Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Некоторые эпидемиологические и иммунологические показатели инсулинозависимого сахарного диабета у детей города Москвы

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

ТРОФ5ОТЕНКО Елена Валерьевна

. УДК 616.379-008.64-036.£2:612*.01?. 11-053.2(470,311)

НЕКОТОРЫЕ ЭПВДЕШОЛОГИЧЕСКИЕ И ИМНУНОДОГИЧЕСКЖ ПОКАЗАТЕЛИ ННСУЛШЮАВКСИШГО САХРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ ГОРОДА ИОСКВЫ.

(14.00.03 - эндокринология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1955

Работа выполнена слйской АМН (директор профессор К.И.Дедов).

в Эндокринологическом научном центре Рос- академик РАМН, доктор медицинских наук,

Научные руководители: академик РАМН,

доктор медицинских наук,-профессор И.И.Дедов; доктор медицинских наук Е.Н.Злобииа

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор В.А. Петеркова; доктор медицинских наук, профессор Л.П. Алексеев.

Ведущая организация: Российская Медицинская Академия

С.'

последипломного образования.

Зацдата состоится дрогла 1995 г. в часов на заседай« Специализированного Ученого Совета (К 001.13.01) при Эндокринологическом научном центре РАМН (117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, Д. И).

С диссертацией мсжно ознакомиться в библиотеке ЭНЦ РАМН. Автореферат разослан "3" 1995 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета доктор медицинских наук

В.Я.Кгкатков.

1КЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В настоящее время ИЗОД рассматривается как июгофакторнпе заболевание, то есть для его возникновения необхо-,имс воздействие генетических, иммунологических факторов и факто-юв внешней среды (Балаболкин М.И.,1994; Касаткина Э.П.,1990). ЗСД является хроническим заболеванием, полное излечение которого :евозможно. В связи с этим на первый план еыходит прогнозирование : профилактика ИЗСД (И.И.Дедов, 1992). Подходы к разработке мер о профилактике заболевания зависят от изучения факторов, связан ых с его возникновением.

Актуальность данного исследования обусловлена тем, что оно ыло посЕящено изучению эпидемиологических и иммунологических пс-азателей ИЗСД у детей г. Москвы. Был изучен ряд показателе'."!, не-бходимых для выделения групп высокого риска развития заболева-ия. Характерные проявления заболевания можно изучать как на ольиих группах людей (эпидемиологические исследования), так и на тдельных индивидуумах (клияико-Оиологические исследования). 3

Ч а

анной работе была изучена заболевёйьййть'ИЗСД и показатели, с ею связанные, у детей московской популяции. Иммунологическими эркерами ИЗСД являются разные зады аутог^ител. В последние годы зязились сообщения о том, что аутоантитела (АТ) к антигену бе-з-клеток с ферментативной активностью декарбоисилаеы глутамино-эй кислоты (ГДК) являются" наиболее р&нним и специфичным иммуно-згическим маркером ИЗСД (ВаеккеБКоу 5. с сзавт.,1990; Аапз1:оо1 .-Л. а соавт., 1992). А'т к ГДК был:* изучены на выборке московских зтей с впервые выявленным ИЗСД. К генетическим факторам рггка эзнг":ЮЪ?чия ВЗСД относятся как уле имеющиеся з семье обследуе-зго случ:.-.:; заболевания, так й обнаруденке у "его озредлпспг'УХ

аллелей генов комплекса гистосовмесгимости человек^ (51пЬа А. < соавт., 1960). Особенно повышается риск сахарного диабета при сочетании обоих этих факторов (Ьагоп Ъ. , 1992). Некоторые генетические факторы, связанные с возникновением ИЗСД, были изучены ш основе выборки московских детей с ИЗСД и здоровых сибсов детей с ИЗСД.

ЦЕЛЬ II ЗАДАЧИ ИССЛЕД0ВА1 ИЯ. Целью данной работы было изучение некоторых эпидемиологических, иммунологических и иммунпгенетическю показателей ИЗСД у детей, а именно изучение заболеваемости ИЗСД детей г. Москвы с составлением регистра вновь выявленных случае! за 2 года, изучение аутоантител к ГДК у больных ИЗСД и здоровых детей и связи появления АТ и. ГДК с генетической предрасположенностью.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Стандартизированный сбор данных и регистрация детей с впервые выявленным ИЗСД с 1.01.92 по 31.12.93 года, выявление половых и возрастных, сезонных изменений заболеваемости детей ИЗСД в г. Москве.

2. Изучение иммунологического маркера развития ИЗСД - аутоантител к ГДК у группы детей с впервые выявленным ИЗСД к здорогых сибсов детей с ИЗСД.

3. Разработка модификации метода шмунофлюоресценции на криосре-зах мозжечка крысы для определения АТ к ГДК.

4. СраЕнкФэльное исследование наличия АТ к ГДК у дотей с ИЗСД и особенностей клиник таго течения заболевания.

5. Исследование генетической предрасположенности к ИЗСД при помо-н'д --дение генетического типкрованкя методом гибридизации по РЧ .яс'сусу Главного 'комплекса ' гистосовместагости человека

группы больных КЗСД детей м их здоровых сибсов. НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

В результате данной работы впервые в европейской части России были исследованы особенности и возможности применения метода двойного охвата для изучения заболеваемости детей сахарным диабе-'. том. Было обосновано использование основного и дополнительных источников информации о вновь заболевших детях и выявлены возможности для достижения 99% полноты регистра. Оценены половое и возрастные особенности заболеваемости детей ИЗСД в г. Москве.

Впервые на территории России проведено исследование АТ к ГДК у больных ИЗСД и здоровых детей, как сибсов детей с ИЗСД, так и детей с яеотягощенной но ИЗСД наследственностью. Впервые данный иммунологических маркер был изучен в связи с генетической предрасположенностью к КУСД по БЦ генам Главного комплекса гистосов-местимости (ГКГС) на примере русской популяции. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

В результате данной работы создан регистр новых случаев сахарного диабета среди детей г. Москвы за 1992-93 годы.

Выли разработаны рекомендации по составлению стандартизированного регистра заболеваемости ИЗСД на основе международных рекомендаций и с учетом местных условий и использованием имеющейся' в России системы сбора информации о заболевших детях. Были определены наиболее информативные источники сведений для составления регистра заболеваемости детей ИЗСД и доогшгешя максимальной полноты регистра. Даны рекомендации по модификации этих источников данных длл их использования в дальнейшем.

Были определены'факторы, связанные с возникновением ИЗСД для данной популяции, зя.чсж?на основа для рдзеитич икшунодп.—'костики

и Еыделения групп высокого риска заболевания сахарным диабетом.

Разработана модификация реакции непрямой иммунофлюорес-ценции на криосрезах мозжечка крысы, обладающая высокой чувствительностью и специфичностью, позволяющая определять AT к ГДК сравнительно простым и недорогим способом.

АПРОБАЦИЯ. Материалы ;сертнции докладывались на заседании эндокринологической секцм общества детских ьрачей г, Москвы в 1993 и 1994 годах, на 1 Международном научном конгрессе "Традиционная медицина и питание: теоретические и практические аспекты.", Моск-вч, 1994. Работа обсуждена и рекомендована к защите на заседании Ы'э:-:от1еленческой научной конференции Эндокринологического научного у- .-'Тра РАМН.

ЛУЯ.Ш . '¿..'^ Па материалам диссертации опубликовано б научных работ и ripoi -со 3 устных выступления. СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация соотиит из введения, обзора литературы, 6 глав результатов собственник исследований, обсуждения полученных результатов, синодов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа излслзна на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована IV таблицами и 12 рисунками. КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. МАТЕРИАЛЫ К МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Регистр заболеваемости детей ЙЗСД в Москве составлялся с использованием Методики v диагностический критериев, рекомендованных Интернациональной гр;;:пой по изучению эпидемиологии сахарного диабета (Rewers М. с соант., 1988). Диагноз жсулккзавксшого сахарного диабета устанавливался по критериям ВОЗ (Материалы ВОЗ, 1935 г.), 3 регистр в1глочалксь лети в возрасте 0-14 лет с диагно-

юм впервые выявленного ИЗСД и постоянное проживающие в Москве на <омент выявления заболевания. Информация о заболевших ИЗСД детях, юбрачная в стационарах по месту их первой госпитализации расце-швалась нами как первый источник данных для регистра заболева-юсти СД 1 типа. Данные, полученные у районных эндокрчнологов осматривались гак второй источник для регистра заболеваемости и щенки степени полноты составляемого регистра.

Полнота составления регистра оценивалась с использованием (етода повторного охвата (capture-recapture method) (Hook Е.В. с гаавт.,1992). Для подсчета количества детей в каадой группе (N) гопользовалась формула: N=a+b+c+(bc/a+l), где а - количество де-■ей в обоих источниках, b - количество детей в первом источнике, to не во втором, с - во втором, но не в первом. Для оценки ст-зпе-ги полноты (СП) регистра была использована формула: И=(а/(а+с))хЮ0 (в процентах). Все полученные результаты по ко-:ичеству новых случаев СД были скорректированы с учетом рассчет-:ого количества N по возрастные группам.

Длк выявления сезонности заболеваемости СД 1 типа проводи-:ось сравнение числа новых случаев ИЗСД в течение теплых (Май, юнь, Июль, Август) и холодных (всех остальных) месяцев года. Так .е проводился анализ локализации по месяцам наибольшего подъема аболеваемости в течение года для разных половых и возрастных рупп детей. Для анализа свяаи между возникновением ряда острых кфекционных заболеваний и ИЗСД мы получили данные по заболевае-ости острыми респираторными болезнями, гриппом, краснухой, срью, ветряной оспой, эпидемическим паротитом в Москве в течение 992 и 1993 годов среди детей 0-2, 3-6, 7-14 лет з Городском са-итарно-эпидемиологическом отделе.

Для определения аугоантител к ГДК в сыворотка:- крови детей был разработан вариант реакции непрямой иммунофлюоресценцик на криосрезах мозжечка крыс. Учет реакции производился с помощью флуоресцентного микроскопа с фотоприставкой. Наличие специфического окрашивания среза, гбрабоганного сывороткой больного, свидетельствовало о наличии о ¡ецифических аутоантител у данного больного.

Генетическое обследование проводилось с использованием метода типированкя аллелей генов HLA-DQA1 и DQB1, основанного на по-димеразнок цепной реакции, в сочетании с методом гибридизации в "пятнах" с использованием наборов высокоспецифичных олигонуклео-тидных зондов (SSO) (Гаврилсв Д.М.,1693}.

Обследования проводились в детском отделении Института Диабета ЭНЦ РАМН (зав. отд. к.м.к. Н.Б.Лебедев, эндокринологическом отделении ДК5 N1 (sau. отд. В.Ф.Пилютик), в лаборатории препаративной биотехнологии Института Иммунологии МЗ России (зав. лаб. д.м.к. Е.Н.Злобкна), лаборатории генетики сахарного диабета Института генетики и селекции сельскохозяйственных растений (зав. лаб. к.х.н. В.В.Носиков).

Статистическая обработка полученных данных производилась на персональном компьютере IBM PC AT с использованием программ "Statg-rafics", "Harvard Grafics" и специально разработанной программы для иммуно-генетическях исследований. Проводился многофакторный вариациойый анализ. Кроме того использовались тест Пирсона, при необходимости с по--Х^кой Иетса, точный критерий Фишера, z и t статистика, метод стандартизации, метод анализа динамического ряда. При определении заболеваемости рассчитывался С5% интервал о использованием метода, повторного охЕата (Ruwaard D. с со-

!Т.,1994). Во всех видах анализа достоверность принималась анашой при р< 0,05.

ЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ- И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

:епень полноты первого источника информации о вновь заболевших >тях составила 92% в 1992 и 97% в 1993 гадах. При использовании ■орого источника информации степень полноты регистра достигла J и 99,5Х соответственно. Различий в степени полноты информации )зрастных группах детей в 1992-93 годач не отмечалось, (р>0,05) 'абл.1). Полученная в данной работе степень полноты регистра со-ъетствует международным стандартам (Diabetes Epidemiology Rese-■ch International Group, 1988) и позволяет проводить сравнение 'зультатов учета заболеваемости детей ИЗСД в Москве с данными из -угкх регионов мира.

,блица 1, Количество больных в каждой Бозрастяой группе по дан-м первого и второго источников информации, степень полноты пер-го источника информации (С.П.) в процентах в 1992 и 1993 г.

ВОЗРАСТ (ЛЕТ) ИСТОЧНИКИ 199 1 2 ОБА О С. П. ИСТОЧНИКИ 1993 1 2 ОБА С. П. 1

0-4 35 8 8 100 33 31 30 9?

5-9 41 12 10 83 67 63 61 97

10-14 58 16 15 94 86 60 59 98

0-14 134 36 33 S2 1В6 154 150 97

Заболеваемость ЖЗСД детей в г. Москве, скорректированная с этом полноты регистра (использовалось сассчегнсе количество за--яечших), в 1992 году бь;ла 9,0 (S5Z Д. К. 6,5-11,5), - 1993 -

12,1 (95% Д.И. 11,3-12,9) на 1DOOOO детского населения. Заболевг емость в 1993 году оказалась вьше как заболеваемости в 1902 г. за 1990-91. годы (p<(j.05), так и средней за все предыдущие годь начиная с 1978 (р<0.05) (статистические данные KB России). Этс подъем может быть объясни или эпидемической вспышкой заболевае мости КЗСД (Reivers М. : соавт., 1987; Лебедев Н.Б. с соавт. 1993) в Москве в 1993 гсду, или началом общего увеличения заболе ваемосги КЗСД детей в с. Москве. Средняя заболеваемость дете КЗСД е Москве в 1992-93 годах составила 10,4 (Q5Z Д.И.' 9,7-11,0 случаев на 100000 детского населения в год (Рис.1) и оказалас выше средней заболеваемости за период с конца 70-х до конца 80-годов (1978-89 годы) (Лебедев Н.Б. с соавт., 1993) (р<0.001). За болеваемость ИЗСД в Москве оказалось блиакой к заболеваемости ряде регионов Европы (Рис. 1), а как же в южной части США, Канад к Новой Зеландии (М. Karvonen с соавт. ,1993; Tajima N. с со авт.,1931; Егееп А. с соавт., 1992). При анализе изменения забо леваемости ИЗСД в московской популяции в динамике за 5-тилетни периоды, была выявлена тенденция к увеличению. Аналогичные тен денции были выявлены во многих регионах мира, в том числе и близ ких к Москве по урогню заболеваемости - в Нидерландах, Испании Исландии, Люксембурге, Эстонии, Канаде, ».иной части США (Rewer М. с соавт.,1988; Joner G., Sovik 0, 1989). Соотношение мальчико и девочек среди заболевших было 1:1. Аналогичные данные был опубликованы в странах со средним уровнем заболеваемости ИЗСД ( которым относится Рсссия) (Diabetes Epidemiology Research Inter national Group, 1990).

50 40 30

го ю Ч о

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ НА 100000 ДЕТЕЙ В ГОД

МОСКВА

ОТЛИЧИЯ, от ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ В МОСКВЕ □ У Р< 0.05

п "Р>о:об '

Ф Ш Д Н III и н

И В А О О Р и

Н Е Н Р Т л Д

Л Ц И В Л А Е

Я И Я Е А Н Р

Н Я Г н д л Д и Д И А

II Я И Я н

я яд ы

ЕЕт11 ш рд! и

В II г л Б л с п

Е 0 Е и 0 А Л 0

Н р Р т Л Т 0 л

Г т м в г В в ь

Р У А А А И Е III

И г Н Р Я Н А

Я А И И И

Л я я Я

И

я

РИС.1. ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ИЗСД ДЕТЕЙ В ЕВРОПЕЙСКИХ СТРАНАХ.

о

Была выявлена положительная корреляция между средней аайоле ваемэстыо за 2 года и возрастом детей (r=D,85,p<0,001) (Fue. 2) Эта взаимосвязь заболеваемости ЮСД и возраста детей может быт! выратена уравнением регрессии: у= 5.14 + О.ббх, где у - заболеваемость московских детеЛ определенного возраста, х - возраст интересующей группы детей.

Для более детально о изучения и описания характера изменена заболеваемости в зависимости от возраста детей был использовав метод анализа выравненного динамического ряда. При этом была поставлена задача установить в какие возрастные интервалы происходит наиболее выраженный рост заболеваемости. Было выявлено, что темп роста и прироста заболеваемости детей был самым большим в возрастной групп* от 5 до 9 .лег, с последующим снижением. Это привело к тому, что максимальная заболеваемость наблюдалась у детей 10-14 лет, минимальна* - 0-4 лет (Р<0,05). По данным из других стран так же превалировала заболеваемость детей старшей возрастной группы, что возможно объясняется гормональной лересройкой и резким усилением роста во время полового созревания (Tajíта N.. с соавт.,1991; Lipman Т.Н. , 1993; Goday А. с соавт., 1992). В ряде стран были отмечены пики заболеваемости ЙЗСД, приходящиеся на возраст начала полового созревания детей ( Kostraba J.N. с соавт. ,1993; Vaandrager G.J. с соавг., 1984; Schober Е. с соавт., 1988; Podar Т. с соавт. ,1993)'. В московской популяции был обнаружен тольк^ один достоверный подъем заболеваемости - у мальчиков 14 лет в 1993 году (^.:Q,005). Различия в заболеваемости в 1992 и 1993 годах были найдены для возрастных групп 5-9 лет (р<0,005) и 10-14 лет (р<0,01). Это указьгазйт на то, что рост заболеваемости в 1993 году происходил за счет детей 5-14 лет.

заболеваемость на 100000 детей в год

—

------------ ---------------------- л —.......................- •4- -------------------

( ------------------—----- -.......—---------------------- ---------------------------

1 , 1 -----------1_____________ I , 1

о 2 4 5 а »0 12 14 16

возраст (годы)

-тенденция динамики заболеваемости

Рис.2. ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ИЗСД ДЕТЕЙ В 1 1992-93 Г. В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА.

Сезонные- колебачия заболеваемости ИЗСД (оцениваемые как достоверное преобладание числа новых случаев в течение холодных месяцев - сентябрь-апрель - по сравнению с теплыми - май-август) били выявлены как з 1992, так и в 1993 году.- Однако в 1992 году эти изменения были боле.'з значимыми (р<0,001), чем в 1993 году (р<0,05). При анализе зонных изменений заболеваемости детей разных возрастных групп, такие изменения были достоверным!} только для группы 7-14 лет ( p<0,Gl в 1992 году и р<0,05 в 4993 году). По данным литературы в странах северного полушария большинство случаев возникновения сахарного диабета так хр регистрируется зимой или с осени до начала весны (Oahlquist G. с соавт.,1989; Jo-аег G. соавт.,1989; Metcalfe М.А. соавт.,1988; Rios М.S. с со-авт., 1990; Goday А. соавт.,1992; Ludvigsson J. с соавт., 1989). При этом чаще всего сезонность в заболеваемости ИЗСД отмечается у детей старше 4 лет, что согласуется с нашими данными.- Анализируя сезонность заболеваемости ИЗСД следует учитывать многофакторный характер развития заболевания. Из факторов, влияющих на возникновение и развитие ИЗСД в настоящее время рассматриваются вирусные инфекции, питание, физические и психические стрессы ( Касаткина Э.П.,1390; G.Frisk, Е.Nllsson 1991). В 1992 году была выявлена положительная корреляция между частотой возникновения ИЗСД и 0F9 (г=0,7,р<0,01) при одновременной регистрации и у детей той же возрастной группы, где наблюдались и сезонные колебания заболеваемости КЗ® (7-14 летНРис.З). Таким образом, сезонные изменения заболеваемости ИЗСД связь этих изменений с заболеваемостью ОРЗ наблюдается тольта у детей 7-14 лет. Аналогичные данные о связи, о.-лолезаемости ИЗСД и вирусными инфекциями опубликованы рядом ав-ч->рг,ь ЧL.Е.«fageiiknecht с соазт., 1991; D..(.D'Alessio, 1992).

ОРЗ (ТЫСЯЧИ СЛУЧАЕВ)

ИЗСД

5 6 7 МЕСЯЦЫ

РИС. 3.

ЧИСЛО НОВЫХ СЛУЧАЕВ ОРЗ И ИЗСД СРЕДИ ДЕТЕЙ 7-14 ЛЕТ ПО МЕСЯЦАМ В 1992г

9 10 11 12

ОРЗ _п_ ИЗСД

Для проведения шмуногенетического исследования применялся метод случайной Выборга. Еыло обследовано 213 детей.

Аутоантитела к мозговой ГДК определяли в крови 198 детей 114 лет. При этом 103 ребенка имели впервые выявленный ИЗСД, 45 детей (контрольная группа) были практически здоровы. 50 детей были здоровыми сибсами детей с СД.

Генетическое типирование для определения степени генетической предрасположенности к СД прошли 33 пары (больной ИЗСД и едо-ровый) сибсов. 18 сибсов с ИЗСД из этих пар были обследованы им-мунологически и имели длительность ИЗСД' не более 1,5 лет. Дети, больные ИЗСД, обследованы через 5,5+\- 4,4 дней от начала инсули-нотерапии (1 тест).

Из числа детей с ИЗСД, имеющих АТ при 1 обследовании, 21 человек был тестирован повторно'через 1-14 месяцев после 1 теста. Из них 13 человек было обследовано через 1-6 месяцев, остальные - через 9-14 месяцев.

Все обследуемые были разделены на группы по полу и возрасту, дети с ИЗСД - дополнительно по следующим признакам: семейный (бо-. лен СД 1 типа один и более из близких родственников ребенка) или спорадический (отсутствие других случаев ИЗСД в семье) характер заболевания, длительность периода перед диагнозом ( время от первых., клинических признаков до постановки диагноза ИЗСД), наличие или отсутствие кетонурии (наличие кетояоЕЫХ тел в моче по результату качественной пробы)'в дебюте заболевания. На наличие АТ к ГДК обследовано 54 мальчика и 46 девочки с СД 1 типа. По возрасту все дети бьши распределены на 3 группы: 1:-4 года, 5-9 лет, 10-14 лет. Среди детей с ИЗСД 15% было от 1 до, 4 лет, 33/» - ь-9 лет, 55% - 10-14 лет. Различия в распределении <(етей из групп обследо-

ванных и контрольной по полу и возрасту не значительны (р>0,05). Семейный характер заболевания выявлен у 22 X больных детей. Длительность периода перед диагнозом составила в среднем 4,1+/-1,8 недели. Минимальной она была у детей 1- 4 лет (2,5+/-1,83 нецель). Кетонурия присутствовала в 80,6 X случаев. У больных ИЗСД, прошедших 2 теста на AT к ГДК фиксировалась доза инсулина при 1 и 2 тесте, степень компенсации ОД. Клиническая компенсация СД (отсутствие клинических проявлений заболевания, ацетонурли, глюкозу-эия не более 5% сахарной ценности пищи) была у 45% детей.

Из 103 детей с Епервые выявленным сахарным диабетом 1 типа к ГДК присутствовали у 89 человек - в 86,4+/-3,4 % случаев (1тест). У 100Х детей из контрольной группы антитела к ГДК отсутствовали. Полученные в данном исследовании результаты исследо-¡ания AT it ГДК у детей г. Москвы подтверждают высокую выявляе-гость AT к ГДК у детей с впервые выявленным ИЗСД. ■ Аналогичные [энные в группах детей и взрослых были получены многими авторами [Christie M.R. с соавт.,1990; Erlander M.G., Tobin A.J.,1991; Er-lo S.U., Wolff J.R,, 1990.; Erlander M.G. с соавт., 1991; Hagopi-in W.A. с соавт., 1993). Нами был разработан способ определения AT : ГДК, при котором в контрольной группе здоровых людей AT к ГДК :е определяются. Это необходимо для достижения высокой чувстви-елькости и специфичности метода, что дает возможность его ис-ольэования при исследовании AT к ГДК у детей.

Была изучена взаимосвязь AT к ГДК с полом и возрастом детей, казалось, что этот показатель чаще присутствовал у более младших етей (1-9 дет), чем у детей 10-14 лет. (Таблица £). Эти данные оответствуют аналогичным об уменьшении г-ыявляемости антиостров-оеых цитонлазматичееких и. антишсулинотш аутоактител при уи<>ли~

чении возраста начала СДв европейской популяции и среди белых выходцев из Европы в США (Yardi Р. с соавт.,1987,1988; Lan-din-Qlsson М& с соавт.,1990; Verge C.F. с соавт.,1993). Влияние половых различий на частоту обнаружения AT к ГДК у детей отсутствовало (Табл.2).

Таблица 2. Частота выявляемости аутоантител к ГДК у детей разных возрастных групп ( в процентах к общему количеству детей в

группе ).

Возраст (лет) 1-4 5-9 1-9 10-14 1 - 14 Достоверность различий

Мальчики Девочки 89 95 100 93 85 7 Ь 89 Р>0.05 84

Дети без разделения по полу Достоверность различии 93 94 р>0.05 94 80 р<0.005 86 ■

В данной работе АТ к ГДК были обнаружены' в 100% случаев у детей 0-4 лет, имеющих более тяжелое начало ИЗСД (кетонурия в дебюте заболевания). Это соотносится с существующим мнением о более быстром и тяжелом развитии заболевания у маленьких детей, по сравнению со старшими (¡ЗегЬгПГг!» А. ,1992). Отсутствие связи тя-кести манифестации СД и наличия АТ к ГДК у детей старше 4 лет в московской популяции соответствует мнению исследователей, которые, не отрицая гетерогенности клинических проявлений ЙЗСД, не находят связи особенностей манифестация >;ЗСД с иммунолсическими

сдвигами( 1,еу1-МагсКа1 с соавт. Д99Я; КагаЗаШпеп с соавт., 1989; игакага1 Т. с соавт.,1989).

У 23 детей с семейным анамнезом ИЗСД найдены АТ к ГДК, или в 1СШ случаев. Среди детей со спорадическим ИЗСД АТ выявлены в 84,4 % случаеЕ. (Таблица 3).

Таблица 3. Частота выявляемости аутоантител к ГДК у детей разных возрастных групп с наличием и отсутствием случаев ИЗСД среди родственников (в процентах к количеству детей в группе).

Возраст (лот) 1-4 5-S 10-14 1-14 Достоверность различий.

Семейный ИЗСД 100 100 100 100

Р<0.005

Спорадический ИЗСД 90 96 75 84 1

В связи с тем, что в литературе имеется мало данных о динамике АТ к ГДК в течение 1 года после установления диагноза ИЗСД, был проведен многофакторный анализ выявляемости АТ к ГДК при повторном тесте через 1 год и менее после первого теста. При -этом выявилась обратная зависимость частоты обнаружения AT qr длительности течения ИЗСД у детей 1-14 лет из московской популяции. Было отмечено снижение выявляемости АТ уже через 9 месяцев после манифестации СД. Это соответствует данным других исследователей о снижении выявляемости аутоантител через 2 и более лет после начала заболевание (Riley W;J. с соавт..1989). Возможность более раннего исчезнйвения аутоантител при ИЗСД отмечена впервые. По ре-

зультатам повторного теста AT к ГДК сохранились в 100% случаев наличия компенсации заболевания.

В данной работе AT к ГДК были обнаружены у 14 из 50 здоровых сибсов детей с ИЗСД - в 28%. случаев. Разные авторы указывают на высокую и низкую выявляемость аутоачтител у здоровых родственников больных ИЗСД (Bir.gley P.J. с согвт.,1993; Atkinson М.А., 1992; Barmeier Н. с соавг. ,1931). Опубликованы данные, что доклинический период ИЗСД шкет продолжаться более 10 лет (Baekkeskov S. с соавт.,1982,1990). Поэтому на данный момент нельзя сделать заключение о начале ИЗСД у обследованных клинически здоровых детей. Необходимо динамическое наблюдение за этими детьми.

По результатам данной работы у здоровых сибсов, так же как и у больных ИЗСД детей, AT к ГДК чаще обнаруживаются в возрасте младд;з 9 лет, чем у более старших. Это согласуется с мнением Schiffrin А. (1993) о том, что риск возникновения ИЗСД у здорового сибса тем больше, чем он младше и чем младше больной сибс. В некоторых работах была описала сильная корреляция возраста заболевания сибса и возраста пробанда (больного ИЗСД сибса) в момент заболевания (Ramachandran А. с соавт.,1990; Metcalfe М.А., Baum J.D.,1992). В связи с этим было проведено тестирование наличия зависимости выявляемое™ AT к ГДК у здорового сибса от возраста заболевания пробанда, разницы возраста заболевания пробанда и возраста сибса, длительности течения ИЗСД у больного сибса. По результатам многофакторнего аназкза ' упомянутых закономерностей найдено не било.

Для сценки взаимосвязи степени генетической предрасподохон-HOOYK К 1Ж*Д И ИЙЛЙЧКЯ AT К ГДК у больных ЙЙОД дет'с й и с-доровых сипсс* .'У-гой с КоСл' погюльс-.ось!.иоь следующие критерии степени re-

нетической предрасположенности: наличие конкретных аллелей генов 0$ локуса ГКГС, ассоциированных с сильной и слабой предрасположенностью к ИЗСД; наличке определенных генотипов; степень идентичности по исследуемым участкам генома сибса и пробанда. Окава-лось, что у детей с ИЗСД и генетической предрасположенностью к ИЗСД по ВЦ локусу ГКГС АТ встречаются с частотой, сходной с частотой встречаемости этих АТ и у детей с отсутствием предрасположенности к СД по данному локусу системы ГХГС. Те же взаимосвязи зависимости .наличия АТ к ГДК от изучаемого генетическоко маркера были найдены и при обследовании .здоровых сиСсов больных детей. В литературе так же имеются данные об отсутствии связи кенкрзтньк генетических маркеров с наличием АТ к ГДК (ТМУо1е1 С.Н.,1992). Поскольку в наием исследовании была найдена связь отягощенного по ИЗСД семейного анзмнега с появлением АТ к ГДК, нельзя исключить, что в настоящее Еремя известны не все гены, предрасполагайте к возникновению ИЗСД и связанные с появлением АТ к Г'ДК.

Таким образом, по результатам данной работы был составлен регистр заболеваемости ИЗСД детей г. Москвы за 2 года, выявлены возможные источники информации для составления регистра ИЗСД и даны рекомендации по их модификация для дальнейшего использования, достигнута соответствующая международным требованиям полнота регистра заболеваемости детей ЙЗСД в Москве, проанализирована структура заболеваемости детей с ИЗСД в Москье, даны рекомендации по использованию иммуногенетуиеских подходов для выявления групп повышенного риска возникновения ИЗСД.

вывода.

1. Заболеваемость инсулинззвисимьм сахарным диабетом (ИЗЦЦ) детей в г. Москве в 1692-93 г. (9,0 и 12,1 на 100000 детского населения в год) выше средней заболеваемости за предыдущее десятилетие (7,4 на 1000000 детского населения в год). Увеличение заболеваемости ИЗСД происходило за счет детей в возрасте 5-14 лет.

2. Впервые в данной популяции был использован метод двойного охвата для оценки степени полноты регистра заболеваемости детей ИЗСД. Наиболее информативным источником данных для составления регистра заболеваемости детей ИЗСД являются результаты первой их госпитализации, которые позволяют достичь 92-97?« полноты регистра. Привлечение дополнительных источников информации о вновь заболевших детях позволяет увеличить степень полноты регистра на 2-3% и достичь уровня 99,5%.

3. Сезонные (зима-лето) колебания заболеваемости ИЗСД характерны для детей в Еозрасте 7-14 лет и связаны с острыми респираторными вирусными инфекциями. В группе детей до 7 лет сезонности заболеваемости и ее связи с вирусными инфекциями не обнаружено.

>>

4. Впервые проведенное в России определение аутоантитела к глвта-матдекарбоксилазе (ГДК) у детей с впервые выявленным ИЗСД (в среднем в течение 5 дней после начала инсулинотерапии) показало, что этот маркер определяется в 86% случаев. Причем у детей до 9 лет аутоантитела к ГДК выявляются в 94%, а у детей старше 9 лет -в 80X. случаев.

5. Впервые изучена взаимосвязь аутоантител.к ГДК и генетической предрасположенности к. ИЗСД у детей. У детей с семейной Формой впервые еыявгенного ИЗСД • ;

аутоантитела к ГДК были обнаружены в 100% ...¡луча-

ев. Не выявлено статистически значимой зависимости между наличием данных аутоантител и обнаружением аллелей ОС} генов Главного комплекса гистосовместимости человека, ассоциированных с ИЗСД. 6. У здоровых сибсов детей с ИЗСД аутоантитела к глутаматдекар-боксилаае были обнаружены в 28% случаев. У здоровых детей с нео-тягощенной по ЖЗСД наследственностью (контрольная группа) антитела к ГДК не обнаружены. У здоровых сибсов, так же как и у больных детей, не найдено корреляции обнаружения данного иммунологического маркера и аллелей генов Щ Глазного комплекса гистосовместимости, ассоциированных с ИЗСД. *

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В результате проведенного исследования были выработаны следующие рекомендации по составлению регистра и анализу эпидемиологических данных в условиях России:

- Необходимо использовать как минимум 2 независимых источника информации для проведения оценки полноты собранных данных. При этом надо учитывать возможность легкой и однозначной идентификации каждого больного.

- Рекомендуется в статистическую карту стационара внести графу "впервые выявленный ИЗСД" для больных, госпитализированных впервые по поводу инсулинзависишго сахарного диабета. В атом случае информация из стационаров будет легко доступна ь качестве первого источника информации лля регистра заболеваемости ИУСД.

- Рекомендуется внести в форму годового отчета районных эндокринологов список аабадеишх в этом году больных ИЗСД. В этом случае отчеты районных эндокринологов могут быть использованы как второй источник информации для регистра ИЗСД и достижения необходимой полноты информации по заболеваемости ИЗСД.

- Оценку степени полноты собранной информации целесообразно проводить по половым и возрастным группам больных, использук метод двойного охиата с рассчетам 95% доверительного интервала.

- Рекомендуется Енести в стандартную анкету для составления регистра СД вопрос о имеющихся у больного сибсов.

2. При эпидемиологическом исследовании факторов риска, связанных с ИЗСД, целесообразно проводить определение. АТ к ГДК, используя предложенную ьоди&жацив метода, параллельно с генетическим обследованием. 4

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ.

1. Autoantibodies to brain glutamic acid decarboxylase in children with newly diagnosed IDDM. // Pediatric endocrinilogy. abstracts from the Fourth Joint' LWPES/ESPE Meeting, San Francisco. - 1993. (Соавт. Н.В.Лебедев, E.H.Sлобика, И.И.Дедов)

2. Аутоантитела к глутамагдекарбоксилазе у детей с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом. // Пробл. эндокринологии. -1994 - Т.40, N 2. - С.18-21. ( Соавт.Н.Б.Лебедев, Е.Н.Зло-5ина, Е.В.Злобияа,' М.И.Мартынова, В.Ф.Пилютик, Т.О.Щеголько-за,И.И.Дедов).

3. Определение аутоантител к глутаматдекарбоксилазе у детей 6- по-гащью модификации реакции непрямой тимукофлюоресценцш.// Иммуно-югия. - 1994. - N 3, - С. 61-63. ( Соаьт. С.В.Брыкова, И.В.Дубинин, Н.Б.Лебедев, Е.Н.Злобина, М.И.Мартынова. В.Ф.Пилютик)..

1. Заболеваемость инсулинзависимым сахарным диабетом:- эпидемиологические исследования. // Проблемы эндокринологии. - 1S94. -Г.40, N 4.- - С.61-64. (Соавт. Н.Б.Лебедев, Н.В.Губанов, Е. Н.Злоби-га, И.И.Дедов)

i. Эпидемиологические и иммунологические аспекты иясулинзависимо-■0 сахарного диабета у детей: к гипотезе о роли грудного вскарм-шваиия. //Материалы 1-го Международного научного конгресса "Тра-(ициолная медицина и питание: теоретические и практические аспек-•ы.м, Москва. - 1994.- 0,306-307. (Соавт. Н.Б.Лебедев, Н.В.Во-[ннская, Л.С.Трофиметсо, Е.Н.Злобина).

i. IDDM incidence' rise in Moscow children. / E. V. Trofimenko, I.Suntsov, M. I.Martinova, L.N.Sherfcacheva, N.B.Lebedev, I.I.de-lov // Abstracts. Third European Meeting: for the Implementation if the St. Vincent Declaration, Athens, Greece. - 1Э95. - 0241 p.