Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Нарушения тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 1-го типа с диабетической полинейропатией нижних конечностей

На правах рукописи

ПОЛИЩУК ЕЛЕНА БОРИСОВНА

Нарушения тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической полинейропатией нижних конечностей.

14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара-2004

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии Тюменской государственной медицинской академии

Научный руководитель: - доктор медицинских наук, профессор Нелаева Алсу Асатовна

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,

профессор Солун Мирра Наумовна;

- кандидат медицинских наук

Малькова Татьяна Александровна

Ведущая организация: - Новосибирская государственная Медицинская

на заседании диссертационного Совета К 208.085.02 при Самарском государственном медицинском университете (443079, г.Самара, пр.К.Маркса, 165-Б).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного медицинского университета (443001, ул. Арцыбушевская,

академия (г. Новосибирск)

Защита состоится «

004

г. в «

» часов

171).

Автореферат разослан «

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Захарова Н.О.

Общая характеристика работы

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Во всем мире, в каждой стране, есть больные, страдающие сахарным диабетом (СД). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время насчитывается более 150 млн. больных. Поэтому СД, несомненно, является приоритетом первого ряда среди проблем, стоящих перед медицинской наукой и здравоохранением практически всех стран мира [Балаболкин М.И., 2000; Дедов И.И. 2003].

В Российской Федерации у 8 млн. человек диагностирован СД и примерно у стольких же нарушение теста толерантности к углеводам [Балаболкин М.И., 1998; Дедов И.И., 1998]. Помимо высокой распространенности, СД является частой причиной инвалидизации и летальности, что обусловлено его сосудистыми осложнениями - ангиопатией [Дедов И.И., и другие 1996; Татьяненко Л.В., Шапошников Г.И., 1998; Миронова И.В., Строков И.А., 1998; Бондаренко О.Н., Галстян Г.Р., и соав., 2004; Ра1ишЬо Р.У., 1985. ЯеиЬег в.Е., 1992, 1996]. Именно ангиопатия является причиной патологических изменений интрамуральных сосудов с последующим нарушением функции нервно-рецепторного аппарата, что приводит к развитию диабетической нейропатии [Соколов Е.И., 1996].

Многие авторы указывают на различную частоту развития ДПН. Приводятся значения от 10 до 90 - 100 % случаев, что объясняется трудностью диагностики имеющихся нарушений и поздним развитием клинических симптомов, а также выбором метода обследования [Дубинина И.И, Матюхина А.В., 1999; Ефимов М.И., 1999; Гурьева И.В., и соав., 2004; РтаП I, 1978; Watkins Р.1, й а1, 1998].

Актуальным представляется изучение взаимосвязи нарушений сосудист о-тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза и нарушений антиоксидантной защиты, играющих ведущую роль в развитии сосудистых осложнений. Остается неизученной взаимосвязь показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, уровня эритроцитарной супероксиддисмутазы (СОД) и степень выраженности клинических проявлений ДПН, и, как следствие, не разработаны подходы к коррекции этих нарушений. Данные положения определили цель и задачи настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить клинико-патогепетическую значимость нарушений тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза во взаимосвязи с активностью СОД и липидным спектром сыворотки крови в зависимости от стадии развития ДПН у больных^Д 1 тж!а. Установись : о с т ь

коррекции нарушений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Исследовать и оценить характер кли

РОС. 1:\:1!!0!'\ЛЫ!АЯ г. •' 1ТГ';\

СП :

Кш'наврилш ичшкиа н

влеиийДПН

у больных СД 1 типа, используя шкалу-опросник D.Zieg1cr (ТББ) и шкалу по Ю.Уои^ (^Б). 2. Исследовать показатели оксигенации тканей и гемодинамики нижних конечностей у больных СД 1 типа на разных стадиях ДПН.

3. Изучить характер изменений показателей гемостаза, активности СОД и липидного спектра сыворотки крови у больных СД 1 типа без осложнений и на разной стадии ДПН.

4. Установить взаимосвязь выраженности нарушений тромбоцит арного и коагуляционного гемостаза, липидного спектра сыворотки кроки с уровнем активности эритроцитарной СОД у больных СД 1 типа с ДПН.

5. Оценить эффективность медикаментозной коррекции оксидативного стресса, гемостатических нарушений, изменений липидного спектра сыворотки крови у больных СД I типа с ДПН при использовании эссенциального нутриента «Неоселен».

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые проведенное комплексное исследование тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза во взаимосвязи с активностью СОД и липидным спектром сыворотки крови позволило детально охарактеризовать у больных СД 1 типа с ДПН нарушение гемостаза, активность СОД и липидный обмен на разных стадиях развития ДПН.

Впервые установлена взаимосвязь нарушений показателей гемостаза с уровнем активности СОД в зависимости от клинических проявлений ДПН.

Впервые установлена взаимосвязь нарушений гемостаза с нарушением оксигенации тканей и гемодинамики нижних конечностей у больных СД 1 типа на разных стадиях ДПН.

Впервые показана возможность медикаментозной коррекции гемостатических нарушений и оксидативного стресса у больных СД 1 типа с наличием ДПН отечественным препаратом «Неоселен».

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Установлено, что у больных с ДПН нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза протекают по типу хронического ДВС-синдрома, индуцированного оксидативным стрессом и дислипидемией, дисфункцией микроциркуляторного русла. Препарат «Неоселен» способен ограничивать развитие оксидативного стресса и изменения в гемостазе. Обоснованы рекомендации по применению «Неоселена». Установлено влияние данного препарата на оксидативный стресс и гемостаз у больных с ДПН.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Снижение активности СОД эритроцитов, дислипидемия, хронический ДВС синдром с признаками потребления плазменных факторов свертывания и тромбоцитов являются наиболее важными причинами развития ДПН у больных СД 1 типа.

2. Выраженность изменений гемостаза, активности СОД и дислипидемия сопряжены со степенью нарушения параметров гемодинамики и сатурации кислородом нижних конечностей и прогрессируют с усугублением клинических проявлений ДПН.

3. «Неоселен» в терапии ДПН способствует положительному влиянию на клинические проявления ДПН, улучшает показатели гемостаза, повышает активность СОД эритроцитов, нормализует липидный обмен, что обосновывает использование «Неоселена» в традиционной терапии сахарного диабета.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты исследований внедрены в практику работы городского эндокринологического центра «ЛИК», городской клинической больницы № 2 г.Тюмени. Тема разрабатывалась в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ ТюмГМА (№ гос.регистрации 0198000285). Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии (зав. кафедрой — член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор И.В.Медведева); на базе ММЛПУ «Эндокринологический диспансер» (главный врач - д.м.н., профессор А.А.Нелаева); на базе городского эндокринологического центра «ЛИК» (директор центра - Г.А.Левин).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Проведена 30 апреля 2004 года па заседании проблемной комиссии по специальности «Эндокринология» ТюмГМА. Основные положения диссертации доложены на городской научно-практической конференции «Поздние сосудистые осложнения в диабетологии» (Тюмень, 2000); на областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы эндокринологии» (Тюмень, 2001).

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 - в центральной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав, содержащих обзор литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 222 литературных источника, из которых 117 отечественных и 105 зарубежных. Работа иллюстрирована 12 рисунками и 12 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследуемых больных. Для решения поставленных задач обследовано 90 больных СД 1 типа. У 30 больных диабетом в течение 2,0 + 0,2 лет диабетических осложнений не диагностировано, они составили 1 группу обследованных. Возраст больных - от 15 до 50 лет, из них мужчин - 21 человек, женщин - 9; средний возраст обследуемых - 26, 8 + 1,6 лет.

У 60 больных, с длительностью заболевания 11,7 + 1,4 лет, СД был осложнен диабетической дистальной симметричной сенсорной полинейропатией нижних конечностей (ДПН). Возраст больных - от 16 до 55 лет, из них мужчин - 33

человека, женщин - 27; средний возраст - 34,2 + 1,1 лет, В группу сравнения было отобрано 30 здоровых добровольцев, у которых в анамнезе не было указаний на нарушение углеводного обмена и не было отягощенной по СД наследственности. Из них мужчин - 12 человек, женщин - 18, средний возраст обследуемых - 34,5 + 1,0 лет.

Диагноз СД основывался на совокупности данных анамнеза, клинических проявлениях, результатах суточного гликемического профиля, определяемого с помощью портативного глюкометра One Touch (США) и суточной глюкозурии.

На момент обследования, у всех больных с ДПН диагностирована стадия субкомпенсации сахарного диабета. Уровень гликозированного гемоглобина составил 7,5 + 0,2 %. Степень компенсации оценивалась по клиническим проявлениям болезни, основным биохимическим показателям и уровню гликированного гемоглобина (HbA1c) с помощью наборов Glycohemoglobin HbAl-Test «Human», Германия. Все больные СД получали комплексное лечение, включающее диету и инсулинотерапию, отслеживая свое состояние методом самоконтроля. Средняя суточная доза инсулина составляла 40,0 1,0 БД. Инсулинотерапия проводилась с использованием интенсифицированной схемы лечения человеческими инсулинами фирмы Eli Lilly (Хумулии NPH и Хумулин R).

В работе были использованы общепринятые классификации:

- классификация сахарного диабета, разработанная Комитетом экспертов ВОЗ (1999);

- клиническая классификация диабетической полинейропатии (Балаболкин

М.И, 2000);

- классификация стадий диабетической нефропатии (по C.E.Mogensen, 1983);

- классификация диабетической ретинопатии (Е. Kohner, M. Porta, 1992);

- клиническая классификация диабетической стопы (ЭНЦ РАМН, 1995).

Все больные СД и группа контроля прошли неврологическое обследование с детальной оценкой состояния сенсорной сферы, согласно рекомендациям Международного соглашения по диабетической стопе [1999]. Клинико-неврологическое обследование включало в себя шкалу-опросник D.Ziegler и соавторов [Total Symptom Score-TSS; 1995] и шкалу NDS [RJ.Young, 1998].

С целью дифференциальной диагностики болевого синдрома, инициированного диабетической полинейропатией и болевыми ощущениями ишемического характера, - вследствие более раннего и распространенного поражения сосудов атеросклерозом у больных СД - у всех обследуемых больных и в контрольной группе здоровых целенаправленно проведено исследование бассейна сосудов нижних конечностей, включающее в себя пальпацию и характеристику пульса на arteria tibialis posterior, arteria dorsalis pedis. Проводилась оценка состояния кожного покрова, выраженность потоотделения и наличие венозного рисунка на тыльной поверхности стопы как одного из симптомов, указывающих на наличие артерио-венозного шунта.

Для неинвазивного исследования периферической гемодинамики использовалась ультразвуковая допплерография с измерением плече-лодыжечного индекса (ПЛИ = систолическое АД на тибиальных

артериях/систолическое АД на плечевой артериии, измеренные в положении пациента лежа на спине) [Картош И., 1980, Антоненко И.В, 1999, Международное соглашение по диабетической стопе, 1999].

С целью характеристики состояния микроциркуляторного русла, определялась сатурация кислородом нижних конечностей. Исчисление процента насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом проводилось по данным сатурации на дистальной фаланге большого пальца стопы прибором Пульс-оксиметр (США) [Гельфанд Б.Р., 2003].

Клиническая характеристика группы больных СД 1 типа с диабетической полинейропатией нижних конечностей. Клинические наблюдения, проведенные у пациентов с СД 1 типа в стадии субкомпенсации болезни, выявили в 60 случаях ДПН. Наличие клинико-неврологической симптоматики ДПН являлось критерием включения этих пациентов в исследование для решения поставленных задач. Из исследований исключены больные с декомпенсированным сахарным диабетом (HbAlc более 8,5%); с тяжелой формой нефропатии и хронической почечной недостаточностью; с проявлением пролиферативной ретинопатии; с наличием синдрома диабетической стопы; с тяжелым поражением печени, а также в возрасте старше 60 лет.

С целью дифференциальной диагностики диабетической нейропатии с невропатиями недиабетической этиологии, пациенты с ДПН были осмотрены невропатологом, а результаты их клинико-неврологического обследования, допплерографии и процентного отношения сатурации кислородом нижних конечностей проанализированы.

Интенсивность и частота основных симптомов, отражающих наличие ДПН, оценивались по шкале Total Symptom Score - TSS (опросник D.Ziegler). Неврологический анализ проводился с использованием шкалы NDS (R.J.Young).

Подсчет баллов по шкале TSS проводился с учетом симптомов, которые наблюдались у больного в течение последних 3 суток до поступления в стационар. Среднее проявление ДПН по шкале составило - 10,9 0,65 балла. Преобладали жалобы на боль в нижних конечностях; постоянные явления парестезии; жжения и онемения. Значительно реже пациентов беспокоили судороги мышц в нижних конечностях - крампи.

Обследуемые пациенты в 28 (0,47) случаях предъявляли жалобы на боль и нижних конечностях. Окраска болевого синдрома была разнообразна: распирающего, сжимающего, колющего, тянущего характера. У многих пациентов этот симптом усиливался после физических нагрузок и в ночное время. Средняя интенсивность боли в группе, по данным шкалы, составила 3,15

0,2 балла.

Различная окраска парестезий большинством больных описана как «зябкость НОГ» или «ползание мурашек». Распространенность парестезии была преимущественно по типу «гольф», реже по типу «носков». Данный симптом наблюдался в 19 (0,32) случаях, со средней интенсивностью по данным шкалы 2,27 ± 0,3 балла.

Онемение беспокоило пациентов в 23 (0,38) % случаях. Характер этого проявления нейропатии был стойкий, постоянный. Средняя интенсивность симптома по данным шкалы составила 2,77 + 0,28 балла.

Жжение беспокоило пациентов в 15 (0,25) случаях, имело распространенный по конечностям характер, усиливалось в ночное время. Средняя интенсивность симптома по данным шкалы составила 1,9 + 0,3 балла.

Оценивая характер клинических проявлений по шкале TSS, следует подчеркнуть отсутствие клинической симптоматики у больных в 50% случаев и наличие у них неврологических изменений по данным шкалы NDS (R.J.Young). Исследовалась вибрационная, болевая, температурная чувствительность, сухожильные рефлексы. Среднее проявление ДПН по шкале составило 6,0 + 0,36 балла.

На основании клинико-неврологического осмотра пациентов с СД I типа выделено 3 группы больных: 1 группа (30 человек) - без диабетических осложнений и наличия ДПН, 2 группа (30 человек) - с субклинической стадией ДПН, 3 группа (30 человек) - с клинической стадией ДПН (таблица 1)

Компенсация. СД в группах была сопоставима по уровню гликозилированного гемоглобина (HbAlc).

Таблица№1

Оценка клинико-неврологических проявлений ДПН согласно

шкалам D.Ziegler (TSS) и R.J. Young (NDS) (M ± ш)._

Группы Сумма баллов по TSS Сумма баллов по NDS

1 .Больные СД без осложнений (п=30) 0,0 ± 0,0 0,0 + 0,0

2 Больные СД с

субклинической стадией ДПН (п=30) 0,0 + 0,0 4,4 + 0,1

3 .Больные СД с

клинической стадией 10,9+ 0,65 7,6 + 0,25

ДПН (п=30)

Субклиническая стадия ДПН диагностирована у больных с длительностью диабета 8,2 + 1,0 лет. В 18 случаях это были лица мужского пола, в 12 -женского Жалобы и клинические проявления у больных в этой группе отсутствовали (по шкале Т88 —0,0 балла). Однако при обследовании больных с использованием шкалы N08 диагностированы положительные функциональные тесты. Средний балл по шкале - 4,4 + 0,1.. Чаще всего встречалось снижение температурной чувствительности - в 25 (0,41) случаях; вибрационной - в 18 (0,3) случаях; болевой - в 12 (0,2) случаях; снижение сухожильных рефлексов - в 3 (0,05) случаях.

Клиническая стадия ДПН диагностирована у больных с длительностью диабета 15,3 + 1,7 лет. В этой группе количество случаев среди лиц мужского и женского пола было равным. Среднее проявление жалоб и клинической симптоматики по шкале-опроснику D.Ziegler оценены в 10,9 + 0,65 балла,

неврологические проявления по R.Young в 7,6 + 0,25 балла. Наблюдалось отсутствие некоторых видов чувствительности: температурной - в 27 (0,45) случаях, вибрационной - в 23 (0,38) случаях, болевой - в 12 (0,2) случаях, снижение сухожильных рефлексов- в 8 (0,13) случаях.

Методы специальных исследований. Больные первой, второй, третьей и контрольной групп были обследованы с использованием методов специальных исследований. Для оценки состояния коагуляционного гемостаза определены показатели, совокупность которых позволяет судить об интенсивности непрерывно осуществляющегося внутрисосудистого свертывания крови: активированное время рекальцификации (АВР), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), показатель активности компонентов протромбинового комплекса (международное нормализированное отношение -MHO), общая концентрация фибриногена (ФГ), индикатор ускоренного тромбинообразования (фибриноген В), а также АДФ индуцированная агрегация тромбоцитов.

Определение Международного нормализированного отношения

использовалось для тестирования факторов протромбинового комплекса (II -протромбина, V, VII, X - факторов свертывания крови) в присутствии ионов кальция и тканевого тромбопластина.

Активированное время рекальцификации и активированное частичное тромбопластиновое время свертывания плазмы крови определялось, согласно описанию Г.Н.Детинкиной и соавторов [1984 а, б], в условиях стандартизированной контактной (каолином) и фосфолипидной (кефалином) активации процесса в присутствии ионов кальция.

Для диагностики нарушений коагуляционного гемостаза (преимущественно конечного этапа свертывания) применялся тест определения тромбинового времени. Содержание общего фибриногена в плазме крови определяли временем свертывания разбавленной цитратной плазмы избытком тромбина [Бышевский А.Ш., Мохнатов B.C., 1969]. Время свертывания при этом пропорционально концентрации фибриногена, которую определяли, согласно методике, по калибровочному графику. Для всех вышеперечисленных тестов использовались наборы реагентов «Технология-Стандарт» г.Барнаул. Маркерами внутрисосудистого свертывания крови являются комплексы мономерного фибрина, они определялись с помощью этанолового теста, фибриногена В (в описании Балуда В.П. 1986) и РКМФ-теста (набор реагентов «Технология-Стандарт») после добавлении соответственно 50% этанола, В-нафтола, раствора фенантролина.

Запись агрегатограмм производили на агрегометре «БиохимМАк», применяя в качестве индуктора АДФ. Для оценки агрегации изучали следующие параметры: МА — максимальная степень агрегации; 1/2 Т - время достижения 1/2 от максимальной агрегации; tg а - начальная скорость агрегации, выражающая тангенс угла наклона агрегагограммы в первые секунды агрегации [А. Ш. Бышевский и соав., 1996].

Для оценки липидного обмена у всех больных определялись следующие показатели: концентрация триглицеридов (ТГ) по методу Гольфрида, в модификации Либермана-Бурхарда [1973], общего холестерина (ХС) по методу Илька, в модификации Либермана-Бурхарда [1977], липопротеидов высокой плотности (ЛГТВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) по Бурштейну, в модификации Климова [1977], при этом использовались наборы «Vital Diagnostics» г. Санкт-Петербург. Уровень фермента антиоксидантной

системы - эритроцитарной супероксиддисмутазы - определялся наборами «Randox», Англия.

Статистическая обработка результатов исследований выполнена методами вариационной статистики с использованием пакета прикладных программ «Statistica 5.5 for Windows». Данные в тексте и таблицах приведены в виде среднего значения (+) стандартной ошибки среднего значения (М + т). Достоверность выявленных различий определяли с помощью Стьюдента-Фишера для связанных и несвязанных выборок в доверительном интервале более 95% при нормальном распределении вариационного ряда. Различия считали достоверными при р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изменение функциональной активности СОД. В своей работе мы провели исследование и анализ функциональной активности основного фермента АОЗ -супероксиддисмутазы у больных сахарным диабетом и наличием ДПН, поскольку данные об активности СОД, приводимые в отечественной и зарубежной литературе, противоречивы и касаются в основном неосложненных форм СД. В группе больных (таблица 2) с неосложненным СД диагностировано повышение активности СОД в сравнении с группой здоровых.

Таблица №2.

Показатели функциональной активности СОД у больных СД 1 типа без _осложнений и с ДПН (М + т).___

Показатель Здоровые (п = 30) Больные СД без осложнений (п =30). Больные СД с ДП11 (п = 60).

СОД ед/гНЬ 668,0 ± 10,8 799,0+ 41,0 * 525,2 + 31,6 *,**

Примечание: знаком «*» обозначено достоверное отличие между показателями у здоровых и больных СД; знаком «**» - между показателями больных СД без осложнении и с наличием ДПН (р<0,05).

Полученные нами данные констатируют, что у больных СД, осложненным ДПН, активность СОД достоверно ниже значений, полученных у здоровых и больных СД без осложнений.

На рисунке 1 представлены данные, характеризующие функциональную активность СОД в зависимости от степени выраженности ДПН. Функциональная активность СОД у больных с выраженными клиническими

признаками ДПН оказалась сниженной в значительно большей степени, чем у больных с субклинической стадией.

Рисунок № 1. Показатели функциональной активности супероксиддисмутазы у больных СД 1 типа в зависимости от стадии ДПН.

Группы:

1 - Здоровые(п = 30)

2 - Больные СД без осложнений (контроль 2,11=30)

3 - Больные СД с субклинической стадией ДПН (11=30)

4 - Больные СД с клинической стадией ДПН (п = 30)

Примечание: знаком «*» обозначено достоверное отличие между показателями у здоровых и больных СД; знаком «**» - между показателями больных СД без осложнений и с наличием

ДПН (р<0,05).

Достоверное снижение функциональной активности СОД эритроцитов, наблюдаемое в наших исследованиях, а также схожие литературные данные позволяют сделать заключение о преобладании оксидативного стресса в периферической нервной ткани и патогенном воздействии супероксид-аниону на внутриклеточные структурные компоненты.

Характер изменении липидного обмена. Учитывая вероятную роль дислипидемии в развитии метаболических нарушений и активации ПОЛ, а следовательно, и в возникновении и прогрессировании диабетической периферической нейропатии, мы исследовали уровень основных липидных фракций у пациентов с СД без наличия микроангиопатий и с наличием ДПН в субклинической и клинической стадиях развития.

Показатели ЛПНП, холестерина, триглицеридов у больных СД без осложнений и у здоровых не отличались. Исключением явилось лишь достоверное снижение ЛПВП у больных сахарным диабетом (таблица 3). В группе больных с наличием ДПН, в сравнении с группой здоровых и группой больных без диабетических осложнений, наблюдалось достоверное повышение уровня холестерина, ЛПНП, триглицеридов. Важным диагностическим моментом у этой группы пациентов было достоверное снижение концептации ЛПВП по сравнению с группой здоровых.

Таким образом, можно констатировать, что при СД, осложненном ДПН, нарушения липидного обмена носят выраженный характер. Расчет индекса

Супероксилднсмута», ед/г11Ь

4

00 100 0 200 0 300.0 400 0 5000 600 0 7(10 0 800 0

атерогенности [Климов В.Н.] показывает, что в группе здоровых он составляет 2,3 ±0,2; в группе СД без осложнений - 2,8 ± 0,2; в группе больных с ДПИ - 4,8 ±0,19.

Таблица№ 3

Показатели липидного обмена у здоровых, больных СД без осложнений и у больных СД с ДПН (M ± т)

Примечание: знаком «*» обозначено достоверное отличие между показателями у здоровых и больных СД; знаком «**» - между показателями больных СД без осложнений и с наличием ДПН(р<0,05).

Мы также изучили степень выраженности нарушений липидного обмена в зависимости от тяжести диабетической полинейропатии нижних конечное гей (рисунок 2).

Усугубление тяжести нейропатии сопровождалось нарастающей дислипидемией - повышением уровня холестерина, ЛПНП, триглицеридов, а также снижением уровня ЛПВП, как по сравнению с больными диабетом без осложнений, так и с группой здоровых. Наблюдался рост индекса атерогенности с усугублением стадии нейропатии. В группе здоровых он составляет 2,3±0,2; в группе СД без осложнений — 2,8 ±0,2; в группе больных с субклинической стадией ДПН -4,5 ± 0,15 в группе больных с ДПН - 5,3 ± 0,21.

Полученные данные позволяют сделать вывод, что ДПН сопровождается изменением липидного обмена, тяжесть нейропатии коррелирует с выраженностью дислипидемии.

00 II 20 30 40 40 Ы 70

НЛПВ11 0\С □ ТГ чшпь/1

Инлсп угерогсимисги

ЛПНП (/л

Рисунок №2.Характер изменений липидного обмена у больных СД 1 типа в

зависимости от степени тяжести ДПН.

Группы

1 - Контрольная группа здоровых (п = 30)

2 - Больные СД без осложнении (п = 30)

3 - Больные СД с субклинической стадией ДПН (п=30)

4 - Больные СД с клинической стадией ДПН (п = 30)

Примечание знаком «*» обозначено достоверное отличие между показателями у здоровых и больных СД, знаком «**» - между показателями больных СД без осложнении и с наличием ДПН(р<0,05)

Состояние тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных СД 1 типа с ДПН. В нашей работе мы исследовали агрегационную активность тромбоцитов в группе больных СД 1 типа без осложнений и с ДПН (таблица 4).

Таблица №4

Показатели агрегационной активности тромбоцитов у здоровых, больных СД 1 тина без осложнений и у больных СД 1 типа с ДПН (M ±ш).

Как представлено в таблице, у больных с неосложненной формой сахарного диабета, в сравнении с показателями здоровых, характер и интенсивность агрегации достоверно не изменены, хотя по всем исследованным параметрам отмечается тенденция к снижению.

У больных с ДПН, в сравнении с группой контроля и больными с неосложненной формой диабета, наблюдается снижение интенсивности максимальной агрегации без достоверного изменения характера агрегатограммы, но тенденции снижения параметров стали более выраженными (рисунок 3).

Рисунок №3. Характер изменений агрегационной активности тромбоцитов у больных СД 1 типа на разных стадиях ДПН.

Группы:

1 - Контрольная группа здоровых (п = 30)

2 - Больные СД без осложнений (п=30)

3 - Больные СД с субклинической стадией ДПН (п=30)

4 - Больные СД с клинической стадией ДПН (п = 30)

Примечание: знаком больных СД.

обозначено достоверное отличие между показателями у здоровых и

»

С нарастанием тяжести ДПН достоверно нарастает снижение интенсивности максимальной агрегации, что может свидетельствовать об истощении агрегационного потенциала тромбоцита в кровотоке. Наблюдается тенденция к изменению в начальной скорости агрегации и времени достижения 1/2 максимальной агрегации.

В настоящем разделе работы представлены результаты исследования состояния коагуляционного гемостаза у больных СД 1 типа. Сравнивая показатели гемостаза здоровых с группой больных неосложненным СД, мы наблюдали достоверные укорочение АЧТВ, рост концентрации фибриногена и увеличение MHO. Выявленные изменения характеризуют напряжение в системе коагуляционного гемостаза, которое можно квалифицировать как "рассогласованность" показателей, если принять во внимание тенденцию к увеличению ТВ [Баркаган З.С.; 1998].

У больных с ДПН (таблица 5), в сравнении с группой контроля и больными с неосложненной формой диабета, отмечается разнонаправленный характер изменений гемостаза: еще более выражен рост содержания фибриногена с тенденцией к росту общей свертывающей активности (АВР), сочетающейся с укорочением АЧТВ, ростом MHO и удлинением ТВ.

Таблица №5.

Показатели гемокоагуляции у здоровых, больных СД без осложнений и у больных СД с ДПН (М ± m).

Показатели Здоровые (п = 30) Больные СД . без осложнений (п=30) Больные СД с ДПН (и = 60)

АВР, (сек) 76,2 ± 1,0 71,4 + 0,9 64,9+1,4 *, **

АЧТВ, (сек) 41,2 ±0,28 38,1 ±0,5* 34,9 ±0,79 **

ТВ, (сек) 17,8 ± 0,5 18,8 ±0,5 18,3 ±0,38

MHO 0,80 + 0,01 0,97 ±0,01 * 0,88 ±0,018 *.**

ФГ, (г/л) 2,9 ±0,05 3,3 ±0,09* 3,99 ±0,17 V*

РКМФ, (мг%) 3,0 ¿0,007 3,01 ±0,01 3,65 ±0,2 *,**

ЭТ тсст (+, -) Отрицательный Отрицательный 23%

ФГ Б (+, -) Отрицательный Отрицательный 16%

Примечание: знаком «*» обозначено достоверное отличие между показателями у здоровых и больных СД; знаком «**» - между показателями больных СД без осложнений и с наличием ДПН (р<0.05).

Достоверное укорочение АВР характеризует активацию плазменных факторов внутреннего механизма коагуляции (XII, XI, IX и VIII); укорочение АЧТВ указывает на гиперкоагуляцию в начальном этапе внутреннего звена коагуляции; достоверное повышение уровня фибриногена и рост концентрации РКМФ, в сочетании с высокой частотой обнаружения положительной этаноловой пробы и фибриногена Б, позволяют говорить о имеющейся

тромбинемии. В совокупности, это следует трактовать, как потребление плазменных факторов свертывания у больных сахарным диабетом, осложненным ДПН.

Рассматривая изменения гемокоагуляции на различных стадиях ДПН, мы наблюдали прогрессирующее напряжение коагуляционного гемостаза. С усугублением клинических проявлений ДПН возрастало напряжение в гемостазе (таблица 6).

Наблюдалось прогрессирующее от стадии к стадии укорочение ЛВР, ЛЧТВ, имеющее достоверное отличие от группы контроля и больных с неосложненной формой диабета. Повышалось содержание в плазме маркера внутрисосудистого свертывания - РКМФ- и возрастала частота обнаружения положительных этаноловых проб и фибриногена Б, показатели которых также отличались от групп сравнения. Достоверно, от стадии к стадии ДПН, наблюдался рост концентрации фибриногена. Сохранялась тенденция к удлинению ТВ.

Таблица №6

Характер изменений гемокоагуляции у больных СД на разных стадиях диабетической полинейропатии нижних конечностей

(М± m).

Показатели Здоровые (п = 30) Больные СД без осложнений (п = 30) Больные СД с суб клинической стадией ДПН (п = 30) Больные СД с клинической стадией ДПН (п = 30)

АВР, (сек) 72,6 ±1,0 71,4 + 0,9 67,4 ± 1,16* 62,3 ± 1,48*,**

АЧТВ, (сек) 41,2 + 0,28 38,1 +0,5* 35,8 ±0,88* 34,0 ±0,89*,**

ТВ, (сек) 17,8 + 0,5 18,8 + 0,5 18,2 ±0,4 18,5 ±0,4

MHO 0,8 + 0,01 0,97 + 0,01 * 0,88 ±0,01 V* 0,88 ±0,02 V*

ФГ (г/л) 2,9 ± 0,05 3,3+0,09* 3,75 ±0,1 *,** 4,2±0,2 *.*♦

РКМФ (мг%) 3,0 + 0,007 3,01 +0,01 3,38 ±0,19 3,92 ±0,3 V*

ЭТ тест (+, -) отр-ный Отр-ный 8% 15%

ФГ Б (+, -) отр-ный Огр-ный 8% 8%

Примечание: знаком «*» обозначено достоверное отличие между показателями здоровых и больных СД; знаком «**» - между показателями больных СД без осложнений и с наличием ДПН (р<0,05).

Таким образом, анализируя характер изменений тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза в различных стадиях ДПН, можно говорить об изменении функциональной активности тромбоцитов - об истощении их агрегационного потенциала и о нарастающем потреблении плазменных факторов свертывания. Полученные нами данные указывают на наличие связи между интенсивностью ПОЛ, уровнем тромбинообразования и уровнем нарастающего потребления плазменных факторов свертывания, что позволяет констатировать наличие при ДПН внутрисосудистого свертывания или хронического ДВС синдрома.

Изменения гемодинамических показателей у больных СД 1 типа с ДПН.

Оценивая данные ультразвуковой допплерографии, нами не отмечено значимых изменений ее скоростных гемодинамических параметров. Сопоставляя показатели ПЛИ у обследуемых, мы наблюдали рост этого показателя у больных с неосложненным диабетом и у больных с наличием ДПН, в сравнении с группой здоровых (рисунок 4)

Плече-лодыжечпыи индекс

| " 3.....- 1 г «ям» ч'м™«

^-^'-..-.^г.^- ¡.^Д* > с'-» Л*«- ь-'Ч-^ 4 - £.*..... " - .....- ' _ — - ■ .у ...... ' -_ 1. . ...

00 02 04 06 08 10 12

Рисунок №4. Показатели ПЛИ у больных СД 1 типа с ДПН. Группы

1 - Контрольная группа здоровых (п = 30)

2 - Больные СД без осложнении (п=30)

1 - Больные СД с субклинической стадией ДПН (п=30) 4 - Больные СД с клинической стадией ДПН (п = 30)

Примечание: знаком «*» обозначено достоверное отличие межпу показателями здоровых и больных СД, знаком «**» - межпу показателями больных СД без осложнений и с наличием ДПН(р<0,05)

Оценивая адекватность микроциркуляции путем определения насыщения крови кислородом по уровню сатурации кислородом нижних конечностей (81аО2), наблюдали достоверное снижение 81аО2 у пациентов с ДПН, по

сравнению с группой контроля и больными с неосложненной формой диабета (рисунок 5)

Сагурпцин кислородом

' ' V Т { * ¡V , > ~ , >. 1 - 1

К * ^ <■ Г- » 96 1 +0 1 •

V . ^ V ^ V % ■V 4 > •>.> * ^ » «» " V, А. к 99 0 + 0 0

tv Ь * ^ Г V* V а; С И ч Ч 99 0 +П0

О 20 40 60 ЬО 100

Рисунок №5 Показатели сатурации кислородом нижних конечностей больных СД 1 типа с ДПН

Группы

1 - Контрольная группа здоровых (п = 30)

2 - Больные СД без осложнений (п=30)

3 - Больные СД с субклинической стадией ДПН (П=30)

4 - Больные СД с клинической стадией ДПН (п = 30)

Примечание знаком «*» обозначено достоверное отличие между показателями здоровых и больных СД, знаком «**» - между показателями больных СД без осложнений и с наличием ДПИ(р<0 05)

Исследование показателей гемодинамики - ПЛИ, StaО2, - проведенное у пациентов с ДПН, позволяет заключить несостоятельность микроциркуляторного русла на нижних конечностях Полученные данные можно объяснить тем, что под воздействием метаболических и изменении нарушается регуляторное влияние периферической нервной системы на сосудистый тонус, приводя к дефициту сосудистого обеспечения нерва, к эндоневральной гипоксии и изменению микроциркуляторного русла

Динамика клиническом симптоматики и результаты лечении ДПН у больных сахарным диабетом 1 типа. Принимая во внимание изложенные нами аргументы, а также выявленные нарушения липидного обмена, снижение активности СОД, нарушения гемостаза и агрегационной активности тромбоцитов, в своих дальнейших исследованиях группе больных с ДПН мы назначили в составе комплексной терапии антиоксидантный селенсодержащий препарат "Неоселен", который, по нашему мнению, может оказать влияние как на систему гемостаза, так и на антиоксидантную защиту. Возможность длительного приема препарата, в том числе и амбулагорно, также подчеркивает одно из его достоинств «Неосслен» зарегистрирован Минздравминпромом

России (№ 04-31/344 Код ОКП 9325740288 Код ОКДП 423257 20.06.96.) и утвержден Государственным фармакологическим комитетом

Минздравмедпрома России (№ 211-15-2133 25.06.96.).

Положительное влияние препарата "Неоселен" на больных СД 2 типа [Добрынина И.Ю. 2000] - нормализация каталитической активности СОД, повышение активности каталазы, снижение холестерина в мембранах тромбоцитов, улучшение показателей гемостаза и компенсации углеводного и липидного обмена - позволили нам использовать в комплексной терапии больных СД 1 типа с наличием ДПН этот биотик, в дозе 90 мкг в сутки, на протяжении четырнадцатидневного лечения в стационаре.

Под нашим наблюдением находилось 60 больных СД 1 типа с наличием ДПН в стадии субкомпенсации. Все больные были разделены на 2 группы, сопоставимые по тяжести проявления ДПН и уровню компенсации по HbAlc.

Первой группе пациентов (30 человек) была назначена базисная терапия -интенсифицированная схема инсулинотерапии, параллельно с назначением витаминов группы В (Bl, B6), никотиновой кислоты по стандартным схемам.

Второй группе пациентов (30 человек) на фоне интенсифицированной схемы инсулинотерапии, витаминотерапии - группа В (Bl, B6), никотиновая кислота -был назначен биотик «Неоселен», в дозе 90 мкг в сутки.

Интенсивность проявлений ДПН анализировали по опроснику D.Ziegler и шкалы R.J.Young в обеих группах, на первый и на четырнадцатый день лечения (таблица 7).

Таблица№7

Клинико-иеврологнческие проявления ДПН у обследованных больных СД

1типа с ДПН при назначении «Неоселена» (M ±m).

Проявления дпп Больные СД с ДПН при поступлении (п = 60) Больные СД 1 типа с ДПН

Стандартная терапия (п = 30) Терапия «Неоселеном» (п = 30)

1. Сумма баллов по ТЭБ 10,9 + 0,65 9,2 ± 0,86 4,3+ 0,32*,**

1.1 Боль 3,15 + 0,2 2,6 + 0,2 1,5 ± 0,1 *.**

1.2 Парестезии 2,27 + 0,3 2,2 + 0,35 0,97+ 0,19*,**

1.3 Жжение 1,9 + 0,3 1,9 ± 0,36 0,7+ 0,18

1.4 Онемение 2,77 ±0,28 2,7 ± 0,2 1,0 ±0,2 *,**

2. Сумма баллов по N08 6,0 ±0,36 4,9 ±0,3 3,7 ±0,2 *,**

Примечание: знаком «"»обозначено достоверное отличие показателей больных СД с наличием ДПН относительно показателей при поступлении (р<0.05): знаком «**» обозначено достоверное отличие показателей больных СД с наличием ДПН, получающих «Неоселен», относительно показателей больных, получающих стандартную терапию (р<0,05).

Результаты лечения во второй группе показали более выраженное восстановление диагностированных ранее неврологических изменении и прежде всего отразились на симптоматических проявлениях нейропатии.

Назначение в комплексной терапии биотика «Неоселен» оказало положительный эффект на снижение интенсивности болевого синдрома и проявление парестезий. По шкале TSS средняя интенсивность боли в 1-ой группе - 2,6 ± 0,2 балла, во 2-ой группе - 1,5 ± 0,1 балла, средняя интенсивность парестезий в 1-ой группе - 2,2 ± 0,35 балла, во 2-ой группе -0,97 ± 0,19 балла.

Наблюдалось достоверное отличие выралсенности симптома онемения на фоне лечения биотиком (в 1-ой группе - 2,7 ± 0,2, во 2-ой - 1,0 ± 0,2 балла) Значительно снизилась интенсивность жжения, но достоверного отличия в группах не отмечено.

Анализ неврологических проявлении ДПН по шкале R.J. Young на 14 день лечения в обеих группах показал более выраженное восстановление неврологических отклонений во 2-й исследовательской группе - 3,7± 0,2 балла, как по сравнению с 1-ои - 4,9 ± 0,3 балла, так и по сравнению с исходным уровнем - 6,0 ± 0 36 балла

Исследование функциональной активности СОД у больных с диабетической полинейропатией нижних конечностей, в терапии которых был использован "Неоселен", выявило достоверное повышение уровня активности фермент (рисунок 10), по сравнению с показателями у больных 1 группы, получавших стандартную терапию.

О 100 200 300 -100 500 600 700 800 400 1000 1100

Рисунок №6 Показатели активности супероксиддисмугазы у обслеювлшмх

бо1ьны\ с ДПН на фоне лечения «Неоселеном»

Группы

[ - Ьольные СД с ДПН при поступлении (п = 60)

2 - Вольные СД с ДПН. стандартная терапия (группа 1 п=30)

3 - Больные СД с ДПН, получающие «Пьоселен» (|р>шм 2, п~10)

Примечание знаком «'»обозначено достоверное отличие покаипегки по 1ьнн\ СД с наличием ДГШ относительно показателей при поступлении (р-0 0^) нпком «♦*» обозначено достоверное отличие показателей больнпх СД с наличием ДПП пплуммшич «Пеосслен», относительно показателей больных, получающих сынд \piHVKi ирлншо (р<0 05)

Супероксидднсмута и, сд/i lib

Включение препарата "Неоселен" в комплекс лечения больных с ДПН (группа 2) оказало положительное влияние на липидный обмен. Дислипидемичсские изменения, диагностированные при поступлении, достоверно менялись (таблица 8).

Таблица№8.

Показатели липидного обмена у обследованных больных СД 1 типа с ДПН на фоне терапии "Неоселеном"(M ± m).

Примечание: знаком «"»обозначено достоверное отличие показателей больных СД с наличием ДПН относительно показателей при поступлении (р<0,05): знаком «**» обозначено достоверное отличие показателей больных СД с наличием ДПН, получающих «Неоселен», относительно показателей больных, получающих стандартную терапию

(р<0,05).

Значительно возросла концентрация ЛПВП. Наблюдалось достоверное снижение уровня ЛПНП, ХС, ТГ. Расчет индекса атерогенности показывает его снижение, как по сравнению с показателем больных, получавших стандартную терапию (группа 1), так и с показателем больных на момент поступления в стационар. В группе 1, где была назначена только стандартая терапия, показатели липидного обмена продолжали оставаться на высоком уровне, а индекс атерогенности мало отличался от расчетного значения при поступлении.

Результаты наших исследований подтверждают эффективность «Неоселена» при лечении диабетической полинейропатиии нижих конечностей, что находит отражение в повышении агрегационной активности тромбоцитов -росту максимальной агрегации (рисунок 7).

Назначение биотика "Неоселен" позволило улучшить и показатели коагуляционного гемостаза (таблица 9). Достоверно удлинялись показатели АВР, АЧТВ, достигая показателя здоровых. Уровень фибриногена у больных 2 группы достоверно снижался, наряду с уменьшением частоты определения РКМФ, положительных этаноловой пробы и фибриногена Б. Очевиден рост антитромботического потенциала и антикоагулянтной защиты (достоверное увеличение MHO). Назначение обычной терапии у больных 1 группы не вызывало значимых изменений коагуляционного гемостаза, сохранялась высокая частота обнаружения фибриногена Б и положительной этаноловой пробы. В меньшей степени приблизились к уровню здоровых показатели АВР, АЧТВ, РКМФ.

Рисунок №7. Характер изменений агрегационной активности тромбоцитов у

больных СД 1 типа с ДПН при назначении «Неоселена».

Группы:

1 - Больные СД сДПН (п = 60)

2 - Больные СД с ДПН стандартная терапия (группа 1. п=30)

3 - Больные СД с ДПН получающие «Неоселен» Оруппа 2, п=30)

Примечание: знаком «""»обозначено достоверное отличие показателей больных СД с наличием ДПН относительно показателей при поступлении

Параметры коагуляционного гемостаза, определенные у больных 2 группы при выписке, близки к показателям здоровых. Использование биотика "Неоселен" в комплексном лечении больных сахарным диабетом с наличием нейропатии способствовало снижению напряжения коагуляционного гемостаза, следовательно, и нормализации потребления плазменных факторов свертывания. Нормализация коагуляционного гемостаза способствует уменьшению эндотелиальной гипоксии, что, в свою очередь, тормозит процессы ПОЛ, а снижение интенсивности ПОЛ нормализует свертывающую активность. Нормализация показателей коагуляционного гемостаза у пациентов, получающих «Нсосслен», сочетается с повышением процента сатурации кислородом нижних конечностей, что указывает на восстановление микроциркуляции (рисунок 8).

Таблица №9

Показатели гемостаза у больных СД 1 типа с ДПН при назначении "Неоселена" (М ± m)

Показатели Больные СД с Больные СД 1 типа с ДПН (п = 60)

ДПН при Стандартная Терапия

поступлении терапия «Неоселеном»

(п = 60) (п = 30) (п=30)

АВР, (с) 64,9+1,4 67,7 ± 1,1 72,6 + 0.98*,**

ЛЧТВ, (с) 34,9 ± 0,79 37,7 ± 0,9 41,2 + 0,7**

ТВ, (с) 18,3 ±0,38 17,6 ±0,35 16,5 ±0,29*,**

MHO 0,88 ±0,018 0,91 ±0,014 0,97 ±0,01*,**

ФГ, (г/л) 3,99 + 0,17 3,7 + 0,08 3,3 + 0,1*,**

РФМК, (мг%) 3,65 ± 0,2 3,1 ±0,1 2,4 ±0,2*,**

Этаноловый тсст 23% 16,6% 3.3%

Фибриноген В 16,6% 10% 3.3%

Примечание знаком «""»обозначено достоверное отличие показателей больных СД с наличием ДПН относительно показателей при поступлении (р^О.ОЗ), знаком «**» обозначено достоверное отличие показателей больных СД с наличием ДПН, получающих «Неоселен», относительно показателей больных, получающих стандартную терапию (р<0,05)

Сатурация кислородом

*

ТГ ■•„/.,« -V- - »2 »7iturn

- - • 1947+01 *t

О 20 40 60 80 100

Рисунок №10. Динамика показателя сатурации кислородом нижних

конечностей у больных сДПИ при назначении «Неоселепа».

Группы

1 - Больные СД безосложнений (п = 30)

2 - Больные СД 1 типасДПН (п = 60)

3 - Больные СД с ДПН стандартная терапия (| руппа 1, п=30)

4 - Больные СД с ДПН при выписке, получающие «Неоселен» (|руппа 2,11=30) Примечание знаком «*»обозначено достоверное отличие показателей больных СД 1 наличием ДПН относительно показателей при поступлении (р<0,05), знаком «**» обозначено достоверное отличие показателей больных СД с наличием ДПН, получающих «Неоселен» относительно показателей больных, получающих традиционную терапию (р<0,05)

Выводы

1. Ранним признаком сенсорных нарушений ДПН является снижение температурной чувствительности в 41,6% случаев. С усугублением тяжести ДПН сенсорные виды чувствительности утрачиваются: температурная — в 45 % случаев, вибрационная - в 38,3 % случаев, болевая - в 20 % случаев.

2. У больных СД 1 типа с ДПН установлено снижение сатурации кислородом нижних конечностей и изменение показателя ПЛИ, что характеризует дисфункцию микроциркуляторного русла.

3. ДПН сопровождается снижением активности СОД и снижением уровня ЛПВП, повышением уровня. ХС, ЛПНП, ТГ. Это провоцирует гипоксию, эндотелиальную дисфункцию и способствует прогрессированию нейропатии. Выраженность дислипидемии усугубляется с тяжестью нейропатии.

4. У больных СД 1 типа с ДПН выявлено снижение интенсивности максимальной агрегации и потребление плазменных факторов свертывания: АВР, АЧТВ, ТВ, МНО, фибриногена, степень потребления которых усиливается с нарастанием клинических проявлений ДПН и позволяет констатировать наличие при ДПН хронического ДВС синдрома.

5. Применение биотика «Неоселен» в комплексной терапии ДПН позволяет ограничить развитие оксидативного стресса и изменения в гемостазе, улучшить микроциркуляцию и снизить индекс атерогенности. Разработанная тактика профилактики и лечения ДПН позволит снизить риск развития последующего за нейропатией осложнения - синдрома диабетической стопы.

Практические рекомендации

1. С целью объективной оценки наличия и выраженности ДПН и для получения максимальной информации о характере поражения периферических нервов, необходимо использовать сочетание шкалы-опросника D.Ziegler (TSS) и шкалы R. Young (NDS).

2. С целью ранней диагностики ДПН рекомендовано применение допплерографии нижних конечностей и определение сатурации кислородом нижних конечностей с помощью «Пульс-оксиметра».

3. Изменение состояния коагуляционного гемостаза у больных СД 1 типа с ДПН рекомендуется оценивать совокупностью тестов, позволяющих выявить наличие потребления плазменных факторов свертывания крови: интенсивность максимальной агрегации, АВР, АЧТВ, ТВ, MHO, фибриногена Тест на выявление РКМФ, как маркер внутрисосудистого свертывания, может проводиться с целью ранней диагностики ДПН.

4. В комплексную терапию больных СД 1 типа, осложненного ДПН, необходимо включение «Неоселена», обладающего выраженным антиоксидантным и мягким антикоагуляционным эффектом, из расчета 90 мкг в сутки, на срок не менее, чем 14 дней.

5. Применение отечественного биотика «Неоселен» предлагается в качестве профилактических мероприятий развития ДПН у больных СД I типа.

Публикации по теме диссертации

Полищук Е.Б. Показатели коагуляции у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической полинейропатией нижних конечностей. // «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины». -Материалы XXXVI Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной 300-летию образования в Сибири. - Тюмень. - 2002. -С. 36-37. Полищук Е.Б., Зимина Т.П. Влияние «Неоселена» на изменение антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом I типа с диабетической полинейропатией нижних конечностей. //«Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины».-Материалы XXXVI Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной 300-летию образования в Сибири. - Тюмень. - 2002.- С. 37-38. Полищук Е.Б., Нелаева А.А., Галян С.Л. Показатели коагуляции, липидного обмена и фермента антиоксидантной системы -супероксиддисмутазы (СОД) при сахарном диабете типа 1 (СД), осложненным диабетической полинейропатией нижних конечностей (ДПН). // «Вопросы клинической и теоретической медицины». - Сборник научных работ, посвященный 55-летию республиканской клинической больницы №1 - Чебоксары. - 2003. - С. 80-83.

Полищук Е.Б. Активность фермента антиоксидантной защиты (АОЗ) супероксиддисмутазы (СОД) у больных сахарным диабетом I типа, осложненным диабетической полинейропатией нижних конечностей. // Вопросы внутренних болезней в Тюменском регионе. - Научный вестник Тюменской медицинской академии. - Тюмень. - 2003. - С. 69-70. Нелаева А.А., Галян С.Л., Полищук Е.Б., Зимина Т.П. Характер изменений липидного обмена у больных сахарным диабетом 1 типа, осложненным диабетической полинейропатией нижних конечностей. // Вопросы внутренних болезней в Тюменском регионе. - Научный вестник Тюменской медицинкой академии. — Тюмень. - 2003. — С. 60. Полищук Е.Б., Нелаева А.А., Галян С.Л.. и соавторы. Изучение активности фермента антиоксидантной защиты супероксиддисмутазы у больных сахарным диабетом 1 типа, осложненным диабетической полинейропатией нижних конечностей. // Тезисы III Всероссийского диабетологического конгресса, посвященного 60-легию Российской Академии Медицинских Наук - Москва. - 2004. - С 400-401. Полнщук Е.Б., и соавторы. Эпидемиологическая характеристика сахарного диабета и сосудистых осложнений в г.Тюмени по данным государственного регистра. // Тезисы III Всероссийского диабетологического конгресса, посвященного 60-летию Российской Академии Медицинских Наук -Москва. - 2004. - С 90-91.

Список принятых сокращений

ЛВР Активированное время рекальцификации

АЧТВ Активированное частичное тромбопластиновое время

АОЗ Антиоксидантная защита

АДФ Аденозиндифосфат

ЛОБ8 Продукты необратимого гликозилирования

ГБО Гипербарическая оксигенация

ГЛПНП Гликированные липопротеиды низкой плотности

ГЛПОНП Гликированные липопротеиды очень низкой плотности

ДВС Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДПН Диабетическая полинейропатия нижних конечностей

Е1 Простагландин Е1

ЛПВП Липопротеиды высокой плотности

ЛПНП Липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП Липопротеиды очень низкой плотности

ЛПЛ Липопротеинлипаза

МА Максимальная агрегация

МНО Международное нормализированное отношение

ПОЛ Перекисное окисление липидов

12 Простагландин 12

ПТИ Протромбиновый индекс

РКМФ Растворимые комплексы мономерного фибрина

СД Сахарный диабет

СОД Супероксиддисмутаза

ХС Холестерин

ХПН Хроническая почечная недостаточность

НЬА1с Гликированный гемоглобин

в8Н Глутатион

NЛDPH Никатинамидадениндинуклеотидфосфат

N0 Оксид азота

N02 Нитриты

N08 Синтетаза оксида азота

NN08 Нейрональная синтетаза оксида азота

£N08 Эндотелиальная синтетаза оксида азота

шов Индуцированная синтетаза оксида азота

ТхЛ2 Тромбоксан А2

1/2 Т Время достижения 1/2 от максимальной агрегации

Ъ ь Тангенс альфа - начальная скорость агрегации

ТВ Тромбиновое время

ПОЛИЩУК ЕЛЕНА БОРИСОВНА

Нарушения тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической полинейропатией нижних конечностей.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 19.05.04. Формат 60x90 1/16 Бумага офсетная. Печать оперативная. Гарнитура «Таймс». Усл.Печ.л.1,75. Тираж 100 экз. Заказ 258.

Отпечатано с готовых оригинал-макетов в копировальном центре ООО «Методика» г.Тюмень

04" 1 494 9

Актуальность темы: Во всем мире, в каждой стране, есть больные, страдающие сахарным диабетом (СД). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время насчитывается более 150 млн. больных. Экспертная оценка ВОЗ позволяет считать, что в 2010 году их число возрастет до 230 млн. Поэтому СД, несомненно, является приоритетом первого ряда среди проблем, стоящих перед медицинской наукой и здравоохранением практически всех стран мира [Балаболкин М.И., 2000; Дедов И.И. 2003].

В Российской Федерации у 8 млн. человек диагностирован СД и, примерно, у стольких же отмечено нарушение теста толерантности к углеводам [Балаболкин М.И., 1998; Дедов И.И., 1998]. Помимо высокой распространенности, СД является частой причиной инвалидизации и летальности, что обусловлено его сосудистыми осложнениями ангиопатией [Салтыков Б.Б., 1984, 1986.; Ефимов А.С., 1994, 1998; Дедов И.И., и другие 1996; Татьяненко JI.B., Шапошников Г.И., 1998; Миронова И.В., Строков И.А., 1998; Галстян Г.Р., и соав., 2004; Palumbo P.V., 1985, Reuber G.E., 1992, 1996]. Именно ангиопатия является причиной патологических изменений интрамуральных сосудов с последующим нарушением функции нервно-рецепторного аппарата, что приводит к развитию диабетической нейропатии [Соколов Е.И., 1996].

Диабетическая полинейропатия нижних конечностей (Д11Н) - одно из основных осложнений диабета, которое, как показывают исследования, развивается в 70 - 90 % случаев этого заболевания [Мазовецкий А.Г., Беликов В.К., 1987; Балаболкин М.И., 1996, 1998; Нелаева А.А. 1998].

Многие авторы указывают на различную частоту развития ДПН. Приводятся значения от 10 до 90 - 100 % случаев, что объясняется трудностью диагностики имеющихся нарушений и поздним развитием клинических симптомов, а также выбором метода обследования [Дубинина И.И., Матюхина А.В., 1999; Ефимов М.И., 1999; Гурьева

И.В., и соав., 2004; Pirart J., 1978; Watkins P. J., et al., 1998]. Несвоевременно диагностированная Д11Н занимает ведущее место в этиопатогенезе синдрома диабетической стопы, является частой причиной развития язвенного процесса стоп [Ена Я.М., Сушко Е.А., 1991; Комелегина Е.Ю., и соавторы 1996; Нелаева А.А., 1997; Бобырева JI.E., 1998; "Международное соглашение по диабетической стопе", 1999; Балаболкин М.И., 2000].

Актуальным представляется изучение взаимосвязи нарушений сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза и нарушений антиоксидантной защиты, играющих ведущую роль в развитии сосудистых осложнений. Остается неизученной взаимосвязь показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, уровня эритроцитарной супероксиддисмутазы (СОД) и степень выраженности клинических проявлений ДПН, и, как следствие, не разработаны подходы к коррекции этих нарушений. Данные положения определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: Изучить клинико-патогенетическую значимость нарушений тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза во взаимосвязи с активностью СОД и липидным спектром сыворотки крови в зависимости от стадии развития ДПН у больных СД 1 типа. Установить возможность коррекции нарушений. Задачи исследования:

1. Исследовать и оценить характер клинико-неврологических проявлений ДПН у больных СД 1 типа, используя шкалу-опросник D.Ziegler (TSS) и шкалу по R.J.Young (NDS).

2. Исследовать показатели оксигенации тканей и гемодинамики нижних конечностей у больных СД 1 типа на разных стадиях ДПН.

3. Изучить характер изменений показателей гемостаза, активности СОД и липидного спектра сыворотки крови у больных СД 1 типа без осложнений и на разной стадии ДПН.

4. Установить взаимосвязь выраженности нарушений тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, липидного спектра сыворотки крови с уровнем активности эритроцитарной СОД у больных СД 1 типа с ДПН.

5. Оценить эффективность медикаментозной коррекции оксидативного стресса, гемостатических нарушений, изменений липидного спектра сыворотки крови у больных СД 1 типа с ДПН при использовании эссенциального нутриента «Неоселен».

Научная новизна исследования. Впервые проведенное комплексное исследование тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза во взаимосвязи с активностью СОД и липидным спектром сыворотки крови позволило детально охарактеризовать у больных СД 1 типа с ДПН нарушение гемостаза, активность СОД и липидный обмен на разных стадиях развития ДПН.

Впервые установлена взаимосвязь нарушений показателей гемостаза с уровнем активности СОД в зависимости от клинических проявлений ДПН.

Впервые установлена взаимосвязь нарушений гемостаза с нарушением оксигенации тканей и гемодинамики нижних конечностей у больных СД 1 типа на разных стадиях ДПН.

Впервые показана возможность медикаментозной коррекции гемостатических нарушений и оксидативного стресса у больных СД 1 типа с наличием ДПН отечественным препаратом «Неоселен». Научно-практическая значимость работы. Установлено, что у больных с ДПН нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза протекают по типу хронического ДВС-синдрома, индуцированного оксидативным стрессом и дислипидемией, дисфункцией микроциркуляторного русла. Препарат «Неоселен» способен ограничивать развитие оксидативного стресса и изменения в гемостазе. Обоснованы рекомендации по применению «Неоселена». Установлено влияние данного препарата на оксидативный стресс и гемостаз у больных с ДПН.

Положения, выносимые на защиту.

1. Снижение активности СОД эритроцитов, дислипидемия, хронический ДВС синдром с признаками потребления плазменных факторов свертывания и тромбоцитов являются наиболее важными причинами развития ДПН у больных СД 1 типа.

2. Выраженность изменений гемостаза, активности СОД и дислипидемия сопряжены со степенью нарушения параметров гемодинамики и сатурации кислородом нижних конечностей и прогрессируют с усугублением клинических проявлений ДПН.

3. «Неоселен» в терапии ДПН способствует положительному влиянию на клинические проявления ДПН, улучшает показатели гемостаза, повышает активность СОД эритроцитов, нормализует липидный обмен, что обосновывает использование «Неоселена» в традиционной терапии сахарного диабета.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практику работы городского эндокринологического центра «ЛИК», городской клинической больницы № 2 г.Тюмени. Тема разрабатывалась в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ ТюмГМА (№ гос.регистрации 0198000285). Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии (зав. кафедрой - член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор И.В.Медведева); на базе ММЛПУ «Эндокринологический диспансер» (главный врач - д.м.н., профессор А.А.Нелаева); на базе городского эндокринологического центра «ЛИК» (директор центра -Г.А.Левин).

Апробация работы. Проведена 30 апреля 2004 года на заседании проблемной комиссии по специальности «Эндокринология» ТюмГМА.

Основные положения диссертации доложены на городской научно-практической конференции «Поздние сосудистые осложнения в диабетологии» (Тюмень, 2000); на областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы эндокринологии» (Тюмень, 2001). Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 - в центральной печати.

Выводы

1. Ранним признаком сенсорных нарушений ДПН является снижение температурной чувствительности в 41,6% случаев. С усугублением тяжести ДПН сенсорные виды чувствительности утрачиваются: температурная — в 45 % случаев, вибрационная - в 38,3 % случаев, болевая - в 20 % случаев.

2. У больных СД 1 типа с ДПН установлено снижение сатурации кислородом нижних конечностей и изменение показателя ПЛИ, что характеризует дисфункцию микроциркуляторного русла.

3. ДПН сопровождается снижением активности СОД и снижением уровня ЛПВП, повышением уровня ХС, ЛПНП, ТГ. Это провоцирует гипоксию, эндотелиальную дисфункцию и способствует прогрессированию нейропатии. Выраженность дислипидемии усугубляется с тяжестью нейропатии.

4. У больных СД 1 типа с ДПН выявлено снижение интенсивности максимальной агрегации и потребление плазменных факторов свертывания: АВР, АЧТВ, ТВ, MHO, фибриногена, степень потребления которых усиливается с нарастанием клинических проявлений ДПН и позволяет констатировать наличие при ДПН хронического ДВС синдрома.

5. Применение биотика «Неоселен» в комплексной терапии ДПН позволяет ограничить развитие оксидативного стресса и изменения в гемостазе, улучшить микроциркуляцию и снизить индекс атерогенности. Разработанная тактика профилактики и лечения ДПН позволит снизить риск развития последующего за нейропатией осложнения - синдрома диабетической стопы. о

Практические рекомендации

1. С целью объективной оценки наличия и выраженности ДПН и для получения максимальной информации о характере поражения периферических нервов, необходимо использовать сочетание шкалы-опросника D.Ziegler (TSS) и шкалы R.Young (NDS).

2. С целью ранней диагностики ДПН рекомендовано применение допплерографии нижних конечностей и определение сатурации кислородом нижних конечностей с помощью «Пульс-оксиметра».

3. Изменение состояния коагуляционного гемостаза у больных СД 1 типа с ДПН рекомендуется оценивать совокупностью тестов, позволяющих выявить наличие потребления плазменных факторов свертывания крови: интенсивность максимальной агрегации, АВР, АЧТВ, ТВ, MHO, фибриногена. Тест на выявление РКМФ, как маркер внутрисосудистого свертывания, может проводиться с целью ранней диагностики ДПН.

4. В комплексную терапию больных СД 1 типа, осложненного ДПН, необходимо включение «Неоселена», обладающего выраженным антиоксидантным и мягким антикоагуляционным эффектом, из расчета 90 мкг в сутки, на срок не менее, чем 14 дней.

5. Применение отечественного биотика «Неоселен» предлагается в качестве профилактических мероприятий развития ДПН у больных СД 1 типа.