Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:"Нетипичные" формы синдрома гиперпролактическинемии: клинические варианты, особенности диагностики и лечения

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

XU2-

w . .

На --правах рукописи УДК 618.176 - 02 : 618.19 - 008.811.5 ) - 071 / 78 - 085

Иловайская Ирэна Адольфовна

"НЕТИПИЧНЫЕ" ФОРМЫ СИНДРОМА ГИПЕРПРОЛАЮ ИНЕМИИ: КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ, ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И

ЛЕЧЕНИЯ

( 14.00.03 - эндокринология )

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1994 г.

- , У ^

/ -f СУ/ г/' / /

^ / / С / ' ~~

Работа выполнена в Эндокринологическом Научном Центре Российской Академии медицинских наук.

Директор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор И.И.Дедов.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Марона Е.И. доктор биологических наук, профессор Булатов A.A.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Сметник В.П. доктор биологических наук, профессор Бабичев В.Н.

Ведущее учреждение: Российский Государственный медицинский университет

Защита состоится " " 1994 г. в' часов

на заседании Спегчалиэированного Ученого Совета Д.001.13.01 в Эндокринологическом Научном Центре РАМН (г.Москва, ул. Дмитрия Ульянова 11).

С диссертацией можно ознакомиться в'библиотеке Эндокри- ' нологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан п0Ь " igg4 г.

Ученый секретарь специализированного СоЕета. доктор медицинских наук

В.Я.Кгнатков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. На протяжении двух последних деся-1етий изучение патологии секреции пролактина (ПРЛ) вызывает у следователей и клиницистов неизменный интерес. Наиболее частыми «инами стойкого повышения уровня пролактина в крови являются элактинсекретирухщие аденомы гипофиза (Дедов И.И., Мель^чченко , 1985). К настоящему времени разъяснены вопросы этиологии, гогенеза, тактики обследования и лечения больных с гиперпролак-*емией опухолевого генеза (Мельниченко Г.А., 1990; Герасимов , 1990), когда уровень пролактина достигает 4000 мЕ/л и бо-з. Однако возникают сложности в диагностике и выборе метода ле-*ия пациентов с увеличением уровня ПРЛ в крови от 600 до 4000 чл (пограничная, "умеренная" гиперпролатинемия). Поэтому раз-5отка подходов к выявлению причин "умеренной" гиперпролактине-я, характеристика особенностей клинических симптомов у таких пьных и определение подходов к их лечению является актуальной цачей.

, Классическими "типичными" клиническими симптомами гиперпро-ктинемии являются галакторея, нарушения менструального цикла и зплодие. Достоверность влияния повышенного уровня-ПРЛ на форми-вание подобной клинической картины не вызывает сомнений. Одна, в последнее время все больше появляется сведений о том, что ойкая гиперпролактинемия может сочетаться с нормальной функцией чников и сохранной фертильностью. Одна из возможных причин та-гр несоответствия общего уровня иммунореактивного ПРЛ в сыво-гке. крови и клинической картины заболевания может быть связана молекулярным полиморфизмом этого гормона, изменением соотноше-я фракций иммунореактивного ПРЛ с низкой (23 К) и высокой (свы-100 К) молекулярной массой, биологическая активность которых кет различаться. Поэтому выявление пациентов с преобладанием сокомолекулярного ПРЛ в сыворотке крови, изучение клинических оявлений гиперпролактинемии при подобном соотношении молекуляр-х форм иммунореактивного гормона и выяснение факторов, возможно ияющих на изменение соотношения форм ПРЛ с различной молекуляр-й массой является актуальным нагоавлением исияедов?чии.

Цель работы. Разработка диагностических подходов и тактики чения "нетипичных" форм синдрома гиперпролактинемиг - при "уме-нной" гипеппролактинемии, а аакже при I иперпролаклгаемии с пре-

обладанием высокомолекулярного ПРЛ в сыворотке крови; изучен! возможного влиянгя подобного соотношения форм иммунореактивно! ПРЛ на формирование клинических проявлений гиперпролактинемии.

ЗаДс-чи исследования:

1. изучение особенностей клинической картины заболевания комплекса показателей лабораторно-инструментального обследиваш у больных с "умеренной" гиперпролактинемией;

2. исследование соотношения низкомолекулярной и высокомол( кулярной форм ПРЛ у больных с различными формами гиперпролактиж мии с целью выяснения частоты преобладания высокомолекулярно формы гормона в сыворотке крови;

3. изучение особенностей клинической симптоматики у пацие! ток с преобладанием высокомолекулярного ПРЛ в сыворотке крови;

4. выявление путем длительного динамического наблюдения : пациентками возможных взаимосвязей между содержанием высокомсш кульрного ПРЛ и клинической симптоматикой.

Научная новизна. На основании комплексного подхода с исполз зованием современных методов обследования разработаны вопросы Д1 агностики и дифференциальной диагностики состояний, возникают на фоне "умеренной" гиперпролактинемии. Изучено соотношение фо{ ПРЛ с различной молекулярной массой у значительной группы пацие! ток и установлено, что преобладание высокомолекулярного ПРЛ в и воротке крови встречается у 25 % Сольных с различными формами п перпролактинемии. Дан-, клиническая характеристика пациентов преобладанием высокомолекулярной формы ПРЛ в крови, при длител! ном наблюдении прослежено изменение соотношения форм ПРЛ в р< зультате лечения, проводимого агонистами дофамина, наступлеш беременности и родов. Получены данные, свидетельствующие о бол<! низкой биологической активности сыворотки крови больных с преос ладанием высокомолекулярной фракции ПРЛ по сравнению с ее иммуж логической активностью.

Практическая значимость работы. Разработаны подходы к диаг ностике формы гиперпролактинемического гипогонадизма на фо[ "умеренного" повышения уровня ПРЛ, обоснована важность проведет эхографического исследования и показана необходимость комплекснс го лабсраторно-инструментального обследования таких павденто! Охарактеризована клиническая симптоматика, наблюдающаяся у пащ енток с преобладанием высокомолекулярной формы ПРЛ в крови. Раг работаны подходы к клинической диагностике и тактике ведет

ьных с подобным соотношением форм иммунореактивного ПРЛ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены межотделенческих научных конференциях ЭНЦ РАМН.

Публикации'. По материалам диссертации опубликовано 3 печат-

раОоты.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 128 стра-[ах машинописного текста и состоит из введения, обзора литера-1Ы, описания собственных исследований, заключения, выводов, этических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содер-■ 11 рисунков, 10 таблиц. Список литературы включает 52 оте-твенные и 166 зарубежных работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

; Клиническое обследование больных. Обследование больньи вы-(нялось на базе отделения нейрозндокринологии й.докринологичес-о Научного Центра РАМН. Всего было обследовано 79 женщин в [расте от 19 до 53 лет с уровнем ПРЛ в крови от 115 до 104 152 л.

При обследовании больных использовались общепринятые и спешные клинические и лабораторно-инструментальные методы иссле-1ания! врачебный осмотр и гинекологическс-1 обследование, уль-йвуковое исследование органов малого таза, рентгенокраниогра-!, компьютерная и магнитно-резонансная томография головного ¡га, эхоэнцефалография, исследование глазного дна и определение [ей зрения, а также полный спектр биохимических и гормональных :ледований.

Определение гипофизарных гормбнов в сыворотке крови, а также ¡ледование форм ПРЛ с различной молекулярной массой проводилось Моратории белковых гормонов (руководитель - проф.Булатов I.) ЭНЦ РАМН. Гипофизарные гормоны определялись радиоиммуноло-[еским методом с использованием реагентов, поставляемых ВОЗ или [ученных в лаборатории « откалиброванных по соответствующей :т-системе ВОЗ. Содержание тиреоидных гормсов, кортизола и тостерона исследовалось- в лаборатории гормонального анализа 'ководитель - проф.'Гончаров Н.П.) ЭНЦ РАМН.

Определение ПРЛ и гонадотропинов у женщин контрольной группы [ациенток с сохранным менструальным циклом проводилось на 5-7 [ь менструального икла.

У 44 больных в сыворотке крови, помимо уровня общего иммуно реактивного ПРЛ, исследовалось и относительное содержание ег низко- и высокомолекулярных форм. Для этого был использован раз работанный в лаборатории белковых гормонов ЭНЦ специальный быст рый способ,' основанный на осаждении высокомолекулярных белков сы воротки крови, в том числе и высокомолекулярного ПРЛ, в присутс твии полиэтиленгликоля (ПЭГ-6000). Сыворотку кроеи инкубировали равным объемом 25X раствора ПЭГ-6000 в течение 1 часа при темпе ратуре 4°С с последующим центрифугированием в течении 15 мкн пр скорости 3000 об/мин. В надосадочной жидкости определялась кон центрация неосажденного низкомолекулярного ПРЛ. О доле высокомо лекулярного ПРЛ судили по разнице содержания иммунореактивног ПРЛ в цельной сыворотке и надосадочной жидкости, которое измерял иммунорадиометрическим методом с помощью набора ELSA - PROL (CI bio International, Франция). Критерием достоверного количествен нСэго преобладания высокомолекулярного ПРЛ над низкомолекулярнь была принята детекция в надосадочной жидкости менее 30 X от обще го содержания иммунореактивного ПРЛ в сыворотке крови, ' то *,С1 относительной содержание высокомолекулярного ПРЛ более 70 X.

У 17 пациенток соотношение форм ПРЛ с разной молекулярнс массой было также исследовано с помощью традиционного мето; гель-фильтрации. Фракционирование иммунореактивного ПРЛ по вел! чине молекулярной массы проводили на колонке с сефадексом G-1C ("Pharmacia", Швеция) размером 1,6x100 см в 0,1М аммоний-биварбс натном буферном растворе pH 8,4. С колонки собирали фракции об! емом 2 мл и в каждой определяли содержание ПРЛ радиоиммунолоп ческим методом. Фракции элюата, соответствующие пикам иммунореа) тивного ПРЛ, объединяли, лиофилизировали и после растворения небольшом объеме буферного раствора определяли суммарное кол] чество иммунореактивного ПРЛ ъ каждой фракции. Специальное иссл< дование, проведенное в лаборатории, показало, что результаты и ределения соотношения высоко- и низкомолекулярных форм ПРЛ дву! способами - с помощью осаждения ПЭГ и гель-фильтрации - принцип] ально не отличались.

Фармакодинамические пробы с тиролиберином (ТРГ) и метокли рамидом (МК). Фармакологические агенты вводились в\в утром нат< щак: ТРГ в дозе 50 мкг, МК в дозе 10 :tr. Концентрацию ПРЛ в ci воротке крови определяли исходно и через 15, 30, 60 и 120 м:

:ле введения препаратов. Оценивались производные показатели -:плютный и относительный прирост уровня гормона.

КТ-исследование проводилось на компьютерных томографах С0-Г0М-Д2 (ФРГ) и СЕ-1000 (Франция). МРТ-исследование выполнялось томографе "ТОМИКОН ВМТ 1100" ("Брукер", ФРГ).

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось помощью приборов Алока ССД 280 и ССД 650 с использованием конусных и линейных датчиков с частотой 3.5 МГц. При проведении Л определялось положение матки, оценивался характер ее контуров внутренняя стругтура, определялись ее размеры. Обращалось вни-яие на наличие срединного маточного эхо (М-эхо). При исследова-и яичников выяснялись их размеры, особое внимание уделялось ха-ктеристике структуры яичников, налич'то кистозных включений и их кализации.

Статистическая обработка результатов осуществлялась методом риационной статистики с использованием параметрических, непара-грических критериев при помощи персональной ЭВМ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Клиническая характеристика обследованных больных и особенности клинической симптоматики у больных с "умеренной" гиперпролагтинемией.

Было обследовано 79. женщин, из них нарушения менструального кла наблюдались у 57 пациенток (аменорея вторичная - 30, пер-чная - 1; опсоменорея 25; ановуляторные регулярные циклы -, нормальный регулярный цикл с полноценной овуляцией отмечен у женщин. Жалобы на бесплодие предъявляли 28 пациенток. Галакто-Я' различной степени наблюдалась у 72 женщин. По уровню общего мунореактивного ПРЛ все больные были распределены на 3 группы: циентки с "умеренной" гиперпролактинемией (от 600 до 4000 /л), со значительной гиперпролактинемией (свыше 4000 мЕ/л), и рмопролактинемией.

Были проанализированы особенности клинической картины забо-зания у 42 пациентов с уровнем ПРЛ в крови от 815 до 3.777 /л. При оценке выявляемых симптомов использовались диагности-ские „аборы признаков (ДНП), разработ; нные для различных форм перпро;:актинемического гипогонадизма прсхр. Мельниченко Г.А. и м.н. Романцовм Т.И.

- б -

Рис. 1. Алгоритм диагностического поиска, проведенного у обследованных больных с "умеренной" гиперпролаютнемт

А.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ НАБОРЫ ПРИЗНАКОВ для аденом гипофиза для идиопатической для синдрома 'йустоге

гиперпролакти""емии турецкого седла

аменорея .бесплодие, галакторея, головгые боли, неотягощенный гинекологический анамнез

галакторея. опсо-олигомен,'рея, обилие неспецифических жалоб отягощенный гинекологический анамнез

частые длительные головные боли, тран-эиторная галакторея, головокружения обилие неспецифических жалоб

галакторея без нарушений менструального цикла

/

ОПРЕДЕЛЕНИЕ УРОВНЯ ОБЩЕГО ИЫМУНОРЕАКТИВНОГО ПРОЛАКТИНА

ниже 4000 мЕ/л

ЭХОГРАФИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА

I. \ \

матки и яични сутствие гине гических аабог лов, от- / V коло- Г \ 1еваний признаки воспалите ль но го /спаечного процесса в малой тазу есть нет 1 1

ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

АДЕНОМА ГИПОФИЗА

I

ОФ

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ

без нарушений менструального цикла

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ

ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ _

СИНДРОМ"ПУСТОГО' ТУРЕЦКОГО СЕДЛА

КТ/МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ, ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ

и

кт/мрт--исследование, фармакодинамические тесты

[энные за наличие аденомы гипофиза

I I

нет данных аа наличие аденомы гипофиза

*

"пустое" турецкое седло

окончательный диагноз

денома гипофиза >

типичным гперпролак-[немическим шогонадизиом

без признаков гипогонадизма

1 I

идиопатическая шперпролактинемия

* \

с нарушениями \

менструального \ цикла Д

без нарушений менструального цикла

синдром'\тустогон

турецкого седла

повторное исследование уровня общего иммунореактивного пролактина с учетом физиологических влияний

стойкая гиперпролактинемия

ч

нормопролактинемия

транзиторная физиологическая гиперпролактинемия

сохраняющаяся на фоне лечения агонистами дофамина гиперпролактинемия, несоответствующая клинической симптоматике

\

определение соотношения низко- и высокомолекулярных форм иммун0реактивного пролактина

преобладание

шсокомолекулярной формы . низкомолекулярной формы

определение абсолютного держания биологически более активной 23К-фракцин ПРЛ

выше нормы

в пределах нормы

1блюдение, лечение сопутствующих гинекологических заболеваний

назначение агонистов дофамина, корректировка дозы

У всех 13 пациенток, отнесенных с помощью ДНП к группе боль ных с аденомами гипофиза, при проведении зхографического исследо вания органов малого таза были обнаружены признаки гипогонадизма Кратка имела обычную структуру, но основной отличительной особен ностью явилось уменьшение всех ее размеров, достоверное (р<0,05 по сравнению с показателями контро^ной группы, причем в больше степени уменьшались толщина и ширина матки - соответственно н 67,6 7. и 76,6 %. Срединное маточное эхо (М-зхо) визуализировалос в виде тонкой, малозаметной линейной структуры, что сзидетельст вовало о крайне низкой функциональной активности эндометрия. Пр оценке данных э;;ографического исследования яичников оказалось что в группе больных с аденомами гипофиза средний объем яичнико составил 6,1+3,0 смЗ, что достоверно меньше (р<0,01) аналогичног показателя контрольной группы, который составил 8,8+1,6 смЗ. Пр проведении КТ и/или МРТ-исследования подтвердился предварительны диагноз. При проведении фармакодинамического теста с метоклопра мидом у этих пациенток подъем секреции гормона в ходе пробы бы статистически не достоверным. Это свидетельствовало о высоко степени рефрактерности гипофиза к ПРЛ-стимулирующему действию МК что характерно для для больных с ПРЛ-секретирующими аденомами ги пофиза. Данное наблюдение позволяет сделать вывод о том, что та кое грубое нарушение менструального цикла, как аменорея, в соче тании с гипоплазией матки и придатков является признаком наличи аденомы гипофиза даже при небольшом повышении уровня ПРЛ.

. При тщательном обследовании 19 больных, условно отнесенных помощью ДНП к группе "идиопатической" гиперпролактинемии (ЙГ) предварительный диагноз подвердился у 14 женщин. При сравнени данных, полученных при эхографическом обследовании органов малог таза у пациенток с идиопатической гиперпрслактинемией и здоровь женщин достоверных отличий размеров матки отмечено не было. М-эх в большинстве случаев имело размеры 0,4 - 0,6 см, что соответс твовало размеру М-зхо у здоровых женщин в середине фолликулиновс фазы менструального цикла и свидетельствовало о сохранной функцк овальной активности эндометрия. При исследовании состояния яични ков у пациенток с идиопатической гиперпролактинемией достоверног отличия объема яичников у больных этой группы и у здоровых жешвд не отмечалось (9,2+1,8 смЗ и 8,8+1,6 смЗ соответственно). Струн тура яичников в большинстве случаев характеризовалась как однс

эдная. Однако ь данной группе достоверно чаще (р<0,01 по сравне-ию с группой больных с опухолями гипофиза) встречались эхографи-еские признаки различных патологических процессов в малом тазу -оспаления придатков, спаечного процесса, миомы матки и др. При роведении КТ и/Или МРТ-исследования у этих пациенток данных, видетельствуюпдах о наличие патологического процесса в области урецкого седла получено не было. При проведении фармакодинами-еского теста с МК подъем секреции Г1РЛ был значительным (превышал сходный уровень в 3-5 раз), однако был достоверно ниже гяачогич-ого показателя контрольной группы.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что хографическая картина органов малого таза при различных формах индрома гиперпрслактинемии имеет свои характерные особенности, то в совокупности с клинической симптоматикой позволяет более очно и быстро проводить диагностику и дифференциальную диагнос-ику гиперпролактинемического гипогонадизма.

Из остальных пациенток, условно отнесенных к группе с идио-атической гиперпролактинемией, при обследовании у 4 женщин была ыявлена аденома гипофиза. У 1 больной диагностировано "пустое" урецкое седло. 5 женщин были Еыделены из группы ИГ особо. Они е предъявляли жалобы на нарушение менструального цикла, фертиль-ость у них была сохранна, поводом к определению уровня ПРЛ яви-ась галакторея. При лабораторно-инструментальном обследовании икаких патологических изменений селлярной области головного моз-а и/или признаков нарушения функции репродуктивных органов отме-ено не было. При неоднократном определении уровня IIPJI обнаружи-:ось, что у одной пациентки гиперпролактинемия носила тракзитор-ый характер, у четырех других была постоянной. При назначении :ечения парлоделом оказалось, на фоне приема препарата несколько меньшается или исчезает галакторея ii снижается уровень ПРЛ ( од-[ако, нормализация этого показателя наблюдалась не во всех случа-:х). Тем не менее, при отмене лечения клиническая симптоматика юзвращалась к исходному состоянию. При длительном наблюдении Лез [ечения отрицательной динамики со стороны репродуктивной системы ■ этих пациенток не наблюдалось. Видало, такая ''малосимптомнал" юрма синдрома гиперпролактинемии требует скорее изучения, чем [ечсиил агонист&ми дофамина.

10 лациеьткам был поставлен предварительный диагиог: сии^юн

"пустого" турецкого седла, который и подтвердился при дальнейш« обследовании.

В целом, при сопоставлении предварительного и окончательног диагнозов, сгмечено, что правильный диагноз, подтвердившийся да^ ными лабораторно-инструментального обследования, был поставлен учетом ДНП в сочетании с данными элографического обследования Of ганов малого таза у 86 % больных с аденомами гипофиза и у 74 пациенток с гиперпролактинемией неопухолевого происхождения.

Таким образом, дане при небольшом подъеме уровня ПРЛ состоя ние менструального цикла, отсутствие или наличие гинекологически сопутствующих заболеваний и степень выраженности гипогонадизмг определяемые с помощью эхографического исследования малого тазг позволяют с высокой степенью вероятности проводить дифференциал! ную диагностику различных форм гиперпролактинемического гипогонг дизма.

Исследование соотношения высоко- и низкомолекулярного иммунореактивного пролактина в крови у пациенток с различными'формами гиперпролактинемитт и нормопролактинеми-,еской галактореей

С целью исследования соотношения молекулярных форм ПРЛ бш обследовано 44 женщины, из них 32 пациентки с гиперпролактинемие различного происхождения ( микропролактиномы - 13, макропролакта номы - 7, идиопатическая гиперпролактинемия - 9, синдром "пустс го" турецкого седла - 3) и 12 женщин с нормопролактинемическс галактореей. При исследовании соотношения форм ПРЛ у наших павд енток было отмечено, чт*~ в целом у большинства женщин преобладаю щей циркулирующей формой гормона является низкомолекулярнь 23К-ПРЛ, содерлание которого варьировало от 42 до 95 %. Содержг ние высокомолекулярного 100К-ПРЛ у этих пациенток не превышало 5 X. Однако у 10 женщин с различными формами синдрома гиперпролак тинемии и у 1 - с нормопролактинемической галактореей доля высс комолекулярного ПРЛ составляла более 70 7. от уровня общего имму нореактивного гормона (см. рис.2).

Таким образом, в нашем исследовании установлено, что преоС ладание высокомолекулярной Форш ПРЛ в сыворотке крови встречает ся у жендин как с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевог происхождения, так и нормопролактинемией. В целом, из всех обсле довакннх больных пациенты с подобным соотношением форм иммуноре &1ст;:нюго ПРЛ составили 25 X.

Рис. 2. Относительное соррряание высокомолекулярного иммуно-реаютьпого ПРЛ в сыворотке крот у обследованных бапытх с раатчт/ш формами гиперпролакшнении.

проценты » 100

гиперпролакгинемия нзопухолевого происхождения (11 богхьных)

нормопроллктинемичесная галаоторея (12 больных)

Клинико-биохимические сопоставления у пациенток с преобладанием высокомолекулярного ПРЛ в сыворотке крови. Подробная клиническая-биохимическая характеристика пациенток с преобладанием высокомолекулярного ПРЛ в сыворотке крови представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток с преобладанием высокомолекулярного ПРЛ в сыворотке крови.

N Возраст Состояние менстр. цикла Фертиль-ность Га- лак- торея Данные КТ-МРТ Данные УЗИ гениталий Урове1 общий мЕ/л 1ь ПРЛ 100К-ПРЛ,%

1 23 регулярн. двухфазн. N + норма без патол. изменений 3055 91

2 20 регулярн. двухфазн. не * известна + норма без патол. изменений 890 93

3 32 регулярн. двухфазн. бесплодие I + корма без патол. изменений 2031 78

4 32 регулярн. ДЕухфазн. бесплодие II + микроаденома ьоспаление придатков 1544 80

5 33 регулярн. монофазн. бесплодие I нет микроаденома без патол. изменений 1260 90

6 27 опсо-менорея бесплодие I + норма без патол. изменений 4381 79

7 29 опсо-менорея бесплодие II ++ норма воспаление придатков, киста яичника 1062 89

8 ,27 опсо-менорея не * известна ++ повышение ВЧД склерокис-тоз яичников 315 80

9 32 аменорея не * известна ++ микроаденома гипо-гонадизм 10861 74

10 35 аменорея не * известна ++ микроаденома повышение ВЧД мелкокист. изменения яичников, воспаление придатков 17856 79

36 аменорея бесплодие 11 макроаденома гипо-гонадизм 28600 84

Примечания: гнездовка * - жейцича не гаинтер-х :^ана в беременное^ 1'ди Не; живет половой лкзнью.

Как видно из таблига 1, содержание общего иммунореактивного ПРЛ в сыворотке крови и клиническая симптоматика, наблюдаемая у данной группы пациенток, весьма разнообразны. Основную часть составляли женщины с умеренной гиперпролактинемией (пациентки NN 1 -7). Две из них (НН 1 и 2) предъявляли жалобы только на небольшие выделения из молочных желез. При специальном обследовании признаков нарушения функции репродуктивной сферы у них отмечено не было. У других пациенток с невысокой гиперпролактинемией основной жалобой являлось бесплодие на фоне регулярного менструального цикла (ЫЫ 3,4 и 5) или опсоменореи (И б и 7).

У больных NN 4 и 5 при обследовании была выявлена микроаденома гипофиза. Однако, учитывая невысокую гиперпролактинемию у этих пациенток, сохранную регулярность менструального цикла, а также результаты фармакодинамического теста с метаклопрамидом (относительный прирост уровня общего иммунореактивного ПРЛ в 4-5 раз) нельзя с уверенностью утверждать, что эти опухоли являются пролактиномами, а не гормонально-неактивными аденомами гипофиза, можно лишь констатировать сочетание микроаденомы и гиперпролакти-немии с преобладанием высокомолекулярного ПРЛ.

У пациентки N 8 содержание общего иммунореактивного ПРЛ в . сыворотке крови было в пределах нормальных величин. Поводом к определению уровня ПРЛ послужила галакторея. У этой больной отмечались нарушения менструального цикла, однако наблюдаемые симптомы соответствовали синдрому склерокистоэных яичников (диагноз был поставлен на основании клинико-гормонального обследования, данных эхографического исследования гениталий и результатов лапароскопии). У трех больных с гиперпролактинемией опухолевого генеза (И 9,10 - микропролактинома и N 11 - макропролактинома) наблюдалась типичная клиническая картина синдрома персистирующей галакто-реи-аменореи.

Результаты проведенного исследования показали, что клинические проявления, наблюдаемые у обследованных женщин, характеризуется значительной гетерогенностью. Преобладание высокомолекулярного ПРЛ в сыворотке крови обнаруживается, во-первых, у пациенток з галактореей небольшой степени на фоне нормального менструального цикла и фертильносги. При этом гипофиз интактен и не наблюдается сопутствующей гинекологической патологии. Во-вторых, она монет быть у пациенток с "алактореей и/или нарушениями- менструального Ч'ткла (ановуляторными менструальными циклами, опсоменореей),

бесплодием е сочетании с аденомой гипофиза, либо на фоне разнообразных изменений органов малого таза (воспаления придатков, синдрома склерокистозных яичников). В-третьих, она наблюдается у больных с типичным синдромом персистирующей галактореи-аменореи при ПРЛ-секретируюпшх аденомах .

Таклм образом, установлено, что такое соотношение форм ПРЛ может быть при самой разной клинической симптоматике и при различном уровне общего иммунореактивного ПРЛ в крови (от 315 до 28 600 мЕ/л).

За время наблюдения у 1 женщины с нормальным менструальным циклом и сохранной фертильностыо (пациентка N 1) наступила беременность .

Больной с макропролактиномой (И 11) было рекомендовано проведение оперативного лечения. Остальным пациенткам с жалобами на нарушения менструального цикла и/или бесплодие было назначено лечение парлоделом в дозе от 2х до 4х таб/сут. Исследование форы ПРЛ у этих больных показало, что прием парлодела существенно не влиял на их соотношение независимо от изменения уровня общего иммунореактивного ПРЛ.

На фоне проводимого лечения три больные забеременели (N4 и б - через 2 недели и N 3 - через 6 месяцев от начала лечения), у 1 пациентки (Ы 7) лечение было отменено ввиду плохой переносимости парлодела и его аналогов, впоследствии у нее беременность наступила спонтанно. Во всех случаях наступление беременности происходило на фене сохранения преобладания высокомолекулярной формы гормона в крови. Интересно отметить, что у одной пациентки (Ы 5) неоднократно наблюдалась парадоксальная реакция на лечение парлоделом - увеличение уровня общего иммунореактивного ПРЛ в 2-3 раза, при этом доля высокомолекулярной формы ПРЛ не изменилась.-

При динамическом наблюдении пациенток NN 1 и 4 до беременности н через 1 год после родов оказалось, что существенного изменения соотношения ферм ПРЛ у них не происходило. Доля высокомолекулярного ПРЛ составляла 80 X до беременности и 86 7. через 1 год после нее.

Таким образов, достоверной связи мевду восстановлением фер-7иль ности и изменением соотношения форм ПРЛ с низкой и высокой молекулярной массой у женшин с гиперпрояактинемией и преобладанием ш/сп".смоле(сулярной Сю омы гормона «е выявлено.

ОГ.суадоЯ роль высокомолекулярного ПРЛ в Формировании клк..и-

ческой картины заболевания, необходимо отметить, что специальные исследования, проведенные в лаборатории проф.Булатова A.A., выявили значительное снижение биологической активности у этой фракции иммунореактивного гормона по сравнению с низкомолекулярной. В опытах на культурах клеток Nb2 лимфомы крыс, специфически отвечающих на ПРЛ и другие лактогенные гормоны усилением клеточной пролиферации, показано, что в случае количественного преобладания (более 70 7. от уровня общего иммунореактивного ПРЛ) низкомолекулярной фракции гормона величина отношения иммунореактивного и биологически активного ПРЛ в сыворотке крови близка к 1. В случае же преобладания высокомолекулярного ПРЛ эта величина возрастала до 1,5 - 2,3 , что свидетельствовало о существенном падении биологической активности иммунореактивного ПРЛ сыворотки крови (см.табл.2).

Таблица 2.

Соотношение икыупореакшвпого* (up) и биологически аюливного* (био) ПРЛ в су воротках крови при гиперпролагалинемш с преобладанием низкомолекулярной (ян) или высокомолекулярной (вм)

формы горюна.

Общее содержание ирПРЛ, | мЕ/л Соотношение нм и вм форм ПРЛ Отношение ирПРЛ/биоПРЛ

2213 нм > вм 1.10

2983 нм > вм 0.94

'3000 - • 1 - 1.05

3044 - к - 1.14

• 6210 - »I - 0.93

10065 - и - 1.03

53354 - It - 1.00

. 54680 - II - 0.88

1544 2100 3179 5116 104152 нм нм нм < < м вм вм вм 2.26 1.52 1.65 1.69 1.46

Примечание: * - ирПРЛ определяли радиоиммунологическим методом,

СиоПРЛ - по стимуляции пролиферации культивируемых in vitro клеток Nb2 лимфомы.

Также была изучена биологическая активность отдельных фракций иммунореактивного ПРЛ с молекулярной массой 23 К и более 100 К, полученных в результате гель-фильтрации сывороток крови некоторых больных с гиперпролактинемией и преобладанием еысоко--олеку-лярного ПРЛ. При этом было обнаружено, что разница е Ееличике от-

ношения ирПРЛ/биоПРЛ для этих фракций была еще большей. Для фракции 23К-ПРЛ отношение ирПРЛ/биоПРЛ было около 1. тогда как для фракции высокомолекулярного ПРЛ оно находилось в пределах 1.6 -3.4.

Таким образом, очевидно, что основная часть биологически активного ПРЛ в сыворотке крови представлена низкомолекулярной 23К-формой.

Следует отметить, что происхождение, физиологическое и патофизиологическое значение высокомолекулярной фракции иммунореак-тивного ПРЛ пока неясны. Эта фракция может быть гетерогенна И включать в себя в различном соотношении нековалентные или кова-лентные агрегаты мономерного негликозилированного или гликозили-рованного ПРЛ, комплексы гормона с высокомолекулярными белками. Не исключено, что основу 100К-ПРЛ может представлять некий специфический иммуноглобулин, обладающий иммунореактивностыо ПРЛ. О такой возможности, в частности, свидетельствует обнаруженный в крови человека специфический иммуноглобулин, проявляющий иммуно-реактивность гормона роста и способный связываться с его рецепторами (Сашр1по С. еЬ а1., 1990).

Из обследованных нами больных с преобладанием высокомолеку* лярного ПРЛ в крови клиническая картина классического синдром;! гиперпролактинемии наблюдалась только у пациенток с пролактинома-ми и у одьой пациентки с идиопатической гиперпролактинемией. I этих- случаях повышение уровня общего иммунореактивного ПРЛ в крови было настолько значительным, что абсолютное содержание низкомолекулярной биологически более активной формы гормона существенно превосходило нормальные показатели. У остальных женщин абсолютное содержание 23К-ПРЛ практически не вихрило за пределы нормальных величин.

При внимательном сборе анамнеза заболевания и тщательном ла-бораторно-инструментальном обследовании оказалось, что нарушения менструального цикла или фертильности у части больных с умеренной, гиперпролактинемией и преобладанием высокомолекулярного ПРЛ можно было связать с сопутствующей гинекологической патологией (искусственное прерывание.беременности, осложненное эндометритом в анамнезе; хронические воспалительные заболевания органов малого таза, киста яичь,.ка, синдром склероклстозных яичников). Косвенным под-верждением этому может быть то обстоятельство, что восстановление фертильности у таких пациенток происходило как на фоне лечения агонистами дофамина, так и Оэз кэго. Кромо того, у женщин с пре-

обладающим содержанием высокомолекулярной формы гормона, но без отягощенного гинекологического анамнеза сохранены регулярность менструального цикла и способность к зачатию.

Таким образом, при выборе тактики ведения Сольных с преобладанием высокомолекулярного ПРЛ необходимо оценивать не только уровень общего иммунореактивного ПРЛ, но и уровень низкомолекулярной формы гормона. В случае повышения в сыворотке крови уровня низкомолекулярного биологически более активного ПРЛ показано назначение агонистов дофамина. В противном случае назначение парло-цела и его аналогов нецелесообразно, и для коррекции возможных нарушений менструального цикла и фертильности необходимо проведение терапии гинекологических заболеваний (рис.1Б).

Следует подчеркнуть, что содержание 23К-ПРЛ может явиться пополнительным диагностическим и прогностическим критерием при ведении больных с различными формами гиперпролактинемии. Для ре-пения вопроса о тактике лечения исследование не только общего /ровня иммунореактивного ПРЛ, но и относительного содержания его ■шзко- и высокомолекулярных форм в сыворотке крови показано у Зольных с "умеренной" гиперпролактинемией: во-первых, при идиопа-гической гиперпролактинемии, и во-вторых, при сочетании микроаде-юмы гипофиза с нетипичными клиническими проявлениями (сохранюсь менструального цикла и отсутствие признаков гипогонадизма). ' больных .с исходно значительной гиперпролактинемией опухолевого 'енеэа определение относительноп содержания форм ПРЛ с разной галекулярной массой важно в первую очередь для оценки эффектив-юсти проводимого лечения. Это исследование показано в тех случа-ix, когда на фоне терапии агснистами дофамина имеется несоответс-'вие между положительной динамикой клинической симптоматики [восстановление менструального цикла и фертильности, исчезновение ■алактореи) и сохраняющимся повышением уровня общего иммунореак-'ивного ПРЛ.

ВЫВОДЫ.

1. Группа больных с "умеренным" повышением уровня общего им-унореактивного пролактина от 600 до 4 ООО мЕ/л характеризуется ак наибольшим разнообразием происхождения и клинических проявле-ий гиперпролактинек. :и, и частым преобладанием высокомолекулярной ракции иммунореактивного пролактина в сыворотке крови над низко-олекулярной.

2. У больных с "умеренной" гиперпролактинемией использование специально разработанных диагностических наборов признаков в сочетании с данными эхографичгского исследования органов малого таза позволяет до применения таких методов диагностики, как компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и фармакоди-намические тесты, поставить правильный диагноз у 86 7. пациентов с аденомами гипофиза и 74 X больных с гиперпролактинемией неопухолевого генеза.

3. Содержание высокомолекулярного иммунореактивного пролак-тина, характеризующегося пониженной биологической активностью, существенно преобладает над содержанием биологически более активной низкомолекулярной формы гормона в сыворотке крови у 25 X обследованных больных с гиперпролактинемией как опухолевого, так и неопухолевого происхождения, а также с норнопролактинемической галактореей.

4. Клиническая симптоматика, наблюдающаяся у больных с преобладанием высокомолекулярного пролактина характеризуется гетерогенностью:

а. при "умеренном" повышении уровня общего иммунореактивного пролактина в сочетании с нормальным абсолютным содержанием низкомолекулярного биологически наиболее активного 23К-ПРЛ регистрируются "нетипичные" клинические проявления - при микроаденоме гипофиза может сохраняться регулярность менструального цикла и отсутствовать галакторея и/или признаки гипогонадизма либо при стойкой гиперпролактинемии неопухолевого генеза галакторея может сочетаться с нормальным менструальным циклом и сохранной фертиль-ностью без признаков гипогонадизма;

• б. при высоком уровне общего иммунореактивного пролактина как опухолевого, так и неопухолевого происхождения, когда повышено абсол. гное содержание и низкомолекулярного 23К-ПРЛ, наблюдается типичная клиническая картина гиперпролактинемического гипогонадизма.

5. При динамическом наблюдении высокомолекулярная форма ПРЛ может оставаться доминирующей независимо от течения заболевания, наступления беременности и родов и динамики уровня общего иммуно-реактивього ПРЛ.

6. Тактика лечения больных с гиперпролактинемией определяется наличием или отсутствием оухоли гипофиза, сопутствующей гинекологической патологии, а также соотношением высоко- и низкомоле-кулярних форм иммунореактивного пролактина и абсолютным содержа-

нием биологически наиболее активного низкомолекулярного иммуноре- -активного пролактина в сыворотке крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для диагностики и дифференциальной диагностики формы ги-перпролактикемии у больных с повышением уровня общего иммунореактивного ПРЛ от 600 до 4 ООО мЕ/л рекомендуется на первом этапе диагностического поиска применять диагностические наборы признаков, разработанные для различных форм синдрома гиперполактинемии . проф. Мельниченко Г.А. и к.м.н. Романцовой Т.И.

2. Для оценки выраженности гипогонадизма у больных с "умеренной" гиперпролактинемией рекомендуется применять эхографичес-кое исследование органов малого таза.

3. У больных с "умеренной" гиперпролактинемией для решения вопроса о тактике лечения рекомедуется проводить исследование не только общего уровня иммунореактивного ПРЛ, • но и относительного содержания его низко- и высокомолекулярных форм в сыворотке крови:

а. при идиопатической гиперпролактинемии;

О', при сочетании микроаденомы гипофиза с . "нетипичными" для гиперпролактинемии клиническими проявлениями (сохранность менструального цикла и отсутствие галактореи и/или признаков гипогонадизма). •

4. У больных с исходным уровнем пролактина свыше 4000 мЕ/л исследование относительного содержания низко- и высокомолекулярных форм ПРЛ рекомендуется в тех случаях, когда на фоне проводимого" лечения агонистами дофамина сохраняется гиперпролактинемия, несоответствующая динамике клинической симптоматики (уменьшение или исчезновение галактореи, восстановление менструального цикла).

4. Назначение агонистов дофамина для коррекции нарушений менструального цикла'больным с преобладанием высокомолекулярного иммунореактивного ПРЛ рекомендуется в тех случаях, когда имеется повышение абсолютного содержания биологически более активной низкомолекулярной формы гормона.

5. Назначение агонистов дофамина женщинам с галактореей, нормальным менструальным циклом и сохранной фертильностыо даже при стойкой гиперпролактинемии не^рекомендуется.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Применение лисенила-форте и метерголина в лечении гиперп-ролактинемического гипогонадизма.// Проблемы эндокринологии N 2, том 37. 1991, Москва, стр. 20-22 (соавторы: Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Гитель Е.П.).

2. Возможности компьютерной и магнитно-резонансной томографии в диагностике пролактином гипофиза.// Проблемы эндокринологии N 5, том 40, 1994, Москва, стр. 17-19 (соавторы: Кирпатовская Л.Е.. АхадовТ.А., Дзеранова Л.К., Марова Е.И., Кравцов А.К., Снегирева Р.Я., Макаровская Е.Е.).

3. Клинико биохимические корреляции у пациентов с преобладанием высокомолекулярного пролактина в сыворот!се крови.// Проблемы эндокринологии N 1, том 41, 1995, Москва, в печати (соавторы: Макаровская Е. Е.. Мартынов A.B.. Марова Е.И., Мельниченко Г.А., Булатов A.A.).