Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Нарушения обмена кальция у детей первых трех лет жизни при неврологической патологии

На правах рукописи

МАЗУРИНА Елена Михайловна

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ ТРЕХ ЛЕТ ЖИЗНИ ПРИ НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

14.00.09 - Педиатрия 14.00.13 - Нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте педиатрии ГУ Научный центр здоровья детей Российской Академии медицинских наук

Научные руководители:

Доктор медицинских наук,

профессор Студеникин Владимир Митрофанович

Доктор медицинских наук Чумакова Ольга Васильевна

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор Таточенко Владимир Кириллович

Доктор медицинских наук, профессор Зыков Валерий Петрович

Ведущая организация - Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита диссертации состоится

<//» ¿И&КгГ 2005 г. в //

на

заседании диссертационного совета Д 001.023.01 при ГУ Научный центр здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан

г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Тимофеева А.Г.

Актуальность проблемы

Изучение нарушений метаболизма Са при соматических и неврологических заболеваниях у пациентов различного возраста является одним из актуальных направлений современной медицины, о чем свидетельствует большое число публикаций в специальной отечественной и зарубежной литературе [Табакова Л.И., 1998, Щеплягина Л.А. и соавт., 2002, Kandel E.R. et al, 2000, Behrman R.E. et al, 2004]. Тем не менее, нарушения обмена Са зачастую рассматриваются применительно лишь к узкому спектру патологических состояний, практически игнорируя целый ряд болезней детей грудного и раннего возраста [Бушуева Т.В., 1993, Мальцев СВ., 1997, Демин В.Ф., 2001, Whitfield J.F. et al, 1995, Lech T. et al, 2000]. С учетом широкой распространенности патологии, индуцированной дефицитом Са в детском возрасте, а также особого значения этого важнейшего макроэлемента в первые годы жизни, становится ясно, почему необходимы исследования в этом направлении [Титов В.Н., 1996, Насонов Е.А., 1998, Громова О.А. и соавт., 2001, SpitzerN.C. et al, 2000, Yunker A.M.R. et al, 2001].

He только болезни, но и некоторые виды медикаментозного лечения могут сопровождаться разнонаправленными нарушениями содержания Са в организме [Богатое А.В., 1999, Студеникин В.М. и соавт., 2003, Каркашадзе М.З., 2004, Krebs J., 1998, Gwag B.J. et al, 1999, Jekovec-Vrhovsek M. et al, 2000]. Поэтому проблема коррекции метаболизма данного макроэлемента относится к числу актуальных, находящихся на стыке интересов детских неврологов и представителей других педиатрических специальностей.

Ранее в области детской неврологии изменения кальциевого гомеостаза изучались почти исключительно применительно к эпилепсии, что объясняет существование значительного пробела в области знаний относительно метаболизма данного макроэлемента (и его нарушений) при других заболеваниях нервной системы у детей. Иммунологические аспекты метаболизма Са также остаются мало изученными. За последние годы в нашем учреждении появились новые лабораторно-диагностические методические

возможности, поэтому мы сочли возможным продолжить исследования в указанном направлении, значительно расширив спектр изучаемой патологии нервной системы, но ограничив возраст наблюдаемых пациентов тремя первыми годами жизни.

Цель работы: изучить нарушения обмена кальция при неврологической патологии у детей первых трех лет жизни с использованием комплексных исследований и оценить возможность и эффективность их коррекции.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту и выраженность изменений кальциевого гомеостаза при заболеваниях нервной системы у детей первых 3-х лет жизни.

2. Изучить этиологическую структуру нарушений метаболизма Са при неврологической патологии у детей грудного и раннего возраста.

3. Определить диагностическую значимость кальций-креатининового отношения в моче, как маркера обеспеченности Са при различных заболеваниях нервной системы.

4. Исследовать базисные иммунологические показатели у детей грудного и раннего возраста при заболеваниях нервной системы, сопровождающихся нарушениями гомеостаза Са.

5. Обосновать схему профилактики и коррекции нарушений обмена Са у детей в возрасте до 3-х лет с различными заболеваниями нервной системы.

Научная новизна. Впервые у детей грудного и раннего возраста в комплексном исследовании изучены особенности метаболизма Са при наиболее часто встречающихся заболеваниях нервной системы.

Изучены показатели гуморального и клеточного иммунитета у детей первых 3-х лет жизни с нарушениями кальциевого гомеостаза, сопутствующими заболеваниям нервной системы. Впервые при этом спектре патологии применены специфические маркеры (моноклональные антитела) с двойной и тройной меткой, что позволило оценить не только

иммунофенотипические, но также и некоторые функциональные свойства иммунокомпетентных клеток.

Впервые в РФ использованы значения кальций-креатининового отношения (ККО) в моче при оценке кальциевого статуса у детей с неврологической патологией.

Разработан комплекс диагностических мероприятий для объективного выявления и последующей коррекции нарушений содержания Са в различных физиологических жидкостях у пациентов грудного и раннего возраста.

Впервые разработаны и предложены практические рекомендации по дифференцированной коррекции нарушений содержания Са в организме с использованием алиментарного подхода, а также минеральных (препараты Са) и витамино-минеральных препаратов.

Практическая значимость работы. Определены основные этиопатогенетические факторы нарушений обмена Са у детей первых 3-х лет жизни при заболеваниях нервной системы.

Осуществлена объективная оценка клинической эффективности различных лекарственных препаратов Са при профилактическом и лечебном применении у детей с потенциально возможными и/или фактически наличествующими нарушениями обмена этого макроэлемента при неврологической патологии у пациентов первого-третьего года жизни.

На основании наблюдения представительной группы пациентов выделены клинико-лабораторные критерии, позволяющие отнести детей грудного и раннего возраста, страдающих различными заболеваниями нервной системы, в группу риска по реализации нарушений метаболизма Са. Предложенные рекомендации по коррекции гомеостаза Са позволяют обеспечить своевременную коррекцию нарушений данного эссенциального макроэлемента при широком спектре патологии нервной системы в грудном и раннем возрасте. Проведенные исследования затрагивают сферу соматоневрологии, представляющую интерес не только для детских неврологов, но и для представителей других педиатрических специальностей.

Внедрение в практику. Методы обследования, используемые в ходе выполнения диссертационной работы внедрены в практическую деятельность отделения психоневрологии (руководитель - засл. деятель науки РФ, д.м.н., проф. Маслова О.И.) НИИ педиатрии (директор - акад. РАМН, проф. Студеникин М.Я.), Консультативно-диагностического центра (главный врач -д.м.н., проф. Намазова Л.С.), Центра обучения (руководитель — д.м.н., проф. Альбицкий В.Ю.) ГУ НЦЗД РАМН (директор - акад. РАМН, проф. Баранов А.А.) и рекомендуются для широкого применения в учреждениях психоневрологического профиля.

Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы неинфекционных заболеваний» (Москва, 2003), на Конференции молодых ученых НЦЗД РАМН «Новое в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004), на Научно-практической конференции детских неврологов в Детской городской консультативной неврологической поликлинике (Москва, 2003), на Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии комплексной реабилитации» (Москва, 2004), на Конференции молодых ученых Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2004), на Научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2005).

Материалы диссертации использованы при составлении Методических рекомендаций (№33) Комитета здравоохранения Правительства Москвы «Формулярный подход к назначению противоэпилептических препаратов детям и подросткам» (2002), а также методического пособия для врачей «Формулярный подход к назначению антиэпилептических препаратов в нейропедиатрии» (НЦЗД РАМН, 2003).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследований, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (включающего 183 отечественных и 82 зарубежных источника литературы), а также приложений. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 15 рисунками.

Объем и методы исследования. Клиническая характеристика наблюдаемых пациентов. Клиническая часть исследований выполнялась в период 2002-2005 гг. в отделениях психоневрологии (руководитель — засл. деят. науки РФ, д.м.н., проф. Маслова О.И.) и остеопороза и метаболических болезней (руководитель - д.м.н. Чумакова О.В.) отдела фундаментальных и прикладных проблем формирования здоровья (руководитель - д.м.н., проф. Щеплягина Л.А.) НИИ педиатрии (директор - акад. РАМН, проф. Студеникин М.Я.) ГУ НЦЗД РАМН (директор - акад. РАМН, проф. Баранов А.А.), а катамнестическое наблюдение осуществлялось в Консультативно-диагностическом центре ГУ НЦЗД РАМН (руководитель — д.м.н., проф. Намазова Л.С.). Лабораторная и инструментальная часть исследований проводились в соответствующих подразделениях НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (лаборатории клинико-диагностическая, клинической вирусологии и серологической диагностики, клинической биохимии, общей патологии, иммунологии, отделении функциональной диагностики и т.д.).

Для выполнения поставленных задач по стандартному протоколу было обследовано 167 детей (65 девочек и 102 мальчика). Возраст детей варьировал от 3 месяцев до 3 лет, среди них было 32 пациента в возрасте до 12 месяцев, 76 детей - от 1 года до 2-х лет, а 59 детей - от 2-х до 3-х лет.

Наблюдаемые пациенты были разделены на 3 основные группы: группа 1 (с эпилепсией) - 52 пациента, группа 2 (с врожденной гидроцефалией) - 25 детей, группа 3 (с другими заболеваниями ЦНС, сопровождающимися задержкой психомоторного развития) - 59 пациентов. Из общей когорты

наблюдаемых детей была выделена подгруппа 1 - 102 ребенка с неврологической патологией и сопутствующим витамин D-дефицитным рахитом. Кроме того, в качестве группы сравнения (подгруппа 2) были отобраны неврологически здоровые дети, имеющие витамин D-дефицитный рахит, как основное соматоневрологическое заболевание (всего 31 пациент).

При выполнении работы использовался комплекс диагностико-исследовательских методик: клинические, параклинические и специальные методы исследований (табл. 1).

Клинические методы исследований включали: сбор анамнеза, исследование соматического статуса (физикальный осмотр), оценку показателей физического развития (антропометрических), исследование психоневрологического статуса, катамнестическое наблюдение, а также ретроспективную разработку архивных историй болезни пациентов отделения психоневрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Параклинические методы исследований, использованные при выполнении данной работы, включали: общий анализ крови и мочи, УЗИ внутренних органов, а также логопедо-дефектологическое обследование и другие рутинные методики.

Специальные методы исследований включали широкий спектр диагностических процедур: электроэнцефалографическое (ЭЭГ) исследование, биохимический анализ крови (общий и iCa, РО4, активность ЩФ, ЛДГ, содержание транспортной формы витамина D - 25-гидроксивитамина D3 и др.) и мочи (экскреция Са, РО4, Mg, креатинина; определение кальций-креатининового отношения), методы нейровизуализации (НСГ, КТ, МРТ, однофотонная эмиссионная КТ головного мозга), исследование КЩС, оценку состояния гуморального иммунитета в крови (IgG, A, M и IgE), оценку состояния клеточного иммунитета в крови (иммунофенотипирование с использованием моноклональных антител).

Методы статистической обработки включали вычисление средних значений исследуемых показателей (М), их стандартных отклонений (т),

уровня достоверности различий параметров (р), а также проведение корреляционного анализа с использованием непараметрических критериев: для категориальных данных - хи-квадрат (вычисленный по формуле Brandt-Snedecor), для числовых данных - Wilcoxon и Kruskall-Wallis. Для расчёта корреляции использовался коэффициент ранговый корреляции Спирмена. При этом использовались статистический модуль «Excel 2000» и статистический пакет программы «Статистика 5.0».

Таблица 1

Характеристика выполненных исследований_

№ Объем исследований Всего

1 Клиническая оценка психоневрологического и соматического статусов 269

2 Психолого-дефектологическое обследование 128

3 НСГ (у детей с открытым родничком) 28

4 КТ, МРТ, ОФЭКТ головного мозга 83

5 ЭЭГ 218

6 Иммунологические исследования 52

7 Биохимическое исследование крови 261

8 КЩС крови 106

9 Биохимическое исследование мочи 151

10 Рентгенография кистей 140

Всего 1436

Результаты исследований и их обсуждение

Анализ анамнестических и клинических данных. При обследовании 167 пациентов с различной неврологической патологией в возрасте от 3-х месяцев до трех лет выявлено, что у 31% детей имелась пренатальная гипотрофия, постнатальная - у 31,2%; 25,2% пациентов родились недоношенными.

У наблюдаемых нами детей в 100% случаев отмечалось перинатальное поражение нервной системы (ППНС). У 75% пациентов с неврологической патологией имелись признаки витамин D-дефицитного рахита. При этом лишь 37,5% детей до поступления в клинику получали препараты витамина D, а препараты Са- 13,2%.

Можно предположить, что дефицитарность кальциевого статуса у большинства наблюдаемых детей была детерминирована еще внутриутробно,

так как всего 34% беременных принимали витамин Б (в составе поливитаминных препаратов) и лишь 10 матерей - Са (7,3%).

Результаты биохимических исследований у наблюдаемых детей.

В общей группе наблюдения нарушения кальциевого статуса были выявлены у 89% детей - по индексу ККО, и у 37,8% - по уровню ионизированного кальция (Юа) в крови.

Исследование средних значений общего содержания Са в крови у детей 13-го года жизни с неврологической патологией не позволило выявить нарушений по данному макроэлементу, что соответствует представленным ранее данным (табл. 2). Тем не менее, самые низкие значения определялись у пациентов с эпилепсией (2,46±0,03 ммоль/л) и при витамин Б-дефицитном рахите, сопутствующем неврологической патологии

Уровень содержания в крови Юа отражал дефицитарность Са и свидетельствовал о снижении средних значений этого показателя во всех группах наблюдения (размах колебаний от 0,99 до 1,34 ммоль/л) (см. табл. 2). Это подтверждает целесообразность исследования именно фракции Юа для выявления гипокальциемии у детей грудного и раннего возраста.

Таблица 2

Содержание общего и ионизированного Са (ммоль/л) в сыворотке крови

наблюдаемых детей

Группы наблюдения Са общий, (N=2,25-2,80) ¡Са, (N=1,22-1,37)

М±т тт Мах М±т тт Мах

Общая группа 2,52±0,01 1,58 2,94 1,18±0,02 0,99 1,34

Группа 1 2,46±0,03 * 1,58 2,72 1,15±0,02 0,99 1,31

Группа 2 2,51±0,02 ** 2,34 2,73 1,21±0,05 1Д1 1,34

Группа 3 2,56±0,02 * ** 2,19 2,94 1,21±0,03 1,14 1,30

* - р<0,01, ** - р<0,03

В общей группе снижение содержания в крови РО4 отмечено всего в 7,2% случаев (см. табл. 3). При отсутствии заболеваний, индуцирующих гиперфосфатемию (почечная недостаточность, гипо-/псевдогипопаратиреоз, сахарный диабет, акромегалия, лактатацидоз и др.), а также избыточного приема препаратов вит. Б, во всех группах наблюдения отмечены случаи повышения уровня РО4 в крови более 1,62 ммоль/л (всего в 41,9% случаев), что

подтверждает эпизодическую встречаемость этого феномена, описанную ранее в литературе [ЕайИаш Я.Б., 1988]. При этом не обнаруживается каких-либо видимых причин для данной лабораторной «находки». При рассмотрении витамин Б-дефицитного рахита в соответствии с классификацией Лукьяновой Е.М. (1990), оказалось, что среди 133 пациентов с рахитом «гипофосфатемический» вариант болезни отмечен лишь у 7 детей (5,26%).

Таблица 3

Средние значения (М±т) содержания фосфатов и активности ЩФ в _сыворотке крови наблюдаемых детей _

Группы наблюдения Возраст, мес. РО<, ммоль/л ЩФ, ЕД/л

Общая группа 0-11 мес 1,79±0,04 557,1±302,5 *

12-36 мес 1,56±0,02 254,4±12,4 *

Группа 1 0-11 мес 1,89±0,04 1529,9±129,6*

12-36 мес 1,56±0,04 256,7±28,9

Группа 2 0-11 мес 1,74±0,18 253,8±38,6 *

12-36 мес 1,63±0,05 258,9±16,6

Группа 3 0-11 мес 1,76±0,04 261,7±20,5 *

12-36мес 1,49±0,03 237,2±10,6

Подгруппа 1 0-11 мес 1,78±0,05 627,4±378,3 *

12-36мес 1,56±0,03 249,9±17,1

Подгруппа 2 0-11 мес 1,89±0,04 273,5±27,5 *

12-36 мес 1,60±0,03 277,1±33,8

*-р<0,05

Активность щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови - один из традиционных маркеров рахита и костной резорбции, а также показатель дисфункции печени и желчного пузыря. Ее исследование имело целью не только выявление активного рахитического процесса, но и оценку побочных реакций фармакотерапии (антиконвульсанты, мочегонные средства и т.д.). Показатели активности ЩФ варьировали от 25 до 9320 ЕД/л, то есть отличались более чем 300-кратно. Повышение среднего значения ЩФ в общей группе Ед/л), в основном, объяснялось значительным нарастанием активности фермента у детей с эпилепсией (группа 1), причем преимущественно у пациентов 1-го года жизни а также у детей в возрасте до

11 месяцев из подгруппы 1 (витамин Б-дефицитный рахит на фоне различных неврологических заболеваний) (табл. 3). Можно констатировать, что определение уровня активности ЩФ у детей грудного и раннего возраста

позволяет выявить потенциальный рахитогенный эффект ряда фармакопрепаратов, используемых при лечении неврологических заболеваний у пациентов данного возрастного контингента.

Содержание в крови транспортной формы кальциферола гидроксивитамина (25-ОН-вит. эссенциального для метаболизма Са, в общей группе пациентов сопровождалось выраженными колебаниями (0,8105,1 нг/мл), хотя при этом средние показатели соответствовали нормативным значениям. Следует отметить, что ранее 25-ОН-вит. Б3 чрезвычайно редко изучался при патологии ЦНС.

Достоверность этого показателя при обследовании пациентов с витамин Б-дефицитным рахитом неожиданно оказалась чрезвычайно невысокой.

Рисунок 1

Показатели 25-ОН ВНТ.Б3 у детей с витамин Б-дефицитным рахитом

24%

Так, наши данные противоречат мнению об обязательном снижении 25-ОН-ВНТ.Б3 в крови (ниже 10 нг/мл) при рахите, так как подобные изменения нами были обнаружены лишь у 24,2% детей с подтвержденным витамин Б-дефицитным рахитом, а повышение - почти у трети пациентов. Не исключено, что указанные изменения отражают особенности подострого течения рахита в современных условиях, когда в любом случае дети получают витамин Б и Са различными путями (с алиментарным дотациями или в составе поливитаминных препаратов). Поэтому нельзя рассчитывать на однозначное

выявление описанных ранее нарушений содержания 25-ОН вит.Оз. С чем связано частое повышение 25-ОН-вит. в сыворотке крови у детей с витамин Б-дефицитным рахитом (и другими, видами патологии) еще предстоит выяснить (передозировки витамина Б в наших наблюдениях не отмечалось).

Экскреция Са с мочой во всех группах наблюдения была сниженной (от 0,42±0,08 до 0,83±0,13 ммоль/сутки) при N=1,2-3,7 ммоль/сутки (рис.2). Более всего данный показатель варьировал (вне пределов нормы) у пациентов с эпилепсией. Самые низкие показатели суточной экскреции Са отмечены у детей с гидроцефалией (группа 2). Подобные изменения у детей грудного и раннего возраста, сопутствующие неврологической патологии, ранее не описаны.

Рисунок 2

Средние значения суточной экскреции Са с мочой (ммоль/сут) у обследуемых

детей

■ Группа 1 Группа 2 ■ Группа 3 - дети с рахитом

Показатели экскреции Са в пересчете на 1 кг массы тела за сутки считаются более достоверными при оценке нормо-, гипо-, гиперкальциурических состояний. Всего в 4-х случаях нами отмечено наличие у детей гиперкальциурии (>6 мг/кг/сутки). Гипокальциурия констатирована у 46 пациентов (48,9%) (см. рис. 3). Средние показатели экскреции Са с мочой во всех группах наблюдения соответствовали нормативным, в отличие от данных по суточной экскреции Са без перерасчета на 1 кг массы тела.

; РисуНОК 3

Экскреция Са с мочой (мг/кг/сут) у обследуемых детей

Т

4%

Показатели суточной экскреции с мочой Mg, РО4 и креатинина оценивались для исключения патологических метаболических состояний (гипомагниемиии, гипофосфатемии) и для расчета ККО. Существенных отклонений по указанным показателям в группах наблюдения не выявлялось.

Нами впервые применено исследование ККО у детей грудного и раннего возраста с неврологической патологией (табл. 4). Ранее определение ККО в нашей стране осуществлялось лишь у детей с перинатальной патологией нервной системы в неонатальном периоде [Грушецкая Г.П., 2003].

Таблица 4

Показатели ККО в группах наблюдаемых детей_

Группы наблюдения Число детей Возраст, мес. ККО

М±т тт Мах

Общая 18 3-12 0,71±0,19 0,015 3,23

71 13-36 0,41 ±0,04 0,03 1,9

Группа 1* ** 3 0-12 0,46±0,29 0,16 1,04

24 13-36 0,35±0,08 0,03 1,29

Группа2 2 3-12 0,33±0,22 0,11 0,55

11 13-36 0,41 ±0,09 0,09 0,91

Группа 3 * 11 3-12 0,95±0,29 0,11 3,23

22 13-36 0,41 ±0,09 0,07 1,9

Подгруппа 1 16 3-12 0,78±0,22 0,11 3,23

48 13-36 0,38±0,05 0,03 1,9

Подгруппа 2** 2 0-12 0,14±0,13 0,015 0,27

14 13-36 0,54±0,09 0,2 1,3

• *- р<0,02, **-р<0,05

Результаты обследования показали, что в общей группе патологические изменения ККО наблюдались в 89% случаев. При этом у 57,5% детей имелись сниженные показатели, свидетельствующие о нехватке или повышенной утилизации Са организмом, а у 31,5% пациентов отмечалось повышение данного индекса, что может объясняться влиянием терапии. Нормальные значения ККО были обнаружены лишь у 11 % наблюдаемых детей. Во всех группах (и подгруппах) наблюдения сохранялось сходное соотношение (см. табл. 4).

Иммунологические показатели у наблюдаемых детей

В связи с участием Са и витамина D3 в регуляции иммунных механизмов, в частности, в обеспечении дифференцировки моноцитов и прелимфоцитов до их зрелых форм, способных продуцировать Са-зависимые медиаторы иммуногенеза; подавление образования CD23+ клеток; подавление активности и пролиферации Т-хелперов в зависимости от концентрации ИЛ-1 и другие эффекты [Громова О.А. с соавт., 2001], нами изучались показатели гуморального и клеточного звеньев иммунитета у пациентов грудного и раннего возраста, страдающих различными видами неврологической патологии с нарушениями кальциевого обмена и без таковых. Исходя из цели и задач работы, акцент при этом делался на выявление корреляции иммунологических показателей с состоянием гомеостаза Са.

В опубликованных ранее работах сообщается об изменениях иммунологических показателей, характеризующих гуморальное и клеточное звенья, при различных видах неврологической патологии у детей [Темин ПА и соавт., 1997, Студеникин В.М., 2005, Walker A.E., 1969, Eeg-Olofsson О. et al, 1986, Aarli J.A. et al, 1993]. Фактически часть наших исследований является продолжением работы в направлении нейроиммунологии, ставшей областью пристального интереса в последние годы в отделении психоневрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Гуморальный иммунитет в наших исследованиях оценивался по содержанию в крови IgG, A, M и IgE (см. табл. 5).

Таблица 5

Содержание иммуноглобулинов классов G, А, М и Е (М±т) в крови у детей из различных групп наблюдения

Группы наблюдения IgG, мг% IgA, мг% IgM, мг% IgE, МЕ/мл

Общая группа 945,3± 50,3 90,0 ±7,1 110,9 ±4,4 53,7 ±14,5

Группа 1 1023,7 ±53,7* 104,9 ±7,0* 109,5 ±6,8 53,5 ± 26,0

Группа 2 1016,6 ± 202,9 89,0 ±19,9 105,4 ±7,5 40,0 ±33,0

Группа 3 893,6 ±147,0* 79,1 ± 15,2 * 107,0 ±8,4 50,3 ±35,9

Подгруппа 1 991,1 ±68,9 97,5 ±7,9 110,6 ±5,3 56,1 ±25,6

Подгруппа 2 769,7 ± 100,7 29,6 ±5,6* 130,7 ±9,9 73,7 ±33,9

*- р<0,05

Повышение уровня ^ в крови отмечалось в 58-64% случаев, в целом оно незначительно превышало верхние значения нормы: (в общей группе) - в 1,1 раза, - в 1,16 раза, ^М - в 1,06 раза. Лишь у детей с эпилепсией уровни и IgA достоверно отличались от нормативных и таковых в общей группе (в сторону повышения). При исследовании аналогичных показателей в работе Каркашадзе М.З. (2004) описываемых тенденций не обнаружено, что позволяет нам констатировать возраст-зависимую природу выявленных изменений.

При сравнении показателей ^ до и после проведения медикаментозной коррекции препаратами Са и витамином Б, выявлены статистически значимые различия по ^А и О (соответственно, 90,0±16,9 мг% против 120,7±10,9 мг% и 818,0±114,2 мг% против 1080,7±62,1 мг%), р<0,05.

При проведении корреляционного анализа обнаружена обратная связь между содержанием общего Са в крови и IgA (г5=-0,4; р=0,04), уровнем фосфатов в сыворотке крови и ^М (г8=-0,4; р=0,03), а также прямая связь

между уровнем активности ЛДГ и (г8=0,6, р=0,03).

Ранее сообщалось о повышении уровня ^Е в крови у детей с эпилепсией, получавших терапию вальпроатами или карбамазепином (от 135 до 203 МЕ/мл), не подтвержденных в наших исследованиях (см. рис. 4). В наших наблюдениях уровень ^Е у детей первых 3-х лет жизни с эпилепсией был ниже описанного ранее и соответствовал норме по средним значениям. Таким

образом, у детей 1-3-го года жизни при эпилепсии нами не обнаружено «реакций, сходных с идиосинкратическими».

Рисунок 4

Содержание 1§Е (МЕ/мл) в крови у детей с эпилепсией

Средние значения (М ± т) показателей клеточного обследованных детей

Таблица 6 иммунитета у

СО кластер Группа 1 Группа 2 Группа 3 Дети с рахитом

СБЗ+ 68,0 ±1,8 67,3 ± 3,4 69,0 ±3,4 68,0 ±1,9

СБ4+ 44,1 ±2,2 44,3 ± 6,2 40,4 ±2,5 44,4 ± 2,5

СБ8+ 23,9 ± 1,9 20,3 ±2,1 26,2 ± 1,3 23,5 ±1,8

С1М/С1)8 1,9 ±0,2 2,3 ± 0,5 1,6 ±0,2 2,0 ±0,2

0)19+ 15,3 ±1,7 19,8 ±1,9 15,8 ±3,4 15,3 ± 1,5

НЬА-ОК+ 17,9 ± 1,7 20,0 ± 3,0 10,8 ± 1,7 18,1 ± 1,5

СБ 16+56+ 11,8 ± 1,6 9,8 ± 0,8 10,8 ± 2,0 11,9 ± 1,6

СО 57+ 9,8 ± 5,3 4,7 ± 1,9 11,3 ±6,3 7,4 ± 3,2

СШ+Ш1+ 4,1 ±0,6 4,0 ±0,8 4,0 ± 0,3 4,0 ± 0,4

СП34С016+С056+ 1,8 ±0,3 4,0 ± 1,8 2,0 ±0,8 2,1 ±0,3

С057+СВ8+ 8,1 ± 1,9 4,7 ±0,3 6,0 ± 1,5 5,9 ± 1,9

С08+ШН 2,4 ± 0,6 2,0 ±1,0 4,8 ± 2,8 3,2 ±1,0

СБ8+СЭ28+ 10,1 ±0,7 11,7 ±1,5 14,7 ± 1,2 11,7 ±0,9

СИ28+ 39,8 ± 4,4 46,0 ±9,1 40,0 ±3,8 46,2 ±4,4

0)25+ 5,6 ± 0,9 5,3 ± 1,8 5,8 ± 0,8 5,7 ±0,8

0)122+ 14,2 ±1,9 13,0 ±4,6 14,5 ±2,3 13,7 ±2,1

В первую очередь, выявленные изменения клеточного иммунитета относятся к соотношению СБ4/СБ8. У детей с эпилепсией оно было искажено чаще, чем в других группах наблюдения и варьировало от 0,67 до 4,1 (при N=1-2,2). О подобном феномене ранее сообщалось в зарубежной и отечественной литературе. Нами не подтверждены данные о стойком повышении содержания СБ122+ клеток (высокоаффинная субъединица рецептора ИЛ-2) у детей с эпилепсией, хотя в отдельных случаях оно превышало норму. Отмечено выраженное снижение СБ28+ (с рецептором клеточной адгезии), характерное не только для детей с эпилепсией (на что указывалось в ранее проведенных исследованиях), но и для пациентов с другими видами неврологической патологии. Нами изучены активированные лимфоидные субпопуляции (С016+С056+, СОЗ+СБ16+СБ56+, С057+СБ8+, С08+0Я+, С08+СБ28+ и что приближает исследования к более точной функциональной характеристике иммунокомпетентых клеток при патологии ЦНС в грудном и раннем возрасте.

При корреляционном анализе установлено, что именно у детей с нарушениями кальциевого статуса отмечались более выраженные изменения базисных показателей клеточного иммунитета. Так, нами обнаружены статистически значимые корреляции между

СБЗ+ и СОЗ/СБ8 (г8=0,6, р=0,001), СЭЗ+ и С019+ (г$= - 0,5; р=0,005), СБЗ+ и НЬА-ОШ- (г5=-0,6, р=0,001), СВЗ+ и СБ16+С056+ (г5=-0,6, р=0,02).

У детей в витамин Б-дефицитным рахитом (подгруппы 1 и 2) в 47,4% случаев менялось соотношение Другие количественные изменения

относились к Проведение специфической

терапии (витамин Б и препараты Са), сопровождалось положительной динамикой: выявлены статистически значимые различия по СБ8+, СБ4/СБ8, С016+СБ56+ (р<0,05).

Коррекция нарушения содержания Са у наблюдаемых детей

Характер и выраженность выявленных изменений кальциевого статуса предполагали необходимость мероприятий по их адекватной коррекции. С этой

целью нами проводилась алиментарная коррекция нарушений содержания Са, а также отобраны и применены наиболее эффективные препараты Са, разрешенные к применению у детей до трех лет.

Всем детям в возрасте от 3-х до 36 месяцев с клиническими и субклиническими проявлениями нарушений кальциевого метаболизма (п=89) проводился расчет и коррекция питания путем назначения адаптированных смесей, обогащенных кальцием и витамином Б; своевременным введением в рацион прикорма и продуктов, богатых содержанием кальция с учетом возраста. При назначении соответствующей диеты удавалось лишь частично компенсировать имеющийся дефицит, так как количество Са, поступающего с пищей, не соответствует потребности в нем. Поэтому 80-и детям потребовалась коррекция препаратами Са. Среди них: Витакальцин использовался у 61% пациентов в дозе 250 — 750 мг в сутки интермитирующим курсом по 2 недели от 1 до 3-х месяцев. Кальций-Сандоз форте получали 19% больных старше 1 года в суточной дозе от 250 до 500 мг, продолжительностью от 1-го до 2-х месяцев. Кальция глюконат назначался по 750 — 1500 мг/сутки от 1 до 3-х месяцев 11 % пациентов. Доза Кальция СЕДИКО составила 1 пакет препарата (500 мг) в день в течение 1-го месяца. Всего данный препарат использовался у 9% больных.

О терапевтической эффективности препаратов Са судили по клиническим признакам, а также по результатам лабораторных исследований. Уровень содержания Юа в крови, активность ЩФ, ККО в моче были основными индексами, отражающими положительный эффект терапии. Об этом же свидетельствует и ряд статистически значимых положительных корреляций (в частности, между суточной дозой Са и такими показателями, как Тцв (г5=0,6, р=0,003), СБ4/СБ8 (г5=0,5, р=0,04), С016+56+ (грО.8, р=0,0001, СВ8ЯЖ+

У 133 пациентов имелись признаки витамин Б-дефицитного рахита. В этой связи, используемые нами отечественные препараты витамина Б включали масляный (1 капля=700 или 1400 МЕ) и спиртовой (1 капля =4000

МЕ) растворы эргокальциферола. Зарубежные препараты витамина Б в наших исследованиях были представлены холекальциферолом: Вигантол - масляный раствор вит. Б3 (1 капля=600 МЕ), Аквадетрим - водный раствор вит. Оз (1 капля=500 МЕ). Оказалось, что даже при следовании рекомендациям производителей (600-1200 МЕ/сутки препарата Вигантол и 500-1000 МЕ/сутки препарата Аквадетрим) признаки активного рахита отмечались у 79,6% детей. Лечение рахита по отечественным рекомендациям, с использованием препаратов эргокальциферола в масляном и спиртовом растворах (от 2800 до 20 тыс. МЕ/сутки, курсовая лечебная доза при рахите 1-й степени — 600 тыс. МЕ, профилактическая - 250-300 тыс. МЕ) сопровождались положительными результатами, о которых судили по клиническому состоянию детей, а также по уровню активности ЩФ крови и комплексу иных биохимических показателей. Исследуемые нами показатели клеточного иммунитета косвенно подтверждают заявленное ранее в литературе иммуномодулирующее действие витамина Б и демонстрируют стойкую тенденцию к улучшению иммунологических показателей на фоне его применения. Несмотря на сравнительно скромное число наблюдений, наши данные позволяют констатировать предпочтительность витамина Б2 по сравнению в холекальциферолом (Б3), что, по-видимому, связано со способностью эргокальциферола к депонированию в организме. Последнее выгодно отличает его от биологически более доступной, но практически не способной к аккумуляции формы витамина Б3.

Проведение комплексного (клинико-лабораторно-инструментального) обследования репрезентативной группы пациентов первых 3-х лет жизни с различными видами неврологической патологии в аспекте изучения имеющихся у них нарушений гомеостаза Са позволяет констатировать наличие ряда нарушений метаболизма этого важнейшего макроэлемента, а также особенностей иммунологических показателей крови, что расширяет представления о патогенезе болезней нервной системы в грудном и раннем возрасте, позволяет своевременно выявлять и корригировать кальциопенические состояния.

ВЫВОДЫ

1. У детей грудного и раннего возраста нарушениями гомеостаза кальция по данным кальций/креатининового отношения сопровождаются различные болезни нервной системы в 89% и гипокальциемией в виде снижения ионизированного кальция в крови - в 37,8% случаев.

2. Факторами риска нарушений обмена Са у детей первых трех лет жизни при патологии нервной системы являются: 1) неадекватная (анте-/постнатальная) профилактика витамин Б-дефицитного рахита (препаратами Са и витамина Б) - 93%, 2) гипотрофия (пре-/постнатальная) - 62,2%, 3) прием детьми антиконвульсантов и мочегонных средств — 52,2%, 4) внутриутробная/перинатальная гипоксия - 47,1%, 5) гестационный возраст при рождении менее 37 недель (28,1%).

3. Высокая информативность, объективность, неинвазивность и отсутствие зависимости показателей кальций/креатининового отношения от экзо/эндогенных факторов свидетельствуют о преимуществах этого метода в оценке состояния гомеостаза Са при патологии нервной системы у детей грудного и раннего возраста. Его использование позволяет с высокой точностью выявлять признаки гиперкальциурии (в 31,5% случаев против 4,25% - в количественном выражении).

4. Содержание в крови иммуноглобулинов основных классов (в, А и М) у детей первых трех лет жизни не подвержено значительным колебаниям вследствие наличия патологии нервной системы. Тем не менее, у них отмечается тенденция к повышению всех трех классов иммуноглобулинов, которая расценивается как возраст-зависимый феномен (^в - в 1,1 раза, -в 1,16 раза, ]^М- в 1,06 раза).

5. Изменения иммунологических показателей при нарушениях кальциевого гомеостаза у детей с патологией ЦНС преимущественно относятся к клеточному звену иммунитета. Наиболее значимые изменения относятся к соотношению СБ4/СБ8 (42,3%), а также выражаются в изменении

относительного содержания С057+, СБ57+С08+ субпопуляций и снижении СБ28+ (92,9%).

6. Эффективность препаратов кальция (глюконат, карбонат, цитрат) в лечении и профилактике кальциопенических состояний у детей первых трех лет жизни с неврологической патологией подтверждается положительной динамикой содержания в крови Са, активности щелочной фосфатазы и зависит от биодоступности (процента утилизации) этого макроэлемента в организме.

7. Полноценная коррекция нарушений кальциевого статуса у детей с неврологической патологией в грудном и раннем возрасте достигается лишь при продолжительном приеме препаратов кальция в количествах, превышающих суточную потребность в данном макроэлементе минимум в 1,52 раза, в сочетании с применением витамина Б.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая частота нарушений обмена кальция обусловливает необходимость при обследовании детей грудного и раннего возраста с неврологическими заболеваниями определять состояние гомеостаза Са.

2. Для оценки гомеостаза Са целесообразно проводить не только исследование содержания общего и ионизированного Са в крови, уровня почечной экскреции этого макроэлемента (на 1 кг массы тела), но и расчет кальций/креатининового отношения в разовой порции мочи. Указанный показатель является ценным диагностическим индексом, позволяющим количественно оценить уровень экскреции Са с мочой и может служить альтернативой пробе Сулковича.

3. Снижение у детей первых 3-х лет жизни уровня Са (общего и/или ионизированного) в сыворотке крови ниже нормативных значений (за исключением недоношенных первых месяцев жизни) и/или повышенной экскрецией указанного макроэлемента с мочой является показанием для назначения препаратов Са (при отсутствии соответствующих противопоказаний).

4. Выраженность нарушений гомеостаза Са диктует необходимость алиментарной и/или лекарственной коррекции этих Нарушений, изолированно или в сочетании (с учетом возраста).

5. При назначении препаратов Са необходимо учитывать возрастные потребности пациентов, кислотно-основное состояние крови, а также содержание кальция в различных лекарственных формах и процент его утилизации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Белова Е.М. Нарушения гомеостаза кальция и их коррекция при неврологических заболеваниях у детей грудного и раннего возраста//Вопр. совр. пед. - 2004.- том 3.-№3.- С. 92-93.

2. Мазурина Е.М., Николаев А.С., Звонкова Н.Г., Студеникин В.М. и др. Выбор препаратов кальция для детей грудного и раннего возраста//Мат. ХП-го Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство».- М. - 2005.- С. 24

3. Белова Е.М., Николаев А.С., Звонкова Н.Г., Каркашадзе М.З. и др. Роль препаратов кальция в фармакотерапии кальциопенических состояний у детей//Вопр. совр. пед.-2003.- том 2.- Прилож. №2.- С. 29.

4. Белова Е.М., Звонкова Н.Г., Балканская СВ., Студеникин В.М. и др. Предварительные данные иммунофенотипической характеристики лимфоидных популяций периферической крови у детей с неврологической патологией//Вопр. совр. пед.- 2004.- том 3.- Прилож. №1,- С. 50.

5. Белова Е.М., Николаев А.С., Звонкова Н.Г., Студеникин В.М. и др. Состояние клеточного иммунитета у детей грудного и раннего возраста при витамин Б-дефицитном рахите: предварительные данные/УВопр. совр. пед.- 2004.- том 3.-Прилож. №2.- С. 50.

6. Белова Е.М., Николаев А.С., Кузнецова Г.В., Чумакова О.В. и др. Гипокалыщемические состояния, подлежащие профилактике в педиатрии и нейропедиатрии//Вопр. совр. пед.- 2004.- том 3.- Прилож. №2.- С. 51.

7. Белова Е.М., Звонкова Н.Г., Николаев А.С., Каркашадзе М.З. и др. Метод иммунофлуометрии в оценке состояния клеточного иммунитета в детской неврологии//Вопр. совр. пед.- 2004.- том 3.- Прилож. №2.- С. 51.

8. Белова Е.М., Николаев А.С., Звонкова Н.Г., Щеплягина Л.А. и др. Сравнительная характеристика препаратов кальция, применяемых у детей раннего возраста/ТВопр. совр. пед.- 2004.- том 3.- Прилож. №2.- С. 52.

9. Белова Е.М., Николаев А.С., Кузнецова Г.В., Чумакова О.В. и др. Предотвратимые гипокальциемические состояния в педиатрии//Мат. докл. науч. конф. с междунар. участием «Актуальные проблемы неинфекционных заболеваний».- М.- 2003.- С. 1819.

Ю.Белова Е.М., Николаев А.С., Звонкова Н.Г., Каркашадзе М.З. и др. Препараты кальция, применяемые у детей раннего возраста в педиатрии и нейропедиатрии//Тез. докл. Х1-го Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство».- М.- 2004.- С. 636.

П.Белова Е.М., Николаев А.С., Студеникин В.М., Чумакова О.В. и др. Нарушения кальциевого гомеостаза и их коррекция в структуре восстановительного лечения при нейрореабилитации детей грудного и раннего возраста//Мат. Всеросс. научно-практ. конф. «Новые технологии комплексной реабилитации».- М. - 2004.- С. 19-20.

12. Николаев А.С., Белова Е.М., Чумакова О.В., Студеникин В.М. Роль диеты в профилактике и лечении витамин Б-дефицитного рахита//Вопр. детск. диетологии.-2003.- том 1.- №3.- С. 44-47.

13. Николаев А.С., Белова Е.М., Картамышева Н.Н., Чумакова О.В. и др. Основные принципы подхода к ранней диагностике и профилактике витамин Б-дефицитного рахита//Мат. докл. науч. конф. с межд. участ. «Актуальные проблемы неинфекционных заболеваний».- М. - 2003.- С. 174.

14. Звонкова Н.Г., Мазурина Е.М., Балканская СВ., Каркашадзе М.З. и др. Побочные эффекты антиэпилептических препаратов и показания к альтернативному лечению эпилепсии//Мат. ХИ-го Росс. нац. контр. «Человек и лекарство».- М. - 2005.- С. 120

15. Звонкова НГ., Белова Е.М., Студеникин В.М., Боровик Т.Э. и др. Препараты для возможного назначения детям с эпилепсией на фоне применения кетогенных диет//Тез. докл. Х1-го Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство».- М- 2004.- С. 657-658.

16.Звонкова НГ., Белова Е.М., Студеникин В.М., Маслова О.И. и др. Клиническое питание в детской неврологии//Мат. 7-го Межд. конгр. «Парентеральное и энтеральное питание».- М. - 2003.- С. 34-35.

17. Чумакова О.В., Белова Е.М., Николаев А.С., Грушснкая Г.П. и др. Использование кальций-креатининового коэффициента как маркера гиперкальциурических состояний в педиатрии//Мат. докл. науч. конф. с междунар. участием «Актуальные проблемы неинфекционных заболеваний».- М. - 2003.- С. 268.

18 Николаев А.С., Белова Е.М., Картамышева Н.Н., Чумакова О.В. и др. Подходы к своевременной диагностике и профилактике витамин Б-дефицитного рахита//Вопр. совр. пед.- 2004.- том 3.- Прилож. №1.- С. 306.

19. Звонкова Н.Г., Белова Е.М., Студеникин В.М., Боровик Т.Э. и др. Арсенал основных лекарственных средств для использования на фоне применения кетогенной диеты у детей с эпилепсией//Вопр. совр. пед. - 2004.- том 3.- Прилож. № 1. - С. 161.

20. Кузенкова Л.М., Щелковский В.И., Белова Е.М., Маслова О.И. и др. Синдром Эдвардса у 2-летнего мальчика//Вопр. совр. пед..- 2003.- том 2.- №6.- С. 74-77.

21. Чумакова О.В., Николаев А.С., Белова Е.М., Маслова О.И. и др. Кальций-креатининовый коэффициент как альтернатива пробе Сулковича//Вопр. совр. пед.-2003.- том 2.- Прилож. №1.- С. 409.

22. Чумакова О.В., Николаев А.С., Белова Е.М., Грушецкая Г.П. и др. Кальций-креатининовый коэффициент в качестве маркера гиперкальциурических состояний у детей//Вопр. совр. пед.- 2004.- том 3.- Прилож. №1.- С. 456.

23. Студеникин В М., Маслова О.И., Шелковский В.И., Белова Е.М. и др. Формулярный подход к назначению противоэпилептических препаратов детям и подросткам//Методические рекомендации (№33) Комитета здравоохранения Правительства Москвы.- М.- 2002.- 20 с.

24. Студеникин В.М., Маслова О.И., Шелковский В.И., Белова Е.М. и др. Стандартизация подходов к медикаментозному лечению эпилепсии у детей//Проблемы стандартизации в здравоохранении.- 2003.- №1.- С. 93.

25. Студеникин В.М., Шелковский В.И., Маслова О.И., Белова Е.М. и др. Витамин Б-дефицитный рахит среди пациентов первых 2 лет жизни в психоневрологическом отделении//Вопр. совр. пед..- 2003.- том 2.- Прилож. №1.- С. 352

26. Шелковский В.И., Студеникин В.М., Маслова О.И., Белова Е.М. и др. Соматическая патология у детей с неврологическими расстройствами//Вопр.совр. пед.- 2003.- том 2.-Прилож.№ 1.-С413.

27. Звонкова Н.Г., Балканская СВ., Каркашадзе М.З., Белова Е.М. и др. Показатели клеточного иммунитета у детей с эпилепсией//Вопр. совр. пед.- 2004.- том 3.- Прилож.

№Ь-С.161.

28. Студеникин В.М., Маслова О.И., Шелковский В.И., Белова Е.М. и др. Формулярный подход к назначению антиэпилептических препаратов в нейропедиатрии

(методическое пособие для врачей)/Под ред. акад. РАМН, проф. А.А. Баранова.-НЦЗД РАМН.- М.- 2003.- 29 с.

29. Студеникин В.М., Шелковский В.И., Каркашадзе М.З., Белова Е.М. и др. Побочные реакции антиконвульсантов у детей//Вопр. совр. пед. - 2003.- том 2.- Прилож. №2.- С. 78.

30. Балканская СВ., Каркашадзе М.З., Звонкова Н.Г., Белова Е.М. и др. Показатели иммунного статуса при эпилепсии у детей//Нейроиммунология.- 2003.- том 1.- №2.- С. 16.

31. Звонкова Н.Г., Высоцкая Л.М., Балканская СВ., Мазурина Б.М. и др. Метод компьютеризированной проточной иммунофлуометрии в детской неврологии//Вопр. совр. пед. - 2005.- том 4.- Прилож. №1.- С. 186.

32. Звонкова Н.Г., Высоцкая Л.М., Балканская СВ., Мазурина Е.М. и др. Основные маркеры, используемые при исследовании показателей клеточного иммунитета в нейропедиатрии//Там же.- С. 186.

33. Звонкова Н.Г., Высоцкая Л.М., Балканская СВ., Мазурина Е.М. и др. Подходы к оценке состояния клеточного иммунитета у детей с патологией центральной нервной системы/ЛГам же.- С. 187.

34. Горюнова А.В., Маслова О.И., Студеникин В.М., Белова Е.М. и др. Подходы к диагностике когнитивного дефицита у младенцев//Вопр. совр. пед. - 2004.- том 3.-Прилож.№1.-С 112

Принято к исполнению 19/05/2005 Исполнено 2з/05/2005

Заказ № 884 Тираж: 100 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)747-64-70 www autoreferat ru

л ñ о

Актуальность темы исследования. В настоящее время в мировой периодической печати большое внимание уделяется нарушениям обмена кальция (Са) при различных заболеваниях у детей и взрослых [9, 10, 19, 34, 106, 121, 131, 207, 233, 237]. Данная проблема преимущественно рассматривается в аспекте этиопатогенеза нейромышечной патологии, метаболических заболеваний и скелетных нарушений, которые могут приводить к снижению качества жизни и ограничению трудоспособности во взрослом возрасте [122, 131, 186, 206].

По данным отечественных исследователей, распространенность патологических состояний, связанных с недостаточной обеспеченностью Са в детском возрасте достигает в РФ 44% [14, 15]. Особое значение нарушения гомеостаза Са имеют в грудном и раннем возрасте, когда данный макроэлемент необходим интенсивно растущему организму ребенка [66, 136, 233]. Наличие у детей сопутствующей соматической патологии и некоторые виды медикаментозного лечения (фармакотерапии) могут усугублять нарушения гомеостаза Са у детей, достигая особенной выраженности у детей первых 3-х лет жизни [128, 154]. Немало исследований посвящено нарушениям кальциевого метаболизма при патологии эндокринной системы и различны;; видах рахита [13, 40, 97, 128, 135, 154, 155, 157, 232]. Кальций является важнейшим компонентом нервной ткани, а его роль в поддержании нормального функционирования центральной нервной системы (ЦНС) в настоящее время не подлежит сомнению. Физиологические функции Са включают: участие в регуляции нервной и нервно-мышечной проводимости, продукции и высвобождения нейропептидов; участие в формировании когнитивных функций, активации апоптоза и др. [3, 26, 35, 200, 223].

Среди заболеваний нервной системы гомсостаз Са наиболее полно изучен при судорожных состояниях в контексте влияния терапии антиконвульсантами на показатели фосфорно-кальциевого обмена [10, 25, 48, 93]. В отделении психоневрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН проводилось исследование по изучению изменений в системе ионизированный кальций -кальцийрегулирующие гормоны у детей с генерализованными пароксизмами-различного типа до и на фоне проведения противосудорожной терапии [11]. В ходе выполнения указанного исследования было выявлено, что гипокальциемия у детей с эпилепсией (генерализованные припадки) сопровождается увеличением содержания паратгормона и кальцитонина в крови, чему сопутствует достоверная корреляция между уровнями концентрации ионизированного Са и кальцийрегулирующих гормонов.

Следует отметить, что в области неврологии изменения кальциевой системы изучались ранее почти исключительно при эпилепсии, а при прочих патологических состояниях исследованы недостаточно. В доступной литературе отсутствуют данные об изменении кальциевого гомеостаза при фебрильиых судорогах, гидроцефалии, органическом поражении головного мозга, синдроме вялого ребенка и других заболеваниях ЦНС у детей грудного и раннего возраста. В этой связи своевременное выявление и коррекция нарушений метаболизма Са у детей первых лет жизни, страдающих различными видами неврологической патологии, представляются актуальными, что и послужило основанием для проведения данной работы.

Цель работы: изучить нарушения обмена кальция при неврологической патологии у детей первых трех лет жизни с использованием комплексны^ исследований и оценить возможность и эффективность их коррекции.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту и выраженность изменений кальциевого гомеостаза при заболеваниях нервной системы у детей первых 3-х лет жизни.

2. Изучить этиологическую структуру нарушений метаболизма Са при неврологической патологии у детей грудного и раннего возраста.

3. Определить диагностическую значимость кальций-креатининового отношения в моче, как маркера обеспеченности Са при различных заболеваниях ЦНС.

4. Исследовать базисные иммунологические показатели у детей грудного и раннего возраста при заболеваниях нервной системы,. 5 сопровождающихся нарушениями гомеостаза Са.

5. Обосновать схему профилактики и коррекции нарушений обмена Са у детей в возрасте до 3-х лет с различными заболеваниями нервной системы.

Научная новизна

Впервые у детей грудного и раннего возраста комплексно изучены особенности метаболизма кальция при наиболее часто встречающихся заболеваниях нервной системы.

Изучены показатели гуморального и клеточного иммунитета у детей первых 3-х лет жизни с нарушениями кальциевого гомеостаза, сопутствующими заболеваниям нервной системы. Впервые при этом спектре патологии применены маркеры (моноклональные антитела) с двойной и тройной меткой, что позволило оценить не только иммунофенотипические, но и функциональные свойства иммунокомпетентных клеток.

Впервые в РФ использованы значения кальций-креатининового отношения (ККО) в моче при оценке кальциевого статуса у детей с неврологической патологией.

Разработан комплекс диагностических мероприятий для объективного выявления и последующей коррекции нарушений содержания Са в различных физиологических жидкостях у пациентов грудного и раннего возраста.

Впервые разработаны и предложены практические рекомендации по дифференцированной коррекции нарушений содержания Са в организме с использованием минеральных (препараты кальция) и витамипно-минеральных препаратов.

Практическая значимость

Определен спектр основных этиопатогенетических факторов нарушений обмена Са у детей первых 3-х лет жизни при заболеваниях ЦНС.

Осуществлена объективная оценка клинической эффективности различных лекарственных препаратов кальция при профилактическом п лечебном назначении детям с потенциально возможными и/или фактически наличествующими нарушениями обмена этого макроэлемента при неврологической патологии у пациентов первого-третьего года жизни.

На основании наблюдения пациентов в ходе выполнения работы выделены клипико-лабораторные критерии, позволяющие отнести детей грудного и раннего возраста, страдающих различными заболеваниями нервной системы, в группу риска по реализации нарушений метаболизма Са.

Предложенные рекомендации по коррекции гомеостаза Са позволяют обеспечить своевременную коррекцию нарушений данного эссенциального макроэлемента при широком спектре патологии нервной системы в грудном и раннем возрасте. Проведенные исследования затрагивают сферу соматоневрологии, представляющую интерес не только для детских неврологов, но и для представителей других педиатрических специальностей.

Внедрение в практику

Результаты исследований, проведенных в ходе выполнения диссертационной работы, внедрены в практическую деятельность отделения психоневрологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (руководитель - засл. деятель науки РФ, д.м.н., проф. Маслова О.И.), применяются на консультативных приемах в КДЦ ГУ НЦЗД РАМН (главный врач - д.м.н., Намазова JI.C.), используются при проведении образовательного цикла «Современные проблемы детской неврологии» (руководитель цикла - засл. деятель науки РФ, д.м.н., проф. Маслова О.И.) Центра обучения ГУ НЦЗД '' РАМН (руководитель центра-д.м.н., проф. Альбицкий В.Ю.) и рекомендуются для широкого применения в учреждениях психоневрологического профиля.

Результаты исследований доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы профилактики неинфекциоипых заболеваний» (Москва, 2003 г.), на конференции молодых ученых НЦЗД РАМН «Новое в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004 г.), на Научно-практической конференции детских неврологов в Детской городской консультативной поликлинике (глав, врач -Кесссль Е.В.) г. Москвы (Москва, 2003 г.), на Всероссийской научно-практпческой конференции «Новые технологии комплексной реабилитации» (Москва, 2004 г.), на Конкурсе молодых ученых Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2004 г.).

Материалы диссертации пашли отражение в методических рекомендациях (№33) Комитета здравоохранения Правительства Москвы «Формулярный подход к назначению противоэпилептических препаратов детям и подросткам» (Москва, 2002 г.), а также двух выпусках методического пособия для нрачей «Формулярный подход к назначению антиэпилептических препаратов в нейропедиатрии» (Москва, 2003 и 2005г.) [171, 172].

выводы

1. У детей грудного и раннего возраста различные болезни нервной системы сопровождаются нарушениями гомеостаза кальция по кальций/креатининовому отношению в 89% и гипокальциемией в виде снижения ионизированного кальция в крови - в 37,8% случаев.

2. Факторами риска нарушений обмена Са у детей первых трех лет жизни при патологии нервной системы являются: 1) неадекватная (анте-/постнатальная) профилактика витамин D-дефицитного рахита (препаратами Са и витамина D) - 93%, 2) гипотрофия (пре-/постнатальная) - 62,2%, 3) прием детьми антиконвульсантов и мочегонных средств - 52,2%, 4) внутриутробная/перинатальная гипоксия - 47,1%, 5) гестационный возраст при рождении менее 37 недель (28,1%).

3. Высокая информативность, объективность, неинвазивность и отсутствие зависимости показателей кальций/креатининового отношения от экзо/эндогенных факторов свидетельствуют о преимуществах этого метода в оценке состояния гомеостаза Са при патологии нервной системы у детей грудного и раннего возраста. Его использование позволяет с высокой точностью выявлять признаки гиперкальциурии (в 31,5% случаев против 4,25% - в количественном выражении).

4. Содержание в крови иммуноглобулинов основных классов (G, А и М) у детей первых трех лет жизни не подвержено значительным колебаниям вследствие наличия патологии нервной системы. Тем не менее, у них отмечается тенденция к повышению всех трех классов иммуноглобулинов, которая расценивается как возраст-зависимый феномен (IgG — в 1,1 раза, IgA -в 1,16 раза, IgM-в 1,06 раза).

5. Изменения иммунологических показателей при нарушениях кальциевого гомеостаза у детей с патологией ЦНС преимущественно относятся к клеточному звену иммунитета. Наиболее значимые изменения относятся к соотношению CD4/CD8 (42,3%), а также выражаются в изменении относительного содержания CD57+, CD57+CD8+ субпопуляций и снижении CD28+ (92,9%).

6. Эффективность препаратов кальция (глюконат, карбонат, цитрат) в лечении и профилактике кальциопенических состояний у детей первых трех лет жизни с неврологической патологией подтверждается положительной динамикой содержания в крови Са, активности щелочной фосфатазы и зависит от биодоступности (процента утилизации) этого макроэлемента в организме.

7. Полноценная коррекция нарушений кальциевого статуса у детей с неврологической патологией в грудном и раннем возрасте достигается лишь при продолжительном приеме препаратов кальция в количествах, превышающих суточную потребность в данном макроэлементе минимум в 1,52 раза, в сочетании с применением витамина D.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая частота нарушений обмена кальция обусловливает необходимость при обследовании детей грудного и раннего возраста с неврологическими заболеваниями определять состояние гомеостаза Са.

2. Для оценки гомеостаза Са целесообразно проводить не только исследование содержания общего и ионизированного Са в крови, уровня почечной экскреции этого макроэлемента (на 1 кг массы тела), но и расчет кальций/креатининового отношения в разовой порции мочи. Указанный показатель является ценным диагностическим индексом, позволяющим количественно оценить уровень экскреции Са с мочой и может служить альтернативой пробе Сулковича.

3. Снижение у детей первых 3-х лет жизни уровня Са (общего и/или ионизированного) в сыворотке крови ниже нормативных значений (за исключением недоношенных первых месяцев жизни) и/или повышенной экскрецией указанного макроэлемента с мочой является показанием для назначения препаратов Са (при отсутствии соответствующих противопоказаний).

4. Выраженность нарушений гомеостаза Са диктует необходимость алиментарной и лекарственной коррекции этих нарушений.

5. При назначении препаратов Са необходимо учитывать возрастные потребности пациентов, кислотно-основное состояние крови, а также содержание кальция в различных лекарственных формах и процент его утилизации.