Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-генетическая характеристика наследственной мозжечковой атаксии первого типа в Якутии

да«

На правах рукописи

Платонов Федор Алексеевич

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ МОЗЖЕЧКОВОЙ АТАКСИИ ПЕРВОГО ТИПА В ЯКУТИИ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи

Платонов Федор Алехсеезич

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ МОЗЖЕЧКОВОЙ АТАКСИИ ПЕРВОГО ТИПА В ЯКУТИИ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена на кафедре неврологии медицинского института ЯГУ и в институте здоровья Академии наук Республики Саха(Якутия).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор М.П.Гоголев

Официальные оппоненты:

1.Доктор мед. наук,профессор - И.А.Иванова-Смоленская

2.Доктор мед. наук, профессор - Л.В.Калинина

Ведущее учреждение - Московская Медицинская Академия

им. И.М.Сеченова

Защита состоится "_"_ 1997 года в _ часов

на заседании диссертационного совета Д 084.14.03 в Российском Государственном Медицинском Университете по адресу 117437, Москва, ул. Островитянова 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского Государственного Университета по адресу: 117437,Москва, ул. Островитянова 1.

Автореферат разослан"_"_ 1996 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

П. X. Джанашия

Актуальность проблемы

Изучение наследственных мозжечковых атаксий (НМА) имеет актуальное значение в связи с тяжестью этой группы болезней и недостаточной их изученностью.

НМА относятся в основном к группе аутосомно-доминантных спино-церебеллярных атаксий, представляющих собой гетерогенную группу дегенеративных наследственных заболеваний нервной системы (Л.Г.Калмыкова 1976, V. A.McKusick 1992) и характеризуются в первую очередь прогрессирующей мозжечковой атаксией.

Необычайно широкий клинический полиморфизм НМА, который препятствует четкой нозологической классификации этой группы заболеваний, подчеркивается при множестве их клинических описаний(В.Ю.Басис 1972, Г.К.Дедик 1980, С.Н.Иллариошкин 1991, Е.И.Хоменко 1993, J.W.Schut

1950, A.E.Harding 1982, G.Orozco et al. 1993). Успехи современной молекулярной генетики позволили

идентифицировать, по крайней мере, пять типов

наследственных мозжечковых атаксий, обозначенных в порядке открытия их генов: SCA1 - локализованного на шестой хромосоме (Morton et al.1980), SCA2 - на двенадцатой (S. Gispert et al. ■ 1993), SCA3 - на четырнадцатой хромосомой(J.Takiyama et al. 1993), SCA4 - на шестнадцатой (К. Gardner et al. 1994) и SCA5 - на одиннадцатой (L.P.W.Ranum et al. 1995).Наиболее изученным является spinocerebellar ataxia type 1. H.Orr и H.Zoghbi удалось в 1993 году клонировать ген SCA1 на коротком плече шестой хромосомы в области ограниченной микросателлитами: D6S274 на центромерной стороне локуса SCA1 и D6S89 на теломерной стороне.В кодирующей области гена SCA1, определены повторы тринуклеотидов: CAG...CAG-CAT-CAG...CAG(цитозин-аденин-гуанин) или CAG...CAG-

CATCAGCAT-CAG...CAG, со своеобразными "мостиками" тринуклеотида CAT(цитозин-аденин-тимин) или

последовательности CATCAGCAT. Мутация заключается в значительном увеличении числа CAG-повторов(Banfi S. et al. 1993) и исчезновении тринуклеотида CAT среди повторов CAG.

В норме количество CAG-повторов колеблется от 18 до 36. При наличии мутации число CAG-повторов удлиняется и достигает цифр от 43 до 80. Характерна нестабильность числа CAG-повторов при наследовании(Н.Orr et al.1993, C.Jodice et al.1994).

Установление генетической гетерогенности доминантных наследственных мозжечковых атаксий (ДНМА.) ставит проблему клинико-генетических корреляций для каждого типа заболевания, а также их различий в этнических группах. Так, в русской популяции ДННА по данным

С.Н.Иллариошкина с соавторами(1996) представлены гетерогенной группой, включая в том числе идентичную с SCA1 атаксию и остаются одними из наименее

исследованными в клинико-генетическом плане

заболеваниями. Распространенность ДНМА в центральных областях России и в Белоруссии колеблется от 0,3 до 2,5 на 100000 популяции(Г.К.Дедик 1982,С.В.Ходосовская 1972).

Особую актуальность изучение НМА имеет в разных климато-географических зонах Земли, в частности в экстремальных условиях Якутии. Якутская популяция находилась в сравнительной изоляции на протяжении 800 лет на территории Восточной Сибири(Г.В.Ксенофонтов 1992). В силу вполне вероятного эффекта накопления мутации в популяции отмечается высокая поразкенность населения НМА. Распространенность рассчитанная на 100000 популяции достигла 31,4. Следует подчеркнуть, что НМА в Якутии изучена недостаточно и только в клинико-генеалогическом аспекте(Г.JI.Зубри и др. 1975, М.Н.Коротов и З.М.Кузьмина 1993, L.G.Goldfarb et al. 1989). В связи с этим представляется необходимым углубленное клинико-

генетическое исследование НМД в однородной популяции в плане генетической идентификации и клинических проявлений заболевания в целом.

Цель исследований: Изучение особенностей клинических проявлений наследственной мозжечковой атаксии в якутской популяции, генетические исследования ДНК больных НМА , их кровных и некровных родственников, идентификация генетического дефекта у больных НМА в Республике Саха, их клинического полиморфизма и течения, выявление особенностей наследования мутированного гена. Задачи исследований:

1.Дать клиническую характеристику наследственной мозжечковой атаксии в якутской популяции.

2.Произвести стандартизированную(клинически) градацию нарушений двигательной функции - как стадий развития патологического процесса(клинические стадии).

3.Провести генеалогические исследования семей со случаями НМА в популяции.

4.Идентифицировать генетический дефект у больных НМА в якутской популяции.

5.Провести клинико-генетические корреляции по результатам полученных исследований.

6.Изучить особенности клинического полиморфизма. Научная новизна:

1. Впервые в Якутии изучена наследственная мозжечковая атаксия I типа, на большом, генетически однородном клиническом материале.

2. Впервые дано описание клинических проявлений наследственной мозжечковой атаксии в популяции якутов: в преморбидном состоянии; при начале развития заболевания в разных возрастах(от 15 лет до 56) с градацией степени тяжести клинического состояния обследуемых-"клинических стадий ".

3. Впервые выявлено, что данное заболевание генетически идентично с spinocerebellar ataxia type 1(SCA1), встречающейся в популяциях Азии, Америки и Европы.

4. Впервые установлена связь клинических проявлений НМА и внутриаллельного полиморфизма мутированного участка гена SCA1 на коротком плече шестой хромосомы.

5. В ходе исследований бьша выявлена зависимость степени выраженности нарушений двигательной функции и длительности течения патологического процесса от возраста больных при начале развития заболевания, что позволило градуировать клинический материал по степени выраженности нарушений двигательной функции - "клинических стадий" , которые развиваются в строгой последовательности.

6.Установлен генетический механизм внутрисемейного клинического полиморфизма, заключающийся в нестабильности патологической аллели. Выявлена зависимость степени нестабильности от пола больного родителя.

7. Впервые установлено наличие симптомов атаксии у лиц, имеющих мутацию в гене SCA1 в доклинической стадии заболевания.

Практическая ценность работы заключается в разработке метода генетического подтверждения клинического диагноза с нозологической диагностикой НМА I типа, а также выявления носителей мутированного гена SCA1 на шестой паре хромосом до клинических проявлений заболевания; внедрении в практику метода генетической диагностики НМА среди различных возрастных групп; выведении формулы прогнозирования возраста начала проявления заболевания по числу CAG-повторов мутированного гена; разработке методики пренатальной диагностики и профилактики НМА с ранним проявлением признаков заболевания и

злокачественным течением. По положениям диссертации разработаны методические рекомендации для субординаторов, интернов и практических врачей.

Основные научные положения выдвигаемые к защите

1. Наследственная мозжечковая атаксия I типа, встречающаяся в якутской популяции является генетически однородным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, с высокой пенетрантностью. Заболевание генетически идентифицировано как spinocerebellar ataxia type 1(SCA1), обуславленное мутацией в области гена SCA1 на коротком плече шестой хромосомы.

2.Возраст больных к началу проявления заболевания находиться в обратной зависимости от длины CAG-повторов в мутированной аллели в гене SCA1.

3.Клинический полиморфизм заболевания обусловлен внутриаллельным полиморфизмом мутации в гене SCA1.

4.Внутрисемейный генетический полиморфизм в гене SCA1 обусловлен нестабильностью мутированного участка при наследственной передаче и более выражен при наследовании заболевания по отцовской линии, чем по материнской.

Внедрение результатов исследования В учебный процесс медицинского института ЯГУ и в практическое здровоохранение Республики Саха внедрены методические рекомендации для субординаторов, интернов и практических врачей по вопросам клиники, диагностики и диспансерного наблюдения больных с НМА.

Апробация работы Результаты исследований доложены на Ученом совете медицинского института ЯГУ 1993, 1994 годах, на

заседании кафедры неврологии с курсом психиатрии в 1994, 1995 и 1996 годах,на расширенном Ученом совете Научно-практического Центра " Вилюйский энцефаломиелит " и кафедры неврологии с курсом психиатрии медицинского института Якутского госуниверситета 1995 году, на заседании Общества неврологов г. Якутска и на Международной конференции "Вилюйский энцефаломиелит и медленные инфекции" в г.Якутске 1996 году.

Публикации По теме диссертации опубликовано 7 статей.

Структура и обьем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка цитированной литературы и приложения. Общий обьем работы составляет 119 страниц, в том числе 64 страницы собственно текста. Диссертация содержит 14 таблиц и иллюстрирована 4 рисунками. Список литературы включает 7 5 работ, содержащих 37 отечественных и 38 зарубежных источников.

Содержание диссертации

Нами, в период с 1992 по 1995 год включительно были обследованы 200 человек в стационарном отделении Научно-практического центра "Вилюйский энцефаломиелит" и во время экспедиционных обследований по районам наибольшего распространения доминантной формы наследственной мозжечковой атаксии. В число обследованных входили больные ШУГА, их кровные и некровные родственники. Лиц мужского пола 88, женского 112. По возрастным группам: до 10 лет включительно 11, от 11 до 20 лет - 31, от 21 до 30 - 34, от 31 до 40 - 57, от 41 до 50 - 30, от 51 до 60 -26 и старше 60 лет - 11. Больных с НМА было 74 человека.

Ввиду углубленного изучения предмета исследования -характеристики клинических проявлений(фенотипа) НМА в якутской популяции и причин её клинического полиморфизма, неврологические осмотры проводились с заполнением специального, стандартизированного по "шкале клинического рейтинга для атаксии"(Ataxia clinical rating scale(ACRS)) протокола применяемого в нейрогенетической клинике Национального Института Здоровья CII1A(NIH/NINDS) . Составлялись генеалогические карты семей со случаями заболевания и проводился забор периферической крови для экстракции ДНК. Обследован 31 больной в стационарных

условиях, в том числе у 10 больных обследован головной мозг методом компьютерной томографии. На основании неврологического осмотра, состояние обследуемых (functional staging of ataxia no ACRS) оценивалось по степени нарушения двигательной активности("клинические стадии" течения заболевания) вследствии выраженности атактического синдрома: 0 стадия - здоровые, без

неврологических симптомов, I стадия - здоровые, с единичными неврологическими симптомами заболевания, выявленными при семейном обследовании, но не замечаемыми и не подозреваемыми самим пациентом, II - больные с умеренно выраженными неврологическими симптомами заболевания, ощущающие их присутствие, но без ограничений двигательной активности, III - больные с выраженными признаками заболевания, с умеренными ограничениями двигательной активности, IV - больные с выраженным ограничением двигательной активности (самостоятельные передвижения возможны на инвалидной коляске) и V -больные с резким ограничением двигательной активности (прикованные к постели), самостоятельные передвижения отсутствуют.

Собранная для генетического исследования кровь замораживалась в жидком азоте(при • экспедиционных осмотрах) и доставлялась в НПЦ"ВЭМ", г.Якутск. В лабораторном отделе НПЦ"ВЭМ" производилась экстракия ДНК фенольным методом с помощью К-протеиназы. Выделенная ДНК (в этаноле) доставлялась в отдел нейрогенетики Базовой Лаборатории Национального Института нервных болезней(NIH/NINDS) США для генетических исследований. Начиная с 1995 года прямая ДНК-диагностика мутации в гене SCA1 проводится в НПЦ"ВЭМ" посредством полимеразной цепной реакции(PCR). Стандартная реакция PCR проводилась в 100 микролитр объеме с образцом ДНК, содержащей 50 тМ RC1, 10 тМ трис- Hcl (ph=8,4), 1,5 пМ МдС1г . 0,25 тМ каждого праймера, 200 гаМ каждого трифосфата и 2,5 ед. Tag

полимеразы. Амплификация проводилась в ДНК Termal Cycler (Perkin - Elmer) используя 35 циклов.

По "клиническим стадиям" НМА обследованные распределились следующим образом: 0 - 107 человек; I -17; II - 17; III - 43; IV - 15 и V - 1. Началом развития заболевания признавался нами момент наступления второй "клинической стадии" течения заболевания, определяемый во время исследования или анамнестически. В пяти случаях не удалось выяснить возраст больных к началу заболевания.

Клинико-генетические корреляции проведены по отношению 69 больных с клиническими проявлениями и 17 здоровых носителей мутации с единичными признаками НМА. Возраст больных к времени обследования колебался от 17 до 67 лет. Мужчин - 40(57,9%), женщин - 29(42,1%).Заболевание проявлялось при возрасте больных от 15 до 56 лет. Средний возраст больных к началу заболевания = 36,1+9,6 года .

Здоровые носители мутации находились в возрастном интервале от 18 до 37 лет, мужчин-12, женщин-5. В

зависимости от возраста больных в начале развития заболевания выявлены определенные различия в клинических проявлениях и лрогрессировании патологического процесса. Так, средняя # длительность заболевания к моменту осмотра по клиническим стадиям течения заболевания в зависимости от возраста больных в начале заболевания выглядит следующим образом: таблица 1.(обследованные находящиеся в I "клинической стадии" не включены в таблицу) Как видно из таблицы 1, больная заболевшая в возрасте 15 лет, через два года уже находилась в III клинической стадии. Заболевшие в возрастном интервале от 20 до 50 лет имели примерно схожий темп прогрессирования. У заболевших после 50 лет отмечается торпидное течение заболевания. Ни в одном случае не обнаружены дегенеративные изменения сетчатки и атрофия диска зрительного нерва.

Таблица 1.

Средняя длительность заболевания к моменту обследования по клиническим стадиям в зависимости от возраста больных в начале развития НМД.

Длительность течения заболевания по клиническим стадиям ко времени обследования

возр. больных к началу разв. заболевания кол-во больных I II III IV V

11-20 лет 2 - - 2 года 10 лет -

21-30 лет 18 - 2,5 года 6,7 года 9,8 года -

31-40 лет 30 - 3,4 года 5,4 года 7 лет -

41-50 лет 14 - 3 года 7,7 года 12,5 лет -

51-60 лет 5 - 11 лет 6,3 года 14 лет -

Результаты генетических работ Экстракция ДНК и

генотипическая диагностика произведены в 199 случаях, в одном случае не удалось выделить ДНК. НМЛ, распространенная в популяции якутов, генетически идентифицирована как spinocerebellar ataxia type 1 (SCAl), встречающейся в Азии, Америке и Европе. Мутация в гене SCA1 диагностирована у 73 больных(в одном случае не удалось выделить ДНК) и у 41 здорового кровного родственника. Выявлен внутриаллельный полиморфизм,

выражающийся в различной длине цепочки тринуклеотидов CAG, которая колебалась от 39 до 72.

Проведен корреляционный анализ возраста больных в начале заболевания и числа CAG-повторов в кодирующей области мутированной аллели гена SCA1(рисунок 1). Обработка данных на ПК с помощью программы Microsoft Windous 3.1 с приложением Microsoft Excel показала обратно-степенную зависимость. Возраст начала проявления заболевания для каждой конкретной длины мутированной аллели вычисляется по формуле:

-2,4734

N = 521237 * С +3 года, R = 0,8737 где N - возраст в годах, С - число CAG - повторов.

Зависимость возраста начала проявления заболевания от числа САв-повторов

Обследованные 200 человек являлись представителями 51 семьи(семья - три поколения). В результате сбора генеалогических данных обнаружены кровнородственные связи в 9 случаях, в том числе в одном случае между пятью семьями, в двух случаях тремя и в шести - двумя. Таким образом, взятые для клинико-генетического анализа больные составили 38 семей. Самая многочисленная семья Е-вых, проживающая на севера Якутии, где случаи заболевания отмечались в пяти поколениях. Представители пятого поколения составляли 5 6 человек. К настоящему времени 7 из них умерло, в том числе 5 от НМА, двое от других причин. Из 4 9 оставшихся у 10 развилось НМА, а из 9 обследованных (практически здоровых родственников) у пятерых диагностирована мутация в гене ЗСА1.

Выявлена нестабильность количества САв-повторов при наследовании мутации(рисунки 2 и 3, включены семьи, где обследованы представители двух и более поколений, по оси абсцисс число САв-повторов в мутированной аллели у больного родителя, по оси ординат у детей). Как видно из рисунков 2 и 3, передача мутации от больных матерей увеличила длину патологической аллели незначительно, в среднем на 0,67 тринуклеотида, передача мутации от больных отцов увеличила количество САС-повторов в среднем на 2,7. Обнаружены три гомозиготы(в рисунке не обозначены) по патологической аллели: женщина с САв-повторами 4 4-50, заболевшая в возрасте 31 год; мужчина с длиной аллелей 48-56 в возрасте 24 года, имеющая единичные симптомы атаксии; мальчик 8 лет без симптомов заболевания, с аллелями 45-54. В случае гомозиготной больной нам удалось клинически и генетически обследовать заболевание в трех поколениях: Рисунок 4. Гомозиготная больная имеет патологические аллели длиной 44-50 САв-повторов, брат и сестра имеют аллели 30-51 и 29-44 соответственно. Брат находится в Г - клинической

Нестабильность числа САв-повторов при наследовании по отцовской линии

« « • •

« ♦ «

♦ «

И 50

о

40 4 5 50 55

Число САв-повторов у отцов

Нестабильность числа САв-повторов при наследовании по материнской линии

Число САС-повторов у матерей

в

стадии заболевания, у сестры неврологические симптомы атаксии не обнаружены. У племянницы, заболевшей в возрасте 15 лет, имеются аллели 29-72. Мать больной в момент исследования в 1994 году была в возрасте 67 лет, прикована к постели в течении последних 10 лет из-за деформирующего-анкилозирующего остеоартрита и последствий

Рисунок 4.

Фрагмент родословной семьи С

0 - клинически здоровые, женского пола

- умершие больные, мужского пола

29-72 - длина САС - повторов

перелома правого бедра в средней трети, больной себя не признавала, умерла в 1995 году. Во время неврологического исследования у нее были найдены минимальные симптомы атаксии. Определить клиническую стадию заболевания не представлялось возможным из-за выраженных ограничений двигательной активности, ввиду сопутствующей соматической патологии.

Компьютерная томография головного мозга выявила атрофии мозжечка у всех 10 обследованных, чаще в его полушарных отделах: таблица 2.

Таблица 2

Результаты компьютерной томографии головного мозга.

№ Иници- Возраст к кол-зо КЛИН. атроф. атроф. атроф.

алы времени CAG- ста- полуш. червя. болыи.

больных обслед-я повт-в дия моз-ка моз-ка мозга

1 М-в В.В. 32 31-51 II ++ ++

2 С-в В.И. 51 32-41 II + + +

3 У-й В.Д. 30 30-54 II +++ +++

4 В-ва Е.А. 41 29-48 III +++ +++ ++

5 Д-ва A.B. 17 30-72 III +

6 Ж-в И.И. 62 28-39 III +++ +++

7 Е-в С.И. 36 29-51 III +++

8 И-ва Л.П. 45 30-49 III +++

9 Н-ва O.A. 56 29-41 III +++

10 Т-ва Д. В. 36 43-50 III +++

+ легкая степень

++ умеренная

+++ выраженная

В половине случаев был атрофирован червь и в трети случаев кора большого мозга. Не удалось обнаружить ассоциации длин СА6-повторов, "клинических стадий" и характера поражения различных отделов центральной нервной системы.

Заключение

Оценка тяжести состояния обследуемых, по принятой нами градации, позволила очертить клинические проявления НМА в различных стадиях развития патологического процесса, а также выявить степень ее прогрессирования в зависимости от возраста начала заболевания. Заболевание, возникшее в молодом возрасте предопределяет выраженное клиническое проявление и быстрое прогредиентное течение, приводящее к ранней смерти. Явления деменции встречались редко, в далеко зашедших случаях и при начале развития

заболевания в среднем возрасте. Позднее, старше 50 лет, проявление заболевания протекает торпидно (длительностью 15-20 лет) при преобладании дисметрии без явлений деменции. Таким образом, оценка состояния обследуемых по степени растройства их двигательной активности клинических стадий, является важным моментом для клинического изучения данного заболевания. Во всех

случаях заболевания НМА, а также у некоторых здоровых кровных родственников больных, обнаружена мутация в кодирующей области гена SCA1. Локус SCA1 ограничен микросателлитами D6S274 на центромерной стороне и D6S89 на теломерной стороне короткого плеча шестой хромосомы. Иными словами НМА распространенную среди популяции якутов можно расценить как генетически однородное заболевание генетически идентичное с spinocerebellar ataxia type 1.

Выявлена обратно-степенная зависимость возраста больных, когда отмечается начало заболевания и длины CAG-повторов мутированного участка гена SCA1. Чем длинее длина CAG-повторов, тем раньше развивается заболевание: больная с числом CAG-повторов 72 заболела в возрасте 15 лет. Более короткие повторы означают более позднее начало.

Больная с двумя патологическими аллелями заболела в возрасте, соответствующем размеру более длинной аллели. При развитии заболевания в пожилом возрасте, если имеются сопутствующие заболевания, ограничивающие двигательную активность, неврологическая диагностика атаксии может быть затруднена. Особенности клинических проявлений заболевания в каждом конкретном случае зависят от индивидуального генетического фона.

У части здоровых носителей мутации(17 из 41), находящихся в возрастах, близких к предполагаемому сроку начала развития заболевания соответствующего длине мутированного участка гена SCA1, обнаружены единичные неврологические симптомы, характерные для мозжечковой атаксии. Данное обстоятельство достоверно(генетически)

подтверждает ранее высказываемые(С.Н.Давиденков 1959, Г.К.Дедик 1982, Е.Д.Маркова, и др. 1989) положения о наличии единичных симптомов до развития полной клинической картины заболевания.

Отсутствие генеалогических связей между 38 семьями со случаями атаксии, разбросанными по различным регионам Республики Саха(Якутия), указывает на давность распространения мутации среди якутской популяции и является неблагоприятным моментом для профилактики заболевания.

Выводы

1.Наследственная мозжечковая атаксия встречающаяся

среди якутов является генетически однородным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью.

2.Заболевание генетически идентифицировано как spinocerebellar ataxia type 1(SCA1).

3.Клинические проявления заболевания характеризуются широким полиморфизмом: разным возрастом больных к моменту начала развития заболевания(от 15 до 56 лет), тяжестью клинических проявлений и злокачественностью течения при ранних проявлениях заболевания, торпедным, течением умеренно выраженного мозжечково-пирамидного синдрома при поздних проявлениях.

4.Возраст начала заболевания находиться в обратной зависимости от числа CAG-ловторов в мутированной аллели в гене SCA1: чем выраженней экспанция CAG-повторов тем раньше проявляется заболевание.

5.Выведена формула прогнозирования возраста больных к началу заболевания в зависимости от количества CAG-повторов в мутированной аллели:

-2.4734

N = 521237 * С , 0,8737

N - возраст начала проявления заболевания. С - число CAG-повторов в мутированной аллели.

6.Генетический полиморфизм обусловлен явлением нестабильности длины мутированной аллели гена SCA1 при наследовании. Степень нестабильности мутации в гене SCA1 при наследовании зависит от пола больного родителя. Передача мутации по отцовской линии предопределяет большую нестабильность - чем по материнской.

7.Выявление носителей патологического гена SCA1 у клинически здоровых родственников в отягощенных семьях(пресимптомное тестирование) совершенствует медико-генетическое консультирование(профилактику SCA1) и способствует уменьшению отрицательного генетического груза в популяции.

Практические рекомендации Диагностику НМА1 необходимо проводить с обязательным генетическим подтверждением наличия мутации в гене SCA1, методом прямого ДНК исследования.

Состояние больного целесообразно оценивать по предлагаемой нами градации - "клинической стадии" развития заболевания. При каждом впервые выявленном

случае заболевания наследственной мозжечковой атаксии, необходимо провести тщательное генеалогическое обследование с установлением списка всех ближайших кровных родственников, выделив лиц с 50% риском.

Необходимо провести генетическое обследование каждого вновь выявленного больного с целью диагностики мутации в гене SCA1. При обнаружении мутации у больных с НМА, генотипическое обследование необходимо провести среди лиц с 50% риском для выявления случаев носительства мутации.

Все больные фертильного возраста, а также все здоровые носители мутации подлежат диспансерному наблюдению в кабинете Медико-генетической консультации. В случаях наступления беременности в семьях, где один из родителей является носителем мутации в гене SCA1, планируется, при желании родителей, проводить

пренатальную диагностику мутации у плода. Последняя возможна при выделении ДНК плода из хорионального материала на ранних сроках беременности(до 12 недель). При высоком риске (для плода) заболевания НМА в сравнительно молодом возрасте, с целью радикальной профилактики, по генетическим показаниям, при согласии родителей будущего ребенка, беременным женщинам предоставляется полная информация и возможность решить вопрос о прерывании или сохранении беременности.

Список работ, опубликованных по тема диссертации:

1.Платонов Ф.А., Осаковский В.Л., Алексеев В.П. Проблемы наследственной мозжечковой атаксии в Якутии./Сборник научных трудов Якутского Государственного Университета: серия МЕДИЦИНА, 1994.-С.68-70.

2.Платонов Ф.А. Современное состояние изучения наследственной мозжечковой атаксии в Якутии. VII Всероссийский сьезд неврологов, 1995(тезисы докладов): 659.

3.Платонов Ф.А. Эпидемиология наследственной мозжечковой атаксии в Республике Саха(Якутия)/"Вилюйский энцефаломиелит": Материалы Первой Международной научно-практической конференции. Якутск. 1996.-С.149-151.

4.Goldfarb LG, Lunkes A, Platonov FA, et al. Genetic Analysis of a large Siberian Kindred with Spinocerebellar Ataxia Type 1. Abstract Book: International Workshop on the Molekular Genetics of Fridrech's and Dominant Ataxia, 1993, June, 20-22, Capri, Naples, Italy, p.58.

5.Lunkes A, Goldfarb LG, Platonov FA, et al. Autosomal dominant spinoserebellar ataxia(SCA) in Siberian founder population: assignment to the SCA1 locus. Experimental Neurology 1994; 126: 310-312.

6.Goldfarb LG, Lunkes A, Vasconcelos 0, Platonov FA, et al. Mutation Analysis of Spinocerebellar Ataxia Type 1(SCA1) in a Large Iakut Kinship of Eastern Siberia. American Jornal of Human Genetics 1994, 55(suppl):1287.

7. Goldfarb LG, Vasconcelos 0, Platonov FA, et al. Unstable Triplet and Phenotypic Variability of Spinocerebellar Ataxia Type 1. Annal's Neurology, 1996; 39:500-506.

Методические рекомендации:

1.Платонов Ф.А., Кузьмина З.М., Коротов М.Н. Наследственная мозжечковая атаксия в Якутии: методические рекомендации для субординаторов, интернов и практических врачей.-Якутск, 1996.- 11с.