Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Нарушения физического развития и их коррекция у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении

9 15-14/462

На правах рукопио

Алямовская Галина Александровна

НАРУШЕНИЯ ФИЗИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С НИЗКОЙ И ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА ПРИ РОЖДЕНИИ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2015 год

Работа выполнена ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Кешишян Елена Соломоновна

Официальные оппоненты:

Дегтярева Анна Владимировна - доктор медицинских наук, заведующая научно-консультативным педиатрическим отделением ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Чаша Татьяна Валентиновна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом неонатологии и клинической неврологии детского возраста ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н.Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации

диссертационного о г, , и Государственном бюджетном

образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова», 119034, г. Москва, Зубовский бул., д.37, стр.1 и на сайте www.mma.ru

Автореферат разослан" с//" ¿¿¿¿^¿г^ 2015 г. Ученый секретарь

диссертационного совета, доцент Чебышева Светлана Николаевна

Защита состоится

в

часов на заседании

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Большинство детей с массой тела при рождении менее 1500 г имеют низкие показатели физического развития относительно доношенных детей на протяжении первых трёх лет жизни. При этом степень отставания массо-ростовых показателей к 1, 3, 6 и 15 годам жизни находится в обратной зависимости от гестационного возраста (Embleton N. et al. 2001; Dusick A.et al. 2003; Ehrenkranz R. et al. 2006; Cooke R et al. 2010).

В связи с внедрением новых методов выхаживания и переходом на новые критерии живорождения в настоящее время больше шансов выжить появилось у новорожденных с гестационным возрастом 22-24 недели. В связи с этим очевидна необходимость дальнейшей оптимизации стратегии выхаживания глубоконедоношенных детей - в частности, необходимо определение оптимальной тактики вскармливания в неонатальном периоде - для сохранения темпов прироста показателей физического развития недоношенного ребенка, аналогичных внутриутробному приросту плода (Байбарина E.H., Ленюшкина A.A., 2008). Не менее важной представляется определение оптимального питания глубоконедоношенного ребенка после выписки из стационара и далее на 1-2 году жизни, когда компенсаторные возможности организма ребенка максимальны. Критерием эффективности вскармливания считается нормализация ежемесячного прироста физического и психомоторного развития на первом году жизни (Lucas А. 2001; Dusick А. et al. 2003; Casey Р. et al. 2006), однако в настоящий момент нет данных относительно динамики физического развития в периоде раннего детства в зависимости от типа вскармливания.

Одной из причин нарушения физического и психомоторного развития глубоконедоношенных детей является энергетический дефицит, в частности, вследствие вторичной карнитиновой недостаточности (Schmidt-Sommerfeld Е. et al., 1985, Bonner С. et al., 1995). В отечественной литературе описан положительный эффект препаратов на основе L-карнитина на еженедельный прирост массо-ростовых показателей в неонатальном периоде (Петров В.И. и

з

др., 2004, Гармаева В.В., 2008). Однако до настоящего времени не описан карнитиновый статус у глубоконедоношенного ребенка в более поздние сроки; не исследована взаимосвязь между сохраняющимся энергетическим дефицитом и формированием постнатальной гипотрофии.

Исследования состояния здоровья недоношенных детей во всем мире показывают взаимосвязь между физическим и психомоторным развитием -примерно 67% детей с отставанием физического развития на протяжении первых 3 лет жизни сохраняются низкие показатели роста, веса, окружности головы; у этих детей в 2 раза возрастает риск возникновения неврологических нарушений (Hintz S. et al. 2005; Stephens В. et al. 2009). Таким образом, описание динамики физического развития глубоконедоношенных детей на первом году жизни в зависимости от условий течения неонагального периода, тактики выхаживания и вида вскармливания, является необходимым для определения сроков проведения коррекционных мероприятий, а также выявления прогностических критериев неблагоприятного исхода, как физического развития (формирования гипотрофии), так и психомоторного развития. Все это определяет актуальность научного исследования, его цели и задачи.

Цель исследования

Установить факторы риска и характер нарушений физического развития на первом году жизни у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении для обоснования тактики их дифференцированной коррекции.

Задачи исследования

1. Выявить факторы риска нарушений физического развития на первом году жизни у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

2. Определить влияние тактики выхаживания в неонатальном периоде у детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении на показатели физического развития к 12 месяцам скорригированного возраста.

4

3. Выявить эффективность применения обогатителей грудного молока у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении, находящихся на грудном вскармливании, и эффективность двухэтапной системы использования специализированных молочных смесей у детей, находящихся на искусственном вскармливании.

4. Определить карнитиновый статус у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении и его связь с динамикой показателей физического и психомоторного развития на первом году жизни.

5. Разработать алгоритм возможной коррекции нарушений физического развития на первом году жизни у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

Научная новизна

Научно обоснованы факторы риска неблагоприятных исходов физического развития к концу первого года жизни у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

Доказано влияние тактики выхаживания и вскармливания на прирост показателей физического развития на протяжении всего первого года жизни у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

Установлена прямая корреляционная зависимость между массой тела к 40 неделям постконцептуального возраста и к 12 месяцам скорригированного возраста у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

Установлено значение и клинико-лабораторные особенности вторичной карнитиновой недостаточности и ее влияние на прирост показателей физического развития на первом году жизни у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

Практическая значимость

Описаны различные варианты прироста массы тела на первом году жизни у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

Установлена эффективность использования обогатителей грудного молока и специализированных смесей в неонатальном и постнатальном периоде, а также эффективность двухэтапной системы вскармливания с длительным использованием смеси «после выписки».

Описана клинико-лабораторная картина нарушения карнитинового статуса и обоснованы сроки и целесообразность применения высоких доз препаратов на основе Ь-карнитина в комплексе восстановительной терапии у глубоконедоношенных детей с низкими темпами прироста показателей физического развития на фоне вторичной карнитиновой недостаточности.

Предложена стратегия обследования и лечения на амбулаторном этапе выхаживания недоношенных детей с замедлением темпов прироста показателей физического развития на первом году жизни.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Прирост показателей физического развития на первом году жизни у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении зависит от массы тела при рождении, тактики выхаживания и вида вскармливания в неонатальном периоде

2. Стабильный прирост показателей физического развития в периоде выхаживания с достижением к 40 неделям постконцептуального возраста показателей, не менее 10-й центили для доношенного новорожденного, является благоприятным прогностическим критерием в отношении динамики физического развития на первом году жизни

3. Назначение энерготропной терапии (препаратов Ь-карнитина) эффективно у детей с замедлением темпов физического развития в сочетании с клиническими симптомами энергодефицитного диатеза

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование проведено в соответствии с формулой специальности 14.01.08 - «Педиатрия (медицинские науки)», изучающей здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского возраста, а также разрабатывающей методы диагностики, профилактики и лечения детских болезней (пп. 1,2,3 области исследования).

Внедрение результатов исследования Научные положения и практические рекомендации используются в клинической практике отделения неонатологии и патологии детей раннего возраста Научно-исследовательского клинического института педиатрии ГБОУ ВПО «РНИМУ имени им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, отделения патологии новорожденных и недоношенных детей ГБУЗ Перинатального центра г. Видное; а также используются в учебном процессе ординаторов, аспирантов и врачей Научно-исследовательского клинического института педиатрии» ГБОУ ВПО «РНИМУ имени им. Н.И.Пирогова» Минздрава России.

Апробация результатов исследования Диссертация апробирована на совместном методическом совещании отделения неонатологии и патологии детей раннего возраста и научно-исследовательской лаборатории патоморфологии Обособленного структурного подразделения Научно-исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, протокол №1/14 от 24 ноября 2014 г.

Материалы и основные положения исследования представлены на VIII Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, октябрь 2009), III Международном конгрессе UENPS (3rd International Congress of UENPS (Union of Neonatal and Pediatric Soccieties) Portugal (Porto), 14-17 November 2012), Португалия, ноябрь 2012; XI Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2012), VI Конгрессе Europediatrics, Глазго (Шотландия), июнь 2013 года, X Российской конференции «Педиатрия и детская хирургия в

7

Приволжском федеральном округе», (Казань, ноябрь 2013), XIII Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, октябрь 2014г.).

Личный вклад автора

Автору принадлежит научное обоснование и разработка протокола исследования. Все клинические наблюдения, методы исследования, обработка полученных данных, подготовка материалов к публикации по диссертационной работе выполнялись с личным участием автора. По итогам работы автором проведена оценка эффективности различных видов вскармливания недоношенных маловесных детей, а также проведена оценка эффективности энерготропной терапии у недоношенных детей с замедлением темпов прироста показателей физического развития на первом году жизни.

Публикации по теме диссертации По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, включая 4 статьи в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, и 2 работы — в зарубежной печати.

Структура и объем диссертации Диссертация написана на русском языке, изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, главы обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 159 работ, из них 34 отечественных и 125 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 27 рисунками.

Материалы и методы исследования Для решения задач данной работы было комплексно обследовано 250 детей, родившихся глубоконедоношенными; из них 102 - дети с экстремально низкой массой тела при рождении (менее ЮООг) - ЭНМТ, 34 мальчика и 68 девочек; 148 - дети с очень низкой массой тела при рождении (1001 -1500г) -ОНМТ, 57 мальчиков и 91 девочка. Период наблюдения продолжался с момента выписки из стационара II этапа выхаживания и до 14-16 месяцев

я

жизни (до 12 месяцев скорригированного возраста). Критериями включения являлись: а) недоношенность (срок гестации 24-32 недели); б) масса тела при рождении менее 1500 г. Дети, родившиеся в срок, а также недоношенные с задержкой внутриутробного развития, врожденными пороками развития, внутрижелудочковыми кровоизлияниями IV степени, окклюзионной гидроцефалией, эндокринной и генетической патологией в исследование не включались.

Проводился анализ медицинской документации I и II этапов выхаживания (в том числе, ретроспективный анализ медицинской документации у 45 детей) -оценивалось влияние факторов неонатального периода на показатели физического развития к моменту достижения постконцептуального возраста 40 недель и к 12 месяцам скорригированного возраста. Для определения влияния тактики выхаживания на показатели физического развития к 40 неделям постконцептуального возраста и к 12 месяцам скорригированного возраста, исследуемые дети были разделены на 2 группы: группу 1 составили 49 детей (22 - с ЭНМТ, 27- с ОНМТ), выхоженных с использованием «щадящих» методик: респираторная поддержка методом CPAP, минимальное трофическое питание с первых суток жизни, вскармливание обогащенным грудным молоком или специализированными смесями, минимизация сенсорных воздействий, использование метода «кенгуру». Остальные дети (N=201, 80 детей - с ЭНМТ и 121 ребенок - с ОНМТ) выхаживались по традиционным методикам с преимущественным использованием ИВЛ в жестких режимах, началом энтерального питания не ранее 3 суток жизни, отсутствием возможности тактильного контакта с матерью на 1-11 этапах выхаживания и.т.д.

У всех включенных в исследование детей проводилась оценка массы, роста, окружности головы, а также прироста указанных показателей за месяц с помощью центильных кривых IHDP Американской ассоциации Академии Педиатрии по физическому развитию глубоконедоношенных детей, рожденных с массой тела менее 1500 г. Низкими считались показатели менее 10-й центили на соответствующий скорригированный возраст. В случае

ч

неудовлетворительного прироста массы тела за месяц проводился анализ предъявляемых родителями жалоб относительно аппетита, суточного объёма и количества кормлений. Оценивались также двигательная активность, прирост психомоторных навыков у ребенка за месяц, соответствие последних возрастным нормам по шкале психомоторного развития CAT/CLAMS. Проводилась оценка калорийности питания, в случае дефицита давались рекомендации по обогащению молочной смеси/грудного молока в зависимости от возрастных суточных потребностей (согласно Национальной программе оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации, 2011).

Отдельно оценивалось влияние вида вскармливания в неонатальном периоде на прирост показателей физического развития к 40 неделям постконцептуального возраста, для чего исследуемые дети были разделены на 7 групп в зависимости от вида вскармливания: группа 1 (N=28) - нативное грудное молоко, группа 2 (N=28) - обогащенное грудное молоко, группа 3 (N=36) - грудное молоко + специализированная сухая смесь для недоношенных; группа 4 (N=23) - грудное молоко + адаптированная молочная смесь; группа 5 (N=80) - специализированная сухая смесь для недоношенных; группа 6 (N=30) - специализированная жидкая смесь (I этап двухэтапного вскармливания); группа 7(N=25) - адаптированная молочная смесь (АМС).

Для определения взаимосвязи видов вскармливания после выписки из стационара и показателей физического развития к 12 месяцам скорригированного возраста, исследуемые дети были разделены следующим образом: группа 1 (N=37) - нативное грудное молоко, группа 2 (N=78) -грудное молоко+адаптированная молочная смесь; группа 3 (N=80) - сухая специализированная смесь с дальнейшим переходом на адаптированную молочную смесь; группа 4 (N=30) - специализированная смесь «после выписки», группа 5 (N=25) - адаптированная молочная смесь.

При наличии у ребенка клинических признаков энергодефицитного диатеза (всего 61 ребенк) - мышечная гипотония, снижение аппетита,

снижение прибавки массы тела, слабость, малая эмоциональность -проводилась оценка уровня свободного и ацилированного карнитина, карнитинового индекса в крови методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии; проводился забор крови (из пальца) на фильтровальную бумагу, инструментальное исследование проводилось с использованием высокоэффективного жидкостного хроматографа с тандемным масс-спектрометром Agilent 1200 QQQ 6410. Для оценки эффективности препаратов L-карнитина в случае замедления темпов физического развития на первом году жизни дети с симптомами энергодефицитного диатеза были разделены на 2 группы: в группу 1 вошли 39 детей, которым на протяжении 1 месяца назначались препараты L-карнитина в лекарственной форме раствора для приема внутрь: 50мг/кг/сутки в течение 3 дней, с последующим повышением дозы до 100мг/кг/сутки. Группу сравнения 2 составили 22 ребенка, которым на протяжении 1 месяца назначалась только фоновая терапия - препараты витамина Д в дозах 500-1000 ME в зависимости от вида вскармливания для профилактики рахита. По истечении месяца проводилось повторное измерение уровня свободного и ацилированного карнитина в крови у детей обеих групп, затем анализировалась взаимосвязь полученных результатов с динамикой состояния ребенка и приростом массы тела за месяц на фоне лечения.

Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием программ Microsoft Excel (версия 2010) и Statistica 10 for Windows фирмы Stat Soft. В качестве показателей вариационного ряда вычисляли среднюю величину (М), стандартное отклонение (SD), минимальное и максимальное значение параметра, 95% доверительный интервал (CI). Для оценки вида распределения использовался критерий Колмогорова-Смирнова и Шапиро - Уилки. Сравнительный анализ данных проводился с использованием t критерия Стьюдента для независимых выборок в случаях нормального распределения и непараметрического критерия Манна-Уитни в случаях, когда распределение отличалось от нормального. Сравнение частот бинарных признаков проводилось с использованием таблицы сопряженности 2 х 2 с

11

применением критерия у? . Непараметрический корреляционный анализ Спирмана применялся для анализа взаимосвязи качественных данных. В работе также использовался линейный регрессионный анализ для количественных и нормально распределенных данных. Для бинарных показателей использовалась логистическая регрессия. Уровень значимости во всех проводимых расчетах устанавливался не более р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ К 12 месяцам скорригированного возраста показатели массы тела, роста, окружности головы соответствующие 10-й центили и выше отмечались соответственно у 62%, 82,8% и 56,8% исследуемых глубоконедоношенных детей. Однако в группе детей с экстремально низкой массой тела при рождении отставание по массе тела, росту, окружности головы было значительно выше, чем у детей с массой тела при рождении более ЮООг: 55,8% против 25,7%, 23,5% против 12,8%, 53,9% против 35,8%, соответственно.

Регрессионный анализ различных факторов неонатального периода показал, что наиболее сильное влияние на показатели массы тела к 12 месяцам скорригированного возраста оказывает вес при рождении (весовой коэффициент 0,416, р<0,001), продолжительность ИВЛ в жестких режимах (весовой коэффициент 0,16, р=0,04) и формирование бронхолегочной дисплазии (весовой коэффициент 0,17, р=0,03). Кроме того, статистически значимая прямая корреляционная зависимость (г = 0,44; р < 0,05) отмечалась между значениями массы тела к 40 неделям постконцептуального возраста и к 12 месяцам скорригированного возраста; при изолированном пересчете в группе детей с массой тела при рождении менее 1000 г коэффициент корреляции был выше (г = 0,68; р < 0,05), а у детей с массой тела при рождении 1000 -1500 г он составил г =0,38 (р < 0,05).

Преимущественное использование поддерживающих режимов вентиляции (CPAP) в сочетании с ранним началом энтерального питания, ограничением сенсорных воздействий, возможностью тактильного контакта при совместном пребывании с матерью, составляющие в настоящее время

12

новый стандарт выхаживания глубоконедоношенных детей, способствовало лучшему приросту показателей физического развития. К 40 неделям постконцептуального возраста дети, выхаживавшиеся в соответствии с новыми стандартами, имели статистически значимые различия в значениях массы, роста и окружности головы, по сравнению с остальными (см. таблицу 1).

Таблица 1.

Показатели физического развития к 40 неделям постконцептуального возраста у глубоконедоношенных детей в зависимости от тактики выхаживания, (М^О).

Показатели Современная Традиционная Достоверность

физического тактика тактика различий (р)

развития выхаживания (N=49) выхаживания (N=201)

Масса тела, г 2813,2±459,3 2560,2±465,3 р=0,0007

Рост, см 47,7±3,0 45,7±3,2 р=0,001

Окружность 34,7±1,6 33,2±1,6 р=0,003

головы, см

В группе, выхаживающейся по новым стандартам (группа 1, N=49), более половины (57,9%) детей по массе тела и 45% детей по росту к 40 неделям постконцептуального возраста соответствовали доношенным новорожденным -имели соответствующие показатели физического развития > 10-й центили; в то время как в группе детей, выхаживающихся по традиционным методикам (группа 2, N=201), количество детей, имеющих массу тела и рост к указанному сроку > 10-й центили для доношенных новорожденных, составили 25,9% (р = 0,0001) и 15,4% (р = 0,0003), соответственно. Также в первой группе процент детей с соответствующей постконцептуальному возрасту окружностью головы был значительно выше, чем во второй (71,4 % против 40,3 %, р=0,001).

При оценке показателей физического развития к 12 месяцам скорригированного возраста статистически значимые различия значений массы тела сохранялись (8742,0± 1069,2 в группе 1 и 8445,0±1031,0 в группе 2, р=0,045); показатели роста и окружности головы к концу первого года жизни

достоверно не отличались. Подавляющее большинство детей группы 1 (77,6%)

1Л

к концу первого года жизни в целом имели показатели массы тела более 10-й центили, в группе 2 соответствующие скорригированному возрасту значения массы тела отмечались у 58,7% детей.

Далее исследуемые дети были разделены на 7 групп в зависимости от вида вскармливания в неонатальном периоде. Лучший прирост массы тела в неонатальном периоде отмечался у детей, получающих обогащенное грудное молоко, а также у детей на искусственном вскармливании специализированной жидкой смесью для недоношенных на стационарном лечении; у большинства из них (50% и 60% соответственно) к 40 неделям постконцептуального возраста значения массы тела были выше 10-й центили (Рисунок 1). Дети, вскармливающиеся нативным материнским молоком, имели более низкие показатели массы тела по сравнению с детьми, получающими обогащенное грудное молоко или специализированную молочную смесь для недоношенных (2541,1 ±365,9 г против 2834,0±455,2 г и 2645,8±472,0 г, соответственно), что подтверждает недостаточную калорийность грудного молока для глубоконедоношенного ребенка. Однако у них масса тела к 40 неделям постконцептуального возраста была больше, чем у детей, вскармливающихся грудным молоком в сочетании со стандартной адаптированной молочной смесью, 2541,1 ±365,9 г против 2376,4±356,0 г (р = 0.005) . Самые низкие значения массы тела отмечались у детей, получавших адаптированную молочную смесь - 2306,6 ± 424,2 г, из них к 40 неделям постконцептуального возраста 91,3 % не достигло массы, соответствующей 10-й центили для доношенных новорожденных.

Различия в средних значениях длины тела в первые месяцы жизни были не велики, за исключением детей, получающих адаптированную молочную смесь - у 24 из 25 детей длина тела к 40 неделям постконцептуального возраста была ниже 10-й центили. Наибольшие показатели роста - 47,5 ± 3,6 см - отмечались у детей, получающих обогащенное грудное молоко; среди них к 40 неделям постконцептуального возраста 57,1 % детей соответствовало по росту доношенным новорожденным. В группах 1,2,3,5,6 соответствующую

14

возрасту окружность головы имели около 50% детей, в то время как в группах 4

и 7 соответствующие возрасту показатели имели чуть более 25% детей.

Группы

90 --1 —2— 3 4 5 —б— —3-.

76,6

о Масса ■ Рост

□ Окружность головы

*р<0,05

Рисунок 1. Количество детей (%) с соответствующими возрасту показателями физического развития к 40 неделям постконцептуального возраста в зависимости от вида вскармливания в неонагальном периоде.

После выписки из стационара II этапа у исследуемых детей не было выявлено статистически значимых различий в ежемесячном приросте всех измеряемых показателей, за исключением получавших адаптированную молочную смесь (AMC) - у них все 3 исследуемых показателя были значительно ниже, чем у детей при других видах вскармливания.

К 12 месяцам скорригированного возраста максимальное количество детей (78,4%), соответствующих по массе тела 10-й и более центили для доношенного ребенка 12 месяцев было среди вскармливающихся грудным молоком (группа 1); минимальное (28%) - при вскармливании адаптированной молочной смесью (группа5) с момента рождения (Рисунок 2). У детей на искусственном вскармливании более высокие показатели физического развития отмечались в случае использования смеси «после выписки» (группа 4) - к 12 месяцам скорригированного возраста значения массы тела, соответствующие 10-й и более центили, отмечены в 73,3% случаев (против 56,7% у детей, перешедших со специализированной на адаптированную смесь).

Группы

I 2 3 4 5

100 т-

Трудно* молоко Трудно* см*сьПр* -AMC Смесь "поел* AMC

молоко*АМС выписки"

*р<0,05 чежлу *р<0,05 между

группами 3 н 4 группами 1-4 н 5

Рисунок 2. Количество детей (%) с соответствующими возрасту показателями физического развития к 12 месяцам скорригированного возраста в зависимости от вида вскармливания на первом году жизни.

Полученные результаты свидетельствуют, о ценности грудного молока, как оптимального продукта для вскармливания ребенка первого года жизни, а также преимуществе использования смеси «после выписки» для повышения темпов прироста массы тела на первом году жизни.

Всего на протяжении первого года жизни нами было выявлено 3 варианта прироста массы тела. Большинство исследуемых детей - 1 10 (44%) с массой тела не менее 10-й центили к 40 неделям постконцептуального возраста на протяжении первого года жизни имели стабильную ежемесячную прибавку массы тела и к 12 месяцам скорригированного возраста показатели массы тела у 83,6 % из них находились в диапазоне 25-50-й центили; у остальных 16,4 % значения массы тела находились в диапазоне 10-25-й центили для годовалого доношенного ребенка (вариант 1).

У 75 (30%) детей в первые месяцы жизни также отмечались высокие прибавки массы, однако в последующие несколько месяцев темпы прироста замедлялись (вариант 2), причем в 42,9% случаев снижение темпов приходилось на 4-й месяц скорриг ированного возраста, в 37,1% - на 5-й месяц скорригированного возраста. К 12 месяцам скорригированного возраста только 49 (65,3%) детей имели значения массы тела более 10-й центили, причем только

у 14 (18,7%) детей этой группы показатели массы тела находились в диапазоне 25-50-й центили. У остальных 26 (34,7%) детей этой группы темпы прироста массы тела продолжали снижаться.

Оставшиеся 65 (26%) детей с рождения имели низкий прирост массы тела как к 40 неделям постконцептуального возраста, так и на протяжении всего первого года жизни (вариант 3). Дети, реализовавшие 3-й вариант прироста массы тела, были наиболее маловесные (69,2 % составили дети с массой тела при рождении менее ЮООг). У них отмечалось тяжелое течение адаптационного периода: они дольше находились на жестких режимах ИВЛ, имели достоверно более длительный период потребности в дополнительном кислороде (57,4±33,7 против 37,5 ± 21,1 дней) и частоту формирования бронхолегочной дисплазии (44,6 % против 26,3 %) по сравнению с вариантом 1; к 40 неделям постконцептуального возраста эти дети имели достоверно более низкие значения массы тела (по сравнению с вариантами 1 и 2).

У большинства детей с замедлением темпов прироста массы тела (3-5 месяцев скорригированного возраста) отмечались клинические симптомы так называемого «энергодефицитного диатеза» - мышечная гипотония, снижение двигательной активности, задержка темпов прироста показателей физического и психомоторного развития; у большинства детей преобладали жалобы на резкое снижение аппетита. Нами было сделано предположение об описанной у глубоконедоношенных детей вторичной карнитиновой недостаточности как причины указанных клинических симптомов. Исследуемые дети (61 ребенок) были разделены на 2 группы, сопоставимые по клиническим характеристикам неонатального периода и наличию сопутствующей патологии; в исследуемую группу 1 вошли 39 детей, в группу сравнения 2-22 ребенка.

При исследовании карнитинового статуса ни у одного из 61 детей не выявлено данных за первичные нарушения обмена аминокислот/жирных кислот, уровень свободного карнитина в исследуемой группе и группе сравнения составил 38,8±15,9 мкмоль/л и 38,7±13,7 мкмоль/л соответственно (р>0,05); не было выявлено статистически значимых различий концентрации

17

ацилированного карнитина и значений карнитинового индекса. У одного ребенка в исследуемой группе и у одного ребенка в группе сравнения концентрация свободного карнитина в крови была ниже возрастной нормы, составляя 12,33 мкмоль/л и 15,78 мкмоль/л, соответственно. У 4 (10,26%) детей в исследуемой группе и у 3 (13,6%) детей в группе сравнения отмечалось исходное повышение уровня свободного карнитина (62,03 мкмоль/л, 55,49 мкмоль/л, 86,23 мкмоль/л, 60,85 мкмоль/л и 62,75 мкмоль/л, 54,13 мкмоль/л, 55,64 мкмоль/л, соответственно). Детям исследуемой группы было проведено лечение препаратами Ь-карнитина в лекарственной форме раствора для приема внутрь в стартовой дозе 50 мг/кг в сутки с последующим увеличением дозы до 100 мг/кг в сутки (через 3-5 дней), продолжительность курса лечения составила 1 месяц. Группа сравнения получала только фоновую терапию (преимущественно, водный раствор витамина Д). Повышение аппетита на фоне лечения препаратами Ь-карнитина отмечалось у 68% детей, что было достоверно значимо (р=0,003) по сравнению с исходными значениями; у 3 детей (7,69 %) исследуемой группы - отмечалось увеличение числа кормлений в сутки. В группе сравнения количество детей с жалобами на снижение аппетита достоверно не изменилось - улучшение аппетита отмечалось только у 5 % детей (рисунок 3).

'X До лечения ЧсреН месяц

Рисунок 3. Динамика симптомов энергетического дефицита на фоне лечения препаратами Ь-карнитина: снижение аппетита.

На фоне лечения также отмечалось достоверное снижение числа детей с

недостаточной ежемесячной прибавкой массы тела (р = 0,01) за 1 месяц на фоне

18

проведенного лечения Ь-карнитином — у 27 (69,2 %) детей в исследуемой группе (против 1 (4,5%) ребенка в группе сравнения) ежемесячная прибавка массы тела достигла возрастных норм (рисунок 4).

т 88

е %

* *

% "

у я X «О

■ Исследуемая I pvnn " Грушш сривш-пия

*р<0,А5

До лечения Через 1 месяц

Рисунок 4. Динамика симптомов энергетического дефицита на фоне лечения препаратами L-карнитина: прирост массы тела за месяц.

Положительный эффект лечения был выявлен также при сравнении коэффициентов развития по шкале CAT/CLAMS - через I месяц после лечения препаратами L-карнитина отмечались статистически значимые различия показателей моторного развития (р=0,034) и языкового развития (р=0,012) между исследуемой группой и группой сравнения.

При сравнении показателей физического развития к 12 месяцам скорригированного возраста отмечалось значительное снижение количества детей с дефицитом массы тела в исследуемой группе (с 54% до 35%, р=0,034), в то время как в группе сравнения процент детей с массой тела менее 10-й центили немного увеличился (с 41% до 50%).

Значительный положительный эффект от лечения препаратами L-карнитина в исследуемой группе отмечался у 27 детей (подгруппа 1.1), прирост массы тела за месяц у них был достоверно выше, чем в группе сравнения. У остальных 12 детей (подгруппа 1.2) исследуемой группы эффекта от применения препаратов L-карнитина не было; темпы прироста массы тела у детей данной подгруппы оставались низкими, практически у всех этих детей сохранялась мышечная гипотония. К 12 месяцам скорригированного возраста у 91,7% детей подгруппы 1.2 отмечался дефицит массы тела, у 41,7% - роста, у 66,7% - окружности головы. В подгруппе 1.2 к концу первого года жизни

19

также отмечалось наибольшее число неблагоприятных исходов психомоторного развития (соответствующие скорригированному возрасту показатели психомоторного развития имели 16,7% детей подгруппы 1.2 в сравнении с 64% в подгруппе 1.1. и 40,9% в группе сравнения). В подгруппу 1.2 вошли более маловесные и незрелые дети, поэтому отсутствие эффекта от лечения, возможно, связано с осложненным течение адаптационного периода, сохраняющейся незрелостью механизмов транспорта карнитина в клетку; возможно также, что в формировании гипотрофии у этих детей задействованы ранее не изученные механизмы.

Таким образом, наше исследование показало, что сочетание оптимальных условий выхаживания в неонатальном периоде, адекватного вскармливания, своевременного назначения энерготропной терапии у недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500г позволяет улучшить показатели здоровья большинства из них путем достижения к концу первого года жизни соответствующих возрасту показателей физического и психомоторного развития.

ВЫВОДЫ

1. Экстремально низкая масса тела при рождении, тяжесть дыхательных расстройств в неонатальном периоде, обусловливающая необходимость длительной вентиляции легких, потребности в дополнительном кислороде, формирование бронхолегочной дисплазии способствуют снижению показателей физического развития у недоношенных детей к 12 месяцам скорригированного возраста.

2. Независимо от массы тела при рождении, показатели массы тела к 40 неделям гестационного возраста напрямую коррелируют с показателями физического развития к 12 месяцам скорригированного возраста.

3. Современные стратегии выхаживания глубоконедоношенных детей способствуют достижению нормативных показателей массы тела к 40 неделям гестационного возраста (57,9% против 25,9% при традиционной

тактике выхаживания) и соответственно улучшают прогноз физического развития к 12 месяцам скорригированного возраста.

4. После выписки из стационара недоношенные дети с низкими показателями физического развития нуждаются в продолжение обогащенного питания с дополнительной дотацией белка и микроэлементов; оптимальным является продолжение вскармливания обогащенным молоком или специализированной смесью «после выписки».

5. Назначение препаратов Ь-карнитина в высоких дозах детям с замедлением темпов прироста массы тела на 3-5-м месяце скорригированного возраста, сопровождающимся клиническими симптомами энергетического дефицита, независимо от уровня свободного карнитина в крови, способствует восстановлению соответствующих возрасту темпов прироста массы тела, роста, окружности головы у большинства из них, улучшая прогноз, как по физическому, так и по психомоторному развитию к 12 месяцам скорригированного возраста.

6. Отсутствие эффекта от применения препаратов Ь-карнитина может рассматриваться как прогностически неблагоприятный признак для прогноза физического развития к 12 месяцам скорригированного возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения прогноза динамики физического развития глубоконедоношенного ребенка на первом году жизни необходим тщательный анализ медицинской документации 1 и II этапов выхаживания для выявления прогностически неблагоприятных факторов неонатального периода, которые необходимо учитывать при выборе тактики ведения ребенка в амбулаторной сети.

2. Независимо от массы тела при рождении, необходимо оценивать показатели физического развития к 40 неделям постконцептуального возраста, в особенности, массы тела, что позволяет определить сложности

адаптации ребенка в неонатальном периоде, косвенно влияющие на темпы физического развития на первом году жизни.

3. Оценка физического развития у глубоконедоношенного ребенка на первом году жизни должна проводиться в соотношении с его скорригированым возрастом.

4. В случае выявленных отклонений от нормы прироста показателей физического развития (в частности, массы тела) после выписки из стационара II этапа выхаживания необходимо оценить характер вскармливания и адекватность поступления белка и калорий для принятия решения о продлении сроков использования обогащенного питания у детей группы риска по нарушениям физического развития (см. Приложение 1).

5. В случае замедления темпов физического развития у глубоконедоношенного ребенка на первом году жизни, не связанных с питанием, необходима комплексная оценка его состояния с акцентом на динамику прироста психомоторных навыков, неврологический статус с целью выявления клинических симптомов «энергодефицитного диатеза» и определения показаний к назначению энерготропной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Алямовская Г.А., Кешишян Е.С. Особенности физического развития на первом году жизни недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500г//Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2009. Т. 54. -№3. -С.20-28.

2. Алямовская Г.А., Кешишян Е.С. Особенности физического развития на первом году жизни недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500г// Материалы VIII Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва. -2009. - С. 151-152

3. Алямовская Г.А., Кешишян Е.С. Влияние левокарнитина на показатели физического развития недоношенных детей на 1-2 году жизни// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2010. - Т. 55. - №2. -С. 118-122.

4. Алямовская Г.А., Балашова Е.Д., Сахарова Е.С., Кешишян Е.С. Особенности физического развития недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г на первом году жизни.//ж.Практика педиатра. -Октябрь,-2012.-с.38-46.

5. Алямовская Г.А., Золкина И.В., Кешишян Е.С. Вторичная карнитиновая недостаточность у недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г как причина энергетического дефицита на первом втором году жизни и возможности ее коррекции // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012.-Т.57.- №4(2). - С. 126-131.

6. Алямовская Г.А., Кешишян Е.С. Вторичная карнитиновая недостаточность как одна из причин отставания в физическом развитии у недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500г// Материалы XI Конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва. -2012. - С.178-179.

7. Keshishian E.S., Alyamovskaya G.A., Sukhorukov V.S. Secondary carnitine deficiency as a reason for growth failure in very low birth weight infants. Тезисы к конгрессу «3rd International Congress of UENPS (Union of Neonatal and Pediatric Soccieties) , Portugal (Porto), 14-17 November 2012. -P.142-143.

8. Keshishian E.S., Sakharova E.S., Alyamovskaya G.A., Ziborova M.I. Follow-up service for premature infants with very low birth weight in Russian Federation Тезисы к конгрессу «6th Europaediatrics» (The Royal College of Pediatrics and Child Health Annual Conference) , Glasgow, UK, June, 5-8. -2013. - P0053.

9. Алямовская Г. А., Кешишян E. С., Сахарова E. С. Особенности

физического развития глубоконедоношенных детей на первом году жизни// Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т.6. -№6. - С.6-14.

10. Алямовская Г. А., Кешишян Е. С. Нарушения физического развития и возможности их коррекции у глубоко недоношенных детей с признаками

23

энергодефицита на фоне вторичной карнитиновой недостаточности// ж.Консилиум Медикум. - Педиатрия. - 2013. - №4. - С.5-10. 11. Сахарова Е.С., Алямовская Г.А., Кеигишян Е.С. Динамика исходов развития глубоконедоношенных детей за 10 летний период наблюдения с 2003 по 2013 гт в условиях специализированного центра в Российской Федерации// Материалы XIII Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва. -2014. - С.70-71.

Список принятых сокращений

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела

ОНМТ - очень низкая масса тела

КР - коэффициент развития

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

БЛД - бронхолегочная дисплазия

АМС - адаптированная молочная смесь

CAT/CLAMS -The Clinical Adaptive Test/Clinical Linguistic and Auditory Milestone Scale

CPAP - continuous positive airway pressure (постоянное положительное давление в воздухоносных путях)

IHDP - Infant Health and Development Program (Программа детского здоровья и развития)

Тираж 100 экз.. Объем 1,5 печ.л. Заказ № 061534 Подписано в печать 19 июня 2015 г.

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912У772801001 Адрес: 105066, г. Москва, Лефортовский пер., дом 8, корпус 2. Тел. 728-97-17, +7(499)261-78-22. http://www.onlinecopy.ni

2015674471

2015674471