Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нарушения свертывания кро.. фибринолиза и кининоге.., их диагностика и фармакологическая регуляция в клинике вн.. болезней
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушения свертывания кро.. фибринолиза и кининоге.., их диагностика и фармакологическая регуляция в клинике вн.. болезней
г; Ц1 О Ч
ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ ОРДЕНА ЛЕНИНА КРАСНОЗНАМЕННАЯ АКАДЕМИЯ имени С. М. КИРОВА
На правах рукописи
КРАШУТСКИЙ Вячеслав Владимирович
НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ КР' ФИБРИНОЛИЗА И КИНИНОШ ИХ ДИАГНОСТИКА И ФАРМАКОГ РЕГУЛЯЦИЯ В КЛИНИКЕ ВН БОЛЕЗНЕЙ
14.00.05 — внутренние бол«. <
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Санкт-Петербург — 1992
Работа выполнена в Центральном военном клиническом госпитале имени А. А. Вишневского,
Научный консультант —
член-корреспондент РАМН профессор В. Т. Ивашкин
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор В. П. Дыгнн; доктор медицинских наук, профессор Ф. А. Колесник; доктор медицинских наук, доцент В. Н. Ардашев.
Ведущая организация — Центральный военный клинический госпиталь имени П. В. Мандрыка.
/_Г V!
Защита диссертации состоится «--»-———- 1992 года
на заседании специализированного совета Д 106.03.02 в Военно-медицинской ордена Ленина Краснознаменной академии им. С, М. Кирова (194175, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии,
¡7
Автореферат разослан «-»-—=- 1992 г.
Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, доцент
Барановский А. Ю.
üitt.-j'A ктуальность проблемы. Согласно эпидемиологическим исследованиям распространенность социально наиболее
wwij
^начимых заболеваний внутренних органов не имеет тенденции к сни-^ЖЗйо (К.М.Маскеев, Р.И.Семенова, 1987; В.А.Насонова, М.Г.Астапенко, 1989; Е.И.Чазов, 1986; Banatar, 1986; Kathies, 1978; Valkenburg, Van Romunde, 1983) . а таких как бронхиальная астма (Г.Я.Масленникова и др., 1991), извещая болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (Я.В.Гавриленко и др., 1990; З.Н.Галенко и др., 1990), остеоартроз (Wessel u.a., 1987) - прогрессивно увеличивается. С ростом продолжительности жизни увеличивается также удельный вес полиорганной патологии (В.Т.Ивашкин и др., 1990).'На нг-л1 взгляд, это связано с тем, что несмотря на значительный прогресс в изучении, вопросы диагностики, профилактики и лечения коронарного и периферического атеросклероза, инфаркта миокарда, гипертонической болезни, тромбоэмболии легочной артерии, неспецифических заболеваний легких, ревматических болезней представляют значительные трудности, поскольку до настоящего времени не получено достаточно убедительных конкретных фактов, свидетельствующих об интимных механизмах патогенеза указанных заболеваний. Практически любая патология, особенно связанная с сердцем и сосудами, сопровождается изменениями коагуляционных свойств крови (З.С-Ejap-каган, 1988; И.Н.Бокарев и др., 1989; Conard, Samama, 1986; Dvorak et al.,1988; Ulutin, 1986). Более чем в половине случаев тромботические осложнения являются непосредственной причиной смерти пациентов (В.А.Люсов, М.П.Савенков, 1985; А.А.Сюрин и др., 1990). Тромбоэмболия легочной Артерии, являясь грозным осложнением самых различных заболеваний (Б.В.Петровский и др., 1985; В.С.Савельев и др., 1990; Sasahara et al., 1983; Kakkar, 1985), занимает третье место (после заболеваний сердца и злокачественных новообразований) среди причин летальности в цивилизованных стра-
нах (Bell, Simon, 1982). В последние годы интенсивно изучается, как правило, изолированно, состояние либо свертывающей, фибрино-литической, либо калликреиновой систем крови при гипертонической болезни (Я.М.Ена и др., 1990; Bonner et al., 1985), инфаркте миокарда' (А.П.Голиков и др., 1990; Cucuoiani, 1985), облитерирувдем атеросклерозе артерий нижних конечностей (М.В.Балуда и др., 1990), при острой пневмонии (В.Г.Баринов и др., 1990), бронхиальной астме (А.Я,Смоляницкий и др., 1990), ревматоидном артрите (Т.И.Лежен и др., 1990). Однако, каким образом осуществляется саморегуляция, в чем конкретно проявляются взаимосвязи составляющих системы фактора Хагемана (СФХ) в норме и патологии, и какое это может иметь практическое значение, во многом еще не ясно. Недостаточно изучены также механизмы физиологической и фармакологической регуляции СФХ. В этой связи представляется перспективным дальнейшее изучение роли ферментных систем организма, реализующих
«
нарушения микроциркуляции и протеолиз тканей, реакции воспаления и репарации, хронизации патологического процесса при наиболее распространенных заболеваниях внутренних органов. Подобная постановка вопроса приобретает особую актуальность в свете гипотезы А.М.Чернуха и О.А.Гомазкова (1976) о структурно-функциональном единстве калликреин-кининовой, свертывающей и фибринолитической систем, что хорошо согласуется с концепцией физиологической регуляции агрегатного состояния крови (О.К.Гаврилов, 1981, 1985) и теорией функциональных блоков (В.Т.Ивашкин и др., 1990).
Цель работы заключалась в изучении состояния, патогенетического значения, механизмов био- и фармакологической регуляции прекалликреин-калликреиновой, ингибиторной, свертывающей и фибринолитической систем крови при наиболее распространенных заболеваниях внутренних органов.
Задачи исследования:
1) разработать структуру исследований взаимосвязанных свертывающей, фибринолити^еской и калликреиновой систем крови;
2) разработать и апробировать в клинике при различной патологии метода исследования агрегатного состояния крови:
а) методы определения активности1антитромбина Ш (коагулоло-гический и амидолитический); '
б) метода определения агрегационной способности тромбоцитов при стимуляции АДФ, ристомицином и коллагеном;
в) турбидиметриче ский 'метод одномоментного полуавтоматического определения свободного плазмина, плазминогена, ингибитора активации плазминогена и антиплазминов;
3) изучить состояние СФХ при наиболее распространенных заболеваниях сердечно-сосудистой системы (гипертонической болезни, вазоренальной гипертензим, остром инфаркте миокарда, облитерирукн щем атеросклерозе артерий нижних конечностей), органов дыхания (острой пневмонии, хроническом бронхите и бронхиальной астме), ревматических болезнях (ревматизме, ревматоидном артрите, осте-' оартрозе) и неотложных состояниях в гемостазиологии (тромбозах, тромбоэмболиях, кровотечениях, остром ДВС-синдроме);
4) разработать индексы и коэффициенты для объективизации взаимосвязей прекалликреин-калликреиновой, свертывающей, фибрино-литической систем крови и изучить их клиническое значение в диагностике и коррекции нарушений СФХ при ведущей терапевтической патологии ;
5) разработать классификацию и номенклатуру приобретенных нарушений свертывания крови, фибринолиза и кшшногенеза;
6) разработать классификацию ДВС-синдромов;
7) разработать методику изучения гуморальных механизмов
действия Оно- и фармакологических препаратов, физических факторов в регуляции СФХ; и на этой основе:
8) изучить эффективность и механизмы действия различных био-и фармакологических препаратов,*а также ультрафиолетового и лазерного облучения крови в регуляции СФХ в эксперименте и при заболеваниях внутренних органов;
9) разработать классификацию лекарственных средств, оказывающих регуляторное влияние на СФХ;
' 10) разработать методологию диагностики, фармакологической коррекции приобретенных .нарушений СФХ и на этой основе - постановку, алгоритм решения лечебно-диагностической задачи "Коагудиграмма", предназначенной для автоматизированного, анализа состояния и принятия решения по фармакологической коррекции нарушений свертывания крови, фибринолиза и кининогенеза.
Научная новизна работы. Настоящая работа является первым комплексным исследованием патогенетического значения интимно связанных прекалликреин-калликреиновой, свертывающей и фибринолитическо'й систем крови при наиболее распространенных заболеваниях! внутренних органов, для чего был создан оригинальный набор биохимических и гемостазиологических методик. Разработаны новые методы исследования агрегатного состояния крови (определение активности антитромбина Ш, свободного плазмина, содержания плазминогена, ингибитора активации плазминогена, антип-лазминов, агрегационной способности тромбоцитов при стимуляции
' I
АДФ, ристомицином и коллагеном). Разработаны индексы и коэффициенты для объективизации взаимосвязей прекалликреин-калликреиновой, ингибиторных, свертывающей и фибринолитической систем крови -и для контроля за эффективностью антикоагулянтной и тромболити-ческой терапией, положенные такке в основу алгоритма экспертной
|
системы для выполнения на ЭВМ.
Установлены типы и патогенетические формы реагирования системы фактора Хагемана при наиболее распространенных заболеваниях сердечно-сосудистой системы (гипертонической болезни, вазо-ренальной гипертензии, остром инфаркте миокарда, облитерирующем атеросклерозе артерий низших конечностей), органов дыхания (острой пневмонии, хроническим обструктивном бронхите, бронхиальной астме), ревматических болезнях (ревматизме, ревматоидном артрите, остеоартрозе) и неотложных состояниях сйстемы гемостаза (тромбозах, тромбоэмболиях, кровотечениях, остром ДВС-синдроме), а тайке
i
механизмы взаимоактивации прекалликреин-калликреиновой, фибрино-
литической и свертыващей систем крови.
Установлены прогностические клинические и коагулологические
критерии летальности при остром трансмуральном^инфаркте миокарда
и тромбоэмболии легочной артер^ш, г'емостазисрлогические факторы ^ I
риска острых и хронических артериальных тромбозов, а также геморрагических осложнений антикоагулянтной и тромболитической терапии. Получены дифференциально-диагностические коагулологические критерии хронических и острых артериальных тромбозов, очаговой пневмонии и инфаркт-пневмонии.
Сформулирована гипотеза, согласно которой ведущим механизмом
активации СФХ при заболеваниях внутренних органов является взаи-
, «1
модействие тканевых и гуморальных факторов,' протеиназ и их ингибиторов вследствие повреждения клеточных структур, нарушения гисто-гематических барьеров, ивдреции -'тканевых субстратов с последующей инициацией свертывания крови, фибринолиза и кининоге-неза, их парциальной рекредаей и замыканием порочного круга взаи: моактивации тканевых и гуморальных протеиназ. При этом,- активация
ферментативного фибринолиза у больных ревматизмом, по-видимому, §
, этиологически обусловлена активацией плазминогена стрептокиназой В-гемолитического стрептококка группы А, а инкреция креатинфосфа-та, аденозиндифосфата из зоны миомаляции при остром инфаркте миокарда способствует первичной активации прекалликреина и стимуляции ферментативного фибринолиза, что, по всей вероятности, генетически детерминировано и направлено на разблокирование коронарного кровотока, в частности в зоне микроциркуляции.
. Разработаны классифйкация и номенклатура приобретенных нарушений свертывания крови, фибринолиза и кининогенеза, классификация ДВС-синдромов .1
Разработана методика изучения гуморальных механизмов и эффективности действия био- и фармакологических препаратов в регуляции ингибиторных систем, свертывания крови, фибринолиза и кининогенеза. Установлены новые механизмы и эффективность действия различных групп лекарственных средств, биологических препаратов, ультрафиолетового и лазерного облучения крови, оптимальные терапевтические концентрации антикоагулянтов, антиагрегантов, тромбо-литиков, активаторов и ингибиторов фибринолиза, поливалентных ингибиторов сериновых протеаз, антикининовых и других фармпрепаратов.,
Разработана классификация лекарственных средств, оказывающих регуляторное влияние на состояние свертывающей, фибринолитической и калликреин-кининовой систем крови.
Разработаны научно обоснованные показания и контролируемое применение противотромботических препаратов в комплексном лечении острого трзнсмурального инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочной артерии, острой пневмонии, полиостеоартроза с реактивным синови-том, а также принципы профилактики и коррекции геморрагических осложнений антикоагулянтной и тромболитической терапии.
ч
. Практическая значимость. Полученные данные о неоднородности реагирования прекалликреин-калликреиновой, фибринолитической и свертыващей систем крови диктуют необходимость изучения всех компонентов системы фактора Хагемана при ведущей терапевтической патологии и неотложных состояниях в ге-мостазиологии. Выделение патогенетической формы и типов реагирования системы фактора Хагемана может иметь большое практическое значение в интересах целенаправленной кьррекции нарушений в конкретном звене изучаемой гуморальной полисистемы при различных заболеваниях и патологических состояниях. Важное практическое значение могут иметь также предложенные классификация и номенклатура [триобрегенных нарушений системы фактора Хагемана, а также класси-£мкация ДВС-синдромов. Разработанные индексы и коэффициенты для эценки состояния, соотношений протеолитических ферментов, их тредшественников и ингибиторов, взаимосвязей свертывающей, фибри-юлитической и калликреиновой систем, наиболее информативными из соторых являются коэффициенты тромбоопасности (КТО), гоюзми-ю (НПО) и калликреинообразования (ККО), индексы дифференциации [ЦДФГТ-2) и адекватности антикоагулянтной (ИАГ-2) и фибринолити-[еской (ИАФТ-2) терапии, способствуют углублению представлений о зункционировании системы фактора Хагемана, а также могут быть юпользованы для контроля эффективности применяемых антитромбоги-;еских средств. Новые сведения о механизмах и эффективности ;ействия, оптимальных терапевтических концентрациях гепарина и ротамина сульфата, нестероидных противовоспалительных препаратов ацетилсалициловой кислоты, вольтарена), других антиагрегантов трентала, эуфиллина), дицинона!, протеолитических ферментов трипсина, фибринолизина), секреторного калликреина, активаторов лазминогена (препаратов стрептокиназы, урокиназы), активаторов
(дефибротида, компламина) и ингибитора фибринолиза (эпсилонамино-» капроновой кислоты), поливалентных ингибиторов сериновых лротеаз .типа Кунитца (гордокса, контрикала), катехоламинов (адреналина, норадреналина,. допамина), гипотензивных (клофелина и дибазола) и антикининового препарата продектина, фосфокреатина и эссенциаль-ных фосфолипидов, полученные в эксперименте и клинике, могут быть использованы в повседневной практической деятельности терапевта. Предложеннная патогенетическая классификация лекарственных средств, оказывающих регуляторное влияние на интимно связанные свертывающую, фибринолитическую и калликреин-кининовую системы крови может способствовать целенаправленной коррекции нарушений в конкретном звене системы фактора Хагемана. Практическое значение могут иметь также дифференцированный подход к назначению и проведению антикоагулянтной и тромболитической терапии тромбоэмболии легочной артерии с учетом выраженности нарушений легочной перфузии, научно обоснованные схемы применения антитромботических средств, внутривенного облучения крови гелий-неоновым лазером при остром инфаркте миокарда, полиастеоартрозе с реактивным синови-том, острой пневмонии, а такжэ принципы профилактики и коррекции .геморрагических осложнений. Разработанная программа диагностики, профилактики и коррекции приобретенных нарушений свертывания крови, фибринолиза и кининогенеза для выполнения на ЭВМ может иметь ^важное практическое значение для унификации структуры и методов коагулологических исследований, интерпретации результатов, а также способов фармакологической коррекции выявляемых нарушений.
П о л о жени я, выносимые на защиту.
I. Нарушения системы фактора Хагемана имеют патогенетическое значение при заболеваниях внутренних органов. При этом направленность, глубина и степень выраженности реагирования прекалликре-
ин-калликреиновой. ингибиторных, свертывающей и фибринолитической систем крови находятся в соответствии с характером, стадией и степенью выраженности патологического процесса.
2. Патогенетической формой реагирования СФХ при заболеваниях внутренних органов является диссеминированноо внутрисосудистое свертывание крови, форма, характер течения, стадия и степень выраженности которого находятся в соответствии с количеством и качеством реагирования вовлекаемых в патологический процесс протео-литических систем организма.
3. В целях диагностики, профилактики и коррекции приобретен-шх нарушений СФХ при заболеваниях внутренних- органов имеет зна-1ение определение в динамике показателей свертывания крови, фиб-эинолиза и кининогенеза.
4. Методологической основой диагностики, профилактики и коррекции приобретенных нарушений СФХ при заболеваниях внутренних >рганов, заложенной также/в алгоритм экспертной системы для вы-голнения на ЭВМ, являются предложенные структура исследований ин--имно связанных прекалликреин-калликреиновой, свертывающей и фиб-шнолитической систем, методы исследования агрегатного состояния :рови, индексы и коэффициенты для объективизации их взаимосвязей,
I'
:онтроля эффективности антикоагулянтной, антиагрегантной и тром-
1
олитической терапии, классификация и номенклатура приобретенных арушений СФХ, классификация ДВС-синдромов, а также классификация екарственных средств, оказывающее регуляторное влияние на проте-литические системы крови. '
5. Коррекция нарушений прекалликреин-калликреиновой, сверты-ающей и фибринолитической систем ррови должна проводиться с уче-эм характера, фазы развития заболевания в соответствии с типами,
атогенетической формой реагирования СФХ и с учетом эффективных
«
'концентраций в крбви применяемых лекарственных средств.
Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены: на научных конференциях ЦВКГ им. А.А.Вишневского (1980-1991), ЦВКГ им. П.В.Мандрыка (1984,1989, 1991), ГВКГ им. Н.Н.Бурденко (1989), ЦНИИ гастроэнтерологии МЗ СССР (1986), на Всесоюзной (Москва-Рязань, 1987) и Всеармейской (Москва, 1990) конференциях по ангиологии, на сборах главных специалистов по лабораторному делу видов ВС. военных округов, групп войск, флотов и подсекции "Лабораторное дело" УМС ЦВМУ МО СССР (Рига. -1987), на научно-методических бюро ЦВКГ им. П.В.Мандрыка (1987) и ЦВКГ и»1. А.А.Вишневского (1987,1991).
Реализация результатов работы.
Результаты работы используются в материалах лекций, при проведении практических занятий со слушателями военно-медицинского факультета при ЦОЛИУв, врачами ЦВКГ им. А.А.Вишневского, включены в методические рекомендации МЗ СССР "Изучение гуморальных механизмов действия био- и фармакологических препаратов в регуляции ингибиторных систем крови, свертывания, {нбринолиза и кишшогене-за" (1987). Разработанные метода исследования агрегатного состоя-тая крови, индексы и коэффициенты для объективизации взаимосвязей прекалликреин-калликреиновой, свертывающей и. фибринолитической систем, методология анализа состояния ОФХ, методика изучения гуморальных механизмов действия фармпрепаратов и физических факторов положены'в основу 4-х диссертационных работ (А.Д.Домников, ' 1988; Е.А.Широков, 1989; В.М.Уколов, 1989; А.В.Бегунов, 1991), а также используются в ИССХ им. А.Н.Бакулева АМН СССР, ВЩХ АМН СССР, НПЦ медицинской биотехнологии МЗ СССР, 10-й клинической больнице г. Минска, ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, ЦВКГ им. А.А.Вишневского, ЦВКГ им. П.В.Мандрыка, ЦВКС "Архангельское", других во-
¡ншх госпиталях центрального и окружного подчинения МО СССР.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано !6 работ, зарегистрировано 8 рационализаторских предложений, из-(аны методические рекомендации.
Объем и структура работы.
Диссертация состоит из введения,' восьми глав, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, ука-ателя литературы и приложений. Она изложена на 687 страницах, ключая 282 страницы машинописного текста, 100 таблиц, 112 рисун-ов, 93 страницы указателя литературы, приложения на 169 страни-ах. Библиография включает 798 источников литературы, из них 369 течественных и 429 »«¿странных.
ОСНОВНЫЕ ДАНШЕ О ПРОДЕЛАННОЙ РАБОТЕ
Материал и методы исследования.
Под наблюдением находилось 534 больных: 147 - гипертони-
зской болезнью (ГВ), 6 - ваз'оренкшюй гипертензией (ВГ), 47 -
»
:трым инфарктом миокарда (ОИМ), 82 - облитериругацим атеросклеро-)м артерий нижних конечностей (ОААНК), 34 - острой пневмонией )П), 14 - хроническим обструктивным бронхитрм (ХОБ), 12 - брон-1альной астмой (БА), 37 - ревматизмом (Р), 48 - ревматоидным ар-мтом (РА), 57 - остеоартроз'ом (ОА), 50 - с тромбоэмболией лепной артерии (ТЭЛА). Изучено' также состояние СФХ при острых (II |учаев) и хронических (14 человек) артериальных тромбозах в |уппе больных ОААНК и при кровотечениях (II случаев) в группе ильных с ТЭЛА и ОИМ, получавших тромбалитическую терапию. Диаг-стика заболеваний осуществлялась на основании общепринятых кри-риев с использованием лабораторных, рентгенологических (включая гиографию, компьютерную томографию), эндоскопических, >фуикцио-
I
льных, радионуклидных (включая разработанные нами), ультразву-
'ковых методов исследования, представленных в соответствующих главах. Всем больным при поступлении в стационар производились общий анализ крови, мочи, кала» биохимические исследования на автоанализаторах SMA 12/60 фирмы "Teohnicon" (США) или "Spectrum" фирмы "Abbot" (США) (ACT, АЛТ, ЩФ, билирубин, креатинин, азот мочевины, сахар, холестерин, общий белок, хлорид, калия 'и натрия ионы), крупнокадровая флюорография органов грудной клетки и электрокардиографическое исследование.
Для оценки состояния калликреиновой, ,;трипсин-ингибиторной, свертывающей и фибринолитической систем крови был создан оригинальный набор биохимических и гемостазиологических (включая разработанные нами) методов исследования. Исследовали как активность
I
сериновых протеаз' (калликреина, трипсина, плазмина), содержание , их прежшественников (прекалликреина, плазминогена), так и ингибиторов системы фактора Хагемана - АТШ, антиплазмины, ингибитор активации плазминогена, общий ингибитор трипсина как интегральный показатель альфа-1-AT, альфа-2-МГ, CI-ин и АТШ. Внутренний путь свертывания крови оценивали по АЧТВ и АВР, внешний - по протром-биновому индексу, конечный этап процесса свертывания крови - по тромбиновому времени, содержанию фибриногена, активности фХШ и наличию РКМФ (с помощью зтанолового и протамин-сульфатного тестов). Тромбоцитарное звено системы гемостаза оценивали по способности тромбоцитов к агрегации при стимуляции АДФ, ристоми-цином и коллагеном. О состоянии фибринолитической системы судили по времени лизиса эуглобулинов (как косвенном показателе активаторов плазминогена), активности свободного плазмина, уровню плазминогена, ингибитора активации плазминогена и антиплазминов. Интегральную оценку состояния системы гемостаза в цельной крови получали графически в форме ТЭГ. В целях изучения взаимосвязей пре-
калликреин-калликреиновой, трипсин-ингибиторной, свертывающей и фибринолитической систем крови, своевременной диагностики и прогнозирования острых тромбозов, дифференциации и оценки Эффективности антикоагулянтной и тромболитической терапии рассчитывали ряд предложенных нами индексов и коэффициентов. Результаты сопоставлялись с данными, полученными при обследовании 57 здоровых людей. Кромр того;, изучено влияние в эксперименте и клинике ряда фармакологических,биопрепаратов и физических факторов (ультрафиолетовое и лазерное облучение крови) ^а состояние калликреиновой, свертывающей и фибринолитической систем -крови в соответствии с разработанной нами методикой (¿В.В.Крашутский, 1985), описанной в одноименных методических рекомендациях МЗ СССР (В.В.Крашутскийр Х.Х.Бабаниязов, 1987).
Результаты исследования.
В Ш главе диссертации представлены данные о состоянии СФХ при заболеваниях сердечно-сосудистой системы: у больных гипертонической болезнью, вазореналыгой ^ гипертензией, острым трансму-ральным инфарктом миокарда и облитерируюцим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
В группе больных гипертонической болезнью П стадии отмечается незначительно выраженная структурная и хронометрическая гиперкоагуляция с повышенной генерацией тромбина, РКМФ по данным ЭТ (Р<0,001) и ПСГ (Р<о,оо1) без существенного потребления АТШ. Коэффициент тромбоопасности (Р<0,001) и индекс тромбодинамического потенциала (Р<0,02) повышены. В тромбоцитарном звене системы гемостаза имеет место повышение агрегадаонной способности тромбоцитов при стимуляции АДФ (Р<о,001), ристомицином (Р<0,001) и коллагеном (Р<0,02) В системе фибринолиза существенных отклонений от нормальных значений не выявляется, за исключением снижения инги-
/
битора активации плазминогена (Р<0,001) и тенденции к укорочению времени лизиса эуглобулинов (Р>0,05). Калликреиновая система незначительно активирована - повышение коэффициента калликреинообра-зования (Р<о,05), калликреина (Р<0,001), несмотря на повышение его предшественника (Р<0,001). Кроме того, отмечается умеренное повышение БАПНА-амидолитической активности крови (Р<0,001) и общего ингибитора трипсина (Р<0,01). Вклад сопутствующего хронического пиелонефрита вне обострения в активацию СФХ у больных ГБ П стадии заключается в более выраженной активации калликреиновой системы крови и активации ферментативного фибринолиза, что может быть связано с инкрецией из тканей почек тканевого калликреина и урокиназы, тогда как одиночные кисты почек не оказывают существенного влияния на состояние СФХ при гипертонической болезни. У" больных вазоренальной гипертензией отмечается парциальная активация СФХ - умеренная активация свертывающей и значительная - калликреиновой системы крови. У больных ГБ III стадии обращает на себя внимание снижение реактивности прогеолитических систем крови по сравнению с больными ГБ П стадии. Весьма показательно в этой связи соотношение коэффициентов калликреино- и плазминообразования «при артериальных гипертензиях: при ГБ Ш стадии эффективность кал-ликреинообразования в 2 раза ниже, чем при ГБ П стадии, однако наиболее высок (в 4 раза выше средней нормы) при вазоренальной гипертензии, что может иметь дифференциально-диагностическое значение .
В группе больных острым трансмуральным инфарктом миокарда (п=47.) в 7 случаях (14,9%) наступил летальный исход. В группе выживших больных при поступлении в стационар установлена незначительная структурная гиперкоагуляция с умеренным потреблением АТШ (Р<0,001). Коэффициент тромбоопасности почти в 2 раза выше нормы
(Р<0,001). Значительно активирована калликреиновая система - в 5 раз выше нормы повышена активность калликреина, почти в 4 раза повышен коэффициент калликреинообразования. Значительно повышена также БАПНА-амидолитическая активность крови (Р<0,01). Вместе с тем активации фибринолиза не отмечается. Достоверно повышены ан-типлазмины (Р<0,01) и снижен ингибитор активации плазминогена (Р<0,01). Полученные данные свидетельствуют о парциальной активации СФХ при ОИМ - умеренной активации свертывающей и значительной активации калликрешовой систем крови в форме умеренно выраженного хронического ДВС-синдрома.Накануне летального исхода у больных острым трансмуральным инфарктом миокарда отмечается незначительно выраженная хронометрическая гипокоагулйция на фоне сохраняющейся структурной гиперкоагуляции и более значительного потребления АТШ (Р<0,02),чем в группе выживших больных, уменьшение ПТИ (Р<0,001), увеличение АЧТВ (Р<0,01), 'ТВ (Рсо.оч), повышение агрегационной способности тромбоцитов и фибринолиза - уменьшение времени лизиса эуглобулинов (Р<0,05), повышение свободного плазмина (вДвод выше, чем у выживших больных, Р<0,05). Приведенные данные свидетельствуют о тотальной активации СФХ (четвертый тип реагирования) -значительной активации калликреиновой, ингибиторной, свертывающей я фибринолитической систем крови с исходом в частичную коагулопа-гию потребления, П стадию острого ДВС-синдрома. Прогностически «благоприятными для жизни показателями СФХ у больных ОИМ являются повышение агрегационной способности тромбоцитов, свободного хлазмина и снижение АТШ.
У больных облитерирукхцим атеросклерозом артерий нижних ко-гечностей нарушения СФХ отражают лрогрессирование заболевания, 'ак, у больных ОААНК П стадии наблюдается незначительная активами г -ртывающей системы крови в плазменном звене системы ге-
мостаза без существенного потребления АТШ (Р>0,05) с проявлениями структурной гиперкоагуляции, а также повышение агрегационной способности тромбоцитов при стимуляции АДФ (Р<0,01) и ристомици-ном (Р<0,001). Коэффициент тромбоопасности повышен незначительно (Р<0,01). В системе фибринолиза имеют место повышение активности плазмина (Р<0,05У, содержания плазминогена (Р<0,05) и снижение ингибитора активации плазминогена (Р<0,01); однако коэффициент плазминообразования от норш существенно не отличается. Активность 'калликреина (Р<0,001) и коэффициент калликреинообразования (Р<0,01) в 3 раза выше нормы. С лрогрессированием заболевания в Ш, особенно в 1У стадии структурная гиперкоагуляция, активация протромбина с потреблением АТШ увеличиваются. Возрастает коэффициент тромбоопасности. Вместе с тем прогрессивно снижается агре-гационная способность тромбоцитов, что связяно с их частичным потреблением. В еще большей степени активируется система фибринолиза - прогрессивно,.в соответствии со стадией заболевания возрастают свободный плазмин, антиплазмины, коэффициент плазминообразования, потребляются плазминоген и ингибитор его активации. Активность'калликрёиновой системы, наоборот, снижается в геометрической прогресии'. При 1У стадии ОААНК отмечается потребление не только ингибиторов (АТШ, ИАП, ОИТ), плазминогена, но и факторов внутреннего пути свертывания (увеличение АЧТВ), тромбоцитов. Полученные данные указывают на наличие ДВС-синдрома у больных ОААНК, который претерпевает определенную динамику. Наиболее общей закономерностью динамики показателей СФХ при прогрессировании атеросклероза является активация свертывания крови и фибринолиза на фоне снижения кининогенеза пропорционально выраженности ишеми-ческих проявлений.
В 1У главе диссертации представлены результаты исследования
СФХ при заболеваниях органов дыхания: острой пневмонии, хроническом обструктивном бронхите и бронхиальной астме.
У больных очаговой пневмонией на высоте клинических проявлений имеет место значительно выраженная структурная гиперкоагуляция с потреблением АТШ (Р<0,001). Повышена агрегация тромбоцитов при стимуляции АДФ (Р<0,02) и ристомицином (Р<0,01). В 2,5 раза выше нормы коэффициент тромбоопасности. Полученные данные свидетельствуют о подостром течении ДВС-синдрома на высоте воспаления легких. В то же время повышены свободный плазмин (Р<0,02) и плаз-миноген (Р<0,001) при нecyщecтвJннoм повышении КТО, АП и времени лизиса эуглобулинов. Повышены также активность калликреина (в 4 раза выше нормы - Р<0,001), содержание прекалликреина (Р<0,02) и коэффициент калликреинообразования (в 3 раза выше нормы, Р<0,02). В период клинического выздоровления структурная гиперкоагуляция уменьшается, коэффициент тромбоопасности и АТШ нормализуются. Сохраняется повышенной способность тромбоцитов к агрегации. Повышены свободный плазмин, антиплазмины, существенно снижается плаз-миноген, повышается коэффициент плазминообразования (вдвое выше нормы, Р<0,01). Практически нормализуется коэффициент калликреинообразования. /
В период обострения бронхиальной астмы повышены фибриноген (Р<0,05>, этанолоэнй (Р<0,05) и лротамин-сульфатный (Р<0,01) тесты, агрегация тромбоцитов с ристомицином (Р<0,05), антиплазмины (Р<0,05), общий ингибитор трипсина (Р<0,01), фибринолитическая активность (Р<0,05), прекалликреин (Р<0,01). При наступлении ремиссии повышаются коэффициент плазминообразования (в 3,5 раза в сравнении с исходным уровнем в обострении; Р<0,01), свободный плазмин (в 2,5 раза; Р<0,05), ерттпвзмины (Р<0,01), тромбиновое время (Р<0,01) и антитромбин Ш (Р<0,01) как следствие блокада
- 18 -
. 'i фибриногена ДЦФ, а также отмечаются уменьшение времени лизиса эуглобулинов (Р<0,01) и тенденция к уменьшению общего ингибитора трипсина (t=i,886) в сравнении с периодом обострения. Калликреин и коэффициент калликреинообразования повышаются несущественно. Коэффициент тромбоопасности снижается (Р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о наличии хронического ДВС-синдрома у больных бронхиальной асткАэй с преобладанием активации фибринолиза в фазу наступающей ремиссии.
При обострении хронического бронхита отмечается незначительно выраженная структурная и хронометрическая гиперкоагуляция, повышенная генерация тромбина, РКМФ по данным ЭТ (Р<0,05) и • ПСТ (Р<о,01) без потребления АТШ. Агрегация тромбоцитов, коэффициент тромбоопасности повышены несущественно. Повышен общий ингибитор трипсина (Р<0,05). Повышены свободный плазмин (в 2,5 раза выше нормы, Р<0,05), коэффициент плазминообразования (в 2,5 раза выше нормы) и снижены антиплазмины (Р<0,01), ингибитор активации плаз-миногена (Р<0,01). Активирована также калликреиновая система -активность калликреина и коэффициент калликреинообразования в 2,5 раза выше нормы (Р<0,05). Полученные данные соответствуют хроническому течению ДВС-синдрома. В период наступающей ремисии уменьшается напряженность в системе свертывания (уменьшение КТО; Р<0,05) с несущественным снижением активности калликреиновой и фибринолитической систем крови. Однако полной нормализации показателей СФХ не происходит, что является отражением хронизации данного патологического процесса.
В У главе представлены результаты исследования состояния СФХ при ревматических болезнях: ревматизме, ревматоидном артрите и остеоартрозе.
У больных ревматизмом в неактивную фазу показатели СФХ от
нормальных значений существенно не отличаются, за исключением повышения предшественников фибрина (фибриногена) (Р<0,01) и каллик-реина (каллинреиногена) (Р<0,02). Пропорционально степени активности ревматического процесса нарастают проявления структурной и хронометрической гиперкоагуляции с повышенной генерацией тромбина, РКМФ и потреблением АТШ (Р<0,01). Повышаются агрегационная способность тромбоцитов при стимуляции АДФ, ристомицином и коллагеном, коэффициент тромбоопасности (Р<0,01). Параллельно увеличивается активация фибринолиза - повышение свободного плазмина (Р<0,01), антиплазминов (Р<0,01), коэффициента плазминообразова-ния соответственно в 2 (при I степени активности; Р<о,си) и 2,8 раза (при П степени активности; Р<0,01) выше нормы, потребление плазминогена и ингибитора его активации (Р<0,01), что может быть связано с активацией плазминогена стрептокиназой, одним из продуктов жизнедеятельности стрептококка группы А, имеющего этиопа-
тогенетическое значение при ревматизме. Изменения коагулограммы
í
соответствуют хроническому течению ДВС-синдрома. Активация свертывающей системы может быть связана с протеолитическим расщеплением ХП фактора протеиназами стрептококка, а также плазмином, образующимся при активации плазминогена стрептокиназой. Активация прекалликреина также может быть обусловлена как непосредственным протеолитическим действием экзоферментов стрептококка (гиалурони-даза, дезоксирибонуклеаза В и др.), так и опосредованно через активацию ХП фактора и плазминогена.
У больных ревматоидным артритом также прослеживается зависимость состояния СФХ от степени активности патологического процесса. Так, если при П степени активности фибриноген превышает среднюю норму в 1,75 раза, ПСТ - в 2',3, КТО - в 2,1, ККО - в 2,2, то при Ш степени активности - соответственно в 2,4-3,1-2,75-2,9
раза. Чем выше активность РА, тем больше потребляется АТШ, тем больше.укорачивается время агрегации тромбоцитов, увеличиваются время лизиса эуглобулинов и индекс тромбодинамцче ского потенциала. Как и при острой пневмонии, при ревматоидном воспалении также отмечается повышение содержания предшественников фибрина, плазми-на и калликреина (фибриногена, плазминогена, прекалликреина). Таким образом, при РА, пропорционально активности патологического процесса, имеет место парциальная активация СФХ - активация свертывающей и фибринолитической систем крови. При этом, если при П степени активности РА показатели СФХ соответствуют хроническому, то при PA 111 степени активности - подострому течению ДВС-синдрома. Активация свертывающей и калликрёиновой систем крови при РА очевидно связана с тем, что содержащиеся в тканях суставов фактор Хагемана, прекалликреин при ревматоидном воспалении активируются посредством взаимодействия с иммунными комплексами, которые депонируются1 в суставном хряще и синовиальной жидкости и при поступлении в кровь вызывают ряд цепных реакций в системах гемокоагуля-ции и кининогенеза, характерные для диСсеминированного внутри сосудистого свертывания, а при поступлении в полость суставов -избыточное образование фибрина.
Отчетливой зависимости изменений СФХ от стадии остеоартроза не установлено, за исключением незначительного повышения ФГ (Р<0,05) и тенденции к повышению активности калликреина и фХШ при Ш стадии гонартроза с реактивным синовитом. Лишь при полиостеоар-трозе с проявлениями реактивного синовита, особенно в Ш стадии заболевания, отмечается незначительно выраженная структурная гиперкоагуляция с потреблением АТШ (Р<0,01), а также повышение коэффициента тромбоопасности (Р<0,01). Повышена активность калликреина (Р<0,05). Коэффициент калликрешообразования вдвое выше
средней нормы (Р<0,05). Активность фибринолитической системы, наоборот, снижена - увеличено время лизиса эуглобулинов (Р<0,01), снижены свободный плазмин (Р<0,01) и коэффициент плазминообразо-вания (Р<0,05). В целом, у больных ПОА с реактивным синови^ом наблюдается парциальная активация СФХ: умеренная активация кал-ликреиновой и незначительная - свертывающей на фоне умеренной блокады активации фибринолитической. Активация системы фактора Хагемана у больных ПОА с реактивным синовитом может быть связана с поступлением продуктов деградации суставного хряща, в частности протеогликанов, в кровь (Н.М.Мазина, Т.М.Павленко, 1983; Otto, 1983) с последующей активацией фактора Хагемана, активированные формы которого запускают как касад свертывания, так и кининогене-за. Образовавшийся брадикинин вызывает повышение проницаемости капилляров, сужение артериол, высвобождение гистамина из тучных клеток, повышение синтеза простагландинов как медиаторов воспаления. Наличие реактивного синовита сопровождается отложением фибрина (В.А.Дуляпин, М.Г.Астапенко, 1984), образованием микротромбов в сосудах синовии и ^нарушением микроциркуляции (С.А.Селезнев и др., 1985).
В У1 главе представлены результаты исследования состояния СФХ при неотложных состояниях( в гемостазиологии: тромбоэмболии легочной артерии, остром ДВС-синдроме, острых и хронических артериальных тромбозах, кровотечениях.
В группе выживших больных с ТЭЛА (п=Э5; ЛС0=25,9±2,2Ж) до назначения антикоагулянтов и тромболитиков имеет место значительная структурная (повышение ФГ в 2,5 раза - Р<0,001, фХШ -Р<0,001) и хронометрическая (уменьшение АВР - Р<0,01 и АЧТВ -Р<0,01) гипвркоагуляция с повышенной генерацией тромбина, РКМФ (повышение более чем вдвое ЭТ и ПСТ - Р<0,001) с потреблением
почти вдвое АТШ (Р<0.001). В 3 раза вше нормы коэффициент тромбоопасности (Р<0,001). Способность тромбоцитов к агрегации значительно снижена вследствие их частичного потребления. Увеличено время лизиса эуулобулинов (Р<0,01). Коэффициенты плазмино- и кал-ликреинообразования существенно от нормы не отличаются. БАПНАами-долитическая активность крови повышена. Накануне летального исхода (п=15; ЛС0=52,8±3,6Ж), наряду с усилением активации свертывания, в отличие от выживших больных с ТЭЛА, имеют место повышенная агрегация тромбоцитов при стимуляции АДФ (Р<0,05) и ристомицином (Р<0,001),, повышение свободного плазмина (Р<0,0б), антиплазминов (Р<0,05) и коэффициента плазминообразования (Р<0,05). Таким образом, прогностически неблагоприятными показателями СФХ при ТЭЛА является сочетание повышенной агрегации тромбоцитов с повышением активности плазмина, антиплазминов и коэффициента плазминообразования на фоне резко выраженной активации системы гемостаза, соот-. ветствующей острому ДВС-синдрому с проявлениями коагулопатии потребления. . !
Из 82 больных, получавших внтикоагулянтную и тромболити-ческую терапию, геморрагические осложнения возникли у II (13,4%). Кровотечение при лечении только гепарином в стандартных дозировках возникло у I из 25 больных (4%), при сочетанном применении гепарина и стрептокиназы - у 9 из 37 больных (24,3%), гепарина и фибринолизина - у I из 4 больных (25%). При этом геморрагические осложнения при аналогичном лечении у больных ТЭЛА возникали чаще (в 24,3% случаев), чем у больных ОИМ (в 4,6% случаев), что, на наш взгляд, обусловлено более выраженными предшествующими сдвигами в СФХ у больных ТЭЛА. Полученные данные свидетельствуют об избыточности удельных концентраций гепарина на высоте кровотечений (ИАГ-2 равен в среднем 3,0±0,42 при адекватных значениях 1,3-2,6;
АЧТВ удлинено в среднем в 3,5 раза в сравнении с исходным уровнем при адекватном увеличении этого показателя в 1,5-2,5 раза) и препаратов стрептокиназы (ИАФТ-2 равен в среднем 4,4+1,48 при адекватных значениях 1,6-4,0; плазминоген снижен в 6 раз в сравнении с исходным уровнем). 1
Установлена прямая зависимость частоты хронических артериальных тромбозов у больных ОААНК от стадии заболевания. Так, если при И стадии заболевания хроническое тромбозирование магистральных артерий имеет место у 16,7% больных, при Ш - у 38,4%, то при 1У стадии - у 75%. Частота острых артериальных тромбозов у больных ОААНК после реконструктивных операций на магистральных артериях зависит не столько от стадии заболевания, вида и уровня оперативного вмешательства, сколько от состояния агрегатного состояния крови и характера материала, используемого для ангиопластики. Так, при использовании аутовены острый тромбоз возникает в 7,7% случаев, а аллопротезов - в 38,4% случаев, что подтверждает исключительно важную роль сосудистой стенки в предупреждении тромбо-образования. Вместе с тем, почти в 2/3 случаев тромбозы в аллоп-ротезах не возникают. Практическое значение как прогностический признак острого послеоперационного тромбоза может иметь повышение АФИ более чем в 2,5 раза еще до оперативного вмешательства по отношению к его нормальному значению. На высоте острого тромбоза в сравнении с исходным уровнем ^отмечается частичное потребление фибриногена в среднем на 38,9% (Р<0,05), активности фХШ - на 44,1% (Р<0,01), АТШ - в 3,7 раза (Р<0,001), повышение коэффициента тромбоопасности в 2,5 раза (Р<0,01), увеличение времени агрегации тромбоцитов при стимуляции АДФ - в 1,8 раза (Р<0,02), ристомицином - в 1,95 раза (Р<0,01), коллагеном - в 2,3 раза
(Р<0,02), времени лизиса эуглобулинов (Р<0,05); потребляются так» ,
же Плазминоген (ÍJ<0,02), ингибитор его активации (Р<0,05), пре-калликреин (Р<0,05), повышаются антиплазмины (Р<0,05), калликреин (Р<0,02), коэффициент калликреинообразования (Р<0,05). Таким об- разом, в 1-е, особенно на 3-й сутки острого.артериального тромбоза имеет место резко выраженная тотальная активация СФХ с частичным потреблением ингибиторов, факторов свертывающей, фибринолитической и, калликрёиновой систем крови, что свидетельствует о П стадии острого ДВС-синдрома, который возникает после реконструктивных операций на сосудах почти у 1/3 больных (в 28,256 случаев).
В УП главе представлены результаты изучения влияния различных био- и фармакологических препаратов на состояние СФХ. Установлен ряд новых эффектов и механизмов действия гепарина, прота-мина-сульфата, аспирина, трентала, вольтарена, дицинона, трипсина и фибринолизина, препаратов стрептокиназы, урокиназы, дефиброти-да, компламина, Э-аминокапроновой кислоты, секреторного калликреина, гордокса, контрикала, продектина, фосфокреатина, адреналина, норадреналина, допамина, клофелина, дибазола, эуфиллина, эссенци-але, тромбина,' АДФ, с^-макроглобулина в регуляции прекалликре-иц-калликреиновой, ингибиторных, свертывающей и фибринолитической систем крови.
В главе УШ представлены результаты изучения гуморальных механизмов действия ультрафиолетового и лазерного облучения крови (квантовой-гемотерапии) и эффективности фармакологической коррек-'ции нарушений СФХ; при тромбоэмболии легочной артерии, остром трансмуральном инфаркте миокарда, полиостеортрозе с реактивным синовитом, острой пневмонии и облитерирунщем атеросклерозе артерий нижних"конечностей.
Из 39 больных с ТЭЛА 16 получали гепарин по 20-40 тыс Ед/сут подкожно в течение 7-10 дней, 19 - на фоне внутривенного введения
гепарина I тыс Ед/ч получали стреггтазу (или авелизин) в курсовой дозе 250-350 тыс Ед (п=9) и 500-750 тыс Ед (п=10), 4 - фибриноли-зин по 20 тыс Ед с гепарином 10 тыс Ед внутривенно ка£гел$>но 2 раза в сутки в течение 2-3 дней. Все больные получали аспирин по 125 мг 3 раза/сут. По завершении лечения тромболитиками и гепарином больным назначали непрямые антикоагулянты. В связи с противопоказаниями (злокачественные новообразования с отдаленными ме-1
тастазами, ранний послеоперационный период) у 7 больных антикоа-гулянтная и тромболитическая терапия не проводилась. Они получали симптоматическое лечение, антиагреганты. Наибольшая частота летальных исходов (71,4%) имела место при симптоматической терапии, наименьшая (6,25%) - при гепаринотерапии, что объясняется менее выраженной легочно-сосудастой обструкцией (20,6±2,6%) в этой группе больных. При равной степени JICO (соответственно 33,37+4,0% и 30,11+4,6%) положительные результаты получены при лечении стрептокиназой в курсовой дозе 500-750 тыс Ед - снижение JICO составило 25,9±6,6% (Р<0,01) npL отсутствии летальных исходов, тогда как при аналогичном лечении стрептокиназой в курсовой дозе 250-350 тыс Ед снижение ЛСО составило лишь Ю,4±8,8% (Р>0,05) при 4 летальных исходах (44,4% по этой груше), у которых наблюдалась отрицательная динамика легочной перфузии (+10,75+4,2%). При лечении фибринолизином в комплексе с гепарином летальность составила 25%, эксцесс ЛСО соответствовал действию гепарина. Анализ коагу-лограмм свидетельствует о недостаточной гипокоагуляции в группе больных, получавших гепарин I тыс Ед/ч со стрептокиназой в курсовой дозе 250-350 тыс Ед (ИАГ-2 колебался в пределах 0,63-0,47 при должном значении 1,3-2,4). Недостаточная эффективность гепарина в этой группе больных, летальность в которой составила 44,4%, связана со значительным снижением АТШ. При подкожном введении гепа-
рина по 20-40 тыс Ед в течение 7-10 дней, а также при внутривенном его введении I тыс Ед/ч в комплексе со стрептокиназой в курсовой дозе'500-750 тыс Ед был достигнут адекватный уровень ги-покоагуляции с хорошим клиническим эффектом. Эндогенная активация фибринолиза на фоне адекватной гепаринотерапии обеспечила снижение ЛС0 на 17,0±2,45% при летальности 6,25%.
'43 больных острым инфарктом миокарда получали: гепарин по 30-40 тыс Ед/сут подкожно в течение 7-10 дней (п=9), на фоне внутривенного введения гепарина из расчета 2 тыс Ед/ч стрептазу (или авелизин). в курсовой дозе 250-350 тыс Ед (п=12) и 1,25 млн Ед (п=6); внутривенное облучение крови гелий-неоновым лазером на фоне подкожного введения гепарина в стандартных дозировках проводилось у 16 больных. В связи с противопоказаниями антикоагулянт-ная и тромболитическая терапия у 4 больных, не проводилась. Все больные, получали антиагреганты на протяжении стационарного лечения, а также непрямые антикоагулянты после отмены гепарина и тромболитиков. В группе больных, получавших симптоматическое лечение, летальность составила 50%, при лечении только гепарином и гепарином в сочетании со стрептокиназой в дозе 1,25 млн Ед - ЗЗЖ. В группе больных, на фоне гепаринотерапии получавших как стрепто-киназу в курсовой дозе 250-350 тыс Ед, так и однократное внутривенное облучение крови гелий-неоновым лазером,' летальных исходов не было. Геморрагические осложнения имели место у 2 больных (4,2%), получавших гепарин со стрептокиназой.
II больных очаговой пневмонией на фоне базисной терапии антибиотиками, сульфаниламидами, муколитическими средствами получали компламин по|0,15 г 3 раза в день в течение 10 дней. Контрольную группу составили 23 больных очаговой пневмонией, получавших аналогичное лечение, но без компламина. При сопоставлении показа-
телей СФХ в динамике установлено, что у больных ОП, получавших компламин, наряду со снижением агрегационной функции тромбоцитов (при стимуляции коллагеном) и повышением кининогенеза (повышение
активности калликреина, коэффициента калликреинообразования),
i
ускорилось рассасывание пневмонии, что позволило сократить сроки лечения в среднем на 2,5 дня (Р<0,05) по сравнению с контрольной группой.
В результате комплексной противовоспалительной терапии 20 больных ПОА с реактивным синовитом, включавшей внутрисуствное введение кеналога или гидрокортизона, физиопроцедуры, инъекции алоэ или витамин BI, двухкратное с интервалом в I неделю внутривенное облучение циркулирующей крови гелий-неоновым лазером, пер-оральный прием вольтарена в обычных дозировках, наблюдается нормализация показателей СФХ. ^
Консервативное лечение 13 больных ОААНК в течение 2 недель, включающее внутривенное введение никотиновой кислоты, баралгина, димедрола, эссенциале, пероральный прием компламина, продектина, троксевазина, несмотря на определенное субъективное улучшение, существенных сдвигов в системе гемокоагуляции не вызывает, за исключением повышения агрегационной способности тромбоцитов при стимуляции АДФ (Р<0,05), ристомицином (Р<0,05) и коллагеном (Р<0,01), что может быть связано с влиянием продектина.
Влияние ультрафиолетового облучения крови с использованием аппаратов "Изольда" и "<jSotoh" на состояние СФХ о учетом контактной активации исследовали у 14 больных ОААНК. Установлено, что /ФОК, с одной стороны, оказывая активирующее протромбин действие, зызывавт тромбин-агрегацию тромбоцитов с их частичным готреблени-5M и снижением агрегационной способности при стимуляции АДФ, с цзугой - блокирует активацию XHJ фактора и плазминогена. При этом
различия действия УФОК и чужеродной поверхности достоверны по влиянию на активность фХШ и АТШ. Так, если при контакте крови с чужеродной поверэЬюстыо они активируются, то УФОК при тех же
I
условиях блокирует их контактную активацию. Достоверных данных об активирующем влиянии кварцевого стекла и УФОК на состояние калликрёиновой системы не получено.
Изучали влияние внутривенного облучения крови гелий-неоновым лазером ЛГ-75 (выходная мощность 20 мвт/см.кв, излучаемая длина волны 632 нм) у 16 больных ОИМ (однократно с экспозицией 10 мин) и у 10 больных ПОА с реактивным синовитом (двухкратно с интервалом 6-7 дней, время облучения 20 мин) на состояние СФХ. Кровь забирали до и сразу после облучения. Внутривенное облучение крови гелий-неоновым лазером у больных ОИМ в течение 10 мин сопрововда-ется значительной активацией калликрёиновой и фибринолитической систем (парциальная активация СФХ), тогда как при 20-мин экспозиции у больных ПОА с реактивным синовитом, наряду с несколько менее выраженной активацией кининогенеза и фибринолиза, отмечается повышение гемокоагуляции (тотальная активация СФХ). Это также свидетельствует о первичности активации калликрёиновой системы при внутривенном облучении крови гелий-неоновым лазером. Следовательно, если в первые минуты облучения активация прекалликреиш сопровождается значительным высвобождением калликреина, вызывающего калликреинзависимую активацию фибринолиза, то в последующие - активацию и свертывания крови.
В IX.главе диссертации (в обсуждении результатов исследований) сформулированы гипотезы как о наиболее общих механизмах активации системы фактора Хагемана при заболеваниях внутренних органов, так. и при конкретной патологии, в частности при ревматизме, ревматоидном артрите, остеоартрозе, острой пневмонии, артери-
альшх гипертензиях, инфаркте миокарда, периферическом атеросклерозе. Представлены классификация и номенклатура приобретенных нарушений свертывания крови, фибринолиза и кининогенеза, классификация ДВС-синдромов, классификация лекарственных средств, влияющих на состояние системы фактора Хагемана, полный перечень которых приведен в Приложении У. Приведены также основные сведения о лечебно-диагностической задаче "Коагулограмма", предназначенной для анализа состояния и принятия решения по фармакологической коррекции нарушений интимно связанных протеолитических (свертывающей, фибринолитической и калликреиновой) систем крови, алгоритм решения которой реализован для выполнения на мини-ЗВМ типа СМ и IBM PC/XT/AT. Программа позволяет диагностировать нарушения в свертывающей, фибринолитической, ингибиторных и калликреиновой системах крови по их направленности, степени выраженности, характеру, состояниям системы гемостаза и глубине нарушений, устанавливать наличие тромбоцитемии, тромбоцитопении, разновидности тромбоцитолатий, дефицит К-витаминозависимых и К-витаминонеза-висимых факторов, факторов контакта, предположительно диагностировать ингибирование свертывания специфическими антителами типа ИФ-УШ, неспецифическими ингибиторами типа "волчаночного" антикоагулянта, антитромбинов У, У1, наличие антител к фактору У, первичный фибринолиз, острый ДВС-синдром, его стадии, степень угрозы тромбообразования, дифференцировать изменения в системе гемостаза, обусловленные антиагрегантной, тромболитической и гепариноте-рапией, степень ее адекватности и давать соответствующие лечебные рекомендации.
В практических рекомендациях сформулированы обще принципы диагностики приобретенных нарушений свертывания крови,фибринолиза и кининогенеза (группировка методов, анализ результатов исследо-
вания, наиболее характерные изменения показателей СФХ при тромбо-
»
филических состояниях и их медикаментозной коррекции),общие принципы профилактики и коррекции приобретенных нарушений свертывания крови, фибринолиза и кининогенеза, включая принципы профилактики и коррекции геморрагических осложнений антикоагулянтной и тромбо-литической терапии.
В приложениях даны описания предложенных методов исследования агрегатного состояния крови (определение активности антитромбина Ш коагудологическим и амидолитическим методами, определение агрегационной способности тромбоцитов при стимуляции АДФ, ристо-мицином и коллагеном, турбидиметрический метод определения активности свободного плазмина, плазминогена, ингибитора активации плазминогена и антиплазминов), перечень лекарственных средств, оказывающих регуляторное влияние на систему фактора Хагемана (в соответствии с предложенной классификацией).
ВЫВОДЫ
I. При заболеваниях внутренних органов установлены четыре основных типа и патогенетическая форма реагирования системы фактора Хагемана - интимно связанных калликреин-кининовой, свертывающей и фибринолитической систем крови, глубина, направлен-'ность и степень выраженности которых обусловлены характером, фазой развития и активностью основного патологического процесса. Для первого типа реагирования характерна изолированная активация одной из подсистем СФХ, для второго - парциальная активация двух-трех подсистем СФХ, для третьего - сочетание парциальной активации с изолированным или парциальным снижением активности од-*"ной-двух подсистем СФХ, для четвертого - тотальная активация СФХ. Патогенетической формой реагирования системы фактора Хагемана, при заболеваниях внутренних органов является диссеминированное внут-
рисосудастое свертывание крови, стадия, характер течения и степень выраженности которого находятся в соответствии с типами ее реагирования.
2. Резко или значительно выраженная тотальная активация СФХ (четвертый тип реагирования) в форме острого ДВС-синдрома наблюдается у больных с массивной тромбоэмболией легочной артерии и острым трансмуральным инфарктом миокарда накануне летального исхода, а также при облитерирукщем атеросклерозе артерий нижних конечностей с острыми артериальными тромбозами. Значительно выраженная парциальная активация СФХ (второй тип реагирования) в форме подострого ДВС-синдрома отмечается при острой пневмонии, ревматоидном артрите Ш степени активности, в гангренозную стадию об-литерируицего атеросклероза артерий нижних конечностей, а также у больных острым инфарктом ^миокарда и тромбоэмболией легочной артерии с благоприятным исходом. Умеренно выраженная активация СФХ в форме хронического ДВС-синдрома имеет место при гипертонической болезни, вазоренальной гипертензии, облитерирукщем атеросклерозе артерий нижних конечностей П-Ш стадии, ревматизме 1-П степени активности, ревматоидном артрите П степени активности, полиостео-артрозе с реактивным синовитом, хроническом бронхите и бронхиальной астме. Незначительно выраженная изолированная активация свертывающей системы крови (первый тип реагирования СФХ) в форме латентно протекающего ДВС-синдрсЖла наблюдается при остеоартрозе коленных суставов Ш стадии с реактивным синовитом. Резко выраженная блокада активации свертывающей системы крови на фоне активации фибринолиза и кининогенеза (третий тип реагирования СФХ) наблюдается при геморрагических осложнениях сочетанной антикоагу-лянтной и тромболитической терапии.
3. Нарушения системы фактора Хагемана имеют прогностическое значение при заболеваниях внутренних органов: а) прогрессировать острой лево- или правожелудочковой сердечной недостаточности при остром инфаркте миокарда и тромбоэмболии легочной артерии сопровождается усугублением нарушений системы фактора Хагемана пропорционально степени обструкции миокардиальной и легочной перфузии;
»»
при этом прогностически неблагоприятными для жизни являются прог-рессирование эндогенной активации фибринолиза и свертывания крови с повышением агрегационной способности тромбоцитов, переход из подострого. в острое течение ДВС-синдрома; б) прогностически неблагоприятным условием развития хронических артериальных тромбозов является прогрессирование облитерирущего атеросклероза артерий нижних конечностей на фоне умеренно выраженного хронического, особенно подострого течения ДВС-синдрома: в стадию перемежающей хромоты хронические артериальные тромбозы имеют место у 16,7%, в прегангренозную стадию - у 38,4%, в гангренозную стадию - у 75% больных; в) прогностически неблагоприятным для развития острых артериальных Тромбозов, имеющих место в 28,2% случаев после реконструктивных операций на магистральных артериях, является исходное превышение над нормальным значением в 2 и более раз ан-типлазмино-фибринолитического индекса; г) прогностически неблагоприятным условием развития геморрагических осложнений сочетан-ной антикоагулянтной и тромболитической терапии острого трансму-рального инфаркта миокарда и тромбоэмболии легочной артерии является предсуществующий подострый ДВС-синдром.
4. Показатели системы фактора-Хагемана имеют дифференциально-диагностическое значение: а) диагностическими критериями хронического артериального тромбоза являются увеличение в 2 и более раз коэффициента тромбоопасности на фоне снижения активаторов
$ибринолиза (увеличение времени лизиса эуглобулинов более 300 юш); б) ведущими диагностическими критериями острого артериаль-
юго тромбоза являются потребление на 1/3 и более исходного со]
¡держания фибриногена, активности фибринстабилизирующего фактора, з также повышение в 2 и более раз антиплазмино-фибринолитического шдекса, коэффициентов плазмино- и калликреинообразования; в) дифференциально-диагностическими критериями тромбоэмболии легоч-юй артерии с инфаркт-пневмонией и без инфаркт-пневмонии является: этаноловый тест более двух крестов, свободный плазмин более ¡0 мг/мин.л, ингибитор активации плазминогена менее 150 мг/мин.л, :оэф5ициент плазминообразовашя более 1,5; г) дифференциально-ди-1гностич0сними критериями инфаркт-пневмонии и очаговой пневмонии шляются: увеличение коэффициента тромбоопасности более 3,0 , ¡ремени лизиса эуглобулинов более 300 мин, увеличение времени аг-©гации тромбоцитов в 1,5 и антиплазминов в 2 и более раз, менее! ыраженное повышение калликреина, потребление антитромбина Ш до ровня менее 50%; д) для острого воспалительного процесса, наряду активацией свертывающей и калпикреиновой систем, характерно по-ншение в крови содержания предшественников фибрина, плазмина, алликреина - фибриногена, плазминогена, прекалликреина; в) диф-еренциально-диагностическими коагулологическими критериями ги-зртонической болезни и вазоренальной гипертензии характерными ля последней являются: снижение коэффициента плазминообразовашя знев 1,0 и повышение соотношения коэффициентов калликреино- и чазминообразования более 2,0; ж) для гипертонической болезни с зпутствующим хроническим пиелонефритом характерно повышение ко-рфициентов калликреино- и плазминообразовашя более 2,0 при нор-)Льном их соотношении.
5. Показатели агрегатного состояния крови имеют важное зна-/
чение для адекватной коррекции нарушений системы фактора Хагема-на: а) при 2-3-х кратном снижении содержания плазминогена и антитромбина Ш в качестве условия эффективной соответственно тром-болитической и гепаринотерапии целесообразно превентивное переливание нативной или свежезамороженной плазмы как донатора указанных факторов; б) индекс адекватности гепаринотерапии ИАГ-2 при назначении гепарина должен находиться в пределах 1,3-2,6 при индексе дифференциации фибринолитической и гепаринотерапии ИДФГТ-2 менее 1,4 и 1,5-2,5 кратном удлинении АВР и АЧТВ; в) индекс адекватности фибринолитической терапии ИАФГ-2 при назначении тромбо-литиков (препаратов стрептокиназы, урокиназы) должен находиться в пределах 1,6-4,0 при ВДФГТ-2 более 3,2; г) для эффективной соче-'танной антикоагуляПтной и тромболитической • терапии характерны значения ИАГ-2 в пределах 1,3-2,6 , ИАФТ-2 - в пределах 1,6-4,0 , ИДФГТ-2 - в пределах 1,4-3,2.
6. Разработанная методика изучения гуморальных механизмов действия био- и фармакологических препаратов в .регуляции ингиби-торных систем крови, свертывания, фибринолиза и кининогенеза обеспечивает объективную информацию о дозозависимом влиянии и оптимальных терапевтических концентрациях лекарственных средств, влияющих на систему фактора Хагемана. Установленные эффекты действия прямых антикоагулянтов, антиагрегантов, тромболитиков, активаторов и ингибиторов фибринолиза, поливалентных ингибиторов сериновых протеаз, эссенциальных фосфолипидов, катехоламинов, ан-тшшниновых и гипотензивных препаратов необходимо учитывать в практической деятельности: а) гепарин, оказывая дозозависимое ги-покоагуляционное влияние на свертывание крови, в низких, концентрациях повышает агрегационную способность тромбоцитов, в высоких - протеолитическую активность крови за счет повышения активности
:алликреина и БАПНА-амидолитической активности; адекватной тера-[евтической концентрацией гепарина в крови является 0,25-0.5 1д/мл; б) наряду с нейтрализующим гепарин действием протамина ульфат частично блокирует активацию прекалликреина и внеший путь ввртывания крови со снижением индекса тромбодинамического потен-иала пропорционально концентрации; в) наряду с антиагрегационным ействием ацетилсалициловая кислота стимулирует кининогенез и нутренний путь активации гемокоагуляционного каскада, вольтарен мвньшавт протеолитическую активность, напряженность вившего и нутрвннего (трвнтал - только внутреннего) путей свертывания крои; эуфиллин проявляет себя как ингибитор активации прекалликреи-а и ХП фактора; г) фибринолизин и трипсин, наряду с фибриногено-итическим действием, вызывают значительную активацию свертывания рови, секреторный калликреий (андекалин) -]активацию свертываю-эй, фибринолитической и крлликреиновой систем; при этом тромбо-нтичоская эффективность трипсина и фибринолизина в рекс)менду- ' иых концентрациях явно недостаточна; д) проявляя дозозависимое лазминоген-активирущее действие, препараты стрептокиназы стрептаза, авелизин) в низких концентрациях способствуют также ктивации кининогенеза;1 адекватной терапевтической концентрацией грептокюшзы следует считать 25-125 Ед/мл (наиболее приемлемо -3-75 Ед/мл), урокиназы - не менее 200 Ед/мл крови; в) не-зсрвдстввнное влияние дефибротида в крови заключается в неэначи-)льном уменьшении напряженности внешнего пути свертывания; комп-1мин снижает агрегацию тромбоцитов и активацию прекалликреина з|1 1ет повышения антитромбиновой активности крови; ж) гордокс, датрикал, как и алы^-макроглобулин, являются поливалентными шибиторами преимущественно предшественников ключевых ферментов >Х (прекалликреина. гоюзминогена и фактора Хагемана); адекватной
терапевтической концентрацией для гордокса является 200 тыс КИЕ/мл, для контрикала - 20 тыс ТИЕ/мл крови: з) эпсилонаминокал-роновая кислота, проявляя себя как ингибитор активации плазмкно-гена и ингибитор калликреина, повышает антитромбиновую активность и гемокоагуляционный потенциал при адекватной терапевтической концентрации 2 мг/мл крови; и) гипотензивные препараты дибазол и клофелин не оказывают существенного влияния' на прекалликреин-кал-ликреиновую систему; при этом если клофелин активирует свертывающую и снижает фибринолитическую активность, то дибазол проявляет себя как антиплазмин; к) аденозиндифосфат, наряду с активацией тромбоцитов, активирует конечный этап свертывания и фибринолиз подобно активатору плазминогена; креатинфосфат (фосфокреатин, не-отон) вызывает умеренную активацию фибринолиза, прекалликреина и незначительную,активацию свертывающей системы крови со снижением агрегационной способности тромбоцитов; л) влияние норадреналина на систему фактора Хагемана аналогично аденозиндифосфату; если адреналин повышает, то допамин существенно Не влияет на агрегацию тромбоцитов; допамин, кроме того, повышает ¡рнтитромбиновую активность крови; м) эссенциальные фосфолипиды снижают напряженность свертывающей системы крови и активируют кининогенез; н) тромбин вызывает парциальную активацию системы фактора Хагемана - активацию свертывающей и калликреиновой систем крови; альфа2-макрогло-булин проявляет себя как поливалентный ингибитор активации ключевых проферментов системы фактора Хагемана, главным образом плазминогена.
7. Коррекция приобретенных нарушений свертывающей, фибрино-литической и прекалликреин-калликреиновой систем крови должна проводиться с учетом характера, фазы развития заболевания в соответствии с. типами, патогенетической формой реагирования системы
фактора Хагемана и с учетом эффективных дозировок антитромботи-шских препаратов: а) антикоагулянтная и тромболитическая терапия тромбоэмболии легочной артерии должна проводиться с учетом легоч-ю-сосудистой обструкции - при ЛСО менее 20% достаточно зффектив-1а традиционная гепаринотерапия при условии достижения адекватной 'ипокоагуляции и эндогенной активации фибринолиза; при ЛСО более 10% целесообразно назначение препаратов стрептокиназы в курсовой юзе 500-750 тыс Ед на фоне внутривенного введения гепарина I тыс !д/ч до появления клинических и сцинтиграфических признаков ре-юрфузии; фибринолизин в общепринятых дозировках не вызывает ¡олжного тромболитиче ского состояния; б) у больных острым 'рансмуральным инфарктом миокарда наиболее эффективна гепариноте-1апия в сочетании с препаратами стрептокиназы' в курсовой дозе 50-350 тыс Ед или с внутривенным облучением крови гелий-неоновым азером; в) назначение компламина в стандартных дозировках в до-олнение к традиционному лечению очаговой пневмонии сопро-ождается снижением агрегационной способности тромбоцитов, повы-ением кининогенеза и ускорением рассасывания очага воспаления в егочной ткани; г) комплексная противовоспалительная терапия по-иостеоартроза с реактивным синовитом способствует нормализации оказателей системы фактора Хагемана; при этом снижение агрегаци-нной способности тромбоцитов связано с ангиагрегационным эффек-эм действия вольтарена; д) комплексная консервативная терапия эльных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, {лючающая внутривенное введение сосудорасширяющих, ангиопротек-эров, антикиновых препаратов, существенных сдвигов в системе ге-жоагуляции не вызывает; при этом ультрафиолетовое облучение юви оказывает модифицирующее влияние на состояние плазменного и юмбоцитарного звеньев системы гемостаза; е) внутривенное облу-
чение крови гелий-неоновым лазером у больных острым инфарктом миокарда и полиостеоартрозом с реактивным синовитом вызывает активацию в первую очередь калликреиновой, фибринолитической и, в меньшей степени, свертывающей системы пропорционально экспозиции.
8. Разработанные мётоды исследования агрегатного состояния крови (определение активности антитромбина Ш, свободного плазми-на, плазминоген^, ингибитора активации плазминогена и антиплазми-нов, агрегационной способности тромбоцитов при стимуляции АДФ, ристомицином и коллагеном) при существенной простоте, доступности и высокой скорости определения адекватно отражают состояние системы гемостаза при различных патологических состояниях, а в совокупности с предложенными индексами и коэффициентами, наиболее информативными из которых являются коэффициентц тромбоопасности (КТО), плазмино- (КПО) и калликроинообразования (ККО), индексы дифференциации (ВДФГТ-2) и адекватности гепарино- (ИАГ-2) и фибринолитической (ИАФГ-2) терапии, антиплазмино-фибринолитический "индекс (АФИ), способствуют объективизации соотношений и взаимосвязей ингибиторных, прекалликреин-калликреиновой, свертывающей и фибринолитической систем и могут быть использованы для оценки эффективности антитромботических мероприятий.
9. Разработанные классификация и номенклатура приобретенных нарушений системы фактора Хагемана, классификация ДВС-синдромов, 'патогенетическая классификация лекарственных средств, влияющих на
состояние свертывания крови, фибринолиза и кининогенеза, положенные в -основу формирования формализованных заключений и рекомендаций в соответствии с алгоритмом, реализованным в экспертной системе "Коагулограмма", могут способствовать унификации как интерпретации, так и терапевтической тактики по фармакологической коррекции сдвигов указанных протеолитических систем крови.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Лабораторная диагностика ревматизма с помощью аспириново-го теста//Воен.-мед. журн. - 1980. - * I. - С. 69-70. ■
2. Влияние однократного приема ацетилсалициловой кислоты на основные биохимические показатели у больных ревматизмом и заболеваниями л9гких//Эффективность диагностики в клинике: тез. докл. науч. конф.-М.: Воениздат, 1980. - С. 123-127 (в соавт. с Н.М.Зубок, 'А.А.Домниковой, А.Е.Мироненко).
3. Простые методы определения агрегации тромбоцитов//Акту-альные вопросы сердечно-сосудистой патологии: тез. докл. науч. конф. - М.:Воениздат, 1983. - С. 83-84.
4. Экспресс-метод определения активности антитромбина Ш
!
//Актуальные вопросы сердечно-сосудистой патологии: тез. докл. науч. конф. - М.:Воениздат, 1983. - С. 84-87.
5. Изменение показателей калликреин-кининовой, свертывающей и фибринолитической систем крови в результате воздействия ацетилсалициловой кислотой//Актуалы|ые вопросы сердечно-сосудистой патологии: тез. науч. конф. - М.:Воениздат, 1983. - С. 87-89 (в соавт. с А.Е.Мироненко, И.П.Виноградовой).
6. Гурбидиметрический метод одномоментного определения свободного плазмина и плазминогена в плазме крови//Актуальные вопросы клинической медицины: тез. докл. науч. конф. - М.:Воениздат, 1984. - С. 129-131.,
7. Взаимосвязь между уровнем липидов в сыворотке крови и понижением коронарного русла у больных ишемической болезнью сердив/Кардиология. - 1984. - Т.24, № II. - С. 28-32 (в соавт. с {.С.Бусленко, В.И.Белявским, Д.Б.Сапрыгиным).
8. Новое в механизмах действия поливалкентных ингибиторов :ериновнх протеаз при хронических панкреатитах//Актуальные проб-
лемы медицинского обеспечения войск: тез. докл. науч. конф. -М.:Воениздат, 1985. - С. 294-296.
9. Активность протеолитических ферментов в сыворотке крови у людей после пребывания в гипоксической среде//Космич. биология и авиакосмич. медицина. - 1986. - * 5. - С. 88-90 (в соавт. с В.Д.Власовым, И.Г.Длусской, А.А.Домниковой).
10. Веяние гордокса, контрикала и продектина на показатели прекалликреин-калликреиновой, трипсин-ингибиторной, свертывающей и фибринолитической систем крови в эксперименте и у больных хроническим панкреатитом и язвенной болезнью/УПроблемы онкологии и желудочно-кишечные заболевания: тез. докл. науч. конф. - М.:Воен-издат, 1986. - С. I5I-I53 (в соавт. с И.П.Виноградовой, А.А.Домниковой, В'.Г.Матчиным и др.).
11. Изучение гуморальных механизмов действия био- и фармакологических препаратов в регуляции ингибиторных систем крови, свертыашя, фибринолиза и кингиногенеза: Метод. рекомендации/МЗ СССР., - M., 1987. - 47 с. (в соавт. с Х.Х.Бабаниязовым).
12. Состояние свертывающей и калликреиновой систем крови у больных облитерируюцим атеросклерозом артерий нижних конеч-ностей//Актуальные вопросы диагностики и лечения больных окклюзи-ями артерий нижних конечностей: тез. Всесоюз. конф. - М.- Рязань,
1987. - С..56-57| (в соавт. с И.К.Завариной).
13. Состояние калликреиновой, свертывающей и фибринолитической систем крови у больных остеоартрозом//Ревматология. -
1988. - * I. - С.33-36 (в соавт. с А.Д.Домниковым, Г.В.Тупикиным).
14. О влиянии внутривенного облучения циркулирующей крови низкоэнергетическим гелий-неоновым лазерным излучением на систему фактора Хагемана у больных остеоартрозом//Актуальные вопросы специализированной медицинской помощи: тез. докл. науч. конф. -
.: Воениздат, 1988. - С. 92-93 (в соавт. с А.Д.Домниковым, .П.Галиком).
15. Состояние фибринолитической и калликреиновой систем кро-I у болышх облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конеч-)стой//Актуалыше вопросы специализированной медицинской помощи: !3. докл. науч. конф. - М.: Воениздат, 1988. - С. 148-149 (в )авт. с И.К.Завариной, В.Г.Матчиным).
16. Состояние системы фактора Хагемана у больных гипертони-¡ской болезнью//Актуальные вопросы специализированной меди-шской помощи: тез. докл. науч. конф. - М.:Воениздат, 1988. -
149-151 (в соавт. с К.К.Полозовым, О.К.Вечерининым).
17. Состояние свертыващей и¡фибринолитической систем крови больных тромбоэмболией легочной артерии и острым инфарктом мио-|рда в процессе тромболитической терапии//Актуальные вопросы юциализированной медицинской помощи: тез. докл. науч. конф. -:Воениздзт, 1988. - С. 299-301 (в соавт. с В.М.Уколовым, В.Захаровой, Л.А.Галенко и др.).
18. Сравнительная характеристика нарушений калликреин-кини-1Вой, свертыващей и фибринолитической систем крови у больных юнхиалыюй астмой, хроническим бронхитом и острой пневмони-'//¡{еотлошше состояния в медицине. Диагностика и лечение: сб. уч.-практ. работ. - М. :Воениздат, 1988. - С. 175-176.
19. Методология диагностики нарушений свертывания крови, . :бринолиза и кининогенеза//Неотложные состояния в медицине. Ди-ностика и лечение: сб. науч.-практ. работ. - М.:Воениздат, 68. - С. 176-178.
20. Программа лабораторной диагностики ДВС-синдрома//Неот-жные состояния в медицине. Диагностика и лечение: сб. на-.-практ. работ. - М.¡Воениздат, 1988. - С. 178-179.
21. Методология формирования формализованных заключений с состоянии свертывания крови, фибринолиза, кининогенеза и рекомендаций по фармакологической коррекции их нарушений с помощью
>
ЭВМ//Актуальные вопросы совершенствования диагностики и лечения (деонтологические аспекты деятельности военного врача): тез. докл. науч. конф. - Л., 1989. - С. 67-68.
22. Состояние симпатико-адреналовой и кинин-калликреиновой систем в пред- и послеоперационном периодах//Физиология человека.
- 1989. - Т. 15, * 6. - С. 89-92 (в соавт. с Ю.У.Маньковым).
23. Осложнения антикоагулянтной и тромболитической терапии, их диагностика и фармакологическая коррекция у больных острым илеофеморальным флеботромбозом, инфарктом миокарда и тромбоэмболией легочной а^терш//Реконструктивно-восстановителыше и новые методы лечения в клинике (опыт, проблемы, поиск): тез. докл. науч.-практ. конф. - М.:Воениздт, 1989. - С. 193-195.
24. Сравнительная характеристика состояния прекалликре-ин-калликреиновой, свертывающей и фибринолитической систем крови у больных ревматизмом, ревматоидным артритом и остеоартрозом//Ак-туальные вопросы клиники, диагностики и лечения заболеваний у лии среднгего и пожилого возраста: тез. докл. науч. конф. - М.:Вое-низдат, 1989. - С. 109-Ш.
25. Структура классификации и номенклатура приобретенных нарушений свертывания крови, фибрщюлиза и кининогенеза//Актуальные вопросы клиникй, диагностики и лечения заболеваний у лиц среднего и пожилого возраста: тез. докл. науч. конф. - М.:Воениздат, 1989.
- С. 111-113. ,
26. Состояние калликреин-кининовой, свертывающей и фибринолитической систем крови у больных острой пневмонией, хроническим "бронхитом и бронхиальной астмой//Актуальные вопросы клиники, да-
агностики и лечения заболеваний у лиц среднего и пожилого возраста: тез. докл. науч. конф. -М.: Воениздат, 1989. - С. 113-115.
27. Диагностика и профилактика тромбоэмболических осложнений при хирургическом лечении аденомы предстательной железы//Во-ен.-мед. журн. - 1990. - * 3. - С. 49-52 (в соавт. с Н.В.Ситниковым, Ю.Г.Митиревым).
28. Программа диагностики, профилактики и коррекции нарушений свертывания крови, фибринолиза и кининогенеза для выполнения на ЭВМ типа СМ//Современные вопросы диагностики и лечения в условиях многопрофильного госпиталя: материала науч. конф. - М.:Воениздат, 1990. - Ч. I. - С. 127-129.
29. Изучение гуморальных механизмов действия гепарина, про-тамина сульфата, стрептокиназы, урокиназы, фибринолизина, трипсина и эпсилонаминокапроновой кислоты в регуляции ингибиторных
г
систем крови, свертывания, фибринолиза и кининогенеза//Современ-ные вопросы диагностики и леченгия в условиях многопрофильного госпиталя: материалы науч. конф. - М.:Воениздат, 1990. - Ч. I. -С. 124-125.
I
30. Сравнительная характеристика нарушений свертывания крови, фибринолиза и кининогенеза при тромбозах магистральных артерий нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии//Актуаль-ные вопросы ангиологии и оказание специализированной помощи в лечебных учрехдениях МО СССР: тез. докл. Всеарм. конф. по ангиологии. - М. .-Воениздат, 1990. - С. 114-117 (в соавт. с Е.П.Коханом, В.А.Веретениным).
31. Общие принципы диагностики, 'профилактики и коррекции приобретенных нарушений свертывания крови, фибринолиза и кинино-генеза//Актуальные вопросы ангиологии и оказание специализированной помощи в лечебных учреждениях МО СССР: тез. докл. Всеарм. на-
уч. Конф. по ангиологии. - М.: Воениздат, 1990. - С. 124-128.
32. Оптимальные терапевтические концентрации антиагрегантов, прямых антикоагулянтов, тромболитиков, их антагонистов и ингибиторов в регуляции свертывания крови, фибринолиза и кининогене-за/-/Актуальные вопросы ангиологии и оказание специализированной помощи в лечебных учреждениях МО СССР: тез. докл. Всеарм. науч.
.конф. по ангиологии. - М.:Воениздат, 1990. - С. 129-131.
33. Состояние антитромбогенных свойств стенки сосудов и внутрисосудистая активация тромбоцитов при атеросклерозе перифе-
' рических артерий//Сов. медицина. - 1991. - * 5. - С-. 52-53 (в соавт. с А.С.Адамчик, И.И.Копытенко).
34. Состояние микроциркуляции дистального русла при стенозах и окклюзиях магистральных артерий нижних конечностей//Актуальные вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения заболеваний у лиц среднего и пожилого возраста: материалы науч. конф. - М., 1991. - С. ПЗ-115 (в соавт. с Б.М.Назарьевым, Г.П.Гришиным, В.М.Леонтьевым и др.).
35. Влияние ультрафиолетового облучения крови на состояние
■I
свертывающей, фибринолитической и калликреиновой систем//Актуоль-, ные вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения заболеваний у лиц среднего и пожилого возраста: материалы науч. конф. -М., 1991. - С. 115-117.
36. Сравнительное изучение системы гемостаза в аорте и периферических венах у больных атеросклерозом артерий нижних конеч-ностей//Гематол. и трансфузиол. - 1991. - Т. 36, * II. - С. 10-12 (в соавт. с А.С.Адамчик, Г.Н.Сушкевич, Г.П.Гришиным).