клинические факторы неблагоприятного прогноза жизни больных НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства независимо от стадии заболевания: мужской пол, размер опухоли больше 1 см, поражение метастазами трех и более органов, местно-распространенная или диссеминированная стадия опухолевого процесса.

Неблагоприятными клиническими факторами прогноза возврата заболевания являются: размер опухоли более 10 см, локализация опухоли в средней кишке и местно-распространенная стадия опухолевого процесса (Таблица 2).

Таблица 2

Клинические факторы прогноза при НЭО

Фактор ОР 95% ДИ Р

Прогноз жизни

Пол муж/жен 1,16 0,86-1,46 0,0001

Размер опухоли: <1 см/> 1 см 0,96 0,6-1,36 0,007

Клинические симптомы 0,4 0,19-0,61 0,057

Количество симптомов 0,82 0,7-1,1 0,2

Глубина инвазии: прорастает серозу/не прорастает серозу 0,07 0,01-0,16 0,4

Проявления КС 0,015 0,005-0,025 0,25

Количество органов, пораженных метастазами: 1-2/>3 0,5 0,3 - 0,74 0,007

Стадия опухолевого процесса: Локализованная/местно-распространен-ная или диссеминированная 2,12 1,71-2,53 0,00001

Прогноз возврата заболевания

Размер опухоли: <5 см/> 10 см 0,1 0,095-0,15 0,045

Эмбриологическая локализация опухоли Передняя или задняя кишка/средняя кишка 0,56 0,34 - 0,78 0,009

Клинические симптомы М 1,05-1,15 0,06

Стадия опухолевого процесса: Локализованная/ местно-распространенная 0,64 0,46-0,82 0,0005

Изучение локализованных и метастатических опухолей показало, что при данной распространенности опухолевого процесса такие клинические факторы, как пол, возраст больных, размер и локализация опухоли не оказывают влияния на прогноз жизни и возврата заболевания у пациентов НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

При местно-распространенных НЭО все параметры, которые были статистически значимыми при однофакторном анализе, оказались значимыми и при многофакторном анализе: мужской пол (ОР 1,46, 95%ДИ 0,88-2,04; р=0,01); возраст старше 60 лет (ОР 1,7, 95%ДИ 1,18-2,22; р=0,001); размер опухоли больше 5 см (ОР 0,53, 95%ДИ 0,27-0,79; р=0,04); локализация опухоли в желудке (ОР 1,4, 95%ДИ 0,76-2,14; р=0,002).

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частой локализацией нейроэндокринных опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства являются: желудок (16,2%), толстая кишка (15,4%), поджелудочная железа (14,9%), тонкая кишка (11,7%), надпочечники (8,4%) и червеобразный отросток (8,1%). Редкие локализации: печень (5,2%), почки (2,8%), яичники (3,9%).

2. Клиническими особенностями НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства являются: средний возраст на момент постановки диагноза 46 лет; карциноидный синдром развивается у 16% пациентов (10-24% в зависимости от локализации), прогноз жизни (р=0,9) и возврата заболевания (р=0,4) не зависит от наличия или отсутствия КС и сроков его развития.

3. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных составляет 60,3-100% и 26,3-92,0%, соответственно, в зависимости от локализации НЭО. На момент постановки диагноза 29% пациентов имеют отдаленные метастазы. Наибольший процент локализованных опухолей встречается в червеобразном отростке (80%) и прямой кишке (75%), а диссеминированных - в ободочной (43,5%) и тонкой (30,5%) кишке.

4. Частота первично-множественных опухолей составляет 9,4% (6,0-19,4% в зависимости от локализации первичной НЭО). Метахронные опухоли наиболее характерны для опухолей яичников (33%), а синхронные для тонкой кишки (19%). Период наблюдения за больными должен составлять не менее 10 лет.

5. Морфологическими критериями агрессивного клинического течения заболевания являются: низкодифференцированные опухоли (р=0,01) с наличием выраженной дискомплексации, клеточного и ядерного полиморфизма (р=0,03) и метастазами в регионарных лимфатических узлах (р=0,01).

6. Ультраструктурным критерием нейроэндокринной дифференцировки является наличие в цитоплазме опухолевых клеток эндокринных гранул. Высокий риск возврата заболевания на ультраструктурном уровне (высокий потенциал

злокачественности) связан с преобладанием в опухоли недифференцированных клеток (р=0,0001).

7. Дифференциально-диагностическим ИГХ критерием НЭО является экспрессия маркеров нейроэндокринной дифференцировки - хромогранина А и синаптофизина. В 76% наблюдений ИГХ был подтвержден диагноз НЭО, в 24% случаев диагностирован рак другого гистогенеза. Расхождение первичного диагноза «нейроэндокринная опухоль» при ИГХ исследовании чаще всего наблюдается при опухолях почек и желудка - в 67% и 50% случаев, соответственно.

8. Выявлена достоверная положительная корреляция между степенью экспрессии РСИА и К1 67 (г=0,75; р<0,05). Средний индекс пролиферации И 67 для НЭО составил 18,7±3,2% (726,8%>); средний индекс пролиферации РСЧМА - 27,2±4,3% (756,4%>). Для злокачественных НЭО ЖКТ индекс пролиферации Кл 67 превышает 10%>.

9. Чувствительность эндоскопических методов исследования в зависимости от локализации НЭО составляет 87-100%; частота ложноотрицательных результатов: 2-10%. Чувствительность КТ, УЗТ и ангиографии: 98,2%, 90,4% и 88,4%, соответственно. Частота ложноотрицательных результатов: 6,2%, 9% и 11,6%, соответственно.

10. Концентрации эндостатина >100 нг/мл и ТЫР-Р < 30 пг/мл являются критериями раннего рецидива заболевания (р=0,02). Средние концентрации эндостатина в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными НЭО составляют: 64,2±14,8 и 107,8±14,1 нг/мл, соответственно (р=0,043).

11. При локализованной форме заболевания выполнение радикальных хирургических вмешательств является необходимым и достаточным. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет 100 и 75,7±6,6%, соответственно.

12. Выполнение эндоскопических полипэктомий возможно при опухолях толстой кишки < 1 см без признаков инвазии. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет 100%. Выполнение эндоскопических полипэктомий при аналогичных новообразованиях желудка приводит к высокой частоте

местных рецидивов (40%). Безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет 45,5±19,1% (медиана 31 месяц).

13. При местно-распространенной форме заболевания отдаленные метастазы при сроке наблюдения 10 лет выявляют у 47-80% пациентов (в зависимости от локализации опухоли). Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость при комбинированном лечении составляет: 37,0±14,2 и 21,2±10,6%, соответственно. При диссеминированном заболевании комбинированное лечение увеличивает 5-летнюю общую выживаемость до 75,8±9,8% (р=0,006).

14. Клиническими факторами неблагоприятного прогноза жизни больных являются: мужской пол (р=0,0001), размер опухоли больше 1 см (р=0,009), местно-распространенная или диссеминированная стадия опухолевого процесса (р=0,00001). Неблагоприятные факторы прогноза возврата заболевания: локализация опухоли в средней кишке (р=0,03), размер опухоли больше 10 см (р=0,02) и местно-распространенная стадия опухолевого процесса (р=0,00001).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ингибитор апоптоза - растворимый FAS-антиген в сыворотке крови больных новообразованиями и гиперпластическими процессами коркового и мозгового слоя надпочечников / Н.Е. Кушлинский, Г.А. Полякова, Т.А. Бритвин,

A.A. Баронин, С.Б. Поликарпова, С.Г. Аббасова, Д.А. Пирогов,

B.Ю. Сельчук, А.П. Калинин // Материалы Всероссийской научной конф., посвященной 110-летию" кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики BMA и 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Г.Е. Владимирова, Санкт-Петербург, 31 янв. -1 февр. 2002г. -СПб,2002. - С. 46-47.

2.Система активации плазминогена и ингибиторы апоптоза при патологии надпочечников / Н.Е. Кушлинский, Г.А. Полякова, Т.А. Бритвин, A.A. Баронин, С.Б. Поликарпова, С.Г. Аббасова, В.Ю. Сельчук, А.П. Калинин // Труды Всероссийской конф. «Проблемы медицинской энзимологии. Современные технологии лабораторной диагностики нового столетия», Москва, ЦДХ, 28-31 мая 2002г.-М„ 2002 - С. 133-134.

3. Ингибитор апоптоза - растворимый FAS-антиген (sFAS) - в сыворотке крови больных опухолями надпочечников / Н.Е.Кушлинский, Г.А. Полякова, Т.А. Бритвин, С.Б. Поликарпова, С.Г. Аббасова, В.Ю. Сельчук, А.П. Калинин, P.C. Тишенина, О.П.Богатырев, А.Р. Гарагезова // Труды X (XII) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии». Смоленск. - 2002. -С. 226-229.

4. Содержание sFAS в сыворотке крови больных феохромоцитомой надпочечников / Н.Е. Кушлинский, С.Б.Поликарпова, А. С. Ожерельев, В. Ю. Сельчук // Тез. докл. X Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, 7-14 апреля 2003 г.-М., 2003. - С.315.

5. Молекулярно-биологические исследования при опухолях надпочечников / Т.А. Бритвин, Н.Е. Кушлинский, С.Г. Аббасова, С.Б. Поликарпова, Д.А. Пирогов, О.П. Богатырев, А.П. Калинин, В.Ю. Сельчук // Тез. докл. X Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, 7-14 апреля 2003г. - М., 2003.-С.127.

6. Перспективы исследования интерлейкина-6 у больных опухолями надпочечников / Т.А. Бритвин, Н.Е. Кушлинский, И.А.Казанцева, С.Б. Поликарпова, Д.А. Пирогов, О.П. Богатырев, А.П. Калинин // Тез. докл. XI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, 19-23 апреля 2004г. -М., 2004 - С.141.

7. Интерлейкин-6 и опухоли надпочечников / Т.А. Бритвин, Н.Е. Кушлинский, И.А. Казанцева, С.Б. Поликарпова, Д.А.Пирогов, А.П. Калинин // Материалы Российской научно-практической конф., «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, 24-25 июня 2004. - Т.,2004. - Часть II.

8 Interleukin-6 (IL-6) in patients with adrenal tumors / N.E. Kushlinsky, T.A. Britvin, I.A. Kazantseva, O.P. Bogatyriov, S.B.Polikarpova, D.A. Pirogov, A.P. Kalinin // 15-th International Congress on Anti-Cancer Chemoserapy.-Paris.-2004.-P.324.

9. Интерлейкин-6 в сыворотке крови больных с опухолями надпочечников/ Н.Е. Кушлинский, Т.А. Бритвин, И.А. Казанцева,

A.A. Баронин, С.Б. Поликарпова, А.П. Калинин, P.C. Тишенина, О.П. Богатырев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2004.-Т. 137, №3,- С.309-312.

10. Электронномикроскопическое и иммуногистохимическое изучение эндокринно-клеточных опухолей желудочно-кишечного тракта, брюшной полости и забрюшинного пространства / Е.А. Смирнова, JI.E. Гуревич, С.Б. Поликарпова, Н.Т. Райхлин, H.A. Корсакова, О.В. Чистякова // Материалы научной конференции «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» 27 мая 2004г. и научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез», Москва, 17 ноября 2004г.- М.,2005. - С. 214-216.

11. Сравнительное исследование уровней интерлейкина-6 в сыворотке больных с опухолями надпочечников / Т.А. Бритвин, Н.Е. Кушлинский, И.А. Казанцева, A.A. Баронин, С.Б. Поликарпова, Д.А. Пирогов, О.П. Богатырев, В.Ю. Сельчук, P.C. Тишенина, А.П. Калинин // Вестник РОНЦ имени H.H. Блохина РАМН.-2005.-№ 1-2. - С.17-20.

12. Клинико-морфологические особенности нейро-эндокрин-ных опухолей симпатоадреналовой системы / С.Б. Поликарпова, Д.В. Комов, Е.А. Смирнова, JI.E. Гуревич, Д.А. Пирогов, А.Н. Ильюхов, A.A. Кибирова И Материалы Российской научно-практической конф., с международным участием «Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи», Барнаул, 4-5 июля 2006 - Б., 2006. - С. 327-328.

13. Рак червеобразного отростка / Д.В. Комов, О.В. Колесова, С.Б. Поликарпова, Е.В. Поддубская, И.П. Коваленко, А.Н. Ильюхов, Е.А. Иванова // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ, Баку, 28 сент. - 01 окт. 2006. - Б., 2006. - С. 160161.

14. Карциноиды аппендикса / С.Б. Поликарпова, Д.В. Комов, О.В. Колесова, A.A. Кибирова, А.Н. Ильюхов, Е.А. Иванова / Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ, Баку 28 сент. -01 окт. 2006. - Б., 2006. - С. 171.

15. Опухоль желудка сложного строения / Е.А. Смирнова, JI.E. Гуревич, С.Б. Поликарпова, Н.В. Кокосадзе // Архив патологии-2007 - Т. 69, №3.- С. 46-48.

16. Клинические факторы прогноза эндокринно-клеточных опухолей желудочно-кишечного тракта / С.Б. Поликарпова, Д.В. Комов, А.Н. Ильюхов, О.В. Колесова, A.C. Маркова // Материалы XI Российского окологического конгресса, Москва, 2022 ноября 2007. - М., 2007. - С. 204-205.

17. Рак червеобразного отростка / О.В. Колесова, Д.В. Комов, С.Б. Поликарпова, А.Н. Ильюхов // Материалы XI Российского окологического конгресса, Москва, 20-22 ноября 2007. - M., 2007.-С. 201-202.

18. Диагностика и перспективы лечения злокачественных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта / Л.Е. Гуревич, И.А. Казанцева, A.B. Егоров, А.П. Калинин, Е.А. Смирнова, H.A. Корсакова, Е.И. Устинова, Т.А. Бритвин, С.Б. Поликарпова // II научная конференция «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез», Москва, 2007. - С. 36-42.

19. Поликарпова, С.Б. Карциноиды желудочно-кишечного тракта / С.Б. Поликарпова, Б.И. Поляков, М.С. Пирогова // Врач-2007. - № 11.-С. 51-54.

20. Пирогова, М.С., Результаты хирургического лечения эндокринно-клеточных опухолей желудочно-кишечного тракта / М.С. Пирогова, С.Б. Поликарпова // Вестник РГМУ. - 2008. - №2 (61).-С. 132.

21. Clinical course features of sympathoadrenal neuroendocrine tumors / S.B. Polikarpova, D.V. Komov, A.A. Kibirova, A.T. Kokolishvili // 20-th International Congress on Anti-Cancer Treatment.-Paris.-2009.-P.298.

22. VEGF, эндостатин, TNF-ß в сыворотке крови больных нейроэндокринными опухолями органов брюшной полости / С.Б. Поликарпова, Н.Е. Кушлинский, Н.В. Любимова, Е.А. Смирнова, Т.А. Бритвин, A.C. Ожерельев, М.И. Давыдов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -2009.-№6. -С.21-24.

23. Ангиогенные факторы в сыворотке крови больных нейроэндокринными опухолями органов брюшной полости / С.Б. Поликарпова, Н.В. Любимова, Е.А. Смирнова, Т.А. Бритвин, A.C. Ожерельев, М.И. Давыдов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2009.-Т. 148, №10. - С.438-441.

24. Клинико-биохимические аспекты карциноидного синдрома при нейроэндокринных опухолях органов брюшной полости и забрюшинного пространства и его связь с прогнозом болезни / С.Б. Поликарпова, Н.В. Любимова, A.C. Ожерельев, Т.А. Бритвин, М.И. Давыдов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2009.-Том 148, №11. - С.557-560.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А адреналин

ди доверительный интервал

ДОФА дофамин

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

игх иммуногистохимия

КС карциноидный синдром

KT компьютерная томография

Ki-67 индекс пролиферативной активности

нэо нейроэндокринная опухоль

НА норадреналин

ОР отношение рисков

5-ОИУК оксииндолуксусная кислота

PCNA ядерный антиген клеточной

пролиферации

Син синаптофизин

CD56 маркер молекул нейроадгезии

TNF-ß фактор некроза опухоли

ХрА хромогранин А

ЦК цитокератин

ЭМА эпителиальный мембранный антиген

ЭМИ электронно-микроскопическое

исследование

VEGF фактор роста эндотелия сосудов

Подписано в печать 18. оз. ю Формат 60><84/1б Бумага офисная «Зуе1:оСору». Тираж 100 экз. Заказ № 306 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность проблемы. Нейроэндокринные опухоли (НЭО) - это опухоли диффузной эндокринной системы (АПУД-системы), характеризующиеся положительной иммуногистохимической реакцией со специфическими маркерами (хромогранин А, синаптофизин), сродством к серебру, способностью вырабатывать различные пептидные гормоны и биогенные амины.

Стандартизованные показатели заболеваемости НЭО опухолями в разных странах варьируют в пределах 0,71—1,36 на 100,000 человек в год [49,224].

Наиболее частой локализацией НЭО является желудочно-кишечный тракт (73,7%) и бронхолегочная система (25,1%). В пределах желудочно-кишечного тракта большинство опухолей локализуются в тонкой кишке (28,7%), аппендиксе (18,9%) и прямой кишке (12,6%). Общая 5-летняя выживаемость больных НЭО независимо от локализации составляет 67,2-82% [138].

Чаще при НЭО клинические симптомы отсутствуют до возникновения осложнений или до развития карциноидного синдрома. Поэтому в большинстве случаев диагностика первичной опухоли и метастазов затруднена.

При гистологической диагностике НЭО часто возникают большие трудности в их точной верификации и определении принадлежности к этому типу опухоли. Точная гистогенетическая диагностика нейроэндокринных опухолей и установление степени их злокачественности возможна с помощью методов электронной микроскопии (ЭМИ) и иммуногистохимии (ИГХ).

Есть основание предполагать, что степень дифференцировки опухолевых апудоцитов, их функциональная активность и синтез того или иного гормона, оказывают влияние на скорость и характер роста опухоли, определяют способность к метастазированию, рецидивированию и инвазии.

ИГХ исследования показывают, что НЭО могут давать положительную реакцию на серотонин, вазоактивный интестинальный полипептид и многие другие гормоны, и биогенные амины [109]. На основании ультраструктурного типа эндокринных гранул (форма, размер, внутреннее строение) и иммуногистохимической идентификации синтезируемого ими гормона можно точно определить функциональный профиль НЭО, что важно для понимания клинического течения заболевания.

Для течения НЭО определены несколько независимых прогностических параметров: размер, локализация, характер роста, гистологический тип опухоли, степень атипии, гормональная зависимость [88,91,150,188].

В последнее время большое внимание уделяется изучению роли в клиническом течении этих опухолей различных факторов роста, апоптоза и других маркеров (УБвР, Кл-67, РСЫА) и так далее [161,182,217].

Существуют различные методы диагностики НЭО (сцинтиграфический метод определения рецепторов соматостатина, компьютерная томография (КТ), ультразвуковая томография (УЗТ)), но до сих пор не определено, какие из них наиболее информативны для визуализации первичных опухолей или метастазов в печени, а также для выявления внепеченочного и экстраабдоминального распространения опухоли [78].

Хирургический метод лечения НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства является основным. Большинство авторов высказывают достаточно единодушное мнение в отношении лечебной тактики: при опухолях < 2,0 см возможно локальное иссечение; при опухолях больших размеров выполняются радикальные операции: субтотальная резекция желудка [69,180], резекция тонкой кишки [198], гемиколэктомия [131].

При консервативном лечении используются гормональные и химиотерапевтические препараты (6-метилпреднизолон, АКТГ, эндоксан, 5-фторурацил). Эффект от их применения невысокий и кратковременный.

23,24,202]. Ряд авторов предлагают использовать пролонгированные аналоги соматостатина (октреотид) [102,210,211].

Другие исследователи, подчеркивая гиперваскулярный характер НЭО и их метастазов, указывают на возможность использования химиоэмболизации печени в качестве метода выбора для лечения неоперабельных метастазов [100,113,208].

Таким образом, проблеме НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства в мировой и отечественной литературе посвящено сравнительно небольшое число сообщений, основанных на единичных клинических наблюдениях, в связи с чем ряд важных аспектов этой проблемы не получил должного освещения. Отсутствуют фундаментальные работы, основанные на большом клиническом материале, в связи с чем, не выработан общий подход к диагностике и лечению. Достаточно подробно в литературе описаны клинические проявления заболевания, существуют различные методы диагностики распространенного процесса. Однако остаются неудовлетворительными результаты выявления первичных опухолей на начальных стадиях, трудно диагностируются НЭО при отсутствии специфических синдромов, различно трактуются их проявления. Остается непонятным, почему при НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства определенной локализации, например, в прямой кишке, карциноидный синдром практически никогда не развивается даже при наличии метастазов в печени, а при локализации в тонкой кишке он возникает даже при небольших размерах опухоли без метастатического поражения печени и мезентериальных лимфатических узлов. Не определены прогностические факторы, знание которых необходимо для объективного выбора тактики лечения данной категории больных. Отсутствует единая тактика консервативного лечения при НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Все вышесказанное делает выполнение данного исследования, несомненно, актуальным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель настоящего исследования — улучшение диагностики, непосредственных и отдаленных результатов лечения нейроэндокринных опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства с учетом молекулярно-биологических маркеров и морфологических характеристик этих новообразований.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности клинического течения НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства в зависимости от локализации опухоли.

2. Оценить диагностическую значимость различных методов (клинических, инструментальных, лабораторных и морфологических) в комплексном обследовании больных НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

3. Определить ультраструктурные и иммуно-гистохимические дифференциально-диагностические признаки НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

4. Выявить ультраструктурные и иммуно-гистохимические критерии НЭО, определяющие степень злокачественности, особенности их клинического течения, способность к рецидивированию, инвазии, метастазированию.

5. Определить значимость биохимических и молекулярно-биологических маркеров в диагностике НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства (\nEGF, эндостатин, Т№"-Р, Кл-67, РСЫА) и для прогнозирования течения заболевания.

6. Определить основные факторы, влияющие на прогноз НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

7. Определить прогностическую значимость различных методов лечения НЭО в зависимости от их первичной локализации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведен ретроспективный анализ на большой выборке пациентов НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства, проходивших лечение и наблюдающихся в условиях РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, с учетом клинических, морфологических, биохимических и молекулярно-биологических факторов, влияющих на прогноз при данной патологии.

Впервые выявлены как общие закономерности клинического течения НЭО ЖКТ и симпатоадреналовой системы, так и особенности для каждой локализации в отдельности.

Впервые акцентировано внимание на НЭО редких локализаций, а также метастазах НЭО без выявленного первичного очага.

Впервые проведена комплексная сравнительная оценка различных методов диагностики НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства в зависимости от их локализации.

Впервые на основе многофакторного анализа различных методов лечения НЭО данной локализации определена оптимальная лечебная тактика у этих больных в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

Впервые на основании проведенного морфологического, ЭМИ и ИГХ исследования определены ультраструктурные и ИГХ дифференциально-диагностические признаки НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства, а также критерии, определяющие степень злокачественности, особенности их клинического течения, способность к рецидивированию, инвазии и метастазированию.

Впервые изучена роль факторов ангиогенеза (УЕвР, эндостатина и ТОТ-Р) в клиническом течении и прогнозе данных опухолей.

Впервые определены факторы неблагоприятного течения заболевания на основании проведенного многофакторного анализа, что позволило разработать и обосновать тактику лечения данной группы новообразований.

Работа имеет так же важное теоретическое значение, так как в ней показан ряд механизмов, связанных с основными биологическими особенностями течения опухолевого роста.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Анализ большой выборки пациентов с НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства с учетом клинических, морфологических, биохимических и молекулярно-биологических факторов позволил разработать алгоритм дифференциальной диагностики данной группы опухолей, что предполагает снижение процента диссеминированных опухолей на момент постановки диагноза, а значит, приведет к снижению смертности от данной патологии.

На основании проведенного морфологического исследования впервые в России разработан дифференциально-диагностический алгоритм определения потенциала злокачественности НЭО с учетом морфологических, ЭМИ и ИГХ критериев.

Статистический анализ обширного клинического материала позволил определить значение и роль различных методов диагностики и лечения, что дает возможность рекомендовать применение в клинической практике наиболее эффективных вариантов лечения НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства в зависимости от локализации и распространенности опухолевого процесса.

Разработаны диагностический и лечебный алгоритмы для данной группы новообразований.

Результаты исследования позволят практическим врачам-онкологам в каждом конкретном случае НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства выбирать оптимальный лечебный подход с целью улучшения отдаленных результатов лечения, а также проводить длительное динамическое наблюдение за пациентами и их целенаправленное обследование в зависимости от ожидаемого возникновения вторых первично-множественных опухолей.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертационная работа апробирована на совместной научной конференции сотрудников кафедры онкологии ММА им. И.М. Сеченова, кафедры онкологии ГОУ ДПО Российской Медицинской Академии Последипломного Образования, отделения хирургической диагностики опухолей, отделения абдоминальной онкологии, отделения проктологии, отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отдела патологической анатомии опухолей человека, лаборатории клинической биохимии, лаборатории молекулярно-биологических методов исследований РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 28 апреля 2009 года.

Материалы диссертации доложены на 1 Российской конференции «Современное состояние проблемы нейроэндокринных опухолей в России» (Москва, 2009).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 24 научные работы в российских и зарубежных журналах.

ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав результатов собственных исследований, обсуждения и выводов. Объем диссертации 336 страниц машинописного текста. Список цитируемой литературы включает 226 источников. Диссертация иллюстрирована 84 таблицами и 99 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частой локализацией нейроэндокринных опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства являются: желудок (16,2%), толстая кишка (15,4%), поджелудочная железа (14,9%), тонкая кишка (11,7%), надпочечники (8,4%) и червеобразный отросток (8,1%). Редкие локализации: печень (5,2%), почки (2,8%), яичники (3,9%).

2. Клиническими особенностями НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства являются: средний возраст на момент постановки диагноза 46 лет; карциноидный синдром развивается у 16% пациентов (10-24% в зависимости от локализации), прогноз жизни (р=0,9) и возврата заболевания (р=0,4) не зависит от наличия или отсутствия КС и сроков его развития.

3. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных составляет 60,3-100% и 26,3-92,0%, соответственно, в зависимости от локализации НЭО. На момент постановки диагноза 29% пациентов имеют отдаленные метастазы. Наибольший процент локализованных опухолей встречается в червеобразном отростке (80%) и прямой кишке (75%), а диссеминированных - в ободочной (43,5%) и тонкой (30,5%) кишке.

4. Частота первично-множественных опухолей составляет 9,4% (6,0-19,4% в зависимости от локализации первичной НЭО). Метахронные опухоли наиболее характерны для опухолей яичников (33%), а синхронные для тонкой кишки (19%). Период наблюдения за больными должен составлять не менее 10 лет.

5. Морфологическими критериями агрессивного клинического течения заболевания являются: низкодифференцированные опухоли (р=0,01) с наличием выраженной дискомплексации, клеточного и ядерного полиморфизма (р=0,03) и метастазами в регионарных лимфатических узлах (р=0,01).

6. Ультраструктурным критерием нейроэндокринной дифференцировки является наличие в цитоплазме опухолевых клеток эндокринных гранул. Высокий риск возврата заболевания на ультраструктурном уровне (высокий потенциал злокачественности) связан с преобладанием в опухоли недифференцированных клеток (р=0,0001).

7. Дифференциально-диагностическим ИГХ критерием НЭО является экспрессия маркеров нейроэндокринной дифференцировки -хромогранина А и синаптофизина. В 76% наблюдений ИГХ был подтвержден диагноз НЭО, в 24% случаев диагностирован рак другого гистогенеза. Расхождение первичного диагноза «нейроэндокринная опухоль» при ИГХ исследовании чаще всего наблюдается при опухолях почек и желудка - в 67% и 50% случаев, соответственно.

8. Выявлена достоверная положительная корреляция между степенью экспрессии РСИА и Кл-67 (г=0,75; р<0,05). Средний индекс пролиферации Кл-67 для НЭО составил 18,7±3,2% (7-26,8%); средний индекс пролиферации PCNA - 27,2±4,3% (7-56,4%). Для злокачественных НЭО ЖКТ индекс пролиферации Кл-67 превышает 10%.

9. Чувствительность эндоскопических методов исследования в зависимости от локализации НЭО составляет 87—100%; частота ложноотрицательных результатов: 2—10%. Чувствительность КТ,

УЗТ и ангиографии: 98,2%, 90,4% и 88,4%, соответственно. Частота ложноотрицательных результатов: 6,2%, 9% и 11,6%, соответственно.

10. Концентрации эндостатина >100 нг/мл и ТОТ-р <30 пг/мл являются критериями раннего рецидива заболевания (р=0,02). Средние концентрации эндостатина в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными НЭО составляют: 64,2±14,8 и 107,8±14,1 нг/мл, соответственно (р=0,043).

11. При локализованной форме заболевания выполнение радикальных хирургических вмешательств является необходимым и достаточным. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет 100 и 75,7±6,6%, соответственно.

12. Выполнение эндоскопических полипэктомий возможно при опухолях толстой кишки <1 см без признаков инвазии. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет 100%. Выполнение эндоскопических полипэктомий при аналогичных новообразованиях желудка приводит к высокой частоте местных рецидивов (40%). Безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет 45,5±19,1% (медиана 31 месяц).

13. При местно-распространенной форме заболевания отдаленные метастазы при сроке наблюдения 10 лет выявляют у 47-80% пациентов (в зависимости от локализации опухоли). Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость при комбинированном лечении составляет: 37,0±14,2 и 21,2±10,6%, соответственно. При диссеминированном заболевании комбинированное лечение увеличивает 5-летнюю общую выживаемость до 75,8±9,8% (р=0,006).

14. Клиническими факторами неблагоприятного прогноза жизни больных являются: мужской пол (р=0,0001), размер опухоли больше 1 см (р=0,009), местно-распространенная или диссеминированная стадия опухолевого процесса (р=0,00001). Неблагоприятные факторы прогноза возврата заболевания: локализация опухоли в средней кишке (р=0,03), размер опухоли больше 10 см (р=0,02) и местно-распространенная стадия опухолевого процесса (р=0,00001).