Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Нарушения сократимости и метаболизма сердца при геморрагической гипотензии (экспериментальное исследование)

ОМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Р Г С'1 (I На правах рукописи

1 1 НОП

ТОРОПОВ

Андрей Петрович

НАРУШЕНИЯ СОКРАТИМОСТИ И МЕТАБОЛИЗМА СЕРДЦА

ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ГИПОТЕНЗИИ

(экспериментальное исследование)

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск 1996

Работа выполнена на кафедре патологической физиологии и в ЦНИЛ Омской государственной медицинской академии

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ - член-корреспондент МАИ ВШ,

доктор медицинских наук, профессор В.Т.Долгих

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

1. Доктор медицинских наук, профессор Г.В.Лисаченко

2. Доктор медицинских наук, профессор В.Д.Конвай

Ведущая организация - Сибирский государственный медицинский университет

Защита состоится _" 1996 г. в

часов на заседании Специализированного совета К 084.30.02 при Омской государственной медицинской академии (644099, г. Омск, ул. Ленина, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института

Автореферат разослан "/-2-" 1996 г.

/

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Л.Д.Костерина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Геморрагический шок - тяжелый н опасный для жизни патологический процесс, часто принимающий необратимый характер. Летальность от шока остается высокой (!5-30%), и существенной тенденции к ее снижению за последние годы не отмечается, несмотря на многочисленные теоретические изыскания и использование принципиально новых средств и методов лечения (В Д Братусь, 1989; С В Васильев и соавт., 1996; М.Г Романов и соавт., 1996).

Резкие нарушения жизненно важных функций организма, свойственные геморрагическому шоку, являются следствием гемодинамических расстройств, ведущих к недостаточности кровообращения, нарушению микроциркуляции и метаболизма (Г С.Левин, 1991; В.Б.Шнейвас и соавт , 1994; Г.Ф.Лескова и соавт., 1996). Прогресси-рование недостаточности кровообращения при шоке углубляет имеющиеся гипоксию тканей и ацидоз, которые являются основной причиной развития необратимых состояний при шоке (С J Wiggers, 1950, В К.Кулагин, 1978; Г.С.Левин, 1991, Д.М.Шерман, В М.Трач, 1995).

Ведущую роль в формировании недостаточности кровообращения при геморрагическом шоке исследователи отводят экстракардиальным факторам (В.К.Кулагин, 1978; В.Б.Лемус, 1983; A.M.Чернух и соавт., 1984; Б.И.Джурко, 1990; Г.С.Левин, 1991; М И Ремизова, 1993, В.Б.Шнейвас и соавт., 1994). Вместе с тем, ряд публикаций свидетельствуют о том, что уже на этапе геморрагической гипотензии выявляются достаточно серьезные структурные повреждения сердца (И Т.Виленский, 1973; Ю М.Тумановский и соавт, 1993), нарушения метаболизма миокарда, в частности, энергетического (Г.Г.Думбадзе и соавт., 1986) и липидного обменов (В Ю.Сергиенко и соавт., 1992) и нарушение потребления кислорода миокардом (А.Н.Леонов, Ю.М Тумановский, 1994).

Все эти нарушения, безусловно, не могут не отразиться на деятельности сердца. Именно поэтому не стоит, на наш взгляд, недооценивать значимость поврежденного геморрагической гипотензией сердца в формировании недостаточности кровообращения В литературе имеются единичные работы, посвященные изучению функционального состояния сердца при геморрагическом шоке (I.M Desai et al., 1969, Ю.П.Пасечников и соавт., 1988; J VV Horton, J.H.Mitchell, 1992; А.В.Горкун, 1993; Ю.М.Тумановский и соавт, 1993), которые не дают однозначного представления о роли сердца в формировании недостаточности кровообращения.

Цель работы. На основании изучения функционально-метаболических нарушений миокарда раскрыть природу постгеморрагической кардиодепрессни и оценить значимость поврежденного сердца в развитии недостаточности кровообращения при геморрагическом шоке.

Задачи исследования.

1. Изучить гемодинамические нарушения, возникающие при геморрагической гипотензии, оценив значимость поврежденного сердца в их развитии.

2. Выявить функционально-метаболические изменения в сердечной мышце при геморрагической гипотензии.

3. Выявить ведущие патогенетические факторы кардиодепрессии при геморрагической гипотензии.

4. Используя препараты направленного действия (милдронат и карнозин), углубить представления о патогенезе повреждения сердца при геморрагической гипотензии.

Научная новизна. С помощью современных электрофизиологических и биохимических методов исследования в условиях целостного организма, изолированного сердца и папиллярной мышцы впервые проведена комплексная оценка функционально-метаболического состояния сердца на этапе геморрагической гипотензии.

Установлено, что уже через 60 мин геморрагической гипотензии формируются значительные функционально-метаболические повреждения сердца, о чем свидетельствовали нарушения энергетического, липидного обменов и снижение показателей сократимости и релаксации миокарда как в обычных условиях, так и при предъявлении сердцу повышенной нагрузки.

Установлено, что в патогенезе постгеморрагической кардиодепрессии ведущую роль играют повреждения мембран кардиомиоцитов и нарушение работы Са2'-зависимых АТФаз СПР и сарколеммы, что, в конечном счете, приводит к нарушению метаболизма кальция в клетке.

Использование модулятора карнитинзависимого метаболизма жирных кислот милдроната позволило выявить и оценить значимость нарушения карнитинзависимого окисления жирных кислот в патогенезе постгеморрагической кардиодепрессии. Применение антиоксиданта карнозина позволило оценить роль чрезмерной активации процессов ПОЛ в повреждении сердца при геморрагической гипотензии.

Улучшение показателей системной гемодинамики в условиях защиты сердца милдронатом и карнозином свидетельствует о значимости поврежденного сердца в формировании недостаточности кровообращения уже на этапе геморрагической гипотензии

Теоретическое и практическое значение работы. Установление факта кардиодепрессии на этапе геморрагической гипотензии, выяснение ведущих механизмов ее формирования и определение перспективных путей их коррекции может быть использовано в практике реанимационных и кардиологических служб для уменьшения недостаточность кровообращения при геморрагическом шоке.

Выявленные нарушения сократимости миокарда и ведущие патогенетические механизмы повреждения сердца в условиях геморрагической гипотензии могут служить теоретической базой для проведения дальнейших углубленных исследований по изучению функциональных, метаболических и структурных повреждений сердца и раз-

работки патогенетически обоснованных методов защиты сердца при шоке. Полученные данные о патогенезе повреждения сердца при геморрагическом шоке могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах патофизиологии, анестезиологии и реаниматологии, а также при написании учебных пособий и монографий.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на объединенном пленуме проблемных комиссий "Экстремальные и терминальные состояния" и "Научные основы реаниматологии" (Кемерово, 1994), на научных конференциях "Патофизиологические аспекты анестезиологии и реаниматологии" (Новокузнецк, 1995), "Патогенез и фармакокоррекцня экстремальных и терминальных состояний" (Омск, 1995), "Передовые рубежи анестезиологии и интенсивной терапии в медицине катастроф" (Новокузнецк, 1996), на обществе патофизиологов (Омск, апрель 1996)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, список которых приведен в конце автореферата.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 224 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных методов, двух глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, списка использованной литературы и приложения. Работа содержит 49 таблиц н 19 рисунков. Список литературы включает 258 источников, из них 159 отечественных и 99 зарубежных.

На защиту выносятся следующие положения:

1. На этапе геморрагической гипотензии формируются значительные функционально-метаболические повреждения сердца, что проявляется нарушениями энергетического, липидного обменов и уменьшением сократительной способности миокарда.

2. Выявляемое уже через 1 ч геморрагической гипотензии нарушение сократимости миокарда играет роль в формировании недостаточности кровообращения.

3. В сердце при геморрагической гипотензии отмечается нарушение липидного обмена, в патогенезе которого важнейшую роль играют замедление карнитинзависи-мого метаболизма жирных кислот и интенсификация процессов ПОЛ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на белых беспородных крысах-самцах массой 180220 г, выращенных в виварии Омской медицинской академии и содержавшихся в одинаковых условиях. Распределение экспериментального материала по разделам исследования представлено в табл. 1.

Таблица 1

Распределение экспериментального материала по разделам'исследования

Раздел исследования Количество экспериментов

Оценка изменений показателей системной гемодинамики и фунщионапыю-метаболнческих повреждений сердца крыс, вызванных геморрагической гипотензией в условиях целостного организма

Контроль 20

Контроль + милдронат 8

Контроль + карнозин 8

Геморрагическая гипотензия 29

Милдронат + геморрагическая гипотензия (120 мин) 10

Карнозин + геморрагическая гипотензия (120 мин) 10

Геморрагическая гипотензия (60 мин) + карнозин + геморрагическая гипотензия (60 мин) 10

Оценка функционально-метаболических повреж дений сердца, вызванных геморрагической гипотензией, в условиях изолированного органа

Контроль 16

Контроль + милдронат 16

Геморрагическая гипотензия 68

Милдронат + геморрагическая гипотензия (120 мин) 18

Карнозин + геморрагическая гипотензия (120 мин) 20

Геморрагическая гипотензия (60 мин) + карнозин + геморрагическая гипотензия (60 мин) 20

Оценка функционапьно-метаболических повреждений сердца, вызванных геморрагической гипотензией, с использованием изолированной папиллярной мышцы

Контроль 10

Геморрагическая гипотензия 40

Милдронат + геморрагическая гипотензия (120 мин) 9

Карнозин + геморрагическая гипотензия (120 мин) 10

Геморрагическая гипотензия (60 мин) + карнозин + геморрагическая гипотензия (60 мин) 10

Всего 332

Изучение'функциональных и метаболических изменений в сердце проводилось в течение 120 мин геморрагической гипотензии В исследованиях использована модель

медленного дозированного кровопускания по методике С.J Wiggers (¡950) В связи с необходимостью исследовать значимость нарушений деятельности сердца в формировании недостаточности кровообращения при геморрагическом шоке чрезвычайно важно было создать для работы сердца условия, при которых влияние экстракардиальных факторов на кровообращение было бы минимальным, а условия функционирования сердца в различные сроки и фазы геморрагического шока были бы сопоставимыми. Этим требованиям лучше всего удовлетворяет модель длительной геморрагической гипотензии по C.J.Wiqqers, при которой в строго контролируемых условиях (постоянный уровень АД, предупреждение нарушения реологических свойств крови введением гепарина, что в значительной степени нивелирует действие экстракардиальных факторов), осуществляется работа сердца

Крыс наркотизировали нембуталом (25 мг/кг массы внутрибрюшинно), катетеризировали левую сонную артерию и через нее для предупреждения свертывания крови за 15 мин до кровопотери вводили гепарин (500 МЕ/кг)

В течение 120 мин геморрагической гипотензии регистрировали объем кровопотери (мл/кг), частоту дыханий (мин1), ЭКГ во II стандартном отведении, интегральную реограмму и первую производную реограммы по методике Ш.И Исмаилова и со-авт.(1982) в модификации В.В.Карпицкого и соавт(1986) с использованием реопле-тизмографа РПГ2-02 и регистратора Н-338-4П. Рассчитывали при этом следующие показатели частот)' сердечных сокращений (ЧСС), ударный индекс (УИ), сердечный индекс (СИ), удельное периферическое сопротивление сосудов (УПСС).

Для изучения нарушений сократительной функции и метаболизма миокарда с последующей оценкой значимости поврежденного сердца в формировании недостаточности кровообращения при геморрагическом шоке часть исследований была выполнена на изолированных изоволюмнчески сокращающихся сердцах по методике E.L.Fallen et al (1967) На основании графического материала рассчитывали комплекс силовых: систолическое (СД), диастолическое (ДД) и развиваемое давление(РД). и скоростных показателей: dP/dt m„ - максимальная скорость увеличения и -dP/dt -максимальная скорость уменьшения внутрижелудочкового давления, а также дефект диастолы (Ф З.Меерсон, В.Т.Долгих, 1982), позволявших оценивать сократительную функцию сердца

На различных этапах эксперимента забирались пробы перфузата, прошедшего через коронарное русло, и определялось б них содержание лактата (Н U Bcrgmeher, 1963), пирувата (П.М.Бабаскин, 1976), глюкозы (Ю И Голиков, 1970), активность ACT (S Reitman, S.Frankel, 1957). Выделение лактата и пирувата и потребление глюкозы рассчитывали на 1 г сухой массы миокарда за 1 мин на 1 мм рт.ст. развиваемого давления, а потерю ферментов - на 1 кг сухой массы миокарда за 1 ч.

Через 30 мин стабилизации работы сердца использовали методические приемы, позволявшие оценить функциональные резервы миокарда: 1) навязывание высокого ритма сокращений (300, 400 и 500 мин"') с целью оценки функционирования Са'"-насоса саркоплазматического ретикулума(СПР) и сарколеммы, ответственных за лиа-

столическое расслабление миокарда (Ф.З.Меерсон, 1975); 2) гипоксическую перфузию сердца в течении 20 мин раствором Кребса-Хензелайта, достигавшуюся снижением в 4 раза рСЬ (с 600 до 150 мм рт.ст.) в перфузате; 3) нагрузку изолированных сердец ионами кальция, увеличивая содержание Са2г в перфузате с 2,5 до 7,5 ммоль/л, что позволяет оценить эффективность функционирования Са2'-насоса сарколеммы и СПР.

Для углубленного изучения механизмов повреждения миокарда часть исследований проводилась на препарате изолированной папиллярной мышцы сердца крыс по методу Е Н.Sonnenblick (1962), в 1977 г. модифицированном В.И.Капелько (В.Л.Быков, С.В Желаминский, 1982) На основании графического материала рассчитывали комплекс силовых, скоростных и временных показателей' амплитуду сокращений (АС, % от исходной длины), максимальную скорость сокращения и расслабления (dA/dt и -dA/dt „а,, мм/с), время до пика сокращения (Т,;ОЧ1- мс) и время полурасслабления (Тщ рассл., мс) Для оценки системы расслабления миокарда вычисляли индекс расслабления (ИР), равный отношению максимальной скорости расслабления к амплитуде сокращения.

Для оценки степени повреждения мембран и функционирования мембранных ионных насосов использовали ряд методических приемов. 1) хроно-ипотропный эффект вызывали навязыванием ритма высокой частоты - 60,90,120,180,240,300 в 1 мин с целью оценки функционирования Са~"-насоса СПР и сарколеммы, ответственных за диастолическое расслабление миокарда, 2) положительный инотропный эффект вызывали увеличением концентрации Ca"* в перфузате с 2,5 до 7,5 ммоль/л. Эта проба также позволяет оценить эффективность функционирования Са2*-насоса СПР и сарколеммы; 3) аноксическая перфузия осуществлялась раствором, насыщенным газовой смесью, содержащей 80% N2 и 20% СОг, для выявления резистентности папиллярной мышцы к гипоксии.

В установленные сроки (60 мин и 120 мин контроля, 60 мин и 120 мин гипотен-зии) ткань миокарда забирали щипцами Волленбергера, предварительно охлажденными в жидком азоте. В гомогенатах миокарда определяли содержание креатинфосфата (А.М Алексеева, 1952) и креатина (Н П.Мешкова, С.Е.Северин, 1979), лактата (H.U Bergmeher, 1963), пирувата (П М Бабаскин, 1976). В липидном экстракте, приготовленном по J Folch et al (1957), определяли содержание общих липидов (J Н Bragdon, 1951), диеновых коньюгатов (ИД Стальная, 1977), оснований Шиффа (A S.Csallany, К L Ayaz, 1976), неэстерефицированных жирных кислот (W.G Duncombe, 1964) Содержание диеновых коньюгатов, оснований Шиффа и НЭЖК рассчитывалось на 1 мг общих липидов. В сыворотке крови определяли содержание НЭЖК (W.G Duncombe, 1964) В постмитохондриальной фракции миокарда определяли активность суперок-сиддисмутазы (В Н Чумаков, Л.ФОсинская, 1977), каталазы (В.ДКонвай, Л.В.Лукошкин, 1988), содержание глутатиона (J.Sedlak, R.H.Lindsey, 1968) и содержание белка биуретовым методом (ТТ.Березов, 1967). Во фракции "грубых микросом" миокарда оценивали активность Ca'\Mg2*-3aBHCHMofi АТФазы СПР по количеству образовавшегося Ф„ из АТФ по методу Д.О.Левицкого (1977). Концентрацию белка в

суспензии микросом определяли по методу О Н.Ьолоту (1951). Биохимические исследования выполнялись с использованием центрифуг ОС-6М, ЦЛК, СЛР-1, спектрофотометра СФ-26.

С целью углубления изучения патогенеза и выявления ведущих патогенетических звеньев постгеморрагической кардиоделрессии, а также для оценки значимости поврежденного сердца в формировании недостаточности кровообращения на этапе геморрагической гипотензии использовали модулятор карнитинзависимого метаболизма жирных кислот милдронат (Латвийская ССР), вводимый предварительно в течение 5 дней в дозе 500 мг/кг внутрибрюшинно (Б.З Симхович, 1988) и антиоксидант карнозин, вводимый внутриартериально в дозе 25 мг/кг (В.В.Русаков, 1992) либо непосредственно перед моделированием геморрагической гипотензии, либо через 60 мин от начала геморрагической гипотензии

Выражаем благодарность проф А А.Болдыреву (Москва) за любезно предоставленный карнозин для проведения исследований

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Нарушения сократимости и метаболизма миокарда, вызванные геморрагической гипотензией

У животных моделировалась геморрагическая гипотензия по С..Г\¥щ§егБ(1950) длительностью 120 мин. В отдельных опытах время гипотензии удлинялось, так как стадия декомпенсации кровообращения наступала позже 120 мин.

Исходное среднее артериальное давление животных различных серий опытов достоверно не отличалось. Так у контрольных крыс оно составило 118+7,4 мм рт ст., у опытных без применения препаратов - 108+4,2 мм рт.ст., у крыс с применением карно-зина - 114+9,3 мм рт.сг. и у крыс с применением милдроната - 105+8,6 мм рт ст

В ходе моделирования геморрагической гипотензии у части животных (42%) развивалась декомпенсация кровообращения, о чем свидетельствовало уменьшение артериального давления ниже 40 мм рт ст., и появлялась необходимость крововоспол-нения для поддержания данного уровня артериального давления. При статистической обработке результатов эти животные были выделены в отдельную группу.

Время наступления декомпенсации кровообращения было различным У одних животных (56% от общего числа дексмпенсирогавших) она наступала без явной стабилизации артериального артериального давления или после кратковременной стабилизации, а среднее время до декомпенсации составило 56+18 мин. Данная группа была условно обозначена как группа с "ранней" декомпенсацией кровообращения. У других животных декомпенсация кровообращения наступала после длительного периода стабилизации артериального давления и среднее время до декомпенсации составило 118+19 мин. Эта группа была обозначена как группа с "поздней" декомпенсацией кровообращения

Обьем кровопотери через 60 и 120 мин гипотензии достоверно не отличался в исследуемых группах, за исключением группы с "ранней" декомпенсацией В группе с "ранней" декомпенсацией кровообращения, вследствие того, что модель С J Wiggers предусматривает самопроизвольное крововосполнение, объем выпущенной крови был достоверно меньшим.

Геморрагическая гипотензия вызывала изменения ЭКГ у всех животных. В группе животных без декомпенсации кровообращения в 75% случаев через 60 мин гипотензии отмечалось снижение сегмента ST ниже изолинии, что свидетельствует об ишемии миокарда В группе с декомпенсацией кровообращения снижение сегмента ST отмечалось в 80% случаев. В течении геморрагической гипотензии возникали нарушения проводимости, что проявилось на ЭКГ в виде удлинения интервала PQ. В группе с декомпенсацией кровообращения уже через 60 мин гипотензии отмечается достоверное удлинение интервала PQ, что может свидетельствовать о А-В блокаде I степени

У всех животных отмечалось постепенное замедление сердечного ритма и прогрессирующее уменьшение основных показателей системной гемодинамики на фоне увеличения УПСС В группе животных с декомпенсацией кровообращения снижение УИ и СИ было большим, а УПСС повышалось более значимо, достоверно отличаясь от показателей группы животных без декомпенсации кровообращения уже через 60 мин наблюдения: ЧСС в данной группе, снижавшаяся по отношению к контролю уже через 10 мин (максимально на 31%), через 120 мин была достоверно меньшей по сравнению группой без декомпенсации кровообращения (на 10%), что может вносить свой вклад в формирование недостаточности кровообращения.

Описанные результаты свидетельствуют о том, что при более благоприятном течении геморрагической гипотензии (без декомпенсации в течение 120 мин) АД поддерживается за счет умеренного повышения УПСС и меньшего снижения СИ В случае поддержания артериального давления преимущественно за счет увеличения УПСС течение гипотензии менее благоприятно, и в этом случае отмечается более ранняя декомпенсация кровообращения.

Геморрагическая гипотензия вызывала значительные нарушения метаболизма миокарда к 60-й мин геморрагической гипотензии в миокарде отмечалось уменьшение содержания креатпнфосфата на 33% и увеличение содержания креатина на 61% по сравнению с сердцами контрольных животных (рис 1А). В условиях "поздней" декомпенсации кровообращения содержание креатпнфосфата снижалось наиболее значительно (на 54%), а креатина, оставаясь повышенным по отношению к контролю, вместе с тем оказалось пониженным по отношению к группе без декомпенсации кровообращения (рис 1Б), что является следствием либо нарушения доставки креатина из крови в кардиомиоциты, либо вымыванием последнего в кровь

I II

Группы животных

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

Группы животных

Рис 1 Содержание КФ и креатина в миокарде Группы животных Л. 1-контроль(60 мин); Il-геморрагическая гипотензия (60 мин), Б. 1-комтроль (120 млн), 11 - геморрагическая гипотензия (120 мин без декомпенсации), 111 - геморрагическая гипотензия (120 мин "поздняя" декомпенсация Контрольные величины приняты за 100% *,** - достоверность различии с контролем (р < 0,05, р < 0,01); +,++ - достоверность различий с группой без декомпенсации кровообращения (р < 0,05; р <0,01)

(В.В Давыдов и соавт, 1983) вследствие повышения проницаемости мембран кардпо-миоцитов

При шоке сердце переходит на преимущественное потребление глюкозы (Г С Левин, 1991) В сердце накапливаются НЭЖК. При этом глюкоза окисляется не полностью и в миокарде происходит накопление уже через 60 мин гипотензии пирува-та. а через 120 мин гипотензии и лактата, что свидетельствует об имеющей место гипоксии миокарда и повреждении митохондрий (Л X Опи, 1990)

Повышение уровня продуктов ПОЛ в миокарде также является общепризнанным патогенетическим фактором повреждения сердечной мышцы (М В Биленко, 1989) Уже через 60 мин гипотензии в миокарде повышается содержание оснований Шиффа на 63% по сравнению с контролем, к 120-й мин гипотензии в миокарде крыс без декомпенсации кровообращения увеличивается содержание диеновых коньюгатов на 34%, а в группе с "поздней" декомпенсацией - оснований Шиффа на 37% по сравнению с контролем. Увеличение содержания в миокарде продуктов ПОЛ происходило на фоне несбалансированной через 120 мин гипотензии и сниженной в стадию "поздней" декомпенсации активности системы антпоксидантной защиты (табл. 2) Таким образом, длительная геморрагическая гипотензия вызывает в миокарде значительные нарушения метаболизма' повреждается энергетический обмен, активируются процессы ПОЛ на фоне несбалансированного функционирования системы антпоксидантной защиты При декомпенсации кровообращения отмечается уменьшение содержания в миокарде как креатинфосфата. так и креатина, что обусловливает выраженные, а нередко и необратимые нарушения энергетического обмена. В стадию "поздней" декомпенсации кровообращения отмечается снижение активности практически всех

А

Б

исследуемых звеньев антиоксидантной системы Столь выраженные нарушения метаболизма в сердечной мышце закономерно вызывали нарушения ее сократимости, что получило свое подтверждение при исследовании на моделях изолированного сердца и изолированной папиллярной мышцы.

Таблица 2

Влияние геморрагической гипотензин на содержание в миокарде продуктов ПОЛ и активность системы антиоксидантной зашиты (М+т)

Эта- Груп- Исследуемые показатели

пы пы

экс- да, ОШ, Глутатион, Катал аза, сод,

пер. мк-экв/мг ЕД/мг мкмоль/мг ЕД/мгмин ЕД/мгмин

60 I 2,7+0,82 8,3+0,88 2,8+0,47 0,5+0,06 3,5+0,40

мин II 1,7+0,20 13,6+1,88* 2,3+0,24 0,4+0,06 2,8+0,09

120 I 3,3+0,35 7,5+0,98 2,4+0,17 0,8+0,07 3,5+0,18

мин II 4,4+0,26* 8,3+0,64* 2,7+0,15* 0,6+0,06* 4,0+0,15

III 1,9+0,49+ 10,3+0,34*+ 1,7+0,10**++ 0,5+0,09* 3,3+0,10++

Примечание. Группы животных: I - контроль, II - гипотензия без декомпенсации; III -

120 мин гипотензии "поздняя" декомпенсация;

*,** - достоверность различий с контролем (р < 0,05; р < 0,01);

+,++ - достоверность различий с группой без декомпенсации кровообращения

(р < 0,05; р < 0,01)

Уже через 60 мин геморрагической гипотензии выявляются признаки нарушения сократимости изолированных сердец, что проявлялось в снижении на 24% РД и двукратном увеличении ДД по сравнению с аналогичными показателями интактных сердец (табл. 3). Максимально выраженными нарушения сократимости миокарда были в группе животных с "поздней" декомпенсацией кровообращения, что проявлялось в снижении с1РЛи т„ и -с1Р/<11 а также в дальнейшем повышении в желудочке уровня диастолического давления.

Особенно отчетливо признаки кардиодепрессии отмечались у декомпенсиро-вавших в поздние сроки животных при навязывании ритма высокой частоты, а именно: уже при 300 мин'1 25% сердец не усваивали навязываемую частоту стимуляции, а у усваивавших появлялся дефект диастолы. В группе животных с "ранней" декомпенсацией кровообращения показатели сократимости изолированных сердец практически не отличались от таковых у животных, перенесших 60 мин геморрагическую гипотензию, все сердца также усваивали навязываемый ритм, а дефект диастолы отмечался только на частоте стимуляции 500 мин"1.

1.1

Таблица 3

Влияние геморрагической гипотензии на показатели, характеризующие сократительную функцию миокарда (М+ш)

Груп- Изучаемые показатели

пы п сд дд, рд, dP/dt -dP/dt

мм рт. ст мм рт. ст. мм рт. ст. мм рт.ст./с мм рт.ст./с

I S 61 ±7,4 3+0,4 59+5,2 1644+I64 890+94

II 8 50±2,1 6+0,4** 45+2,4* 1310+114 838+92

III 9 39+4,3*+ 6+0,5** 33+4,0**++ 955+53**+ 524+51*+

IV 8 39+5,7** 7+0,6** 33+4,9**++ 797+95**+ 416+91**++

V 9 53+7,4 5+0,3**.. 48+4,Зл. 1428+211 865+98л.

Примечание. Группы животных: I -контроль; II - 60 мин геморрагическая гипотензия; III - 120 мин геморрагическая гипотензия без декомпенсации кровообращения, IV - 120 мин геморрагическая гипотензия "поздняя" декомпенсация; V - 120 мин геморрагическая гипотензия "ранняя" декомпенсация; *,** - достоверность различий с контролем (р < 0,05; р < 0,01);

+,++ - достоверность различий с группой через 60 мин гипотензии (р < 0,05. р < 0,01); Л,ЛЛ - достоверность различий с группой через 120 мин гипотензии без декомпенсация кровообращения (р < 0,05; р < 0,01);

,.. - достоверность различий с группой с "поздней" декомпенсацией (р 0,05, р < 0,01)

Геморрагическая гипотензия индуцировала повышенный выход ACT из изолированных сердец всех животных, что свидетельствует о повышенной проницаемости мембран кардиомиоцитов. Изолированные сердца животных, перенесших различные сроки геморрагической гипотензии, увеличивали потребление глюкозы на 1 мм рт.ст. развиваемого давления: через 60 мин гипотензии сердца потребляли глюкозы на 43% больше, а в группе с "поздней" декомпенсацией кровообращения на 165% больше, чем в контроле. О нарушении окисления глюкозы в цикле Кребса после двухчасовой геморрагической гипотензии свидетельствовало также выделение кардиомиоцитами в коронарный проток лактата на 94% и пирувата на 50% больше по сравнению с контролем

Таким образом, опыты, выполненные на изолированных сердцах в условиях нормоксии, свидетельствуют о прямой зависимости тяжести нарушении сократительной функции миокарда от длительности геморрагической гипотензии и времени наступления декомпенсации кровообращения, в основе чего лежит энергодефицит и недостаточность мембранных ионных насосов, в первую очередь Са2*-зависимоп АТФазы СПР и сарколеммы, обусловленная геморрагической гипотензией.

"Поздняя" декомпенсация кровообращения при геморрагической пшотензии делала изолированные сердца наиболее чувствительными к гипоксии. Сердца животных, у которых декомпенсация наступала в ранние сроки гипотензии и, особенно, контрольных, были менее чувствительны к гипоксии. 20-минутная реоксигенация сердец контрольных животных обусловливала умеренное восстановление силовых и скоростных показателей сократимости: СД достигало 89%, РД - 73% исходно! о уровня, a uP/ut и -dP/dt 77% и 53% от исходного значения В остальных группах частичное улучшение показателей сократимости происходило до меньших величин и только до определенного момента реоксигенацнн (в течение первых 10 мин), после чею они снова начинали снижаться

Гипоксия увеличивала выход в коронарный приток ACT, лактата и пирувата, а также снижала эффективность использования глюкозы во всех группах, однако сердца взятые в поздние сроки декомпенсации кровообращения, выделяли максимальное количество фермента и метаболитов в проток и потребляли максимальное количество глюкозы Реоксигенация усиливала утечку ферментов из кардиомиоциов как в контроле, так и в опыте, особенно сердцами животных, перенесших 2-часовую геморрагическую гипотензию с "ранней" и "поздней" декомпенсацией кровообращения.

Сердца животных, перенесших 2-часовую гипотензию без декомпенсации кровообращения и особенно с "поздней" декомпенсацией, оказались наиболее чувствительными к избытку экзогенного кальция. С первых же минут гиперкальциевой перфузии отмечалась выраженная кардиодепрессия и нарастание контрактурных сокращений, в результате чего развиваемое давление уже на 3-й мин перфузии уменьшалось в 5-6 раз, а к 15-й мин сокращения прекращались. "Ранняя" декомпенсация кровообращения, очевидно, предохраняла от повреждения сердца, о чем можно было судить по более медленно нарастающей кардиодепрессия. Это, очевидно, связано с ограничением чрезмерной стимуляции адренергических рецепторов, что уменьшает отрицательные последствия гиперкатехоламинемии для сердец Реперфузия сердец раствором с нормальным содержанием кальция (2,5 ммоль/л) негативно повлияла на показатели сократимости сердец во всех группах, но абсолютные показатели сердец, перенесших геморрагическую гипотензию, были более низкими

Исследование на модели изолированной папиллярной мышцы также выявило нарушение сократимости миокарда, индуцируемое геморрагической гипотензиеи. исходные показатели сократимости мышц, перенесших различные сроки геморрагической гипотензии, не достигали значений, характерных для контрольных мышц (табл 4)

В опытных группах резкое увеличение частоты стимуляции вызывало, в отличие от контроля, уменьшение А: папиллярных мышц (отрицательных хроно-инотропный эффект). При этом по мере удлинения гипотензии данный эффект нарастал, достигая максимальной выраженности в сроки "поздней" декомпенсации кровообращения

Проведенные исследования выявили снижение резистентности папиллярных мышц сердец, перенесших различные сроки геморрагической гипотензии, к гппокси-ческому дефициту энергии Повреждения сердца, возникавшие во время геморрагической гипотензии, замедляли во времени и снижали в абсолютных значениях степень восстановления показателей сократимости и релаксации во время реперфузии после аноксической пробы.

При увеличении содержания Са2* в перфузате в контроле происходило преимущественное увеличение -ААЛХ тач на фоне умеренного повышения с!АЛ11 тлч, тогда как в опыте (геморрагическая пшотензия) -ёА'сЙ „,„ возрастала значительно меньше сЗА'сН и даже меньше в процентном соотношении, чем в контроле, что свидетельствует о неадекватном функционировании механизмов расслабления и возможном нарушении метаболизма данного иона

Таблица 4

Влияние геморрагической гипотензии на показатели сократимости папиллярных

мышц (М нп)

Показа тели Группы животных

I 11 ill IV V

АС, % ис.ч.длины 15+2,3 11±1,6 5+0,7**+ 3+0,8**++ 7+0,8**+л

dA/dtra„, мм/с 8,4+0,72 5,4+0,26** 2,2+0,38** ++ 1,210,36**++ 4,7+0,42** лл

-dA/dtm,,, мм/с 5,6+0,39 4,0+0,23** 1,7+0,18**+ + 0,8+0 08**++л л 3,6+0,43**™.

Т сокр, мс 80+5,2 90+2,7 98+10,0 90^ 10,0 104+15,0

Т|,2 рассл ,мс 74+7,0 120+6,9** 120+4,9** 80+10,0++ЛА 10018,3**

ИР, м.е /с 15+0,3 13+0,8* 14+0,5** 13+0,6** 14+0,4**

Примечание. Здесь и в таблицах 16-18. Группы животных 1 - контроль. 11 - гипотензия 60 мин; 111 - гипотензия 120 мин без декомпенсации; IV - гипотензия 120 мин ("поздняя" декомпенсаия), V - гипотензия 120 мин ("ранняя" декомпенсация) *,** -достоверность различий с 1 группой (р < 0,05, р < 0,01), +,++ - достоверность различий со II группой (р < 0,05; р < 0,01), Л,Л% - достоверность различий с III группой (р < 0,05, р < 0,0!), . - достоверность различий с IV группой (р < 0,05; р < 0,01)

Таким образом, в разные сроки геморрагической гипотензии возникают и прогрессируют нарушения метаболизма сердечной мышцы, обусловливающие нарушение сократимости миокарда. Уже на начальных этапах геморрагической гипотензии отме-

I г»

чается активация процессов ПОЛ на фоне несбалансированной на начальных этапах и сниженной на более поздних этапах активности антиоксидантной системы. На разных этапах геморрагической гипотензии выявляется нарушение энергообеспечения миокарда вследствие нарушения метаболизма жирных кислот и неэффективности гликолиза Происходит повышение проницаемости мембран кардиомиоцитов. Все это закономерно отражается как на процессах сокращения, так и, особенно, на процессах расслабления миокарда и, в конечном счете, на метаболизме Са2' в миокарде.

Для патогенетического обоснования необходимости фармакологической регуляции отдельных звеньев патогенеза и оценки их роли в повреждении сердца в условиях геморрагической гипотензии были использованы регулятор карнитинзависимого метаболизма жирных кислот милдронат и антиоксидант карнозин.

2. Профилактика милдпонатом нарушений сократимости и метаболизма миокарда в условиях геморрагической гипотензии

Профилактическое применение милдроната уменьшало ишемию миокарда и предупреждало во время геморрагической гипотензии нарушение атрио-вентрикулярной проводимости.

Милдронат предотвращал развитие декомпенсации кровообращения у животных в течение 2 ч гипотензии. Через 105 мин гипотензии показатели ударного индекса и сердечного индекса оказались на 36% выше, чем в группе без явлений декомпенсации кровообращения и оставались повышенными до конца наблюдения (120 мин гипотензии)

Применения данного препарата способствовало сохранению креатинфосфата в миокарде: его содержание оказалось на 29% выше, а креатина на 47% ниже, чем в сердцах животных, незащищенных милдронатом (рис. 2). Это могло быть обеспечено за счет предотвращения накопления в сердце длинноцепочного ацилКоА, ингибирую-щего АДФ-АТФ-транслоказу (5.У.Рап(1е, У.С.ВЫпсЬаег, 1971).

Профилактическое применение милдроната оказывало определенное влияние на показатели углеводного обмена: к концу 2-го часа гипотензии содержание пирувата в миокарде было на 14% меньше при неизменном уровне лактата, что могло свидетельствовать о меньшем ингибировании ферментов цикла Кребса. Интенсивность ПОЛ в миокарде в условиях применения милдроната оказалась сниженной: отмечалось уменьшение содержания диеновых коньюгатов по сравнению как с контролем, так и с опытом (соответственно на 61% и 71%).

Таким образом, предварительно (до кровопотери) вводимый милдронат позволяет уменьшить метаболические нарушения в миокарде, возникающие при длительной геморрагической гипотензии. Это проявляется в благоприятном влиянии на отдельные этапы энергетического (сохранение креатинфосфата), углеводного (уменьшение содержания пирувата), липндного (уменьшение содержания ДК) обменов в миокарде

Улучшая метаболизм миокарда, милдронат закономерно улучшал сократимость сердца

II III IV

Группы животных

Рис. 10 Влияние профилактического применения милдроната при геморрагической гипотензии на содержание КФ и креатина в миокарде. Группы животных I - контроль; П - 120 мин гипотензии без декомпенсации; III - милдронат + 120 мин гипотензии, IV -милдронат + контроль. Контрольные величины приняты за 100% *,** - достоверность различий с контролем (р < 0,05, р < 0,01)

+,++ - достоверность различий с группой без декомпенсации кровообращения (р < 0,05, р< 0,01)

После 30 мин стабилизации исходные показатели сократимости изолированных сердец в группе с профилактическим применением препарата были выше, чем в группе сердец, перенесших 120-минутную гипотензию без явлений декомпенсации кровообращения (табл. 7)

Милдронат повышал эффективность использования глюкозы изолированными сердцами, на 1 мм рт.ст. развиваемого давления они затрачивали глюкозы на 25% меньше, чем в группе без применения препарата. На 20% уменьшалась "утечка" ACT в коронарный проток.

Улучшая метаболизм миокарда, милдронат уменьшал нарушения сократимости и при высоком ритме сокращений. Начиная с частоты стимуляции 400 мин"1, часть сердец животных, перенесших геморрагическую гипотензию (40%), не усваивала навязываемый им ритм, в то время как все сердца животных, у которых применялся милдронат, усваивали этот ритм, при этом на всем протяжении нагрузки ДД в данной группе сердец оставалось достоверно более низким.

Милдронат уменьшал постгеморрагическую чувствительность сердец к гипоксии. Через 20 мин гипоксической перфузии в группе сердец с профилактическим применением милдроната РД было выше почти в 2 раза, dP/dt mM и -dP/dt „u, соответственно на 78% и 116%, чем в группе сердец, перенесших 120 мин геморрагической гипотензии. Реокснгенация в группе животных с применением милдроната приводила к

более полному восстановлению основных показателей сократимости. Гипоксия н последующая реоксигенацня вызывали прогрессирующее увеличение выхода ACT в коронарный проток в группе без применения милдроната, тогда как реоксигенация в группе, где использовался милдронат, не вызывала достоверного увеличения выхода ACT. Это могло быть обеспечено за счет большей сохранности мембран кардиомиоци-ша и улучшения метаболизма миокарда милдронатом в условиях геморрагической гипотензии

Применение милдроната в условиях геморрагической гипотензии улучшало сократимость миокарда в условиях перфузии раствором с повышенным содержанием ионов кальция по сравнению с группой, где препарат не применялся: РД на 15 мин перфузии по сравнению с исходными значениями составило 36% и 7%, dP/dt т.,ч - 39% и S%, -dP/dt „и,- 26% и 6% соответственно

Эксперименты, выполненные на модели изолированной папиллярной мышцы сердец крыс, также выявляют кардиопротекторное действие милдроната при длительной геморрагической гипотензии. После 60 мин стабилизации показатели, характеризующие сократимость миокарда, в группе с профилактическим применением милдроната были достоверно выше, чем в группе без использования препарата.

В условиях навязывания ритма высокой частоты К. папиллярных мышц животных с применением милдроната оставалась достоверно более высокой по сравнению с показателями в группе без применения препарата. Максимальное снижение Ас по отношению к исходным показателям в группе с применением препарата составило 30%, а в группе, где милдронат не применялся, - 63%.

Применение милдроната улучшало сократимость папиллярных мышц в условиях гипоксического дефицита энергии, что свидетельствует о большей резистентности к гипоксии

Перфузия раствором с увеличенным содержанием кальция во всех группах вызывала положительный инотропный эффект, но в группе с применением милдроната абсолютные значения показателей были выше: в группе без применения милдроната максимальное увеличение dA/dt и -dA/dt m„ по отношению к исходным показателям отмечалось на 80%, 68% и 41% соответственно, а в случае профилактического использования милдроната оно составило соответственно 78%, 33% и 44% Следует также отметить диспропорциональное увеличение скоростей сокращения и расслабления в 1 руине без применения милдроната, Реперфузия раствором с исходной концентрацией кальция достоверно ухудшала показатели сократимости во всех исследуемых группах. При этом как в абсолютных значениях, так и в процентном отношении к исходным величинам изучаемые показатели сократимости и релаксации в группе с профилактическим использованием милдроната были достоверно более высокими по сравнению с группой без применения препарата.

Таким образом, профилактическое применение милдроната приводит к улучшению показателей системной гемодинамики, метаболизма и сократимости миокарда во время длительной геморрагической гипотензии. Это достигается за счет кардиопро-

текторного действия препарата путем оптимизирующего влияиия на энергетический, липидный и углеводный обмены в миокарде, а также вследствие уменьшения мембра-нодеструкции, индуцируемой геморрагической гипотензией.

3. Профилактика и лечение карнозином нарушений метаболизма и сократимости миокарда в условиях геморрагической гнпотензии

Применение карнозина при моделировании геморрагической гипотензии улучшало функционирование сердца в условиях целостного организма. Как профилактическое, так и лечебное использование карнозина улучшало атрио-вентрикулярную проводимость, о чем свидетельствуют меньшие величины интервала РС? по сравнению с группой животных, не получавших препарат. В группе животных с профилактическим применением карнозина 120-минутная геморрагическая гипотензия вызывала меньшие нарушения метаболизма миокарда.

Применение карнозина предотвращало развитие декомпенсации кровообращения в течение всего периода наблюдения. Наиболее значимо отразилось на системной гемодинамике профилактическое применение карнозина. При этом с 30-й мин по 120-ю мин геморрагической гипотензии СИ был достоверно выше (максимально на 72% на 30-й мин), а УПСС ниже (максимальное снижение на 33% на 90-й мин), чем у животных без декомпенсации кровообращения, что обеспечивало поддержание заданного уровня АД преимущественно за счет увеличения СИ.

Внутриартериапьное введение карнозина через 60 мин геморрагической гипотензии предотвращало избыточное накопление жирных кислот в миокарде: содержание НЭЖК по сравнению с нелеченными животными было снижено на 52%.

II III IV V Группы животных

II III IV V Группы животных

Рис. 3 Влияние карнозина на содержание в миокарде ДК(А) и глутатиона (Б) Группы животных: I - контроль; II - 120 мин гипотензии без декомпенсации кровообращения; III - карнозин + 120 мин гипотензии; IV - 60 мин гипотензии + карнозин + 120 мин гипотензии; V - карнозин + контроль

*,** - достоверность различий с контролем (р < 0,05; р < 0,01)

+,++ - достоверность различий с группой без декомпенсации кровообращения (р <

0,05; р< 0,01)

Б

Содержание диеновых коньюгатов оказалось ниже, чем в группе животных, перенесших 120 мин геморрагической гипотензии без явлений декомпенсации кровообращения, как при профилактическом применении карнозина, так и в случае лечения карнозином соответственно на 51% и 41% (рис. 3 А). Профилактически вводимый кар-

нозин увеличивал на 22% содержание в миокарде восстановленного глутатиона (рис. 3 Б)

Таким образом, результаты биохимических исследований свидетельствуют о благоприятном влиянии на отдельные показатели метаболизма миокарда как профилактического, так и лечебного применения карнозина в условиях 2-х часовой геморрагической гипотензии Это проявилось в сохранении на более высоком уровне интенсивности аэробного гликолиза (уменьшение содержания в миокарде лактата и пирува-та), ограничении интенсивности процессов ПОЛ (уменьшение содержания в миокарде диеновых коньюгатов) на фоне более высокого содержания в миокарде глутатиона по сравнению с животными, перенесшими 120-минутную геморрагическую гипотензию без фармакологического воздействия. Меньшие нарушения метаболизма миокарда отразились на сократительной функции миокарда.

Защитный эффект карнозина проявился в опытах с навязыванием изолированным сердцам ритма высокой частоты. Все сердца животных, перенесших геморрагическую гипотензию, усваивали предложенный им ритм, дефекта диастолы не отмечалось, а начиная с частоты стимуляции 400 мин'1 у 75% сердец отмечалась гипердиастола. Благоприятное влияние применения карнозина при навязывании высокой частоты сокращений могло быть обеспечено благодаря выраженному мембракопротекггорному действия препарата (А.А.Болдырев, 1986), что ограничивало избыточный вход ионов кальция в кардиомиоциты как непосредственно, так и опосредованно - путем сохранения соотношения фосфолипидных фракций мембран и оптимизации тем самым работы Са2*-ионных насосов сарколеммы и СПР.

Как профилактическое, так и лечебное применение карнозина снижало исходную "утечку" ACT из кардиомиоцитов в коронарный проток на 22% и повышало эффективность использования глюкозы изолированными сердцами. На 1 мм рт. ст. развиваемого давления они затрачивали глюкозы соответственно на 27% и 20% меньше, чем сердца животных, не получавших препарат. Сердца животных,- которым карнозин вводился с профилактической целью, выделяли в коронарный проток лактата меньше на 18%, чем сердца, незащищенных карнозином животных.

Прекращение поступления кислорода в перфузируемый раствор вызывало резкое ухудшение показателей сократимости и увеличение диастолического давления во всех исследуемых группах: при этом ДД в группе с профилактическим применением препарата на протяжении 20 мин гипоксической перфузии оставалось сниженным по отношению к группе сердец, не защищенных карнозином. Применение карнозина наиболее значимо отразилось на скоростных показателях сократимости. В случае профилактического применения карнозина dP/dt m„ и -dP/dt шх, начиная с 10-й мин гипоксии,

оставались достоверно более высокими, чем в группе сердец, перенесших 120 мин геморрагической гипотензии без явлений декомпенсации кровообращения (соответственно на 65% и 66%). В группе животных, где применение карнозина осуществлялось в лечебных целях, скоростные показатели сократимости сердца оставались выше, чем в группе без применения препарата, начиная с 5-й мин гипоксической перфузии. На 20-й мин гипоксии максимальная скорость увеличения давления была выше в 2,2 раза, а максимальная скорость уменьшения давления в 2,1 раза, чем в группе сердец, перенесших 120-минутную геморрагическую гипотензию, а по отношению к исходным значениям показатели снижались в 4,1 раза и 3,5 раза соответственно.

В группе животных с профилактическим использованием карнозина в конце гипоксической перфузии изолированных сердец содержание лактата в коронарном протоке было на 2!% ниже, чем в группе сердец, перенесших 120-минутную геморрагическую гипотензию, и достоверно не отличалось от "утечки" этого метаболита из контрольных сердец

Мембранопротекторное действие карнозина наиболее ярко проявилось во время реоксигенации, которая в группе сердец, не получавших препарат, вызывала значительное увеличение выхода фермента в коронарный проток - на 57% по сравнению с исходными значениями, в то время как в группах сердец с профилактическим и лечебным введением карнозина уровень ACT в конце реоксигенации превышал исходный лишь на 21% и 36%. Мембранопротекторное действие карнозина в условиях гипоксии и реоксигенации обеспечивалось за счет мембраностабилизирующего и антиоксидант-ного действия, а также за счет стабилизирующего действия на активный транспорт ионов Са2* мембраной СПР и на №*,К*-зависимую АТФазу сарколеммы (А.А.Болдырев, 1971; А.М.Дупин и соавт., 1984).

Таким образом, применение карнозина в условиях геморрагической гипотензии уменьшало чувствительность изолированных сердец к гипоксической перфузии благодаря способности карнозина связывать ионы 1Г, освобождающиеся при аккумуляции лактата (С.Л.Стволинский и соавт., 1995), и за счет мембраностабилизирующих свойств препарата (А.М.Дупин и соавт., 1984; Е.А.Сербинова и соавт., 1989).

Профилактическое и, особенно, лечебное применение карнозина обеспечивало большую функциональную сохранность мембранных ионных насосов: сокращения изолированных сердец продолжались на протяжении всего времени гиперкальциевой перфузии, а развиваемое давление, максимальные скорости увеличения и уменьшения давления были достоверно более высокими по сравнению с аналогичными показателями сердец животных, не получавших препарат. Реперфузия раствором с исходной концентрацией кальция не приводила к восстановлению сокращений в группах серпец

Меньшее повреждение мембранных ионных насосов, в частности Са2'-зависимой АТФазы СПР и сарколеммы кардиомиоцитов, во время геморрагической гипотензии при профилактическом и лечебном применении карнозина, могло быть обеспечено как за счет ограничения этим препаратом интенсивности ПОЛ, так и за счет его мембраностабилизирующих свойств, что должно способствовать ограничению

поступления кальция в кардиомиоциты и улучшению функционирования Са'*-зависнмых АТФаз, весьма чувствительных к изменению лнпидного миокроокружения (А.А Болдырев, 1985).

Эксперименты, проведенные на препарате изолированной папиллярной мышцы, также выявили кардноиротекторное действие карнозина при геморрагической гипо-тензии После 60 мин стабилизации исходные показатели сократимости папиллярных мышц в случае профилактического применения карнозина были достоверно выше, чем в группе без использования препарата. Ас была выше на 70%, скорость сокращения на 84%, скорость расслабления на 94%

При навязывании высокой частоты сокращения папиллярные мышцы животных, получавших до геморрагической гипотензии карнозин, отвечали сокращениями более высокой амплитуды.

Карнозин также уменьшал чувствительность папиллярных мышц к аноксин, что проявлялось в меньшем угнетении показателей сократимости папиллярных мышц. Так в группе с профилактическим применением карнозина Ас, с1А/ск тах и -(ШЖ поч снижались на 2-й мин по отношению к исходным значениям соответственно в 5,5 раза, в 3,8 раза и в 4,7 раза, при неменяющемся ИР В группе с лечебным применением препарата снижение изучаемых показателей было более значительным (в 7 раз, 4,7 раза и 8 раз соответственно). У папиллярных мышц животных, перенесших 120-минугную геморрагическую гипотензию, снижение указанных показателей происходило в 16,3 раза, в 22 раза и в 28,3 раза соответственно, а индекс расслабления снижался в 3,2 раза. Таким образом, использование карнозина при длительной геморрагической гипотензии повышало резистентность папиллярных мышц к аноксическому дефициту энергии

Гиперкальциевая перфузия вызывала положительный инотропный эффект во всех исследуемых группах, но по сравнению с группой папиллярных мышц животных, перенесших 120-минутную геморрагическую гипотензию, у предварительно защищенных карнозином мышц абсолютные величины изучаемых показателей были более высокими, а именно: А^ возрастала на 80%, с1А/си тач - на 68%, т„ - на 47%, а И' снижался на 16%, что является показателем неадекватного расслабления папиллярных мышц. В случае лечебного использования карнозина исследуемые показатели возрастали в меньшей степени: на 23%, на 36% и на 21% соответственно, а индекс расслабления достоверно не изменялся Нормокальциевая перфузия негативно отразилось на показателях сократимости во всех исследуемых группах, однако, профилактическая (до геморрагической гипотензии) защита животных карнозином уменьшала степень депрессии сократительной функции папиллярных мышц по сравнению с показателями незащищенных карнозином животных.

Все это свидетельствует о более пропорциональном соотношении процессов сокращения и расслабления в группах папиллярных мышц под влиянием карнозина, что является следствием способности карнозина стабилизировать активный транспорт

,.. . ~ ,. ~ Г* ГШ I Л Л Г___---..... . ■--- 1ПП

Кардиопротекторное действие карнозина в условиях геморрагической гипотензии осуществлялось путем ограничения интенсивности ПОЛ, уменьшения мечбрано-деструкции и, как следствие этого, меньшего ингибирования ферментов цикла Кребса.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения сократимости и метаболизма миокарда при геморрагическом шоке играют значительную роль в формировании недостаточности кровообращения уже на этапе геморрагической гипотензии.

2. В патогенезе посггеморрагической кардиодепрессии определяющую роль играют нарушения энергетического, липидного и кальциевого обменов в миокарде.

3. Нарушение карнитинзависимого метаболизма жирных кислот и интенсификация процессов ПОЛ являются ведущими патогенетическими факторами нарушения липидного обмена в сердечной мышце при геморрагической гипотензии.

4. Конечным звеном повреждения сердца при геморрагической гипотензии служат взаимосвязанные и взаимообусловленные нарушения энергетического и кальциевого обменов.

5. В целях уменьшения постгеморрагической кардиодепрессии патогенетически обоснованным является ограничение интенсивности процессов ПОЛ и ингибирование карнитинзависимого метаболизма жирных кислот.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Торопов А.П., Задера С.Н., Долгих В Т. Влияние синтетического аналога опиоидных пептидов даларгина на течение длительной геморрагической гипотензии у крыс II Мат. к докл обьединенного пленума проблемных комиссий "Экстремальные и терминальные состояния" и "Научные основы реаниматологии" - Кемерово, 1994 -С. 106-107.

2. Торопов А.П. Изменение основных показателей системной гемодинамики у крыс в условиях длительной геморрагической гипотензии // Патогенез, клиника и терапия экстремальных и терминальных состояний. - Омск, 1994. - С. 107-114.

3. Долгих В.Т., Русаков В В., Корпачева О.В., Судакова А.Н., Задера С.Н , Гирш Я.В., Мордьж A.B., Торопов А.П., Золотое Л.Н. Острая смертельная кровопоте-ря и перекисное окисление липидов в постреанимационном периоде // Патофизиологические аспекты анестезиологии и реаниматологии (сборник научных трудов) - Новокузнецк, 1995. - С.9-10.

4. Торопов А.П., Гирш Я.В., Долгих В.Т. Влияние милдроната на показатели системной гемодинамики при длительной геморрагической гипотензии Н Гам же. -С.16.

5. Мордык A.B., Торопов А.П. Влияние активности Са2*,Мз>-зависимой АТ-Фазы на сократимость миокарда в посгреанимационном периоде // Актуальные про-

блемы неотложных состояний; Материалы региональной научно- практической конференции молодых ученых и специалистов - Омск, 1995,- С.99-101.

6. Торопов А.П., Резин В.А. Изменение активности Са2*-зависимой АТФазы саркоплазматическо! о ретикулума миокарда при длительной геморрагической гипо-тензии // Патогенез и фармакокоррекция экстремальных и терминальных состояний (Мат научн. конф., посвящ. 100-летию со дня рождения проф. И.Б.Мажбича). - Омск, 1995. - С.74-77.

7. Торопов А.П., Долгих В Т., Чесноков В.И., Матусов И.Е., Кориачева О В , Русаков В В. Некоторые патогенетические факторы нарушения деятельности сердца, вызванные длительной геморрагической гипотензией и возможные пути коррекции этих нарушений // Передовые рубежи анестезиологии и интенсивной терапии в медицине катастроф (сборник научных трудов) - Новокузнецк, 1996. - С.52.

Подписано к печати "9:" /О 1996 г. Формат бумаги 60x84 1/16 Уч. изд. л. 1,00. Тираж 100. Заказ N Отпечатано полиграфической лабораторией ОмГУ.