Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Нарушения гемокоагуляционного звена гемостаза у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями

На правах рукописи

003053532

ПАНЮТИНА Яна Викторовна

НАРУШЕНИЯ ГЕМОКОАГУЛЯЦИОННОГО ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА У ДЕТЕЙ С НЕФРОТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ С МИНИМАЛЬНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ

14.00.09 - педиатрия 14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2007

003053532

Работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в лаборатории свертывания крови ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор САВЕНКОВА Надежда Дмитриевна доктор медицинских наук, профессор ПАПАЯН Людмила Петровна

Официальные оппоненты:

З.Д.Н. РФ, доктор медицинских наук, профессор СЕРГЕЕВА Клара Михайловна

доктор медицинских наук, профессор БЕССМЕЛЬЦЕВ Станислав Семенович

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 29 января 2007 года в «_» часов на заседании

Диссертационного совета Д.208.087.03 по защите диссертации при ГОУ ВПО «Санкт-петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Росздрава» по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Росздрава» по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16.

Автореферат разослан декабря 2006г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ЧУХЛОВИНА МЛ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

Нефротический синдром с минимальными изменениями (НСМИ) - липо-идный нефроз - своеобразная патология, преобладающая в структуре нефроти-ческого синдрома у детей раннего и дошкольного возраста. Одним из тяжелых осложнений этого заболевания является тромбоз. Тромботические осложнения у детей с нефротическим синдромом возникают в 3-11% случаев (Loirat С., 1992; Савенкова Н.Д., Папаян A.B., 1995). Выявлена зависимость развития тромботических осложнений от степени гипоальбуминемии у детей с НСМИ. Показано, что при уровне альбумина менее 15 г/л тромботические осложнения встречаются в 12,5% случаев (Савенкова Н.Д, Папаян A.B., 1995). Развитие тромботических осложнений у детей с данной патологией связывают также со степенью выраженности протеинурии, гипоальбуминемии, гиповолемии, ги-перлипидемии, активации факторов свертывания крови, дефицита естественных антикоагулянтов, гиперфибриногенемии, повышения адгезивно-агрегационной функции форменных элементов (Накабанда А.Р., Папаян A.B., 1983; Loirat С., 1992; Sagripanti А., 1995; Saxena R., 2000).

Известно, что дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеина С и его ко-фактора протеина S) является одной из основных причин тяжелых тромботических осложнений (Иванов Е.П., 1991; Зубаиров Д.М., 1994; Лабинская Т.А., 1997). Поскольку молекулярная масса основных антикоагулянтов сопоставима с молекулярной массой альбумина, предполагают, что при нефротическом синдроме эти протеины теряются с мочой (Sapripanti А., Barsotti G., 1995), а их уровень в крови может понизиться. Антитромбинурия и дефицит антитромбина в крови отмечены у пациентов в активный период НСМИ (Папаян A.B., Накабанда А.Р., 1983). Согласно данным Т. Yermiahu, Н. Shalev (1996) уровень протеина С в моче у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями повышается. Результаты исследований уровня естественных антикоагулянтов в крови крайне противоречивы: одни не подтверждают их изменений, другие - свидетельствуют о повышении уровня протеина С (Citak A. Emre S., 2000; Anand N.K., Chand G., 1996; Saxena R., 2000; Wygledowska G., 2001). В гематологической практике для диагностики тромбоза используется определение в крови уровня Д-димера (Баркаган З.С., 1988; Папаян Л.П., Князева Е.С., 2003; Момот А.П., 2006). Сведения о результатах таких измерений у детей с НСМИ практически отсутствуют (Huang J., 2000). Для профилактики тромбозов при НСМИ рекомендовано применение антикоа-гулянтной терапии (Loirat С., 1992; Папаян A.B., Савенкова Н.Д., 1996; Чупрова A.B., Лоскутова С.А., 2002). В практике вопрос, касающийся показаний и продолжительности лечения антикоагулянтами,решается неоднозначно.

Цель работы

Изучить особенности нарушения гемокоагуляционного звена гемостаза у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями и обосновать принципы антитромботической терапии при данной патологии.

Задачи исследования

1. Оценить состояние гемокоагуляционного звена гемостаза у детей с нефроти-ческим синдромом с минимальными изменениями в активный период и ремиссию.

2. Определить особенности гемокоагуляционных нарушений у детей в активном периоде НСМИ в зависимости от варианта течения.

3. Выявить характер нарушений в системе естественных антикоагулянтов и оценить их прогностическое значение в развитии тромботических осложнений у детей с НСМИ.

4. Обосновать стратегию антикоагулянтной терапии у больных в активном периоде НСМИ.

Новизна работы

Впервые получены новые данные об особенностях нарушений в системе естественных антикоагулянтов в зависимости от периода и течения НСМИ у детей.

Впервые установлено, что имеет место снижение активности антитромбина с одновременным повышением активности протеина С и гиперфибриног-немией в активный период НСМИ. При исчезновении протеинурии (период неполной ремиссии, гипоалобуминемия менее 35 г/л) происходит повышение активности антитромбина, снижение уровня фибриногена и активности протеина С.

Установлено, что снижение активности антитромбина ассоциировано с тяжестью протеинурии, гипоальбуминемии и выраженностью нарушений факторов, определяющих реологические свойства крови (уровень фибриногена, холестерина, [5-липопротеидов, СОЭ).

Разработан и предложен новый информативный показатель для оценки антикоагулянтного потенциала крови - отношение активности протеина С к активности антитромбина. Доказана достоверная зависимость величины этого показателя от периода и течения НСМИ.

Для оценки риска тромбообразования у больных НСМИ при снижении альбумина менее 20 г/л предложено определять уровень Д-димера в крови.

Практическая значимость

Показаны особенности изменений гемокоагуляционного звена в активный период НСМИ при различных вариантах течения.

С целью диагностики тромбозов и риска их развития у детей с НСМИ в дебюте и при рецидивах предложено определять активность антитромбина и протеина С, уровень Д-димера в крови. Введен новый коэффициент (отношение активности протеина С к активности антитромбина) для оценки антикоагулянтного потенциала крови.

Обоснована терапия антикоагулянтами при нарушениях гемокоагуляционного звена гемостаза в активный период НСМИ у детей.

Внедрение в практику

Результаты работы используются в клинической практике отделения нефрологии клинической больницы Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии. Основные положения исследования

применены в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии и на курсе педиатрии ФПК и ПП с курсом кардиологии и нефрологии Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на Российских конференциях и конгрессе: Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию клинической больницы Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии, 80-летию Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии (Санкт-Петербург, 2005); Конференции педиатров-нефрологов, урологов СЗФО, посвященной 70-летию A.B. Папаяна (Санкт-Петербург, 2006); V Российском конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, 2006).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведены: аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, аналитическое исследование амбулаторных карт и историй болезни обследуемых больных, клиническое обследование пациентов с НСМИ, забор крови и определение активности естественных антикоагулянтов на коагулометре, математико-статистическая обработка и анализ результатов исследования.

Положения, выносимые на защиту

Характер и степень нарушений гемокоагуляционного звена гемостаза у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями зависят от периода и варианта течения. Каждому варианту присущи специфические корреляционные связи нарушений гемокоагуляционного звена гемостаза с показателями биохимии и реологии крови (протеинограмма, липидограмма, фибриноген).

Для оценки нарушений гемокоагуляционного звена гемостаза наиболее информативным методом является определение активности естественных антикоагулянтов (антитромбина и протеина С) в крови. Коэффициент антикоагу-лянтной активности (отношение активности протеина С к активности антитромбина) - может использоваться как диагностический критерий, который отражает степень нарушения антикоагулянтного потенциала крови при НСМИ у детей. Повышение уровня Д-димера определяет риск тромбообразования у больных НСМИ.

Нарушения гемокоагуляционного звена гемостаза у детей в активный период НСМИ, проявляющиеся снижением антитромбина, повышением концентрации фибриногена требуют проведения противотромботической терапии.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, три главы с описанием результатов собственного исследования), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель содержит 124 источника, в том числе 42 отечественных и 82 зарубежных. Текст диссертации изложен на ■^¿//страницах машинописного текста, иллюстрирован 21 таблицей и 24 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и в лаборатории свертывания крови ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Базой клинического исследования явились педиатрическое нефрологическое отделение, дневной стационар нефрологического профиля СПбГПМА и 14 педиатрическое отделение ДИБ №5.

В исследование включено 105 больных в возрасте от десяти месяцев до 18 лет с диагнозом нефротический синдром с минимальными изменениями. Согласно рекомендациям APN (Arbeitsgemeinchaft fur Paediatrisce Nephrology), ISKDC (International Study of Kidney Disease in Children) (1974-2000) и большинства отечественных школ педиатров-нефрологов диагноз «нефротический синдром с минимальными изменениями» у детей 1-14 лет ставится без проведения биопсии почек на основании чистого нефротического синдрома (протеи-нурия 1г/м2/сут, гипоальбуминемия менее 25 г/л, диспротеинемия, гиперлипи-демия II а и II b типов, периферические, полостные и степени анасарки отеки), сохранной функции почек, гормоночувствительности.

Неполной ремиссией НСМИ считали отсутствие отеков, наличие трех отрицательных анализов на белок, при уровне альбуминов в крови менее 35 г/л.

Полную ремиссию НСМИ диагностировали при отсутствии отеков, про-теинурии и уровне альбуминов в крови более 35 г/л

Гормоночувствительность определяли у детей с НСМИ при нормализации анализов мочи в течение 4-8 недель глюкокортикоидной терапии и наступлении ремиссии.

Гормонорезистентностыо считали отсутствие нормализации анализов мочи и наступления ремиссии НСМИ при глюкокортикоидной терапии в течение 4-8 недель. В случае первоначальной гормонорезистентности обязательно выполнялась биопсия с целью подтверждения минимальных изменений в гломе-рулах и диагноза НСМИ.

Гормонозависимость диагностировалась при возникновении двух рецидивов во время лечения, при снижении дозы или в течение двух недель после отмены глюкокортикоидных гормонов у детей с НСМИ.

Рецидивирующее течение НСМИ у детей определяли при возникновении менее двух рецидивов за шесть месяцев, часто рецидивирующее - при развитии двух и более рецидивов за шесть месяцев, или трех и более в течение года.

Объем исследования включал: клинический и биохимический анализы крови (общий белок, фракции, общий холестерин и ß-липопротеиды), общий анализ мочи, определение суточной протеинурии, ультразвуковое исследование забрюшинного пространства. Функция почек оценивалась по биохимическим показателям крови и пробе Реберга. При катаральных явлениях осуществлялась экспресс-диагностика на наличие возбудителей респираторной группы (грипп,

парагрипп, аденовирус, микоплазма).

Исследование системы гемостаза проводилось в определенные периоды нефротического синдрома с минимальными изменениями. В соответствии с этим обследуемые больные разделены на следующие группы:

- 1 группа - больные в активном периоде заболевания с отеками, с протеинури-ей более 1г/м2/сутки, имеющие выраженные биохимические нарушения (гипо-альбуминемия менее 25 г/л, гиперхолестеринемия, гиперр-липопротеидемия);

- 2 группа - пациенты на третий день отсутствия протеинурии и отеков, при сохранявшихся биохимических нарушениях (гипоальбуминемия менее 35 г/л, гиперхолестеринемия, гиперР-липопротеидемия) (далее используется термин «неполная ремиссия»);

- 3 группа - дети в период стойкой клинико-лабораторной ремиссии (5,3±0,8 лет), с отсутствием признаков НС, не получающие преднизолонотерапию (далее используется термин «стойкая ремиссия»).

Для оценки системы гемостаза использовали общепринятые скриниговые методы: (активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), про-тромбиновый индекс (ПИ), концентрацию фибриногена, тромбиновое время (ТВ)). Дополнительно проводилось определение активности антитромбина и протеина С, уровня Д-димера с использованием реактивов "Roche" и "Behring", на коагулометре ACL-200.

Обработка данных проводилась при помощи прикладной программы STATISTICA 6.0 в среде Windows (фирма производитель StatSoft Inc., USA) с использованием описательной статистики, параметрического анализа Стьюден-та, непараметрического критерия Вилкоксона-Манн-Уитни. Взаимосвязи внутри групп выявлялись с помощью параметрического и непараметрического корреляционного анализа. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (р) принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследованием охвачено 105 детей в возрасте от 10 месяцев до 18 лет, в том числе мальчиков 71, девочек 29 (соотношение по полу 2,5/1), средний возраст 8,2±0,5 лет. Обследование проводилось в динамике: в активный период заболевания (у 84 детей с клинико-лабораторным симптомокомплексом чистого нефротического синдрома), в период неполной ремиссии (у 94 детей на третий день отсутствия протеинурии) и в период стойкой клинико-лабораторной ремиссии (у 11 пациентов), длительность которой составила 5,3±0,8 лет.

В активный период заболевания обследованные дети имели наибольшие изменения биохимических показателей, а также гемокоагуляционных показателей в виде удлинения АПТВ, снижения ПИ и значительного повышения уровня фибриногена (7,2±0,24 г/л) по сравнению с пациентами со стойкой ремиссией (р<0,05). При наступлении неполной ремиссии отмечена четкая направленность к восстановлению показателей по сравнению с активным периодом заболевания (р<0,05). При этом в коагулограмме значимо снижался уровень фибриногена (р<0,01) и повышался протромбиновый индекс (р<0,05) (табл. 1, 2). Скорее все-

го, данное улучшение показателей связано с отсутствием протеинурии в период неполной ремиссии, а, следовательно, с прекращением потери альбумина и ги-поволемических нарушений. В период стойкой ремиссии все биохимические и коагуляционные показатели были в норме. Длительность ремиссии составила в среднем 5,3±0,8 лет, что согласно данным A.B. Папаяна (1990), K.M. Сергеевой (1992), Н.Д. Савенковой (1996) позволяет характеризовать детей, обследованных в этот период, как клинически здоровых. Далее это обстоятельство использовалось нами для сравнительной оценки биохимических и коагуляционных показателей у детей с клиническим выздоровлением и в активном периоде НСМИ.

Представлялось важным оценить выраженность нарушений системы гемостаза в активный период в зависимости от варианта течения заболевания (табл. 3,4). Наибольшая тяжесть течения НСМИ определена у детей в дебюте заболевания (уровень альбуминов 13,6±1,5 г/л) и с часто рецидивирующим течением (уровень альбуминов 15,5±1,7 г/л). У больных с рецидивирующим течением степень биохимических нарушений была менее выражена, особенно по сравнению с дебютом заболевания (р<0,05). Однако, показатели коагулограммы в активный период НСМИ были хуже у больных с рецидивирующим и часто рецидивирующим течением, у которых отмечалась общая для всего активного периода тенденция к удлинению АПТВ и снижению ПИ по сравнению с детьми в стойкой ремиссии (р<0,05). У детей в дебюте заболевания и у детей в стойкой ремиссии единственным достоверно различавшимся показателем являлся фибриноген (р<0,01). Возможно, более «мягкие» изменения коагулограммы у больных в дебюте заболевания связаны с большей «устойчивостью» системы гемостаза или меньшими нарушениями в компенсаторных механизмах, чем у пациентов с рецидивирующим и часто рецидивирующим течением НСМИ. Следует отметить, что для активного периода при любом течении заболевания характерен высокий уровень фибриногена. Этот факт, скорее всего, обусловлен основными патогенетическими изменениями, то-есть гиповолемией и гемоконцен-трацией.

Таким образом, тяжесть биохимических и коагуляционных нарушений зависит не только от периода, но и от варианта течения заболевания. В связи с этим изучена зависимость степени коагуляционных нарушений от тяжести активного периода НСМИ, а именно от степени гипоальбуминемии. Наибольшие изменения в системе гемокоагуляции выявлены при гипоальбуминемии менее 10 г/л, что соответствует крайне тяжелой степени активного периода НСМИ. Интересно отметить, что выраженность гемокоагуляционных нарушений одинакова у больных с рецидивирующим и часто рецидивирующим течением заболевания. При всех вариантах гипоальбуминемии концентрация фибриногена была высокой. Наибольшее повышение уровня фибриногена (8,8±0,5 г/л) отмечено при крайне тяжелой степени гипоальбуминемии.

Таблица 1

Основные биохимические показатели крови у больных с НСМИ в различные периоды заболевания (Х±Бх)

Показатели Активный период (п=84) (1) Период неполной ремиссии (п=94) (2) Период стойкой ремиссии (п=11) (3) Р

Общий белок, г/л 46,4±0,9 58,3± 0,9 66,3±0,9 1-2, 1-3 р<0,0001; 2-3 р<0,01

Альбумин, г/л 16,1 ±0,7 25,9±0,8 35,7±1,1 1-2, 1-3, 2-3 р<0,001

а 1-глобулины, г/л 2,79±0,4 3,3±0,2 2,27±0,1 1-2, 1-3,2-3 р<0,001

а2-глобулины, г\л 11,7±0,3 13,3±1,7 7,4±0,4 1-3,2-3 р<0,05

р-глобулины, г/л 7,36±0,3 9,6±0,2 8,9±0,4 1-2, 1-3 р<0,01

у-глобулины, г/л 7,4±0,4 8,6±0,4 11,2±0,7 1-2,1-3,2-3 р<0,05

Холестерин, мм оль/л 9,2±0,32* 8,37±1,3 4,9±0,5 1-2, 1-3 р<0,001; 2-3 р<0,05

Р-липопротеиды, ед 112,2±4,1 78,2±4,1 5 0,1 ±6,3 1-2,1-3 р<0,001; 2-3 р<0,01

Таблица 2

Показатели скрининговой коагулограммы у больных с НСМИ в различные периоды заболевания (Х±8х)

Показатели Активный период (п=84) (1) Период неполной ремиссии (п=94) (2) Период стойкой ремиссии (п=11) (3) Р

АПТВ, с 33,2±1,2 32,4±1,8 28,3±1,7 1-3,2-3 р<0,05

ПИ, % 83,1±4,8 99,8±2,9 99,7±0,6 1-2, 1-3 р<0,05

ТВ, с 15,4±0,7 16,3±0,9 15,8±0,7

Фибриноген, г/л 7,2±0,24 3,9±0,2 3,1±0,3 1-2,1-3 р<0,001; 2-3 р<0,01

Таблица 3

Основные биохимические показатели крови у больных в активный период НСМИ в зависимости от варианта течения (Х±Бх)

Показатели Дебют заболевания Рецидивирующее Часто рецидиви- Р

(п=17) течение (п=43) рующее течение

(1) (2) (п=24) (3)

Общий белок, г/л 41,7±1,6* 48,5±1,1* 44,9±2,5* 1-2 р<0,05

Альбумин, г/л 13,6±1,5* 17,1±1,0* 15,5±1,7* 1-2 р<0,05

а 1-глобулины, г/л 2,2±0,2* 3,2±0,2* 2,7±0,3* 1-2 р<0,005

а2-глобулины, г\л 12,5±0,4** 11,4±0,4** 11,6±0,7**

(3-глобулины, г/л 7,49±0,4** 8,6±0,2 8,3±0,5 1-2 р<0,05

у-глобулины, г/л 6,21 ±0,7 7,9±0,4** 6,8±0,7 1-2 р<0,05

Холестерин, ммоль/л 10,7±0,7** 8,6±0,4** 9,6±0,7* 1-2 р<0,05

Р-липопротеиды, 124,7±7,7* 105,7±5,4* 117,8±8,5* 1-2 р<0,05

ед

Примечание к таблице 6: * р<0,001, ** р<0,05, *,** - различия с группой со стойкой ремиссией

Таблица 4

Показатели скрининговой коагулограммы у больных в активный период НСМИ в зависимости от варианта течения (Х±Бх)

Показатели Период стойкой ремиссии (п=11) (1) Дебют заболевания (п=17) (2) Рецидивирующее течение (п=43) (3) Часто рецидивирующее течение (п=24) (4) Р

АПТВ, с 28,3±1,7 29,8±1,8 34,4±1,9 33,6±2,1 1-3, 1-4, 23 р<0,05

ПИ,% 99,7±0,6 93,5±6,6 79,3±5,8 83,7±8,1 1-3, 1-4 р<0,05

ТВ, с 15,8±0,7 16,3±0,8 15,8±0,7 15,4±1,2

Фибриноген, г/л 3,1 ±0,3 7,5±0,5 6,8±0,3 7,5±0,6 1-2, 1-3, 1-4 р<0,01

Для крайней степени тяжести НСМИ характерно развитие гиповолемиче-ского криза, проявляющегося отеками полостными и степени анасарки, болевым абдоминальным синдромом, гипоальбуминемией менее 10 г/л. В нашем исследовании 29 больных имели данное осложнение. Именно в этой группе у шести больных диагностированы тромботические осложнения. Из шести выявленных тромбозов у двоих больных зарегистрирован тромбофлебит локтевой вены (на месте установки катетера), еще у двоих - тромбоз наружных вен на месте установки катетера. У пятой больной заподозрен тромбоз сосудов кишечника, у шестой пациентки обнаружен двусторонний тромбоз яремных вен. Отягощенная наследственность по варикозной болезни имелась у матери ребенка с тромбозом яремных вен и у бабушки по материнской линии ребенка с тромбофлебитом локтевой вены, а у одной пациентки (с тромбозом сосудов кишечника) получено молекулярно - генетическое подтверждение наличия наследственной тромбофилии. Эти факты не позволяют исключить возможную роль наследственной тромбофилии в генезе тромбоэмболических осложнений у обследуемых больных, а также подтверждают рекомендации других авторов (Irish А., 1997; Ulinski Т., Guigonis V., 2003) о необходимости молекулярно - генетического обследования пациентов с эпизодами тромботических осложнений. Сравнительный анализ биохимических и коагуляционных показателей у детей с гиповолемическим кризом не выявил достоверной зависимости от наличия или отсутствия тромботических осложнений, кроме резкого увеличения уровня фибриногена при диагностированных тромбозах (10,5±0,8 г/л и 8,6±0,5 г/л соответственно). Как показали наши исследования, уровень фибриногена в активный период НСМИ достоверно повышается с уменьшением уровня альбумина (г=-0,6, р<0,05), то-есть с усилением тяжести активного периода НСМИ (рис.1).

Рис. 1. Зависимость концентрации фибриногена от уровня альбумина в крови у больных в активный период НСМИ (г=-0,6; р<0,05).

Полученные данные дают возможность предположить наличие зависимости уровня фибриногена от степени гиповолемии, а, следовательно, гемокон-центрации у больных в активный период заболевания. В нашем исследовании

получена корреляционная связь между ростом уровня фибриногена и степепыо протеинурии (1=0,3, р<0,02), которая подтверждает известный факт, что данный белок не проходит через почечный фильтр при НСМИ и остается в кровеносном русле, еще больше увеличивая свою концентрацию на фоне гипоальбуми-немии и гиповолемии (Скак Л., 2000).

Как известно, фибриноген является белком не только коагуляциониого каскада, но и острой фазы (Зубаиров Д.М., 2000), и на повышение его уровня кроме состояния гиперкоагуляции могут влиять другие факторы. В нашей работе проведен сравнительный анализ концентрации фибриногена у групп детей в активном периоде НСМИ с клин ико-лабораторными признаками ОРЗ и без ОРЗ. а также больных с ОРЗ, но без патологии ночек (рис.2).

£

о 5

Си

о я

к 5

3 р.

7,6

I

6,3

-г-

4,6

"ЭЬ

3,1

1!1

IV

Рис. 2, Результаты сравнительного анализа концентрации фибриног ена. ] - больные в активный период НСМИ с ОРЗ (0=54); II — больные в активный период НСМИ с атонией (n~30); III - группа больных ОРЗ (n=9); IV группа со стойкой ремиссией НСМИ (n=l 1)

У больных во всех группах по сравнению с детьми в стойкой ремиссии заболевания выявлено достоверное повышение уровня фибриногена (р<0,01), причем наибольший рост зафиксирован у больных в активный период НСМИ с ОРЗ, а наименьший у больных с ОРЗ, но без патологии почек. Таким образом, повышение концентрации фибриногена у детей с НСМИ вызвано не только инфекционным процессом, а, в первую очередь, гиповолемией и гемоконцентра-иией как результатом гипоальбуминемии. Основываясь на полученных данных, можно считать, что уровень фибриногена у больных НСМИ имеет еще одно диагностическое значение - как показатель степени нарушения реологии крови, а именно степени гемрконцентрации. Доказательством этому являются установленные взаимосвязи с факторами, участвующими в нарушениях реологии крови или характеризующими степень этих нарушений. Одним из таких показателей при НСМИ считается СОЭ, повышение которой связано со степенью гапоаль-буминемии, ¡и I ] ер а2 - п юб у л и н е м и и. а, следовательно, с выраженностью гипо-волемических нарушений, Повышение уровня фибриногена достоверно зависе-

ло от данного показателя (г-0,4, р<0,05), а также от уровня гиперхолестерине-мии (г=0,3,р<0,01) и fиперр-липопротеидемии (г=0,4,р<0,05), роль которых о гемокопцентрации не вызывает сомнений.

В связи с тем. что на уровень фибриногена может влиять множество причин, использовать этот показатель для прогнозирования тромбоза недостаточно корректно. С учетом вышеизложенного, у 57 больных в различные периоды заболевания наряду с общей характеристикой гемокоагуляции дополнительно была исследована активность наиболее значимых естественных антикоагуляп-тов: антитромбина и протеина С, снижение которой приводит к развитию венозных тромбозов.

Активность анти i-ромбина в активный период НСМИ достоверно снижалась (60„6±3,9%) (р<0,0001), а уже в период неполной ремиссии восстанавливалась до уровня, характерного для стойкой ремиссии (рис.3). Активность протеина С, наоборот, достоверно повышалась в активном периоде (154,1±7,5%). что соответствует литературным данным (Anand N., 1996; Wygledowska G., 2001). В период неполной ремиссии активность протеина С? снижалась, но оставалась достоверно повышенной, и возвращалась к норме только в период стойкой ремиссии. Если в активном периоде заболевания снижение активности антитромбина сопровождалось повышением активности протеина С, то в период неполной ремиссии столь явного соответствия не обнаружено.

100

160

j; 140

^

о 120

X

л 100

J

Ё 80

О

а: в 60

s

* ГС 4G

20 j

0

Г*1

Ппротеин С О антитромбин

Рис. 3. Активность естественных анти коагулянтов крови больных НСМИ в различные периоды заболевания.

1 - активный период; II — неполная ремиссия; )11 стойкая ремиссия

Для более четкой количественной оценки выявленной связи и удобства практического использования при анализе анти коагулянт ного потенциала мы сочли целесообразным ввести новый коэффициент - отношение активности протеина С к активности антитромбина, который обозначили как коэффициент антикоагулянтной активности. Нами выявлено значительное и достоверное увеличение коэффициента антикоагулянтной активности в острый период заболевания по сравнению с периодами неполной (р<0,03) и стойкой ремиссии

(р<0,01) (рис.4). В период неполной ремиссии данный коэффициент уменьшался, но оставался достоверно более высоким, чем у детей, находящихся в стойкой ремиссии заболеваний. Не исключено, что коэффициент антикоагулянтной активности можно будет использовать для контроля состояния антикоагулянт-ной системы у детей с НСМИ в различные периоды заболевания.

2,5 2 1,5 1

0,5 О

1,3

0,98

z:

Рис, 4. Коэффициент антикоагулянтной активности у больных ПСМИ в различные периоды заболевания.

I - активный период; II -неполная ремиссия; III - стойкая ремиссия

При исследовании антикоагулянтов у больных в активный период ПСМИ в зависимости от вариан та течения заболевания выявлены следующие изменения (рис.5).

200

180

160

s И 140

О

Q. X 120

S

Л 100

8 X во

а

X £ 60

п

40

го

0

гЬ

' протеин с J- I-' с антитромб^н

Рис. 5, Активность естественных антикоагулянтов у больных с НСМИ в активный период (I-III) в зависимости от варианта течения по сравнению с детьми в стойкой ремиссии.

! - дебют заболевания; II часто рецидивирующее течение; III -рецидивирующее течение; IV - стойкая ремиссия

Наиболее выраженные нарушения имели место у больных с часто рецидивирующим течением. Именно у данных пациентов отмечались резкое снижение активности антитромбина (48,02±7,0!%) и значимые изменения в скринин-говой коагудограммё в виде удлинения АПТВ. снижения ПИ и повышения уровня фибриногена. Это подтверждает наше предположение о частичной или полной утрате компенсаторных возможностей организма у пациентов с указанным вариантом течения заболевания, У больных в дебюте заболевания выраженных нарушений показателей гемокоагуляций не отмечено, кроме значимого снижения активности антитромбина (5(ХЗ±3,2%), которое, в первую очередь, можно объяснить основным патогенетическим механизмом заболевания - про-теииурией.

Выявлено достоверное различие коэффициента антикоагулянтной активности у пациентов всех четырех групп: в дебюте, с рецидивирующим и часто рецидивирующим течением заболевания, а также со стойкой ремиссией НСМИ (рис.6). Наивысшие значения данного коэффициента получены для групп с часто рецидивирующим течением и с дебютом заболевания. Полученные данные «оказали, что коэффициент антнкб а гул я н тно й активности может использоваться как диагностический критерий, отражающий степень нарушения антикоагу-лянтного потенциала крови в активный период 51СМИ.

3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5

I

0

Рис. 6. Коэффициент антикоагуляптной активности у больных с НСМИ в активный период (МП) в зависимости от варианта течения по сравнению с детьми а стойкой ремиссией.

I - дебют заболевания; II -часто рецидивирующее течение; Ш рецидивирующее течение; IV - стойкая ремиссия

Известно, что на длительность периода прочейнурии, а, следовательно, на степень гипоальбуминемии и ге м о к оа гу л я ц и о н н ы х изменений может влиять продолжительность активного периода без глюкокортйкоидной терапии. В связи с этим изучены изменения коагулограммы в активный период НСМИ в зависимости от продолжительности нахождения на амбулаторном этапе без лечения. У больных с рецидивирующим и часто рецидивирующим течениями забо-

3,5

3,1 и 1,98

п - ! 0,98

I I_ I Л

{ II III IV

левания за точку отсчета принят первый день диагностированной протеинурии. В группе с дебютом начало заболевания оценивали по появлению отеков, так как большинство детей длительно находилось на амбулаторном этапе без подтвержденного диагноза и без необходимых анализов. Нами выявлено, что длительное время пребывания детей без лечения (более 14 дней) а активный период заболевания сопровождалось нарастанием гиперкоагуляции, о чем свидетельствовало достоверное укорочение АПТВ (р<0,05) и снижение активности антитромбина. Последнее, скорее всего, обусловлено селективной протеинури-ей из-за отсутствия адекватной терапии и усугубления тяжести заболевания. Активность протеина С оставалась повышенной вне зависимости от начала терапии и практически не претерпевала изменений, что, возможно, ограничивало Нарастание гиперкоагуляционного синдрома, несмотря на снижение активности антитромбина (рис.7). Вполне вероятно, что одной из причин резкого снижения активности антитромбина у больных в активный период с дебютом заболевания являлась длительность периода без преднизолонотерапйи, так как именно начало заболевания часто скрывается под маской различных клинических патологий.

200

180

160

ЗЁ 140

120

СС 100

г?

?

со 60

Ё Л) 40

20

0

ГЬ

ь

□ протеин С П экгитромбин

менее 7 дней 7-13дней более 14 дней

Рис. 7. Активность антитромбина и протеина С у детей в активный период НСМИ в зависимости от длительности периода без преднизолонотерапии.

Поскольку главной причиной нарушения гемокоагуляционных показателей является основное заболевание, представлялось важным оценить зависимость активности естественных антикоагулянтов от тяжести активного периода НСМИ, а именно от выраженности гипоадьбуминемии. Выявлена высокая корреляция между снижением активности антитромбина и степенью гипоальбуми-немии (г=0,5; р<0,005), что подтверждает известный факт утраты данного антикоагулянта при протеинурии (рис. 8). Дополнительным свидетельством этого является достоверная корреляция (г--0.4, р<0,01) между активностью антитромбина и суточной протеинурией у больных НСМИ.

40 60 80 100

активность яятитромбнна в кропи, %

120

Рис. 8. Соотношение активности антитромбина с уровнем альбумина в крови больных НСМИ в активный период (г=0,5; р<0,005).

Интересно, что активность протеина С оставалась высокой независимо ни от тяжести, ни от варианта течения заболевания, Данное наблюдение подтверждает результаты, полученные другими авторами (Pabing-Fasching 3,, 1985; Citak А„ 2000; WygJcdowska G„ 2001; Ozkayin N., 2004), и предположение о компенсаторном характере этого увеличения. Возможно, н отличии от аити-тромбина, протеин С остается в сосудистом русле. Следовательно, можно ожидать, что активность протеина С будет расти соответственно изменениям реологии крови у больных с НСМИ. Это предположение подтверждается тем, что достоверных изменений большинства исследуемых биохимических показателей в зависимости от уровня активности протеина С не получено. Достоверно различался только уровень фибриногена, который был значимо выше у пациентов с активностью протеина С выше нормы (рис.9). Отмеченная тенденция к увеличению показателей холестерина и p-липопротеидов у больных с ростом уровня протеина С не исключает возможности повышения активности этого антикоагулянта при выраженных нарушениях реологии крови.

Ё о

X X

а.

Ю

7 -6 5 4 3 2 1 О

100 90 80 70 во 50 ¡ 40 30 20 i 10 0

I фибриноген ■ а кти тромбин

протеин С <120% протеин С >120%

Рис. 9. Сравнительный анализ концентрации фибриногена (р<0,05) и активности антитромбина при различных показателях активности протеина С в острый период НСМИ.

Повышение активности протеина С в крови у больных с НСМИ до настоящего времени не нашло общепризнанного объяснения. Известно, что на эндотелиальной клетке кроме тромбомодулина у протеина С имеется собственный рецептор, при взаимодействии с которым активация антикоагулянта проходит в несколько раз быстрее (Taylor F., 2001; Esmon С.Т., 2006). Поскольку активация протеина С реализуется только на интактном эндотелии, по результатам настоящего исследования можно предположить, что высокая активность протеина С косвенно подтверждает наличие большого количества неповрежденного эндотелия, что характерно для НСМИ, в отличие от других вариантов нефротического синдрома.

В связи с тем, что степень снижения активности антитромбина зависит от гипоальбуминемии, можно ожидать, что его активность будет характеризовать также и степень гиповолемических нарушений. Полученные достоверные зависимости между активностью антитромбина и показателями фибриногена (г=-0,6, р<0,005), холестерина (г=-0,5, р<0,01) и ß-липопротеидов (г=-0,5, р<0,03) подтвердили наше предположение. Эти результаты соответствуют исследованиям других авторов (Накабанда А.Р., 1983; Yalcinkaya F., 1995).

Интересно, что при каждом варианте течения НСМИ обнаружены показатели, коррелирующие с активностью антитромбина. В группе пациентов с дебютом заболевания наибольшая корреляционная связь установлена между активностью антитромбина и гипоальбуминемией (г=0,85, р<0,003) и ranepß-липопротеидемией (г=-0,81, р<0,01). В группе детей с рецидивирующим течением заболевания высокая корреляция обнаружена между уровнем активности антитромбина и гипера2-глобулинемией (r=-0,75,p<0,01), а также гиперхоле-стеринемией (г=-0,61, р<0,05). У пациентов с часто рецидивирующим течением заболевания выявлена корреляционная связь между активностью антитромбина и уровнем фибриногена в крови (г=-0,81, р<0,01) и а-2глобулинами (г=-0,7,р<0,05).

Таким образом, на степень снижения активности антитромбина, наряду с протеинурией и отсутствием адекватной терапии, оказывают влияние факторы, участвующие в нарушениях реологии крови, а именно гиперфибриногенемия и гиперлипидемия. Поскольку степень снижения активности антитромбина влияет на тактику антитромботической терапии, представляется необходимым включить этот параметр в схему обследования больных с НСМИ.

Дефицит антитромбина в системе гемокоагуляционного звена гемостаза является признаком гиперкоагуляции, а, следовательно, повышенного риска тромботических осложнений. Большинство исследователей считает, что нарушение гемокоагуляционного звена при НСМИ наиболее вероятно при уровне альбумина менее 20 г/л (Sagripanti А„ 1995; Huang J.,2000). Одним из лабораторных признаков развивающегося тромботического осложнения является изменение уровня Д-димера. Уровень Д-димера был нами исследован у 12 больных в активный период НСМИ до начала терапии антикоагулянтами при уровне альбумина менее 20 г/л . Обнаружено повышение уровня Д-димера (от 1000 до 3000 нг/мл, при норме до 500 нг/мл) у 11 больных с НСМИ. При этом отмечено, чем ниже активность антитромбина и выше концентрация фибриногена,

тем выше поднимался уровень Д-димера. Поскольку НСМИ не является воспалительным заболеванием, мы считаем, что повышение уровня Д-димера в данном случае связано с гиперкоагуляционным синдромом и зависит от тяжести НСМИ, а именно от степени гипоальбуминемии (г=-0,7, р<0,05). Таким образом, можно предположить, что повышение уровня Д-димера у наблюдаемых пациентов связано с процессом тромбообразования. Это обстоятельство позволяет использовать измерение уровня Д-димера, наряду с определением активности антитромбина, в качестве одного из перспективных методов диагностики высокого риска тромбообразования и, соответственно, обоснования целесообразности назначения антикоагулянтной терапии.

Антикоагулянтная терапия проводилась 59 больным с НСМИ. Контрольную группу составили 17 детей с НСМИ, не получавших антикоагулянтов. 47 (80%) больным проведена попытка лечения нефракционированным гепарином, вводимым методом электрофореза на область почек в разовой дозе 200 Ед/кг, 1 раз в день, курсом 15 сеансов; у 12 (20 %) пациентов осуществлялось подкожное введение гепарина по методу Каккаг и \Vessler в дозе 50-100 Ед/кг, 4 раза в сутки, курсом 14 дней с постепенной отменой. Подкожное введение нефрак-ционированного гепарина получали дети с большей степенью тяжести активного периода НСМИ, чем у пациентов, получавших гепарин методом электрофореза, и детей в контрольной группе. Две последние группы пациентов практически не отличались друг от друга по тяжести НСМИ и длительности периода от начала лечения до наступления неполной ремиссии (16,1±1,7 дней и 17,4±1,4 дней соответственно). Интересно отметить тот факт, что у пациентов, получавших подкожное введение гепарина, увеличение продолжительности периода от начала лечения до наступления неполной ремиссии оказалось незначительным (18,6±3,7 дней). Таким образом, подкожное введение нефракционарованного гепарина позволило обеспечить выздоровление больных практически за то же время, что и пациентов с более легким течением активного периода НСМИ, получавших антикоагулянтное лечение методом электрофореза.

В нашей работе показано, что снижение активности антитромбина характеризует тяжесть гиперкоагуляционных нарушений, значение менее 80% является рекомендацией для проведения антикоагулянтной терапии. Поскольку степень снижения активности антитромбина коррелирует с выраженностью биохимических нарушений, представлялось важным определить уровень ряда биохимических показателей при активности антитромбина в интервале от 80% до 30%. Этому условию соответствовали 32 ребенка в активном периоде НСМИ, у которых альбумин составил - 18,0±1,1 г/л; холестерин - 9,7±0,5ммоль/л; р-липопротеиды - 113,2±5,8 ед; фибриноген - 6,6±0,3 г/л. Мы полагаем, что при таких значениях перечисленных показателей следует определять активность антитромбина с целью выявить необходимость проведения антикоагулянтной терапии. Уровень активности антитромбина менее 30% взят как критический для противопоказания в назначении монотерапии гепарином без заместительных препаратов, содержащих антитромбин (Баркаган З.С., 2000). Лечение больных в активный период НСМИ при уровне активности антитромбина менее 40%> и особенно при уровне Д-димера выше 1000 нг/мл, как показали наши

клинические исследования, наиболее эффективно с использованием гепарина (нефракционированного, низкомолекулярного) в сочетании с препаратами, содержащими антитромбин.

Таким образом, в настоящей работе исследовано состояние и выявлены особенности нарушений гемокоагуляционного звена гемостаза в различные периоды и при разных вариантах течения нефротического синдрома с минимальным изменениями у детей. Определены критерии, позволяющие оценивать степень гемокоагуляционных нарушений и прогнозировать риск развития тромбо-тических осложнений. Определены наиболее информативные показатели нарушений гемокоагуляционного звена гемостаза для назначения антикоагулянт-ной терапии при НСМИ у детей.

ВЫВОДЫ

1. В активный период НСМИ нарушения гемокоагуляции. характеризуются значительным снижением активности антитромбина с одновременным повышением активности протеина С и гиперфибриногенемией. Выраженность гемокоагуляционных нарушений зависит от тяжести НСМИ (от уровня ги-поальбуминемии), степени изменения реологии крови и продолжительности периода без преднизолонотерапии. Период стойкой ремиссии характеризуется полной нормализацией биохимических и коагуляционных показателей.

2. Наиболее выраженные изменения в коагуляционном звене гемостаза, проявляющиеся резким снижением активности антитромбина в активном периоде наблюдаются у детей в дебюте и при часто рецидивирующем течении НСМИ.

3. При различных вариантах течения в активном периоде НСМИ выявлены факторы, ухудшающие реологию крови. В дебюте - это степень гипоальбу-минемии и гиперР-липопротеидемии, при рецидивирующем течении - ги-пера2-глобулинемия и гиперхолестеринемия, а при часто рецидивирующем - гиперфибриногенемия и гипера2-глобулинемия.

4. Достоверно определено, что наиболее информативными показателями для оценки степени гиперкоагуляции у детей в активном периоде НСМИ являются активность антитромбина и протеина С, а для оценки риска тромбооб-разования - уровень Д-димера.

5. Диагностическим критерием, позволяющим определять степень нарушения антикоагулянтного потенциала крови в зависимости от периода и варианта течения НСМИ, является предложенный коэффициент антикоагулянтной активности (отношение активности протеина С к активности антитромбина).

6. У детей с НСМИ установлены показатели, обосновывающие назначение антикоагулянтной терапии: гипоальбуминемия менее 20 г/л, снижение активности антитромбина менее 80%, повышение уровня Д-димера более 1000 нг/мл, гиперфибриногенемия более 6,6 г/л.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для объективной оценки тяжести гемокоагуляционных нарушений у больных в активный период НСМИ необходимо определять активность антитромбина в крови при уровне альбумина - 18,0±1,1 г/л; холестерина -9,7±0,5ммоль/л; ß-липопротеидов - 113,2±5,8 ед и фибриногена - 6,6±0,3 г/л.

При гипоальбуминемии менее 20 г/л в активный период НСМИ для оценки риска тромбообразования, наряду с активностью антитромбина рекомендовано определение уровня Д-димера.

Значения гипоальбуминемии менее 20 г/л, активности антитромбина менее 80% и уровня Д-димера более 1 ООО нг/мл, фибриногена более 6,6 г/л у детей с НСМИ являются показанием к назначению антикоагулянтной терапии продолжительностью не менее 14 дней.

При активности антитромбина менее 40% у детей с НСМИ наряду с терапией гепаринами целесообразно введение инфузионных препаратов, содержащих антитромбин.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Панютина Я.В. Профилактика тромботических осложнений у детей с нефро-тическим синдромом гепарином, вводимым методом электрофореза / К.А. Папаян, Я.В. Панютина // Тезисы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (28 - 29 сентября, 2004 г). - Москва, 2004. - С.74.

2. Панютина Я.В. Система гемостаза и коррекция нарушений при нефротиче-ском синдроме у детей / Я.В. Панютина, К.А. Папаян, Н.Д. Савенкова // Нефрология. - 2004. - №4. - С.32 - 40.

3. Панютина Я.В. Профилактическая противотромботическая терапия гепарином методом электрофореза при нефротическом синдроме с минимальными изменениями у детей / Я.В. Панютина, К.А. Папаян // Тезисы юбилейной конференции «100-летие клинической больницы СПГПМА, 80-летие СПГПМА». - Санкт-Петербург, 2005. - С.82.

4. Panyutina Y. Increase of protein С activity at nephrotic syndrome in children / Y. Panyutina, V. Kobilyanskaya // Abstracts of International Society on Thrombosis and Haemostasis XXth Congress - Australia, Sydney, August 6-12, 2005. - Thromb Haemost. - 2005. - Vol.3. - P.25.

5. Панютина Я.В.. Нарушения плазменно-коагуляционного звена гемостаза при нефротическом синдроме с минимальными изменениями / Я.В. Панютина // Материалы конференции педиатров-нефрологов, урологов северо-западного федерального округа, посвящается 70-летию со дня рождения ЗДН РФ, академика РАЕН, зав кафедрой факультетской педиатрии СПбГПМА A.B. Па-паяна. - Санкт-Петербург, 2006. - С.68 - 69.

6. Панютина Я.В.Тромбоз яремных вен у больной нефротическим синдромом с минимальными изменениями / Я.В. Панютина, К.А. Папаян // Материалы V Российского конгресса по детской нефрологии. - Воронеж, 2006. - С.169 -171

7. Panyutina J.V. Disturbances of a hemostasis and antithrombotic therapy in children with minimal-change nephritic syndrome (MCNS) / J.V. Panyutina, N.D. Savenkova, K.A. Papayan // Abstracts of 40th Annual Meeting ESPN - Italy, Palermo, October 7-10, 2006,- Pediatr Nephrol. - 2006. - Vol.21. - P. 1527.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПТВ активированное парциальное тромбопластиновое время AT антитромбин НС нефротический синдром

НСМИ нефротический синдром с минимальными изменениями ОРЗ острое респираторное заболевание ПИ протромбиновый индекс ПС протеин С

СОЭ скорость оседания эритроцитов ТВ тромбиновое время

APN Arbeitsgemeinschaft fur pediatriche nephrology ISKDS international Study of Kidney Disease in Children

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 25.12.2006. ф-т 60x84'/,6- Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Объем 1.0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. № 96.

Издание ГПМА, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2. Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА.

Актуальность проблемы

11ефротическчй синдром с минимальными изменениями (НСМИ) - лнпо-идный нефроз - своеобразная патология, преобладающая в структуре нефроти-чесхого синдрома у детей раннего и дошкольного возраста. Одним иг тяжелых осложнений этого заболевания является тромбот, Тромботические осложнения у детей с кефротнческим синдромом возникают в 3-11% случаев (Loiral Ct 1992; Савенкова Н.Д., Папаян Л.В., 1995). Выявлена зависимость развития тромботнческих осложнений от степени пнюальбуминемин у детей с НСМИ. Показано, что при уровне альбумина менее 15 г/л тромботические осложнения встречаются а 12,5% случаев (Савенкова Н.Д., Папаян А.В., 1995). Развитие тромботнческих осложнений у детей с данной патологией связывают также со степенью выраженности протеннурии, гипоальбумниемнн, ! л пополем ни, ги-перлнпидемни, активации факторов свертывания крови, дефицита естественных антнкоагулянтов, гиперфибрнногенемни, повышения адгешвно-агрегацнонной функции форменных элементов (Накабанда А. Р., Па наян А. В., 1983; LoirM С., t992; Sagripanti А„ 1995; Saxena R„ 2000).

Известна, что дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеина С и его ко-фактора протеина S) является одной из основных причин тяжелых тромботнческих осложнений (Иванов Е.П., 1991; Зубаиров Д,М„ 1994; Лабннская Т.А., 1997). Поскольку молекулярная масса основных антнкоагулянтов сопоставима с молекулярной массой альбумина, предполагают, что при нефритическом синдроме ттн нрогеины теряются с мочой (Sapripanti А,, Ваг-soili О., 1995), а их уровень в крови может понизиться. Антнтромбннурня н дефицит антитромбииа в крови отмечены у папистов в активный период НСМИ (Папаян А.В., Накабанда А.Р.+ 1983). Согласно данным Т. Yermiahu, Н, Shalev (1996) уровень протеина С в моче у детей с нефритическим синдромом с минимальными изменениями повышается. Результаты исследований уровня естестценных антикоагулянтов в крови фай не противоречивы: один не подтверждают нх изменений, другие - свидетельствуют о повышении уровня протеина С (Citak Л. Emre S„ 2000; Anarni N., Chand G„ 1996; Sax ела R, 2000; Wyglc-dowska G,, 200J), В гематологической практике для диагностики тромбоза нс-пользуетея определение в кро&и уровня Д-лимера (Баркагаи З.С., 1988; Пана-ян Л.П., Князева Ё-С^. 2003; Момот AJL, 2006), Сведения о результатах таких измерении у детей с НСМИ ирактически отсутствуют (Huang J., 2000), Для прифнлактнкн тромбозов нрн НСМИ рекомендовано применение антнкоагу-лянтной терапии (Lofrat С„ 1992; Напаян Л.В,, Савенкова Н.Д., 1996; Чунроаа Л.В-, Лоскутова С.А., 2002). В практике вопрос, касающийся показаний н продолжительности лечен ия антнкоагуляншми, решается неоднозначно,

Цель работы

Изучить особенности нарушения гемокоагуляциоиного звена гемостаза у детей с невротическим синдромом с минимальными изменениями и обосновать принципы антитромботнчгскон терапии при данной патологнн

Задячн исследовании

1. Оценить состояние гемокоагуляционного звена гемостаза у детей с нефроти-ческим еннлромом с минимальными изменениями в активный период н ремиссию,

2. Определить особенности гсмокоагуляпнонных нарушений у детей в активном периоде НСМИ в зависимости от варианта течения

3. Выявить характер нарушении в системе естественных антнкоатулянтов и оценить их прогностическое значение в развитии тромботическнх осложнений у детей с НСМИ.

4. Обосновал, стратегию антикоагулянтной терапии у больных в активном периоде НСМИ,

Положении, вынос н мы с на элшиту

Характер н степень нарушения гемокоагуляциониого звена гемостаза у детей с нефротическнм синдромом е минимальными изменениями зависят от периода и варианта течения. Каждому варианту присущи специфические корреляционные связи нарушений гемокоагуляинонного звена гемостаза с показателями биохимии и реологии крови (протеннограмма, лнпнлограмма, фибриноген).

Для опенки нарушений гемокоагуля1тонного звена гемостаза наиболее информативным методом является определение активности естественных ан гн-коагулянтов (актктромбнна и протеина С> в крови. Коэффициент антикоагулям i ной активности (отношение активности протеина С к активности антитромбина) - может использоваться как диагностический критерий, который отражает степень нарушения амтнкоагуляншою по ген циана крови при НСММ у детей.

Повышение уровня Д-димера определяет риск тромбообразонания у больных МСМИ.

Нарушения гемокоагуляциониого звена гемостаза у детей в активный период НСМ И, проявляющиеся снижением антитромбнна, нош шепнем концентрации фибриногена требуют проведения ирогинотромбоз ичеекой терапии.

Мовнтив работы

Впервые получены новые данные об особенностях нарушений в системе естественных антнкоагулянтов в зависимости от периода н течения НС МИ у детей.

Впервые установлено, что имеет место снижение активности аитнтромбина с одновременным повышением активности протеина С и гннерфнбриног-немией в активный период НСМИ.

При нсчезновенин нротеинурни (период неполной ремиссии, лшоальбу-мннсмия менее 35 г/л) происходит повышение активности антнтромбина, снижение уровня фибрнно1еиа и актишюсгн протеина С.

Уетановлено, что снижение активности антитромбнна ассоциировано с тяжестью протеииуринт гипоальбумииемии и выражен костью нарушений факторов, определяющих реологические свойства кровн (уровень фибриногена, хо-леегернна, p-лнпопротеидов, СОЭ),

Разработан и предложен новый информативный показатель для оценки аитнкоагуляитного потенциала кропи - отношение активности протеина С к активности антитромбина- Доказана достоверная зависимость величины этого показателя от периода н течения НСМИ. Для оценки риска <ромбообратования у больных НСМИ лрн снижении альбумина менее 20 г/л предложено определять уровень Д-днмера а кровн.

Практнческав шичиммть

Показаны особенности изменений гемокоагуляционного звена в активный период НСМИ при различных вариантах течения.

С целью диагностики тромбоши н риска их развития у детей с НСМИ в дебюте и при рецидивах предложено определять активность антнтромбмна и протеина С, уровень Д-днмера в крови. Введен новый коэффициент (отношение активности протеина С к активности антигромбина) дли оценки антикоаз-улянт-ною потенциала кропи.

Обоснована терапия антикоегулянтами при нарушениях гемокоагу ля иконного звена гемостаза в активный период НСМИ у детей.

Апробации работы

Основные положения н результаты работы доложены и обсуждены на Российских конференциях н конгрессе; Юбилейной научно-практической конференции. посвященной 100-летию клинической больницы Санкт

Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии, 80-летюо Са н кт- Петсрбур гс кой Государственной Педиатрической Медицинской Академии (Санкт-Петербург, 2005); Конференции педиатров-нефрологов, урологов СЗФО, посвященной 70-летию А.В. Палаша (Санкг-Псгсрбург, 2006); V Российском конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, 2006).

Внедрение в практику

Результаты работы используются в клинической практике отделения нефрологии клинической больницы Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии. Основные положения исследовании применены в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии и на курсе педиатрии ФГ1К и ПГ1 с курсом кардиологии н нефрологии Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии.

Структур» и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав (обtop литературы, материалы н методы исследования, три главы с описанием результатов собственного исследования), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, Библиографический указатель содержит 124 источника, в том числе 42 отечественных и 82 зарубежных. Текст диссертации изложен на 107 страницах машинописного текста, иллюстрирован 21 таблицей и 24 рисунками.

ВЫВОДЫ В активный период НСМИ нарушения гемокоагулянии. характеризуются значительным снижением активности ant тромбина с одновременным повышением активности протеина С н птерфнбрнгюгенемней. Выраженность гемокоегуляционкых нарушений зависит от тяжести НСМИ (от уровня гн-поал ьбумн немнн), степени изменения реолот и и крови и лродолжнтельностн периода без преднизолонотерапни. Период стойкой ремиссии характеризуется полной нормализацией биохимических н коагуляцнонных показателей.

2, Наиболее выраженные изменения в коагуляцнониом звене гемостаза, проявляющиеся резким снижением активности антитромбина в активном периоде наблюдаются у детей в дебюте и при часто рецидивирующем течении НСМИ.

3, При различных вариантах течения в активном периоде НСМИ выявлены факторы, ухудшающие реологию крови. В дебюте - это степень гнпоальбу-минемни и гнперр-лнпопротеидемии. при рецидивирующем течении - ти-пера2~глобулннемня и гнпсрхолсстеринемии. а при часто рецидивирующем - гиперфибрииотенемня и гипера2-глобулннемия,

4, Достоверно определено, что наиболее информативными показателями для оценки степени гиперкоагуляцнн у детей в активном периоде НСМИ являются активность антитромбина и протеина С, а для оценки риска тромбооб-разовання - уровень Д-ди мороза Диагностическим критерием, позволяющим определять степень нарушения аитикоагулянтного потенциала крови в зависимости от периода и варианта течения НСМИ. является предложенный коэффициент антнкоагулянтной активности (отношение активности протеина С к активности антитромбина), 6. У детей с НСМИ установлены показатели, обосновывающие назначение антнкоагулянтной терапии: гнноальбуминемня менее 20 г/л. снижение активности антитромбина менее 80%, повышение уровня Д-димера более 1000 нг/мл. гиперфибриногенемня более 6,6 г/я. п Р А КТИЧЕСКИ Е PR К О М ЕН Д А ЦИ И

Для объективной оценки тяжести гемокоагуляцношшк нарушений у больных в активный период НСМИ необходимо определять активность антнтромбина в крови при уровне альбумина - 18,0±!,1 г/л; холестерина 9,7 ±0,5ммодь/л; р-лнпопротендов - 113,2±5,8 ед и фибриногена - 6,6±0,3 г/л.

При гипоальбуминемни менее 20 г/л а активный период НСМИ для оценки риска тромбообратовання, наряду с активностью а>гттромбина рекомендовано определение уровня Д-днмера.

Значения гипоальбуминемни менее 20 г/л, активное!и ангшромбнна менее 80% и уровня Д-днмера более 1000 иг/мл, фибриногена более 6,6 г/л у детей с НСМИ являются показанием к назначению антнкоагуляитиой терапии продолжительностью не менее 14 дней.

При активности антитромбнна менее 40% у детей с НСМИ наряду с терапией гепарннами целесообразно введение ннфузнонных препаратов, содержащих антнтромбин,