Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Нарушения обмена мелатонина, иммунологической реактивности при пневмонии у детей раннего возраста и их коррекция

2 Г.1ДР 1997 МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ПЕДИАТРИИ И ДЕТСЯОЯ ХИРУРГИИ

На правах рукописи

КУНАБАЕВА ЗУЛЬ«Ш АБДУЛЯАСЫМОВНА

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА МЗЛАТОКИНА, - Ж&СУНОДСГИЧЕСКСЯ РЕАЯГЛВКОСТИ ПРИ ПНЕБ!,ЕКИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА И ИХ КОРРЕКЦИЯ

14.00. 03 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соисяаште ученой стешгнм кандидата медицинских наук

Г. Алмати, 1997 г.

.-аЗота выполнена на кафедре факультетской педиатрии (зав. кафедры - доцент С.М.Алимова) Семипалатинского Государственного института.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Е.Т.Дадзмбаев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Л.Ш.Хожамуратова

кандидат медицинских наук, СНС М.Н.БлЛданона

Ведущая организация: Кыргызский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии

Защ;та состоится " с^г "1597 г. в 11 часов на заседании диссертационного Совета Д 09.10.01 при Научном центре педиатрии и детской хирургии МЗ РК. Адрес: 480090 г.Алматы, пр. Аль-Сараби, 146.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке центра. Автореферат разослан С?ч$(га<1.? 19 {/¡?Тш

Учении секретаре

ЛГ.осьртйУйокксго Совета, ,-~,г г

I/

КОгПр медицинских наук — ш. К.ХУСАЛКиЕА

Актуальность теми.

По причине заболеваемости и младенческой смертности в наsei: республике болезни органов дыхания еще занимают лидирующее положение. Поэтому проблема острых заболеваний органов дыхания требует к себе.самого пристального внимания, и решение ее в значительной мере будет определяться эффективностью борьбы с этими заболеваниями (ХожамуратсЕЗ Л.И., 1989; К.О.СмароЕа с соавт., 1983; М.М.Байжановз, 1993 и др.).

В настоящее время установлено, что тяжесть, течение и исход пневмонии у детей раннего возрзстз зависят от состояния исходной иммунобиологической реактивности организма (Кохемяка А.Н., 1992-, Стефани Д.В., Вельткщев Ю.Е., 1S96 и др.), которая определяется взаимоотношениями иммунных и нейроэндокринных систем.

Современная клишпеская иммунология доказала значимость именных механизмов в защите респираторного тракта, роль их нарушений в развитии, ' течении и исходе бронхолегочнсй патологии. Обстоятельная характеристика иммунологической реактивности ребек;а может быть получена с помощью качественных методов исследования клеточного и гуморального звена иммунитета. Наиболее информативным, доступным для клиники качественным методом • характеристик! клеточных факторов иммунитета являются реакции властной трансформации лимфоцитов (РБТЛ спонтанная и индуцкрованказ).

Работы по изучению функционального состояния Т и 2-сист-м иммунитетов при острой пневмонии у детей раннего возраста по данным реакции бласттрзксформации лимфоцитов в комплексе с спределе-нием гуморальных факторов иммунитета немногочисленны (Кс.чем.чкл А.И., 1982; Тюрин H.A. и др., 1991), хотя имеется достаточ--:? исследований по количественному определение Т и 8-ен~т-:-м нм»7нн-тета при пнегмониях у детей.

Многочисленными исследованиями выявлена тесная связь ;з,п.г,к -ной системы с нейроэндокринной. Среди нейроэндокрлнных м-:::а;;::г!,:св особое внимание привлекает эпифиз, как филэгенетич?сг.п С_.:-:т древнее образование, чем гипотала\<о-гипофнэзрнзя система, в системе регуляции различных функций организма (Сдепупккн E.Ä. и -р., 1982; Косых В.A., 1S87; Guc-rrero et al., 1992 и др.). ■ н-

ляясь центральным нейротрансмиттерсм, оказывает г*гулпр-,л.т.тг

" 4к ~

денствие на нейрсэндокринную систему через гипоталаыо-гипофизар-яо - нздпочечкикоЕую систему.А нейроэндокринная система влияет и участвует в процессах иммуногенеза, поэтому возможно эпифиз ока-зыЕает регулирующее влияние ка иммунную систему.

Роль эпифиза и его активных факторов в регуляции иммунологических процессов в физиологических условиях изученз крайне недостаточно. При этом следует отметить, что значение факторов эпифиза, таких как мелзтонин, эпитавамин и других в регуляции иммунологических процессов при патологических состояниях, в том числе при пневмонии, не изучалось. В литературе почти отсутствуют данные о состоянии обмена основных веществ (мелатонина), продуцируемых эпифизом при заболеваниях органов дыхания, в том числе при пневмонии, в зависимости от формы, периода и тяжести течения болезни. Имеются лишь отдельные работы по изучению этой проблемы при тишмегалических состояниях (Е. Т.Дадамбаев, 1983).

Приведенные данные свидетельствуют об актуальности данной темы и явились предпосылкой для ее изучения.

Цель н задачи исследования.

Целыо работы явилось изучение особенностей обмена мелатонина ь сопоставлении с показателями иммунологической реактивности при пневмонии у детей раннего возраста, а также разработка методов целенаправленного лечения.

5 задачи исследования входило:

1. Изучение особенности обмекз мелатонина при острых пневмониях у детей раннего возраста в зависимости от формы, тяжести течения и перподз заболевания.

2. Еыясяить Функциональное состояние клеточного звенз иммунологической реактивности по данным реакции бласттрансформации лимфоцитов крсьи спонтанной и индуцированной фитогемаггдоткниноы у Сольных детей с пнс-Емонией.

3. Каучить состояние гуморального зеэнз иммунитета по данным ¡гсслгдзЕ&ния концентрации в сыворотке крови основных классов им-1:у.чс: лобу.:' ->£ (А, М, 0).

Зылиениэ возможней взаимосвязи м&эду показателями мела-гочина и жэ/унологической реактивностью.

5. С-бсснсв&.т/е прпмевенкя лекарственного препарата зпиталз-нч-ъ ъ лс*гибкс ЛгУгн;:;: ;ельних детей с пкьвмонией.

Научная новизна.

- 3 работе комплексно научены клинжо-магунологическпе особенности течения пневмонии во взаимосвязи с обменом мелатонина в зависимости от формы, тяжести и течения пневмонии у детей раннего возраста.

- Установлено диагностически-прогноотетеское значение уровня мелатонина в крови детей с пневмонией: повышение его уровня коррелирует с кессло.т.ненным течением болезни; резкое снижение содержания мелатонина з организме в остром начальном периоде является предвестником токсических или тсксико-септических ослолнений пневмонии.

- Выявлены положительны? корреляционные связи ме.чду медзто-ником и показателями гелгунологэтесксй реактивности СIг Э, А).

- Впервые научно обосновано применение полипепткдкого фактора эпифиза - эпиталамина в комплексном леченга осдолкенны:-. ф-срч' пневмонии с целью модуляции иммуногенеза и нормализация! обмена мелатонина.

Практическая ценность работы.

Полученные научно обоснованные результаты 1::следсзанил способствуют более углубленному понжашзо пзтолопг^ескпх ;:рг-цессов при пневмонии, и соответственно, могут олужить с:ксг;;": для внесения существенных коррекций в тактику лечения, в части псгк-шения его эффективности.

Рекомендовано использование результатов исслелс-анид пскьэ.^-телей обмена мелатонина и показателей т.мунолопгческой рс-актпг-ности в. клинической практике для оценки актизнсстп пзтодсгпче го процесса в легких - формы и тяжести течения заболевания.

Рекомендовано использование в клинической практике ■

вания властной трансформации лимфоцитов (спонтанной л ст:г.гг-ванной фитогемагглктининсм) для контроля проводимой л^/нс.чо; гирующей терапии.

Разработаны конкретные показания к применение полип---:::;'.::-,.тс-фактора эпифиза - эпиталшшгз в комплексном лечен::;: с:.-.>л?ч.: форм пневмонии.

Внедрение.

Результаты исследований внедрены в работу отделения реанимации и пульмонологии Городских детских клинических больниц N 4 и N2 (г. Семипалатинск).

Материалы публикации используются в учебном процессе кафедры факультетской педиатрии Семипалатинского медицинского института.

По материалам научных исследований выпущен информационный листок "Применение эпиталамина при бронхопневмонии" (Семипалатинский ЦНТй, 1996 г.).

По материалам диссертационной работы разработаны и внедрены

2 рационализаторских предложения:

1. Способ диагностики осложненных форм пневмонии в остром периоде у детей раннего возраста (удостоверение N 1854).

2. Способ лечения осложненных форм пневмонии у детей раннего Еозраста (удостоверение N 1853).

На изобретение "Способ диагностики осложненных форм пневмонии в остром периоде у детей раннего возраста" получена и/с N. 9501Е3.1 от 17.02.97г. из национального патентного ведомства "КагПатект".

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изменение содержания мелатонина в крови и экскреция его метаболита с мочой при бронхопневмонии у детей раннего' возраста зависит от формы, тяжести и периода заболевания.

2. Изменения показателей иммунитета (РЕТЛ спонтанный и стимулированный, иммуноглобулины А, М, 8) в процессе течения пневмонии обусловлены периодом болезни и степенью тяжести ее. Между показателям! мелатонина и иммуноглобулинами Б, А существуют положительные коррелятивные связи.

3. Снижение содержания мелатонина в организме и диссоциация функционального состояния лимфоцитов с гипоиммуноглобудинемиэй А,

3 в острей периоде пневмонии, особенно при осложненных ее формах, сСосновьвзг- целесообразность применения модулятора иммуногенеза - гпиталзмгата в комплексном лечении болезни.

Апробация диссертационного материала.

Основные положения диссертации опубликованы в 3 работах, доложены на заседаниях научно-медицинских обществ детсгая врачей г. Семипалатинска (1991 - 1996 г. г.); на Международном симпозиуме "Мелатонин: общебиологические и онкорадпологические аспекты" (г. Обнинск, 25 - 26 августа 1992 г.); на Международном симпозиуме по аллергологии и клинической иммунологии (г. Алматы, 19Э2 г.); на нзучко-лрзктшескон конференции, посвященной 6О-легию КЯ1 педиатрии Министерство здравоохранения Республики Казахстан (17 июня 1993 г., г. Алматы); нз международном конгрессе педиатров Центральной Азии и Турции (г. Алматы, 1996 г.); на международном конгрессе пульмонологов Центральной Азии (г.Алматы, 1936г.).

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка испои ас-валкой литературы. Работа изложена нз "137 страницах компьютерного нз?~рз текста, иллюстрирована 13 таблицами и 6 рисунками. Библиографический укзззтель включает 83 источников на русском 97 нз иностранном языках.

Материалы и ыетоды исследования

В соответствии с поставленными задачами г работе испсльговл-лись следующие методики обследования: общие анализы крови и рентгенографию органов грудной клетки, кзлр алогическое последоЕЗ-ние, бактериологический посев из зеза и чув:тБител.ънс"гь з;. гс~-таммов к антибиотикам. По показаниям оценивались функциональны-' изменения дыхательной и сердечно-сосудистой системы. исследсЕЗ-лись острофазсзые показатели и коагулотрзммз.

Одновременно нами изучались два основных теста, акте; -ющие обмен индол-амина мелатонина в организме: сод«;>^к::е >--;;:зт.:-нина в сыворотке крови, а также суточная гкокр-г-цпл. —од- кг?. «то

обмена, 6-оксимелатснина с мочой в сопоставлении с показателями иммунологической реактивности.

Иммунологические исследования Еключали в себя определение реакции бласттрансформации лимфоцитов спонтанной (РБТЛ спонтанный) и симулированной фитогемагглютинином (РБТЛ с ФГА) и определение содержания основных классов иммуноглобулинов крови.

Исследуя количественное содержание мелатонина и продуктов его обмена (б-оксимелатонин) в биологических жидкостях, можно судить о функциональном состоянии эпифиза. Содержание мелатонина е крсви определяли методом Cole, Crank (1973) в модификации Дадам-баеЕа Е.Т. (1S8B).

Экскреция 6-сксимелатонина с мочой у детей определялась электрофлюориметрическим методом C.Dreux (1069) в модификации Зубкова Г.В. с соавторами (1S74).

Для оценки функциональной активности лимфоцитов применялось несколько видов реакции бластной трансформации (РБТЛ): спонтанная, стимулированная митогенсм фитогемагглютинином (ФГА) фирмы "Диф-ко". Реакция ставилась по методу Herder ford с соавторами (1S54) в модификации Гольдмана И.Л. с соавторами (1964).

Концентрацию основных классов иммуноглобулинов A, M, G в сыворотке кроеи определяли методом реакции радиальной иммунодиффу-гкк (Kancinl с соавторами, 1065).

Полученные данные подвергнуты компьютерной статистической обработке с определением достоверности по критерию Стыодента, вычислен и использован коэффициент корреляции (Еекчикои А.И.. Венчиков Е.А., 1974).

Под наблюдением находились 188 больных детей раннего есз-растз с различи!sai формами бронхопневмонии. Среди больных острой пневмонией девочек было 75 (42,ОХ), мальчиков - 103 (58,Dr.). Еольные дети по возрасту распределились следующим образом: от 1 месяца до 12 месяцев было 83, от 1 года до 3 лет - 105.

Наблюдение проводилось с сценкой общего состояния, функциональных изменении со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем и сопоставлялась с показателями обмена мелатонина и имму-H^inwecwí исследований. Иммуко-?»вохи«ичбскив ксолс-дсвания были прэьедуны в динамике заболевалия 2-Ь раза (в остром периоде, в nep'.ij/:* улучшения и »«икичгок-зго Еыэдсроалг-ния). При формулировке клкиичзсгхгс» диагноза игпольгеьалагь рабочая классификация неспе-

цифических бронхолегсчных заболеваний у детей, предлож? \эя российскими учеными (Педиатрия, 1931, К 1).

В налжх наблюдениях очагоЕая бронхопневмония была дкаглостирована у 80 (42,5%), сегментарная - у 65 (34,5%), пноемония с гнойными осложнениями - у 43 (22,8%) больных детей. У 44 больных детей очагоЕая, у 43 больных детей сегментарная пневмония протекала с различными токсическими синдромами. Гнойные деструктивные осложнения в одинаковом количестве встречались как в очаговой, так и в сегментарной форме пневмонш, чаще всего наблюдались у детей первых лет жиз_ни.

Тяжесть состояния больных детей оценивалась в основном по выраженности общей интоксикации, наличием осложнений и по вь-ра-женности токсических синдромов (ДН, ССН и т. д.). В наз;к исследованиях, при поступлении в клинику, состояние было расценено как очень тяжелое - у 42, тяжелое - у 66, средней тяжести - у 80 больных детей с пневмонией.

У больных детей с осложненной формой пневмонии наиболее часто наблюдался синдром дыхзтельной и сердечно-сосудистой недостаточности (у 130 больных). Выраженный бронхообструктивнын синдром наблюдался у 27 больных при очаговой форме бронхопневмонии, у 20 больных детей при сегментарной форме пневмонии. Наиболее часто этот синдром встречался у больных детей, начинал со второго полугодия жизни до 1,5 лет.

Результаты исследования и их обсуждения.

Под нашим наблюдением находились 80 детей с очаговой бронхопневмонией, из них 36 о неослскненной, а 44 с осложненной фермой бронхопневмонии.

Как видно из таблицы N 1 и рисунка Я 1, в остром периоде кг-осложненной формы пневмонии выявлено ЕысоксдостсБернсе повышение содержания мелатонина в крови (Р<0,001) и достоверное пегьт-::-:::? экскреции б-оксимелатонинз с мочой.

Более достоверное повышение б-окснм-здатонинз было ксистз:;:-рсвано в конце острого периода и з начальном периоде "--/нпческсго улучшения (Р<0,001). В периоде клгапческого ЕУ?дс;сглен::л г:;.„-.с проведенного комплексного лечения средние значения ме-

латокика в крови и экскреция б-окешелатонинз с меч.:;": мал: ст.:;:-

ТАБЛИЦА К 1

ОБМЕН иттокт ПРИ ОЧАГОВОЙ БРОНХОПНЕВМОНИИ У ДКГЕЯ РАННЕГО ВОЗРАСТА

I I Нэлатонин крови ! б-окоимелатокин мочи

SGрш i Периоды ! (норма 550±17 кмоль/л) I (Ropis 23,7±2,3 нмоль/с)

Ссовхоянешлг.ник f I--------------------------------------------------------------------

! t n ! M±m ! pin! M±m 1 p

Очаговая x г

г; кзослохнэнкая острый 4 991,0+33,2 <0,001 5 37,2±6,0 <0,05

xx xx

улгагэниэ 27 843,6+75,1 <0,031 23 50,4+3,6 <0,001

zzz

выздоровление 19 506,7+64,5 >0,1 IS 27,7±1,5 >0,1

x x

б) ослс*н*штзя острый IE 414,7±70,1 <0,001 3 13,8±i,4 <0,001

XX zx

7лучтание 30 891,7±31,0 <0,001 18 62,2±4,4 <0,001

::::s xxx

выздоровление 22 539,6±84,6 >0,1 14 26,8+1,4 >0,1

Примечание: p - достоверность различия показателей по- сравнению с нормой

г. - достоверность различия показателей иавду острым периодом и периодом улучшения 06 или Солее

xz - достоверность различия показателей между периодом улучшения и выздоровления р^<0,05 или более

ххх - достоверность различия показателей мажду острим периодом и периодом выздоровления р=-<0,05 или более-

Рис.. .1. . ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ МЕЛАТОНИНА /М/ В КРОВИ И ЭКСКРЕЦИЯ 0-ОКСИМЕЛАТОНИНА /6-ОМ/ С МОЧОЙ ПРИ ОЧАГОВОЙ БРОНХОПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

корма острый период период

период улучшения выздоровления

ОНеосложнснная форма Осложненная форма >

чались ох контрольных величин (мелатонин - 606,7±64,5 нмоль/л; 6-сксимелатонин - 27,7±1,6 нмоль/'c). У больных детей с осложненной формой бронхопневмонии получены противоположные данные. В остром периоде Солевни у кга выявлено снижение содержания мелатонина в крови с одновременным достоверным уменьшением экскреции его метаболита с мочой (Р<0,001), что свидетельствует о низкой функциональной возможности эпифиза.

Е периоде улучшения осложненной бронхопневмонии у всех обследованных обнаружено возрастание содержания мелатонина в крови (В91,7±В1,0) с увеличением его экскреции с мочой (соответственно 62,2±4,4 нмоль/с).

При этом следует отметить, что при осложненных формах болезни в периоде клинического выздоровления нормализация обмена наступала е поздние сроки по сравнению с неосложненной формой болезни, что, возможно, связано с тяжестью микробно-воспалительного процесса е легких.

Аналогичные амплитуды колебаний показателей установлены при экскреции 6-оксимелатонина с мочой.

Вторая клиническая группа больных состояла из' 65 детей с сегментарной пневмонией (22 - неосложненная, 43 - осложненная).

В остром периоде неосложненной сегментарной пневмонии а экскреция 6-оксимелатонина с мочой определялась со средним значением 12,1±1,3 нмоль/с, достоверно отличаемой от нормы (Р<0,001). В периоде улучшения болезни содержание мелатонина в крови и экскреции 6-оксимелатошгаа с мочой были более высокими по сравнению с начальным периодом болезни. Однако, увеличение концентрации мелатонина в крсьи в этом периоде болезни было недостоверное (Р>0,1), ь то же время Еыявлено Еысокодостоверное повышение экскреции б-оксимелатонина с мочой (р<0,001).

При осложненной форме сегментарной пневмонии в остром периоде болезни почти у всех больных было выявлено достоверное снижение содержания мелатонина в крови (3в2,2±23,1 нмоль/л) и экскреции 6-оксимелатонина с мочой (13,5¿1,3 нмоль/с) о последующим увеличением ж концентрации в периоде стихания активности всспа-.гнтедъного "роцесса в легких. Высокие уровни содержания мелатони-ва а крови и б-оксимелатонина в моче держались до периода клини-чесг-ог j выздоровления.

Необходимо отметить, что при сегментарной пневмонии, особенно при осложненных ее формах, нормализация показателей обмена ме-латонина происходила сравнительно медленнее.

В наших наблюдениях у 43 больных детей были диагностированы гнойные осложнения пневмонии, которые составили отдельную клиническую группу.

В остром периоде бронхопневмонии с гнойными осложнениями у всех обследованных больных ЕЫЯЕлено достоверное сншекие уровня мелатонина в крови (Р<0,001) и экскреции его метаболита с мочой (Р<0,05).

По мере стихания активности процесса,снижения токсикоза отмечено значительное повышение уровня содержания мелатонина е организме со средним значением 847,1±77,5 нмоль/л, с одновременным увеличением суточной экскреции его метаболита с мсчой до Б1,1±5,5 нмоль/с.

Необходимо отметить, что в периоде клинического выздоровления у больных с тяжелыми гнойными осложнениям! пневмонии средние величины показателей обмена мелатонина достоверно отличались от нормального физиологического уровня и были более высокими по сравнен™ с другими формами пневмонии. Содержание мелатон;шз в крови составляло 601±61,4 нмоль/л, а экскреция его с мочой -29,б±2,0 нмоль/с. Очевидно, что на фоне выраженных деструктивных изменений в легких нормализация обмена мелатонина происходит в более поздние сроки клинического выздоровления.

Нами выявлены особенности обмена мелатонина при осложненных формах пневмонии. Почти при всех формах осложненной бронхопневмонии в остром периоде болезни выявлено снижение концентрации мелатонина в организме по сравнении с нормой. Идентичная диначг.:ка обнаружена в экскрециях 6-сксимелзтонкна с мсчой.' Достоверные более низкие концентрации мелатонина в критическом остром периоде болезни документировано при бронхопневмонии, осложненной г-тнечкым синдромом (мелатошш в крови - 307,2±21,8 нмоль/л, 6-оксимелзто-нин - 12,6±4,2 нмоль/с).

В периоде стихания острого активного прсцессз, то есть после минования критического периода болезни, во всех формах ослслне:;-ной .пневмонии обнаружено увеличение содержали ыелзтсшшз в крсг;1 с одновременным повышением его уровня с выделяемой иочсй. Б зтсм

периоде болезни наибольшая концентрация мелатонина обнаружена при пневмониях, осложненных бронхообструктивным синдромом.

Таким образом, анализ обмена мелатонина у больных детей с пневмонией позволил выявить ряд особенностей. В фазе наиболее выраженных клинических проявлений осложненной формы болезни наблюдалось снижение содержания мелатонина в крови и экскреции его с мочой. В периоде стихания активности процесса (после критического периода болезни) у всех обследованных больных с осложненной формой болезни констатировано возрастание содержания мелатонина в организме с увеличением его экскреции с мочой. У большинства больных пневмонией, осложненной токсическими синдромами, средние значения мелатонина были выше, чем у больных неосложнеиными■формами пневмонии, и нормализация обмена мелатонина наступала в более поздние сроки периода клинического выздоровления.

На оснозании наших исследований можно сказать, что эпифизу и его гормону мелатонину в развитии бронхопневмонии и возникновении различных токсических синдромов в динамике болезни принадлежит существенная роль. Учзстие этой железы со своими очень активными и жизненно Еажнымл гормонами в процессах обратного развития ин-фекционно-воспалительного очага в легких подтверждается подученными нами данными и результатами исследований других ученых (Сле-пушклн В.Д., Пасинский Е.Г., 1932; Дадамбаев Е.Т., 1583 и др.).

Изучение клеточных (по данным РБТЛ спонтанная и стимулированная с ОГА) и гуморзльных (по данным основных классов иммуноглобулинов) факторов иммунитета в зависимости от формы пневмонии выявило следухп.эе: Солее низкие величины властной трансформации лимфоцитов при осложненных формах болезни, даже в периоде клинического выздоровления этот показатель был достоверно низким (Р<0,01) по сравнению с нормой. Очевидно, что при осложненных формах пневмонии функциональное состояние клеточных факторов иммунитета Сольсе подавлено по сравнению с неослсжненной формой бо-дьгш!.

При сравнении средних вначенда РБТЛ с ОГА очзгоеых и сегмен-тзрных пневмоний Солее низкие показатели реакции бласткой трансформш.-'и лимфоцитов констатированы при сегментарной пневыо-нгги. Следовательно, именно при этой форме (сегментарной) болезни бол21£ нзбдсдаэхся нарушение функциональней способности Т-клеток. Не исклЕ,»его, что чем больше площадь поранения ыикробно-Еоспади-

тельного процесса, тем и сильнее проявляется подавление функций клеточных факторов иммунитета.

Данные исследования основных классов иммуноглобулинов (А, М, G) показали, что у детей раннего возраста в остром периоде пневмонии отмечается тенденция к снижению уровня иммуноглобулина а. Наиболее низкое содержание G установлено у Сольных детей с гнойными осложнениями. В последующие периоды болезни (в периоде улучпения и клинического выздоровления) показатели иммуноглобулина, хотя и имели тенденцию к увеличению, оставались ниже контрольных величин. В остром периоде пневмонии в основном наблюдался повышенный синтез макроглсбулина М со снижением его концентрации в последующие периоды болезни.

Содержание иммуноглобулинов А и М в начальном периоде как очаговой, так и сегментарной пневмонии имело тенденцию к поеыеэ-тпо. Однако более достоверное увеличение концентрации этих мак-рог лобулинов было обнаружено в последующих периодах болезни, особенно при осложненных формах сегментарной пневмонии, с последующей тенденцией к нормализации в периоде клинического выздоровления. Однако в этом периоде концентрация Iff А, хотя и имела тенденцию к снижению, но средние значения ее ещэ превышали физиологические уровни, особенно при осложненной форме болезни. По-видимому, это можно объяснить ексским содержанием в крови антигенных раздражителей при осложненных формах болезни, способствующих дополнительней вырзботке мзкроглоСулинов типа IE' А и lg М. Полная нормализация содержания мзкроглоОулинов в сыворотке крови, вероятно, наступает в поздние периоды клинико-рентгенологячзехого выздоровления. Полученные на1«! результаты согласуются с данными ряда последователей (Гоцуляк Т.И., 1980; Дядембаев Е.Т., 193S и ДР.) •

Динамика уровня иммунологических показателей у больных детей о пневмонией осложненной С .нхообструктгазнык сиидрсмои выявила ряд особенностей. У них в остром периоде Селезни показатели бластт£)аксформации лимфоцитов указывали на резкое угнетение функциональной активности клеточных факторов кммунитетз р .достоверным (F<0,05) снижением содержания основных классов 'иммуноглобулинов А. М, G. То есть брснхоойструкция у них наблюдалась на фа^е низкого содержания иммуноглобулинов.* Идентичные .локагатела Ашунпхэ-та получены у больных детей с СронхаобструкгкЕшй<1 синдромом р

исследованиях Ботвиньевой В.В. (1982), Михайловой З.М. (1935). Соответственно,обструктизные явления в бронхах связаны не только с гуморальными иммунологическими факторами. Ие исключено, что в развитии брснхообструктивного синдрома у детей с пневмонией участвует гормон мелатонин, так как в наших исследованиях более высокие концентрации этого индолалкиламина выявлены в остром периоде болезни у больных детей с бронхообструктивным синдромом. С другой стороны, подтверждением этой концепции являются экспериментально полученные Мзшковским М.Д. (1963) данные, то есть непосредственное влияние мелатонина на гладкую мускулатуру бронхов.

Следует еще отметить, что у больных детей с пневмонией осложненной бронхообструктивным"" синдромом содержание высокоавид-ных антител (1в Б) в крови ес-е периоды заболевания было низким по сравнению с нормой, и по мере улучшения общего состояния нарастала концентрация макроглобулинов А и М.

Согласно современным дан ни,; вся иммунная система работает в кооперации с нейроэндокринкой системой. В то же время, вся эндокринная системз контролируется центральным нейротрансмиттером -эпифизом и его гормонами (Чазов Е.И., Исаченко В.А., 1974; Нау-менкоЕ.В., Попова Н.К., 1975; Слепушкин В.Д., Палганский В.Г., 1982; Дадамбаев Е.Т., 1995; Ахе1го<3, 1933 и др.). С другой стороны, в исследованиях Дильман-з В.М. (1977), Косых В.А. (1987), Цепе левей В. Л. (1993), 111г (1978) подтверждено влияние .эпифиза и его гормонов нз показатели иммунологической реактивности. Для выяснения этих взаимоотношений нами был проведен ранговый попарный корреляционный анализ по Спирмзну между показателями мелатонина и иммунологической реактивности в крови.

При изучении корреляционной связи была выявлена отчетливая, достоверная, средней силы положительная связь между мелатонином и иммуноглобулинами 3 (г -0,34; Р<0,01) и А (г »0,42; Р<0,01). Из полученных данных вытекает, что о повышением содержания мелатонина в крови возрастает концентрация высокоанидного иммуноглобулина (3 и макроглобулина А. Тогда как не было выявлено отчетливой1связи между мелатонином и другим макроглобулином М, хотя в организме ребс-кка существование такого взаимоотношения не исключается.

В наших наблюдениях более значимая положительная корреляционная взаимозависимость была установлена между показателями мелатонина крови л 6-оксимелатоника мочи (г -0,62; Р<0,001). Следова-

тельно, по результатам показателей обеих индоламинов можно судить

0 функциональном состоянии эпифиза, так как оба эти показателя достоверно взаимозависимы (Р<0,001).

Анализ корреляционных связей между гормоном эпифиза - ыеда-тонином и показателями иммунитета позволили установить фазные изменения содержания мелатонина в организме способствуют фазным сдвигам показателей иммунологической реактивности, которые свидетельствуют об участии в иммунном ответе организма и факторов эпифиза. Что именно является первичным в развитии патологического процесса в легких - нарушение обмена мелатонина или иммунитета требует разъяснения.

Исследования, проведенные раннее полагали, что и.с.гукологи-ческие факторы обеспечивают антиинфекционную резистентность, то сейчас стала очевидной рать также нейроэндскринных факторов з поддержании общего гомеостаза организма человека. Следовательно, при лечении больных детей с пневмонией первоочередной задачей является выявление характера дефекта и иммунологических, и метаСо-ло-биохимических изменений, что является основной предпосылкой для целенаправленной терапии.

Одним из новых препаратов, выделенных из эпиталамо-эпифизар-ной части мозга животных, является эпитавамнн (Санкт-Петербургский завод медицинсют препаратов),- иммуномодулятор и некро-зндокринорегулятор, применяющийся а медицине в последнее время.

Физиологической осноеой применения этого препарата при бронхопневмониях явилось тзкже выявленное нами нарупение функции эпифиза (по данным обмена мелатонина) угнетение гаеточных факторов иммунитета, особенно в остром периоде осложненных форм болезни.

Нами комплексное лечение осложненных форм пневмонии с использованием эпиталамина проводилось 37 больным детям раннего возраста. Зпитал&мин применялся в остром периоде болезни из расчета 0,1 мг на 1 кг масс тела ребенка в сутки, внутримышечно

1 раз в день в течение 3-5 дней, иногда до 7 дней в зависимости от тяжести патологического процесса. Применяемые нами лечебные дозы эпиталамина - утвержденная Фармкомитетои СССР от.11 октября 1979 года доза для клинического применения.

Для выяснения клинической эффективности препарата иымунобжь

химические исследования проводили до и после курса лечения препаратом и в отдаленные сроки (в периоде клинического выздоровления) болезни (таблица К 2).

Таблица N 2

Динамика показателей иммунитета и обмена мелатонина у больных бронхопневмонией при лечении с применением эпкталзмина (М«п)

Леченные Леченные без

Ж' эпиталамиксм (п=37) эпиталамина (п-33)

Показатели йзрма А до после до после

лечения лечения лечения лечения

1 2 о А 5 6

ЛимфсцитылЮ 9/х Т 7. 1Э»/Л Т- а X

В X 10*/Я

Д х 109/л

О

10 е/л РКТЛ спонх. % ГБТЛ с ФГА % Иммуноглобулины в

г/Л А

м

Мелатонпн.нмоль/ б-оксимелатонкн нноль/ста

3,78±0,24 64,81-2,6 2.4б±0,14 9,б±1,8 0,36x0,07 11,211,0 0,42+0,04 2,6±0.2 0,140,007 21,0+2,5 0,73±0,С9 5,4+5,4 63.212,5

8,15±С,33 0.52±0,05 0,67±0,03 л 550±17

3,01 ±0,27 56,7±2,3

I,71 ±0,06 4,8±0,8 . 0,14*0.02

II,810,9 0,3510,02 3,610,4 0,1110.01 23,0+1,9 0,84+0,05 22,540,3 48,011,1

4,09±0,2/* 3,0510,20 70,7±1,в" 57,412,1 2,8910,07*1,7510,06 Б.ЗЮ.б"^ 10,611,3 0,21+0,02 0,3210,04 9, 910,9 10,411,0 0,40+0,03 0,3110,03 2,210,4* 3,6±0,3 0,09+0,01" 0,1110,00 17,0+1, Г" 28, ?'±'1. 4 О^еЭ+О^М* 0,67+0,04 19,7-0,9" 15.1+1,2 54,1 ¿1,3"" 54,8+2,1

3,6310,22"

65,412,1*

2,37±0,07"

11.511,0

О,41±0,03

9,5±0,8

0,3410,03

3,1+0,3""

0,1110,01

22,0+1,4""

0,79+0,05

15,1.11,2

57,3x1,5

6,63+0.23 7,3710,23 6,1310,35 7,72Ю,44 О,5710,04 0,64+0,05 0,5810,06 0,б2±0,07 0,8810,04 0,78+0,04'0,70+0,06 0,83^0,06

¿87+14

БЭб±1?>,<

480152 633157"

йЗ. 7+2,3 15,5x1,7 33,8.5:1,1 52,9+1,7 1Р,6±1,0

Примечание :с - достоверность разлитая показателей до л после лечения ?<.0р5; хх - Р<.9,01; ххх - Р<0,001.

Лечение Сольных детей с применением эпиталамина сказывало положительное влияние на течение заболевания.

Более ускоренное и достоверное (Р<0,01) улучшение показателей иммунологической реактивности наблюдалось в группе больных детей, леченных о применением эпиталамина. Сниженный уровень Т и Т-активных и их функциональная активность (по данным РБТЛ с ФГА) достоверно (Р<0,001) повышались, влияя на показатели гуморальных факторов иммунитета. Однакс в наших ближайших сроках наблюдения достоверное (Р<0,05) повышение происходило в содержании иммуноглобулина G. По-видимому, окончательная нормализация гуморальных фзкторов иммунитета у больных наступает лишь в поздние периоды болезни (в периоде клинического выздоровления).

Таким образом, под влиянием эпиталамина в остром периоде болезни наблюдалось достоверное улучшение клеточных факторов иммунитета, что согласуется с литературными данными (Дильмак В.М., 1977; Хавинсон В.Х., 1978 и др., Ficrina, Рзош Lattuada et. al, 1996).

Зпиталамин одновременно оказывал более быстрое нормализующее влияние на обмен мелатонина, то есть на функциональное состояние эпифиза. Комплексное лечение с применением этого препарата способствовало повышению сниженного уровня мелатонина в крови с одномоментным уве.ютением экскреции его метаболита (6-оксимелато-нина) с мочой. В то же время в исходных высоких показателях мелз-тонина отмечалась тенденция к нормализации его обмена. То есть прослеживалась определенная адаптивная направленность действия эпиталамина на показатели обмена мелатонина.

В группе детей, леченных с применением эпиталамина, наряду с улучшением иммунобиохимических показателей отмечаюсь улучшение гемодинамики (частота пульса, суточный диурез, АД и др.). По-видимому, эти положительные эффекты эпиталамина опосредованы через центральные механизмы регул ции.

У больных детей, леченных с применением эпиталамина, наряду с улучшением иммунобиохимических к гемодинашческдх показателей, отмечался более быстрый выход из токсикоза, ускоренная ликвидации имеющихся токсических синдромов. Одновременно сокращалось среднее пребывание больного на койке в отделении реанимации на 3,1 дня. -

Полученные нами данные хорош согласуются с акспериментзль- . ными данными Мадатовой В.И. (1984), Слвпувгадеа В.%* о'соавтЪраня (1985), В.Л.Цепелев (1693) и др.

Таим образом, результаты наших исследований позволяют рекомендовать его (эпиталамин) для коррекции метаСоло-иммунологических наруиений, особенно нередко наблюдающихся у больных детей с осложненными формами пневмонии. Препарат более показан при дисфункциях эпифиза. Учитывая широкое адаптогенное фармакологическое свойство эпиталамина и отчетливый терапевтический (иммуно-модулкрующий) эффект, мы считаем обоснованны)-! применение его в комплексной терапии пневмонии. Своевременная и адекватная иммуно-модуллрующая и метаболорегулирующая терапия больных детей с осложненными формами пневмонии'является одним' из эффективных мероприятий е снижении младенческой смертности от этой патологии.

ВЫВОДЫ

1. Острый период неосложненной формы пнеЕмонии сопровождается достоверным повышением уровня мелатонина в крови и экскреции его метаболита 6-оксимелатоника с мочой.

2. Тяжелые осложненные формы пневмонии сопровождаются достоверным снижением концентрации мелатайина в крови и его метаболита в моче в остром периоде заболевания.

3. Нормализация обмена мелатонина при сегментарной осложненной форме пнеьмонии происходит медленнее по сравнению с очаговой формой бронхспнеЕмонии.

4. Показатели Сласттрансформации лимфоцитов (спонтанная и стимулированная с ОТА) и основных классов иммуноглобулинов при пневмонии у детей раннего возраста претерпевают изменение е зависимости от степени тяжести и период болезни. Более выраженные сдвиги иммунитета происходят у больных детей с осложненными формами пневмонии, особенно при пневмониях с гнойно-септическими осложнениями.

Б. Изучение корреляционных связей между показателями мелатонина и иммунитета позволили установить достоверные положительные корреляционные связи между мелатонином и Ig G (г = 0,34, t » 3,41) и le А (г »0,42, t=4,5), между мелатонинсм и 6-оксимелатонином (г -0,6, t »5,12). То есть фазные изменения показателей мелатонина

- 21 -

в течение пневмонии сопровождаются фасными изменениями иммунитета.

6 Применение полипептидного фактора эпифиза - препарата зпиталамина в комплексном лечении больных детей с пневмонией способстЕ/ет устранению нарушений обмена мелатоника и иммунологической реактивности, особенно при осложнении/: формах в остром периоде болезни. Зпиталамик наряду с имкуномодулирующим сесйством обладает регулирующим действием обмена мелатоника.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели обмена мелатонина при пневмонии у детей можно е клинической практике использовать для оценки активности патологического процесса в легких. Наиболее выраженные нарусеш:я обмена наблюдаются у больных детей с тяжелыми осложненными формами пневмонии. Резкое достоверное снижение содержания мелатсника в крови (ниже 550±17 нмоль'л) зкскреции его метаболита б-окс;:мелатонина с мочой (ниже 23,7i2,3 нмоль/с) в остром начальном периоде болезни позволяет диагностировать осложненную форму пневмонии. При сегментарной осложненной форм? "кенмок:::; нормализация обмена ме-латскина затягивается, даже в периоде клпшпеского выздоровления, что несомненно является дпфф-рекциз^кг-диагностическим признаком заболевания.

2. Комплексное исследование показателей Слзсттрансфсрмапки лимфоцитов (спонтанная и индуцированная фитогемагглютлшшсм) и основных классов иммуноглобулинов рекомендуется ио-пользсгзть в клинической практике для оценки иммунологического статуса больных детей и для контроля проводимой иммуномодулпрующей терапии. Выявленный характер нарушений иммунитета является основой для назначения целенаправленней терапии.

3. На основании содер*. лия мелатонина в крови или экскреции его метаболита б-оксимелатонпна с мочой можно сулить о функциональном состоянии эпифиза. При наличии дисфункции эпифиза (снижение содержания мелатоника) у больных детей с пневмонией. особенно при ее осложненные формах, в комплексной терапии Селезни предлагается использовать полипептпдккй препарат из эпифиза - препарат зпптзлажк, из расчета 0,1 мг на 1 кг массы тела р-бэнка, внутри-мышё-чке, i раз в день в течение 3-7_ дней в остром перпедё. болезни. Эпиталамин обладает мстаСоло-шл^корйгулгр'/ьаам дойстйкй;,!, сп-у-оссхвует нормализации нарушенного овюнч мелатонина и иммуня тета.

-2Z-

СПИСОЯ РАБОТ, ОПУШКОВА1ПШ ПО ТИК ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние зпнталамина на содержание мелатошша при осложненных пневмониях у детей. //. Международный симпозиум "Мелатошш: сбщебпол. и онкорад. аспекты". - ССкинск, 1932г. - с. 9. (в соавторстве с Хавинсон В. X. , Ахметсвой С. X. , Бокажаковсй А. Т. , Дадамбаевым Е. Т.).

2. Влияние зшггаламина на течение осложненных форм бронхопневмонии. // Сборник научных трудов КазНИИ Педиатрии "Вопросы ор-гаиизацзш лечебно-профилактической помовд детям в сельской xiecr-ности". - Алмать\ '992г. - с. 142-150 (в соавторстве с Дадамбаевым Е. Т. , Бокажансвой А. Т. , Шкуренковой Л. П. ).

3. й.о.г/норегуляция эппталашшом при лечении Сальных детей с бронхопневмонией. //' Международный симпозиум по аллергологии и клинической иммунологии. - Алматы. 1992г. - Раздел 2, с. 92 (в соавторстве с Хазиксон Е. ГС , Бокажаковсй А, П. , Ахметовой Г. К , Муртаэинэи U. Е. ).

4. особенности обмена ыелатснлна у детей при брснхопкевмо-кил. , / Сборник "Охрана здоровья матери п ребенка". - Алматы, 1993г. - с. £8-90.

5. ^мек мелатоника и покагатзлл иммунологической реактив- . кости у детей при бронхопневмонии. ' // Тезисы докладов "III конгресса педиатров Нейтральней Азии и Турции" 22-27 сентября 1995 г.

_ - Алматы. 1996г. - с.7

6 Показатели ¡м-ггнологпческой реактивности и редержание ме-латекпна при бронхопневмонии у детей раннего возраста. // Депонированная- статья, гсс. per. Н 71Б9-КА 96. залеп. 26.07.96г. Реф. сб. деп. работ, выпуск N 4.

-7 Применение зпиталамина при бронхопневмонии. // Информационный листок. - Семипалатинский ЦНГИ, 1996г. - 1 с. (в соавторстве с Дадамбаевым Е. Т. , Жаксалыковой Г. А. , Жагипаровой К. К , Оразбаевой К. Ж. , Ашимовсй О. М.). v

8. Влияние факторов апифиэа на трансформирующуюся способность лимфоцитов // II Международный Конгресс пульмонологов Центральной Азии. - Алматы, 1996г. с. 58 (в соавторстве с Дадамбаевым Е.Т., Килыбаевой H.A., Сарбасовой Ж.О.).

ИУМАБАЕВА ЗУЛЬФИЯ АБДУЛКАСЫМ KU3U

Ерте жастагы Оалалардыц окпе кдСыпуи кеа1нде молатопин алмасуи мен иммунитет роактиптi л i г i н i ц буаылуы жене они дурыстау.

14. 00. 09 - педиатрия (туиырымы)

Ерте жастагы Оалалардыц екпе кабыкуы ауруында мелатонин алмасуы иммунитет рективт1Л1П кэрсеткштери.:ен салыстырмалы эерттелд1. Керсетмштердгн esrepyi аурудыц тгpi, аурлыгы жене кезеН1не байланысты болатыны аныкталды.

Мелатонин алмасуы мен иммунитет керсеткизтер^нщ кеп бvзылуы ecipece зскынган екпе кабын^ы кеэ1нде болатыны ба^кал-ды. Аурудыц алгаикы кезе^нде, оларда мелатонин мелпер1 азаяды (опшщты пнеамонияда - 414,7± нмоль/л; сегментт: пневмонияда -362,2±23,1 нмоль/л; iрiндi пневмонияда - 368±54,2 нмоль/л) cay Салаларга Караганда (550±17 нмоль/л), 6ул эпифиз Сезгнщ жтмыс жагдайывыц тэмендеген!н кэрсетедь

Иелатонин мен-кммуноглобулиндер G (г »0,34; t-3.41) жене А (г -0,42; t>4,50) арасында он корреляцнялык байланыс бары аныкталды. Оныкен 6tpre мелатонин жзне S-сксимелатонин арасында тыгыэ карымцатыяас болатыны айкындалды (г -0,60; t=6,l2).

Еалаларда eras кабыкуы кзз1ндэ болатын бтзылыстарды д*рыстау уш1н эпифиз бэзшщ факторы белый есептелетгн препарат- эпиталамкн, ер кг салмагына 0,1 мг-нан 5-7 кгн бойы кол-данылды, ол имм/нсмодуляциялык, всеркен С iрге мелатонин алмагу-ын д*рыстады.

- u -

SYNOPSIS OF THESIS "Disorders of Melatonin Metabolisms, Issjunological Reactivity in Pneuaonia aaong Infants and their Correlation"

For the decree of the candidate of medical science

Zulfiya A. Zhusabayeva (14.00.09 - Pediatrics)

Peculiarities zf melatonin metabolism in comparison with im-ir.uno logical reacti"-ty indices in pneumonia among infants have teen studied. Alterations of th» indices were found to depend on fern;, severity aid period of the disease. The nost pronounced disorders of melatonin metabolism and immunological reactivity indices are observed in cases of severe forms of pneumonia with co.-iplications. During the acute phase they were noted to have decrees of melatonin content, characterizing functional status cf spithysis (in focal pneumonia 414,7±70,1 n/mol/1, in segniento-re pneumonia - 362,2±23,l n/mol/1, in pneumonias withpurulent complications - 353±54,2 n/mol/1, at norm - 550tl7 n'mol/1).-

Positive correlation relationship was found between melatonin indices and Imruncslofculins ¡3 (I? S) (r «0,34; t«=3,41) and Ig A (r =0,42; t~4,5Q), simultaneously we reveaded marked correlative relations between blood melatonin and urinary 6-oxymelato-nm (r -C.ftO; t-6,12). To correct these disorders we applied polypeptide factor of.epithysis - Gpithalamine - with estimation O.i ¡rg/kg of--'the tody mass for 5-7 days which, together with lraunoirodulatinff effect, normalized melatonin metabolism.