Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Нанодисперсные магнитомягкие материалы как компоненты теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий

На правах рукописи

ШАБАЛКИНА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

НАНОДИСПЕРСНЫЕ МАГНИТОМЯГКИЕ МАТЕРИАЛЫ КАК КОМПОНЕНТЫ ТЕПЛОПРОВОДЯЩИХ СРЕД ДЛЯ МАГНИТОКРИОВОЗДЕЙСТВИЙ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук

1 7 ИЮН 2010

Москва-2010

004605834

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И. М. Сеченова

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор

доктор фармацевтических наук, профессор

Харитонов Юрий Яковлевич Краснюк Иван Иванович

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор

Казьмина Эма Максимовна

доктор фармацевтических наук

Энштейн Наталья Борисовна

Ведущая организация:

ФГУ «Научный центр экспертиз средств медицинского применения» Росздравнадзора

Защита состоится: «21» июня 2010 г. в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.040.09 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И. М. Сеченова (119019, г. Москва, Никитский бульвар, д. 13)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И. М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский пр., д. 49)

Автореферат разослан _2010 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.208.040.09, доктор фармацевтических наук,

профессор Наталья Петровна Садчикова

Актуальность темы. Криохирургические методы ликвидации патологических очагов все больше приходят на смену традиционным высокотемпературным приемам лечения. Это обусловлено тем, что криодеструкция является наиболее физиологичным методом разрушения любой патологической биологической ткани, сравнительно безболезненна, бескровна, неинвазивна, характеризуется специфическим иммуномодулирующим эффектом, нежным без рубцов заживлением. Нечувствительные к криодеструкции виды патологической ткани отсутствуют.

Однако до сих пор открытой оставалась проблема создания плотного механического а, следовательно, и теплового контакта поверхности криоапплика-тора и сложной, часто бугристой поверхности патологического очага. Это, в свою очередь, не позволяло достаточно эффективно отводить тепло из глубины патологического очага. Криодеструкция неровных, бугристых часто орогове-вающих патологических образований становилась затруднительной.

Выход из сложившейся ситуации - в создании мягких прокладок между поверхностью криоаппликатора и замораживаемой тканью, обладающих высокой теплопроводностью. Подобную роль могут выполнять магнитные мазевые композиции (ММК) с магнитомягкими наполнителями (ММН), что обуславливает создание магнитных лечебных средств (MJ1C) нового поколения. Решение этой проблемы требует разносторонних, достаточно продолжительных и трудоёмких исследований со стороны химиков, физиков, биологов, токсикологов, фармакологов, технологов, врачей.

Проведение криодеструкции в магнитном поле (МП) значительно расширяет возможности метода. Нанодисперсные частички ММН, введенные посредством наружного МП в открытые с поверхности полости и каналы патологического очага, создают теплопроводящие каналы в тех участках патологической ткани, которые без этого были бы препятствием для прохождения холода в глубину замораживаемого очага. Благодаря мягкой консистенции такие композиции могут принимать рельеф самой сложной конфигурации. Высокая их теплопроводность резко возрастает в МП за счет образования цепочек из магнитных частиц (МЧ), выстраивающихся вдоль силовых линий наружного МП.

Таким образом, изучение нанодисперсных магнитомягких материалов как компонентов мягких теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий является актуальным и имеющим научное и практическое значение.

Среди известных магнитомягких материалов особое внимание в настоящей работе уделено нанодисперным частицам (НЧ) магнетита (Fe304), железа металлического и железо-углеродного композита. Это обусловлено их доступностью, невысокой стоимостью и уже известными данными по успешному многолетнему применению этих материалов в медицине. Среди работ в этой области следует отметить достижения отечественных учёных - A.A. Кузнецова, H.H. Глущенко, Ю.И. Федорова, H.A. Брусенцова, В.И. Коченова, С.Н. Цы-бусова, В.И. Филиппова, М.А. Владимирского.

Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы состояла в разработке оптимальных составов, аналитических способов и методик оценки качества новых магнитных лечебных средств на основе сравнительного изучениия нанодисперсных частиц магнетита, железа металлического и железо-углеродного композита как компонентов теплопроводящих сред для магниток-риовоздействий. Достижение этой цели представляет собой один из важных этапов решения вышеуказанной проблемы по созданию МЛС нового поколения.

Поставленная цель определила следующие основные задачи исследования.

- Оценить растворимость и чистоту нанодисперсных порошков железа металлического и железо-углеродного композита, полученных плазмохимиче-ским методом, на присутствие в них водорастворимых примесей.

- Провести сравнительную оценку теплопроводности композиций с магнетитом и железом металлическим.

- Предложить методики определения железа в магнитных наполнителях (МН) и ММК с нанодисперсными частицами МН.

- Провести сравнительную оценку удельной намагниченности композиций с различными МН.

- Оценить возможность использования ММК с частицами МН в качестве теплопроводящих сред при магнитокриодеструкции патологических очагов в эксперименте.

- Разработать критерии и нормы оценки качества МН - компонентов теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий.

Научная новизна полученных результатов. Впервые обоснована целесообразность использования нанодисперных магнитомягких материалов в качестве компонентов теплопроводящих сред для магнитокриодеструкции патологических очагов. Установлено, что магнито - механические свойства и теплопроводность композиций с изученными нанодисперсными порошками МН коррелируют с содержанием железа в этих объектах. Обоснована целесообразность экстемпорального изготовления мягких магнитных теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий. Сформулированы критерии оценки качества железо-углеродного композита - активного ингредиента теплопроводящих сред для магнитоуправляемой теплопередачи в криохирургии.

Практическая значимость работы. Показана возможность применения нанодисперных частиц МН, полученных плазмохимическим методом, в качестве компонентов теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий. Предложены титриметрические методики определения железа в МН и в ММК с магнетитом, железом металлическим и железо-углеродным композитом. Выявлены и обоснованы преимущества железо-углеродного композита как ингредиента теплопроводящих сред для криохирургии по сравнению с магнетитом и железом металлическим. В экспериментальных исследованиях, проведенных в лаборатории медицинской криологии кафедры оперативной хирургии ГОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии и Научном клиническом центре медицинской криологии «онКолор» (г. Нижний Новгород) под руково-

дством и при непосредственном участии д.м.н., профессора Коченова В.И, доказана эффективность использования магнитных теплопроводящих сред при магнитокриодеструкции опухолей наружной локализации (базалиом, кератом, верукозных невусов, гемангиом, меланом, плоскоклеточного рака кожи); магнитокриодеструкции вросшего ногтя и атером кожи; криомагнитной миринго-пластике; магнитокриохирургии небных миндалин. Выявлена новая возможность объективизации границы наступления необратимых криоразрушений по ширине и глубине патологического очага с помощью нанодисперсных частиц МН.

Апробация работы. Основные материалы работы доложены и обсуждены на международной научно - практической конференции «Новое в практической криологии» (Москва, Россия, 2004), 12-той международной Плесской конференции по магнитным жидкостям (Плёс, Россия, 2006), конференции «Инновационные технологии в медицине» (Саров, Россия, 2006), Всероссийской научной конференции «Физико-химические и прикладные проблемы магнитных дисперсных наносистем» (Ставрополь, Россия, 2007), 13-той международной Плесской конференции по нанодисперсным магнитным жидкостям (Плёс, Россия, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ. Связь выполненной работы с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ММА им. И.М. Сеченова по проблеме № 10.16 «Фармация» по теме « Разработка новых лекарств и изделий медицинского назначения на основе мелкодисперсных магнитных материалов» (номер государственной регистрации 01930006972) и Программы Московского Правительства «Разработка и практическое освоение в здравоохранении новых методов и средств профилактики, диагностики и лечения онкологических, инфекционных и других опасных заболеваний» на 2004 - 2009 годы (номер государственной регистрации 115/06 - ГП - М).

Основные положения, выносимые на защиту

• Методики определения железа в МН и ММК с нанодисперсными частицами МН.

• Сравнительная оценка теплопроводности композиций с магнетитом и железом металлическим.

• Результаты изучения растворимости плазмохимических порошков железа металлического и железо-углеродного композита в воде и минеральных кислотах.

• Сравнительное физико-химическое исследование порошков МН и остатков МН, нерастворимых в минеральных кислотах.

• Физико-химическое исследование ММК без лекарственного вещества.

• Физико-химическое исследование ММК, содержащих лекарственные вещества.

• Критерии и нормы оценки качества порошка железо-углеродного композита.

Структура и объем диссертации. Диссертация содержит оглавление; список сокращений; введение; обзор литературы (глава 1); методическую главу (глава 2); две главы результатов собственных исследований; обсуждение полученных результатов; раздел, отражающий критерии и нормы оценки качества порошка железо-углеродного композита; основные выводы; список литературы, включающий 122 источника, и приложение, в котором представлены документы, подтверждающие практическую значимость проведенных исследований. Диссертационная работа изложена на 147 страницах компьютерного текста, (включая Приложение), иллюстрирована 29 рисунками и 35 таблицами.

Содержание работы Во введении обоснована актуальность темы, определена цель работы и сформулированы основные задачи исследования.

Глава 1. Нанодисперсные магнитные материалы и современные направления их использования в медицине и фармации

В последние годы области применения наноразмерных магнитных частиц (НМЧ) с целью диагностики и лечения значительно расширились. Об этом свидетельствуют, в частности, материалы Интернациональных конференций по научному и клиническому применению магнитных носителей (Лион, Франция, 2004; Крем, Австрия, 2006; Ванкувер, Канада, 2008), которые отражают последние достижения ученых разных стран - Канады, США, Норвегии, Японии, Германии, Испании, Румынии, Италии, Индии, Китая, Израиля, России и др.

Среди современных направлений использования НМЧ необходимо упомянуть магнитную локализацию противораковых препаратов в организме, локальную магнитную гипертермию, магнитную защиту имплантантов, метод экстракорпоральной магнитной гемосорбции, современную диагностику туберкулеза с использованием иммуномагнитных сорбентов, магнитокриолечение патологических очагов. Необходимость интенсификации теплопроводности при криодеструкции и передачи холода в глубину патологического очага в последнем методе обозначило проблему создания ММК с НЧ магнетита, железа металлического и железо-углеродного композита - мягких теплопроводящих сред медицинского назначения.

Вторая глава диссертации - методическая. В ней охарактеризованы использованные в работе исходные вещества, материалы и методы исследования.

Третья глава. Нанодисперсный магнетит - компонент мазевых композиций для магнитокриовоздействий

При получении магнетита (Ре304) использовали модифицированный метод Эльморе. Магнетит осаждали на основе реакции:

Ре2+ + 2Ре3+ + 8ЫН3' Н20 Ре3041 + 8Ш4+ + 4Н20, выдерживая мольное отношение п(Ре(Н)): п(Ре(Н1)): п(МН3), равное 1 : 2 : 22. Подлинность осажденных частиц магнетита подтверждали по совокупности показателей: качественными фармакопейными реакциями на Ре(П) и Ре(Ш); мольным отношением п(Ре(П)) : п(Ре(Ш)), равным 1: 2, в свежеосавденном образце; намагниченностью насыщения магнитной фазы (15 - 340 кА/м); ИК спектром поглощения.

Электронно-микроскопическую оценку размеров частиц магнитной фазы проводили после обработки водной взвеси магнетита ультразвуком. Электронно-микроскопический снимок свежеосажденного магнетита и гранулометрическая характеристика осажденных частиц магнитной фазы представлены на рис. 1,2.

Рис.1. Электронно-микроскопический снимок свежеосажденного магнетита

Рис.2. Гранулометрическая характеристика частиц магнитной фазы и их распределение по размерам

Для сохранения дисперсности осажденных в водной фазе частиц магнетита их поверхность модифицировали олеиновой кислотой с последующей пеп-тизацией модифицированных частиц из водной среды в вазелиновое масло. Образующийся продукт - магнетитовая паста-концентрат (МПК) представляет собой мягкий сгусток черного цвета с металлическим блеском, легко отделяющийся от водной фазы. Известно, что основным критерием качества МПК является содержание железа (общего), которое может варьировать в интервале 36 -41%.

В настоящей работе проводили титриметрический контроль полученных образцов МПК на содержание железа (общего), используя ранее разработанные методики дихроматометрического (методика 1) и иодометрического (методика , 2) определения железа. Результаты статистической оценки достоверности по-лученых титриметрических определений с использованием критериев Фишера (Б) и Стьюдента (^ представлены в табл. 1.

На основании проведенной статистической оценки данных титриметри-ческого анализа результаты дихроматометрического и иодометрического определения железа (общего) в МПК можно считать достаточно надежными.

При изучении возможности использования ММК с магнетитом в качестве теплопроводящей прокладки при магнитокриодеструкции патологических очагов непосредственно перед использованием МПК смешивали с вазелиновым маслом или аптечной вазелин-ланолиновой основой в объемном соотношении от 1: 1 до 1: 10.

ММК с магнетитом были успешно апробированы в качестве теплопрово-дящих прокладок при магнитокриохирургическом лечении опухолевых заболеваний небных миндалин и фурункулов кожи. На рис. 3(а, б) показано

Таблица 1

Оценка титриметрических методик определения железа в образцах МПК по воспроизводимости и правильности

№ образ ца МПК Оценка воспроизводимости (сравнение дисперсий) Оценка правильности (сравнение средних)

Методика 1 Методика 2 Ррассч. £табл. (Р=0,99) V ^рассч. «табя (Р=0,99)

1 6=10 К, = (0,371)' = 0,1376 6 = 8 У2= (0,371)2 =0,1376 2,65 5,06 0,2391 1,085 2,86

2 6 = 10 У/ = (0,335)' = 0,1122 6 = 4 Уг= (0,394)' =0,1552 1,38 5,99 0,1245 0 2,86

3 6 = 10 У, = (0,324)' = 0,1044 6 = 4 У2 = (0,381)' =0,1452 1,39 5,99 0,1161 0,5442 2,95

распространение зоны замораживания при традиционной криодеструкции (а) и магнитокриодеструкции с использованием ММК с магнетитом (б).

(а) Традиционная криодеструкция (б) Магнитокриодеструкция с

использованием мазевой композиции с магнетитом Рис.3. Распространение зоны замораживания

Проведена сравнительная оценка теплопроводности ММК на гидрофильной (глицерин, >45= 0,273 Вт/м-К) и гидрофобной (вазелиновое масло, А„= 0,124 Вт/м-К) основах с разными МН - магнетитом (кш- 6,27 Вт/м-К) и железом металлическим (Я«= 80 Вт/м-К). Коэффициенты теплопроводности модельных взвесей (X.) рассчитывали по формулам Оделевского, Максвелла и Лихтенекке-ра. Табл. 2 иллюстрирует результаты сравнения коэффициентов теплопроводности модельных взвесей с магнетитом и железом металлическим на основе вазелинового масла с разной объемной долей (</> м) МН.

Таблица 2

Сравнение теплопроводностей модельных взвесей (А) на основе вазелинового масла (Ао = 0,124 Вт/м-К) с разными магнитными наполнителями

<Р и Увеличение теплопроводности композиций по отношению к основе (——— ■ 100), % Ло Увеличение теплопроводности композиций с железом (Хре) по отношению к теплопроводности композиций с магнетитом (^3«), .юо],%

Магнетит (Т-'езОд) Металлическое желез o(Fe)

0,03 8,9 8,9 0

0,05 14,5 16,1 1,4

0,10 31,5 33,1 1,2

0,15 49,2 52,4 2,2

ОДО 119,4 265,3 66,5

0,25 166,9 404,0 88,8

0,30 224,2 596,8 114,9

0,35 295.2 862,1 143,5

По совокупности полученных данных можно сделать следующие заключения.

• Введение мелкодисперсных МН (магнетита и железа металлического) в гидрофобные и гидрофильные основы заметно повышает их теплопроводность.

• При малых значениях объемной доли мелкодисперсных МЧ (0 < q> м< 0,15) теплопроводность композиций на гидрофильных и гидрофобных основах с металлическим железом и магнетитом практически одинакова при равных объемных долях наполнителей.

• В области высоких концентраций МН {<р „> 0,15) теплопроводность композиций с металлическим железом существенно (более чем на 60%) превосходит таковую для композиций с магнетитом.

Четвертая глава. Нанодисперсные порошки железа металлического и железо-углеродного композита - компоненты мазевых композиций для магнитокриовоздействий

Включает четыре раздела. 4.1. Плазмохимические порошки железа металлического и железо-углеродного композита

Микроскопическую оценку дисперсности плазмохимических порошков МН проводили с помощью окулярного винтового микрометра MOB-1-15х. При малом увеличении зафиксированы устойчивые агрегаты НЧ в диапазоне 50 -300 мкм.

Результаты оценки чистоты МН на присутствие водорастворимых примесей свидетельствуют об отсутствии в водных извлечениях ионов натрия, калия, железа, хлорид- , сульфат- , нитрат-ионов. При контакте МН с водой (при комнатной температуре) только на третьи сутки в водных извлечениях были обнаружены следовые количества ионов железа(Ш).

Растворимость МН в воде изучали согласно ГФ XI, в. 1, с. 176. Полученные данные позволяют отнести рассматриваемые объекты к веществам, практически нерастворимым в воде.

При изучении растворимости МН в различных минеральных кислотах полного растворения образцов достичь не удалось. На дне колбы оставался небольшой черный тонкодисперсньш остаток, чувствительный к действию магнита. Массовая доля остатка не превышала №= 1,4%.

2-1№ta- seáis

f*W'»4Mt > г- сл». Яш

•та ни-.. .

Рис. 4. Рентгеновский спектр порошка железа металлического Iron Oxide Carbonate

кддМиШШй

Рис.5. Рентгеновский спектр нерастворимого остатка порошка железа металлического

Для выяснения валентного и фазового состояния железа в порошках МН и остатках, нерастворимых в минеральных кислотах, использовали рентгенофа-зовый анализ, мёссбауэровскую и рентгенолюминесцентную спектроскопию. На рис. 4 и 5 представлены рентгеновские спектры порошка Ре-металлического и нерастворимого остатка порошка Ре-металлического. На рис. 6, 7 представлены мёссбауэроские спектры Ре-С-композита и остатка этого порошка, нерастворимого в кислотах.

/

Рис. 6. Мёссбауэровский спектр порошка Ре-С-композита

Рис. 7. Мёссбауэровский спектр нерастворимого остатка порошка Ре-С-композита

Совокупность полученных данных свидетельствует в пользу весьма сложного состава как исходных порошков МН, так и нерастворимых остатков, обладающих выраженными магнитными свойствами. Можно уверенно говорить лишь о присутствии в составе всех изученных объектов а-железа и оксид-

ных форм железа. В составе нерастворимых остатков и порошке Ре-металлического присутствует также значительная доля аморфных фаз. Других тяжелых металлов (кроме Ре) в нерастворимых остатках не обнаружено.

Разработаны три титриметрические методики определения железа в МН. В табл. 3 представлены результаты дихроматометрического (методики 1 и 3) и перманганатометрического (методика 2) определения массовой доли железа в порошках МН.

Таблица 3

Результаты дихроматометрического (методики 1 и 3) и перманганатометрического (методика 2) определения массовой доли железа (}¥(Ге)%) в порошках железа металлического и железо-углеродного композита

МН Fe-металлическое Fe-C-композит

Методика 1 2 3 1 2 3

Wi(Fe),% 97,21 97,85 97,36 38,53 38,75 38,18

98,13 98,15 97,77 38,33 38,04 38,10

97,23 97,08 98,20 38,15 37,93 38,25

98,05 97,71 98,45 38,82 38,56 38,70

97,53 97,98 97,65 38,64 38,47 38,36

W(Fe),% 97,63 97,75 97,89 38,49 38,35 38,33

s 0,46 0,41 0,44 0,26 0,35 0,26

ДГ(Ре) 0,57 0,51 0,54 0,33 0,44 0,32

Р=0.95

(W (Fe^AW (ре)),% 97,6±0,6 97,8±0,5 97,9±0,5 38,5±0,3 38,4±0,4 38,3 ±0,3

Р=0,95

0,6 0,5 0,6 0,8 1,0 0,8

V 0,2116 0,1681 0,1936 0,0676 0,1225 0,0676

Проведено гравиметрическое определение железа в тех же образцах МН по известной методике. Предложенные методики тнтриметрических определений железа охарактеризованы пятью аналитическими параметрами: правильностью, прецизионностью, специфичностью, линейностью и аналитической областью методики.

Правильность (Accuracy) оценивали с использованием t-критерия Стьюдента. Результаты, полученные по трем титриметрическим методикам, не только хорошо согласуются между собой, но и коррелируют с результатами гравиметрического определения железа в МН. Прецизионность (Precision) предложенных методик анализа характеризуется величиной стандартного отклонения (j). Численные значения s для трех тнтриметрических методик представлены в табл. 3. Экстремальные показатели прецизионности - повторяемость (сходимость) и воспроизводимость характеризуются соответствующими доверительными интервалами (табл. 3). Специфичность (Specifity) методики определяется её способностью достоверно определять анализируемое вещество в испытуемом объекте в присутствии сопутствующих ингредиентов. Получен-

ные результаты определения железа в МН, свидетельствуют в пользу специфичности титриметрических методик анализа, предложенных в настоящей работе. Линейность (Linearity) и аналитическая область методики (Range) установлены на модельных смесях в интервале 70 - 130% от заявленного в методиках количества вещества железа в аликвотной доле. Зависимость аналитического сигнала (объема титранта, мл) от количества вещества железа в аликвоте (п = х-10"4, моль) описаны уравнениями регрессии у = 1,6х + 0,6 (методики 1,3) иу = 2,Ох + 0,03 (методика 2). Полученные линейные зависимости характеризуются высокими коэффициентами корреляции (г = 0,9984 - методики 1, 3 и г = 0,9984 - методика 2). Таким образом, интервал количества вещества железа от 7*10"4 до 13»10ц моль в аликвотной доле объемом 20 мл можно определить как аналитическую область предложенных титриметрических методик анализа.

Разработанные титритриметрические методики использованы для анализа четырех полупромышленных партий порошков Fe-C-композита на содержание в них железа.

4.2. Магнитные мазевые композиции без лекарственного вещества

Изучение ММК с порошком Fe-C-композита на 12 различных основах, не содержащих ПАВ, показало неустойчивость этих систем при хранении. Введение в состав ММК глицерина и ПАВ (табл. 4) повысило устойчивость композиций к расслаиванию и высыханию не менее чем в 5 раз.

Таблица 4

Составы мазевых основ с ПАВ и глицерином

Наименование компонента Масса компонента, г

№ основы 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Гидроксипропилцеллюлоза 0,1 - - - - - - - - - - -

ПЭОЗОО - - - 4.0 - 4,0 4,0 4,0 4,0 - - -

ПЭ0 400 - 4.0 4.0 - 4.0 - - - - 4.0 4.0 -

ПЭО 1500 - 4,0 4,0 4,0 4,0 4.0 - - - 4.0 4.0 -

ПЭОЗООО- 5.0 5,0 5,0 - - -

Альгинат натрия 0,4

Твин-80 - 0,1 0,2 0,1 - - - 0,1 - - - -

Твин 65 - - - - 0,1 0,1 - - 0,1 - - -

Кремофор Аб - - - - - - - - - од - -

Кремофор ЯН 410 0,1 -

Глицерин 1,7 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 - - - 1,0 1,0 2,0

Вода очищенная 8,2 0,9 0,8 0,9 0,9 0,9 1,0 0,9 0,9 0,9 0,9 7,6

ММК с Ре-С-композитом на 12 различных основах протестированы на расслаивание при центрифугировании, термостабильность при высоких (60°С) и низких (-18°С) температурах; проведены реологические тесты. Совокупность проведенных испытаний выдержали ММК на основах 1, 2 и 12. Однако срок годности отобранных композиций, установленный по методике «ускоренного старения», невелик и составляет всего 5 месяцев с момента приготовления.

Показана возможность применения разработанных в разделе 4.1. тит-риметрических методик анализа для количественного определения железа в порошках Fe-металлического, Fe-C-композита и ММК с указанными МН на гидрофильных основах.

В опытах in vitro показано, что ММК на основе 12 (ЩFe-C) = 3%) пригодна для магнитокриолечения нёбных миндалин. ММК на основах 1 (ЩРе-С) = 40%) и 2 (№'(Fe-C) = 22%) могут быть использованы при магнитокриодест-рукции наружных новообразований - папилом, атером различной локализации, бородавок и т.д. На рис. 8, 9 показаны срезы моделей миндалин без наложения МП и соответствующие срезы моделей при наложении МП.

а) ММК на основе 1 б) ММК на основе 2 в) ММК на основе 12

Рис.8. Срезы моделей миндалин без наложения магнитного поля

а) ММК на основе 1 б) ММК на основе 2 в) ММК на основе 12

Рис.9. Срезы моделей миндалин с наложением поля магнита №3 (Вта* = 15 мТл при Ь = 2,5 см)

4.3. Магнитные мазевые композиции, содержащие лекарственные вещества

Поскольку срок годности ММК с Ре-С-композитом (раздел 4.1.) невелик, была изучена возможность экстемпорального приготовления ММК с Ре-металлическим и Ре-С-композитом на базе 8 отечественных мазей заводского производства: «Диоксидин», «Левомеколь», «Синафлан», «Гепарин», «Ген-тамицин», «Ихтиол», «Метилурацил», «Гидрокортизон». Две из них («Левомеколь» и «Диоксидин») - на основе ПЭГ, шесть остальных - на вазелин-ланолиновой основе. МН вводили в заводские мази по типу суспензии. При выборе диапазона оптимальных концентраций МН установлено, что природа МН

не оказывает заметного влияния на ширину и численные значения границ диапазона оптимальных концентраций МН.

Методами ИК спектроскопии и прямой потенциометрии доказано отсутствие (в течение суток) химического взаимодействия между испытуемыми МН и компонентами заводских мазей. Реологические исследования показали увеличение вязкости и уменьшение текучести композиций при введении МН в заводские мази.

Проведена оценка микробиологической чистоты нанодисперсных порошков МН (Ре-металлического и Ре-С-композита). Установлено, что порошки МН, полученные плазменнохимическим методом, характеризуются очень низкими показателями микробиологической обсеменности.

Проведено сравнительное исследование удельной намагниченности порошков Ре и Ре-С-композита, а также МК экстемпорального изготовления на базе 5%-ной заводской мази «Левомеколь» (ОАО «Нижфарм») с массовой долей указанных МН от 1 до 25%.

Зависимость удельной намагниченности (1уд ) изучаемых порошков и МК от индукции внешнего магнитного поля (В) оценивали на экспресс-магнетометре, разработанном в РХТУ им. Д. И. Менделеева. Полученные данные представлены в табл. 5.

Таблица 5

Удельная намагниченность (1УД.) порошков железа, железо-углеродного композита и мазевых композиций с магнитными наполнителями

В, шТ иА-ш'укг

Бе Ре-С «Левомеколь» + Ре «Левомеколь» + Ре-С - композит

1 5 15 25 1 5 15 25

0 0,91 0 0 0,008 0,020 0 0 0 0

2,83 1,98 0,62 0,005 0,062 0,150 0,29 0,005 0,01 0,10 0,21

5,66 2,86 1,33 0,300 0,095 0,150 0,51 0,009 0,05 0,21 0,36

8,49 3,82 2,07 0,016 0,08 0,32 0,53

11,32 4,57 2,87 0,053 0,207 0,490 0,98 0,032 0,11 0,43 0,72

16,98 5,90 4,42 0,081 0,281 0,700 1,40 0,066 0,17 0,64 1,09

22,64 7,06 6,00 0,101 0,352 0,880 1,80 0,082 0,21 0,88 1,53

28,30 7,98 7,69 0,124 0,424 1,04 2,17 0,116 0,27 1,14 1,93

33,96 9,14 9,39 0,147 0,497 1,19 2,49 0,143 0,34 1,42 2,42

39,62 10,14 10,89 0,169 0,550 135 2,78 0,174 0,41 1,67 2,78

42,45 10,72 11,67 0,182 0,576 1,44 2,94 0,185 0,43 1,85 2,96

0 1,83 1,14 0,035 0,108 0,27 0,51 0 0,07 0,18 0,28

Исходя из полученных данных, можно заключить: в слабых полях (до -30 шТ) удельная намагниченность Ре-С-композита в среднем на 30% ниже по сравнению с таковой Ре-металлического. По мере возрастания индукции (В) различие в значениях удельной намагниченности двух наполнителей нивелируется.

Удельная намагниченность изучаемых композиций практически не зависит от природы данных МН и определяется их концентрацией.

4.4. Испытания мазевых композиций с железом металлическим и железо-углеродным композитом в качестве тетопроводящих прокладок при магни-токриовоздействиях

В лаборатории медицинской криологии кафедры оперативной хирургии ГОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии и Научном клиническом центре медицинской криологии «онКолор» (г. Нижний Новгород) под руководством и при непосредственном участии д.м.н., профессора Коченова В.И. были апробированы при магнитокриовоздействиях мягкие магнитные теплопроводящие прослойки с Ре-металлическим и Ре-С-композитом экстемпорального изготовления.

ММК на основах 1,2, 12 (табл. 4) и на базе заводской мази «Левомеколь» с массовой долей МН от 8 до 30% оправдали себя при магнитокриодеструкции опухолей наружной локализации. При использовании ММК выявлена новая возможность объективизации границы наступления необратимых разрушений как по ширине патологического очага, так и по глубине опухоли. Это дало возможность внести ценные дополнения в методику криолазерной деструкции опухоли.

ММК на основе мази «Диоксидин» успешно использованы при магниток-риохирургии вросшего ногтя. Отмечено, что теплопроводящие прокладки с порошком Ре-С-композита имеют большее сродство к биологическим тканям по сравнению с аналогичными ММК с порошком Ре-металлического.

ММК с Ре-С-композитом на базе мази «Диоксидин» использованы при магнитокриодеструкции атером кожи. Сделан вывод о перспективности использования ММК в качестве теплопроводящих прокладок, поскольку этот прием расширяет диапазон лечебных возможностей криохирургии.

ММК на основе мази «Левомеколь» успешно использованы в криомаг-нитной мирингопластике.

Обсуждение результатов.

Введение нанодисперсных частиц магнитомягких материалов (магнетита, Ре-металлического и Ре-С-композита) в мазевые основы или мази заводского производства позволяет получать композиции, обладающие комплексом следующих основных свойств:

• высокой теплопроводностью;

• мягкой консистенцией, обеспечивающей легкость нанесения композиции на бугристую поверхность патологического очага;

• высокой намагниченностью, обеспечивающей магнито-механическое заполнение трещин, пустот и каналов внутри патологического очага под действием наружного МП;

• способностью нанодисперсных частиц магнитной фазы теплопроводящих сред легко ориентироваться по силовым линиям наружного МП,

обеспечивая образование теплопроводящих каналов и прохождение холода в глубину замораживаемой ткани.

Магнитные свойства мягких теплопроводящих сред зависят главным образом от магнитных свойств (намагниченности насыщения, магнитной восприимчивости, коэрцитивной силы) и дисперсности введенного магнитного материала Частицы используемого магнитного материала должны быть непременно маг-нитомягкими, т.е. иметь малую коэрцитивную силу. В противном случае при наложении МП произойдет их преждевременная агломерация, препятствующая заполнению композицией мелких трещин, пустот и каналов внутри замораживаемого очага.

Магнитная управляемость мазевых композиций наружным МП, т.е. их магнито-механическое взаимодействие, в значительной степени зависит от размера введенных МЧ. Очень мелкие частицы, размер которых меньше домена, переводят магнитный материал из ферромагнитного состояния в суперпарамагнитное. Спонтанная намагниченность у массивного образца и у малых ферромагнитных частиц совпадают лишь до размеров д = 2 нм. Крупные (многодоменные) частицы не образуют устойчивых суспензий. Кроме того, многодоменные частицы ухудшают магнитные свойства композиции, особенно в слабых полях. Приведенные факты определили выбор для изучения в данной работе наноразмерных магнитных материалов (~7 - 20 нм).

Частицы магнетита, полученные в настоящей работе (средний диаметр ~7 нм) и введенные в ММК, позволили провести криодеструкцию патологических очагов сложной конфигурации, любой плотности, бугристости, увеличить интенсивность проникновения холода в глубину патологического очага. Однако теплопроводность композиций с магнетитом значительно уступает таковой для композиций с порошками железа. Кроме того, намагниченность насыщения железа, как известно, выше по сравнению с таковой магнетита.

После получения порошков Ре-металлического в плазмохимическом реакторе их пассивировали в течение 4 часов в потоке азота с содержанием кислорода 1 - 2%. Указанная обработка предотвращает самовоспламенение порошков железа на воздухе при дальнейшем их использовании. После пассивации металлическое ядро частицы покрывается защитным слоем сложного состава, препятствующим растворению НЧ порошка Ре-металлического в воде. Совокупность данных рентгенофазового анализа, мёссбауэровскной и ретгено-люминесцентной спектроскопии свидетельствует о наличии в составе частиц Ре-металлического значительной доли аморфных фаз и оксидных форм железа. В частицах Ре-С-композита металлическое ядро также покрыто защитным слоем углерода, препятствующим растворению НЧ магнитного материала в воде. В составе частиц Ре-С-композита обнаружены четыре фазы железа, высокий процент железо-углеродных структур и оксидные формы железа. Данные настоящей работы хорошо согласуются с результатами более ранних работ, в которых малую окисляемость частиц плазмохимического порошка Ре-С-композита и сохранение высокой намагниченности этих частиц в водной среде связывали с наличием в составе частиц аморфной фазы и карбида железа.

Таким образом, наличием защитных слоев на поверхности частиц Ре-металлического и Ре-С-композита можно объяснить чрезвычайно низкую растворимость этих МН в воде и отнести испытуемые субстанции (согласно ГФ XI, в. 1, с. 176) к веществам, практически нерастворимым в воде.

Разработаны три взаимозаменяемые титриметрические методики определения железа (основного элемента, определяющего теплопроводность и магнитные свойства нанодисперсных МН и ММК с указанными наполнителями). Проведена валидация предложенных методик анализа.

Приготовлены и изучены ММК с данными МН без лекарственного вещества на 12 различных мазевых основах. Показано, что, с одной стороны, ММК на основах 1 (гидроксипропилцеллюлоза), 2 (ПЭО) и 12 (альгинат натрия) могут быть использованы при магнитокриодеструкции наружных новообразова-ниий. С другой стороны, срок их годности, установленный по методике «ускоренного старения», невелик и составляет не более 5 месяцев с момента приготовления.

Методами ИК спектроскопии и прямой потенциометрии установлена химическая совместимость НЧ Ре-металлического и Ре-С-композита с компонентами заводских мазей «Левомеколь», «Метилурацил», «Диоксидин», «Гентами-цин», «Гепарин», «Гидрокортизон», «Ихтиоловая», «Синафлан». ММК экстем-порального изготовления с обоими МН на базе изученных заводских мазей могут быть использованы при магнитокриодеструкции патологических очагов. Удельная намагниченность ММК экстемпорального изготовления практически не зависит от природы данных МН и определяется их концентрацией. В то же время ММК с Ре-С-композитом имеют большее сродство к биологическим тканям по сравнению с аналогичными ММК с Ре-металлическим.

В пользу Ре-С-композита как компонента теплопроводящих сред для магнитокривовоздействий свидетельствуют так же известные литературные данные по чрезвычайно низкой токсичности этого материала. В этой связи необходимо заметить, что плазмохимические нанодисперсные порошки Ре-С-композита, обладающие развитой поверхностью, слипаясь, образуют устойчивые агрегаты, размер которых находится в диапазоне 50 - 300 мкм. Полученные нами данные коррелируют с результатами более ранних работ, в которых показано, что устойчивые агрегаты НЧ Ре-С-композита (средний размер 1,2 мкм) сохраняются даже после интенсивного многократного облучения водной суспензии этих частиц ультразвуком.

Порошок Ре-С-композита как магнитный носитель карминомицина и ру-бомицина (при внутриартериальном введении противораковых препаратов в зону злокачественной опухоли) прошел полный цикл предклинических исследований и разрешен для клинических испытаний на пациентах с третьей стадией заболевания.

Таким образом, исследования, проведенные в настоящей работе, в совокупности с известными литературными данными позволили сделать обоснованный выбор в пользу Ре-С-композита как компонента теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий и разработать следующие критерии и нормы оценки его качества.

Критерии и нормы оценки качества порошка железо-углеродного композита

Результаты проведенного исследования позволили сформулировать критерии и оценить нормы качества порошка Ре-С-композита как компонента теп-лопроводящих сред для магнитокриовоздействий.

Таблица 6

Характеристика и нормы показателей качества порошка железо-углеродного

композита

Наименование показателей качества Характеристика показателей и норм оценки качества

Описание Пудра черного цвета без запаха, легко притягивается магнитом

Растворимость Практически нерастворим в воде, 95%-ном этиловом спирте, хлороформе, эфире

Родственные магнитные примеси, нерастворимые в минеральных кислотах При растворении порошка в минеральных кислотах и удалении углерода остаётся нерастворимый остаток, чувствительный к действию магнитного поля. Масса остатка не должна превышать 1,5%

Посторонние примеси в остатке, чувствительном к действию магнитного поля В рентгенофлюоресцентных спектрах остатка нерастворимого в минеральных кислотах должны отсутствовать линии посторонних примесей

Реакции подлинности Согласно ГФ XI, в. 1, с. 160

Магнитная гетерогенность Менее 3% частиц не управляется магнитным полем

Удельная поверхность = 146 -150 мг/г

Диаметр агломератов Микроскопически. Средний диаметр агломерата должен укладываться в интервал от 1,2 до 300 мкм

рН водной вытяжки Потенциометрически. Значение рН водной вытяжки из 1%-ной водной суспензии магнитного наполнителя должно лежать в интервале 7-8

Количественное определение Титриметрически (дихроматометрически, перманга-натометрически). Массовая доля железа в магнитном наполнителе должна укладываться в интервал от 38 до 60%

выводы

1. На основании изучения состава и свойств нанодисперсных фаз магнетита, железа металлического, железо-углеродного композита - компонентов магнитных лечебных средств нового поколения - разработаны оптимальные составы, аналитические способы и методики оценки качества новых магнитных лечебных средств - теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий.

Обоснована целесообразность использования нанодисперсных магнитомягких материалов в качестве компонентов теплопроводящих сред для магнитокриоде-струкции патологических очагов.

2. Показано, что нанодисперсные порошки железа металлического и железо-углеродного композита, полученные гшазмохимическим методом, не содержат водорастворимых примесей, относятся к веществам практически нерастворимым в воде, характеризуются низкими показателями микробиологический обсеменённости.

3. Разработаны валидированные титриметрические методики определения железа в плазмохимических нанодисперсных фазах магнитных наполнителей и магнитных мазевых композиций с железом металлическим и железо-углеродным композитом.

4. Установлено, что важнейшая характеристика теплопроводящих сред -теплопроводность композиций с железом металлическим превосходит теплопроводность композиций с магнетитом.

5. Методами прямой потенциометрии и ИК спектроскопии доказано отсутствие химических взаимодействий нанодисперсных фаз железа металлического и железо-углеродного композита с компонентами мазей заводского производства.

6. Установлен срок годности магнитных мазевых композиций с железо-углеродным композитом.

7. Установлено, что удельная намагниченность магнитных мазевых композиций с железом металлическим и железо-углеродным композитом практически не зависит от природы магнитного наполнителя и определяется их концентрацией.

8. Магнитные мазевые композиции оказались эффективными в качестве теплопроводящих сред при магнитокриодеструкции патологических очагов в опытах in vivo.

Теплопроводящие среды с железо-углеродным композитом имеют большее сродство к биологическим тканям по сравнению с железом металлическим.

9. Разработаны критерии и нормы оценки качества плазмохимического порошка железо-углеродного композита как компонента новых теплопроводящих лечебных средств для магнитокриодеструкции патологических очагов.

10. Результаты исследований рекомендованы для использования в медицинской практике и прошли предварительную апробацию.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Коченов В.И., Королев Ю.В., Цыбусов С.Н., Черкасова О.Г.. Шабалки-иа Е.Ю. Использование ММЛФ в криохирургии и криотерапии нёбных миндалин // Медицинская криология. Выпуск 3. Международный сб. научных трудов. - Россия, Нижний Новгород, 2002. - С. 40 - 47.

2. Черкасова О.Г., Коченов В.И., Цыбусов С.Н., Шабалкина ЕЛО., Харитонов Ю.Я. Теплопроводность магнитных композиций для криохирургии // В кн. «Новое в практической криологии». Труды международной научно-практической конференции. - Москва, 2004. - С. 55 - 56.

3. Черкасова О.Г., Коченов В.И., Цыбусов С.Н., Шабалкина Е.Ю., Харитонов ЮЛ. Теплопроводность магнитных композиций для криохирургии и криотерапии небных миндалин // Медицинская криология. Выпуск 5. Международный сб. научных трудов.- Россия, Нижний Новгород, 2004.- С. 208 - 209.

4. Шабалкина ЕЛО., Черкасова О.Г., Харитонов Ю.Я., Арзамасцев А.П., Коченов В.И., Цыбусов С.Н. Контроль качества магнитных лекарственных средств для криологии // Медицинская криология. Выпуск 6. Международный сб. научных трудов. - Россия, Нижний Новгород, 2006. - С. 179-181.

5. Шабалкина Е.Ю., Черкасова О.Г., Матюшина Г.П., Харитонов Ю.Я., Крас-нюк И.И. Оценка пригодности нового железо-углеродного порошка как компонента магнитной мазевой композиции для криохирургии и криотерапии // Медицинская криология. Выпуск 6. Международный сб. научных трудов. -Россия, Нижний Новгород, 2006,- С. 181 - 184.

6. Коченов В.И., Цыбусов С.Н., Черкасова О.Г., Шабалкина Е.Ю., Цыбусо-ва Т.Н., Добринский Э.К. Магнитные лекарственные композиции в криохирургии опухолей // Медицинская криология. Выпуск 6. Международный сб. научных трудов. - Россия, Нижний Новгород, 2006.- С. 75 - 78.

7. Коченов В.И., Николаев И.И., Цыбусов С.Н., Черкасова О.Г., Шабалкина Е.Ю. Использование криогенной подготовки ложа лоскута при магнито-мирингопластике // Медицинская криология. Выпуск 6. Международный сб. научных трудов. - Россия, Нижний Новгород, 2006.- С. 152 - 155.

8. Шабалкина Е.Ю., Черкасова О.Г., Матюшина Г.П., Харитонов Ю.Я., Крас-нюк И.И., Коченов В.И., Цыбусов С.Н., Добринский Э.К., Глебов В.И. Оценка пригодности нанодисперсного железо-углеродного-композита как компонента магнитных мазевых композиций для криохирургии И В кн. материалов конференции «Инновационные технологии в медицине». - Саров, 2006 (ноябрь).-С. 119-120.

9. Шабалкина Е.Ю., Черкасова O.P., Харитонов Ю.Я., Арзамасцев А.П., Ко-ченов В.И., Цыбусов С.Н. Контроль качества магнитных лекарственных средств // 12-я Международная Плёсская конференция по магнитным жидкостям. Сб. научных трудов. Плёс, Россия, 2006. - С. 305 - 306.

10. Шабалкина Е.Ю., Черкасова О.Г., Матюшина Г.П., Харитонов Ю.Я., Краснюк И.И., Коченов В.И., Цыбусов С.Н., Добринский Э.К., Глебов В.И. Оценка пригодности железо-углеродного порошка как компонента магнитной мазевой композиции для криохирургии и криотерапии небных миндалин // 12-я Международная Плёсская конференция по магнитным жидкостям. Сб. научных трудов. Плёс, Россия, 2006. - С. 307 - 310.

11. Черкасова О.Г., Шабалкина Е.Ю., Грибанова C.B., Харитонов Ю.Я., Джа-баров Д.Н., Крутогин Д.Г., Коченов В.И., Цыбусов С.Н. Физико-химическое исследование мелкодисперсных порошков - компонентов мазевых композиций для магнитокриотерапии и магнитокриохирургии нёбных миндалин //12-я Международная Плёсская конференция по магнитным жидкостям. Сб. научных трудов. Плёс, Россия, 2006. - С. 424 - 426.

12. Коченов В.И., Николаев И.И., Цыбусов С.Н., Черкасова О.Г., Шабалкина Е.Ю. Использование ММЛФ на этапе криогенной подготовки ложа лоскута при магнитомирингопластике // 12-я Международная Плёсская конференция по магнитным жидкостям. Сб. научных трудов. Плёс, Россия, 2006. - С. 427-430.

13. Коченов В.И., Цыбусов С.Н., Черкасова О.Г., Шабалкина Е.Ю. Магнитные лекарственные средства в криохирургии опухолей // 12-я Международная Плёсская конференция по магнитным жидкостям. Сб. научных трудов. Плёс, Россия, 2006. - С. 431 - 433.

14. Шабалкина Е.Ю., Черкасова О.Г., Матюшина Г.П., Грибанова C.B., Харитонов Ю.Я., Краснюк И.И., Мочикина O.A., Коченов В.И., Цыбусов С.Н. Приготовление и исследование магнитных композиций с нанодисперсным железо-углеродным порошком на гидрофильных основах для магнитокрио-тонзиллэктомии // Всероссийская научная конференция «Физико-химические и прикладные проблемы магнитных дисперсных наносистем». - Ставрополь, 2007,- С. 59-62.

15. Николаев И.И., Буланов Г.А., Коченов В.И., Цыбусов С.Н., Черкасова О.Г., Шабалкина Е.Ю. Использование мягкой магнитной лекарственной формы в реконструктивной хирургии уха. // Всероссийская научная конференция «Физико-химические и прикладные проблемы магнитных дисперсных наносистем». - Ставрополь, 2007. - С. 273 - 276.

16. Шабалкина Е.Ю., Черкасова О.Г., Харитонов Ю.Я., Матюшина Г.П., Краснюк И.И. Достоверность титриметрических методик определения железа в магнетитовых пастах-концентратах // Фармация. - 2008. - №4. - С. 17-19.

17. Шабалкина Е.Ю., Черкасова О.Г., Коченов В.И., Цыбусов С.Н., Харитонов Ю.Я., Арзамасцев А.П. Мазевые композиции с магнетитом для магни-токриодеструкции патологических очагов // Нижегородский медицинский журнал. - 2008. -№4. - С. 55 - 60.

18. Коченов В.И., Цыбусов С.Н., Анесоглян О.М., Ерашевский В.В., Николаев И.И., Лещёв В.В., Григорьев А.Г., Черкасова О.Г., Шабалкина Е.Ю. Амбулаторная криохирургия вросшего ногтя и атером с использованием ферромагнитных теплопроводящих сред и кислородной криоконденсации // 13-я Международная Плёсская конференция по нанодисперсным магнитным жидкостям. Сб. научных трудов. Плёс, Россия, 2008. - С. 352 - 357.

19. Шабалкина Е.Ю. Нанодисперсные магнитные материалы и современные направления их использования в медицине и фармации // Фармация. - 2008. -№5. - С. 57-60.

20. Шабалкина Е.Ю. Теплопроводность мазевых композиций для криохирургии // Фармация. - 2009. - №4. - С. 9 - 11.

Подписано в печать:

17.05.2010

Заказ № 3740 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность темы. Криохирургические методы ликвидации патологических очагов все больше приходят на смену традиционным высокотемпературным приемам лечения. Это обусловлено тем, что криодеструкция является наиболее физиологичным методом разрушения любой патологической биологической ткани, сравнительно безболезненна, бескровна, неинвазивна, характеризуется специфическим иммуномодулирующим эффектом, нежным без рубцов заживлением. Нечувствительные к криодеструкции виды патологической ткани отсутствуют.

Однако до сих пор открытой оставалась проблема создания плотного механического а, следовательно, и теплового контакта поверхности криоапплика-тора и сложной, часто бугристой поверхности патологического очага. Это, в свою очередь, не позволяло достаточно эффективно отводить тепло из глубины патологического очага. Криодеструкция неровных, бугристых часто орогове-вающих патологических образований становилась затруднительной.

Выход из сложившейся ситуации — в создании мягких прокладок между поверхностью криоаппликатора и замораживаемой тканью, обладающих высокой теплопроводностью. Подобную роль могут выполнять магнитные мазевые композиции (ММК) с магнитомягкими наполнителями (ММН), что обуславливает создание магнитных лечебных средств (MJIC) нового поколения. Решение этой проблемы требует разносторонних, достаточно продолжительных и трудоёмких исследований со стороны химиков, физиков, биологов, токсикологов, фармакологов, технологов, врачей.

Проведение криодеструкции в магнитном поле (МП) значительно расширяет возможности метода. Нанодисперсные частички ММН, введенные посредством наружного МП в открытые с поверхности полости и каналы патологического очага, создают теплопроводящие каналы в тех участках патологической ткани, которые без этого были бы препятствием для прохождения холода в глубину замораживаемого очага. Благодаря мягкой консистенции такие композиции могут принимать рельеф самой сложной конфигурации. Высокая их теплопроводность резко возрастает в МП за счет образования цепочек из магнитных частиц (МЧ), выстраивающихся вдоль силовых линий наружного МП.

Таким образом, изучение нанодисперсных магнитомягких материалов как компонентов мягких теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий является актуальным и имеющим научное и практическое значение.

Среди известных магнитомягких материалов особое внимание в настоящей работе уделено нанодисперным частицам (НЧ) магнетита (Fe304), железа металлического и железо-углеродного композита. Это обусловлено их доступностью, невысокой стоимостью и уже известными данными по успешному многолетнему применению этих материалов в медицине. Среди работ в этой области следует отметить достижения отечественных учёных — А.А.Кузнецова, Н.Н.Глущенко, Ю.И.Федорова, Н.А.Брусенцова, В.И.Коченова, С.Н.Цыбусова, В.И.Филиппова, М.А.Владимирского.

Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы состояла в разработке оптимальных составов, аналитических способов и методик оценки качества новых магнитных лечебных средств на основе сравнительного изучениия нанодисперсных частиц магнетита, железа металлического и железо-углеродного композита как компонентов теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий. Достижение этой цели представляет собой один из важных этапов решения вышеуказанной проблемы по созданию магнитных лечебных средств нового поколения.

Поставленная цель определила следующие основные задачи исследования.

- Оценить растворимость и чистоту нанодисперсных порошков железа металлического и железо-углеродного композита, полученных плазмохимиче-ским методом, на присутствие в них водорастворимых примесей.

- Провести сравнительную оценку теплопроводности композиций с магнетитом и железом металлическим.

- Предложить методики определения железа в МЫ и ММК с нанодис-персными частицами МН.

- Провести сравнительную оценку удельной намагниченности композиций с различными МН.

- Оценить возможность использования ММК с частицами МН в качестве теплопроводящих сред при магнитокриодеструкции патологических очагов в эксперименте.

- Разработать критерии и нормы оценки качества МН - компонентов теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий.

Научная новизна полученных результатов. Впервые обоснована целесообразность использования нанодисперных магнитомягких материалов в качестве компонентов теплопроводящих сред для магнитокриодеструкции патологических очагов. Установлено, что магнито - механические свойства и теплопроводность композиций с изученными нанодисперсными порошками МН коррелируют с содержанием железа в этих объектах. Обоснована целесообразность экстемпорального изготовления мягких магнитных теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий. Сформулированы критерии оценки качества железо-углеродного композита - активного ингредиента теплопроводящих сред для магнитоуправляемой теплопередачи в криохирургии.

Практическая значимость работы. Показана возможность применения нанодисперных частиц МН, полученных плазмохимическим методом, в качестве компонентов теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий. Предложены титриметрические методики определения железа в МН и в ММК с магнетитом, железом металлическим и железо-углеродным композитом. Выявлены и обоснованы преимущества железо-углеродного композита как ингредиента теплопроводящих сред для криохирургии по сравнению с магнетитом и железом металлическим. В экспериментальных исследованиях, проведенных в лаборатории медицинской криологии кафедры оперативной хирургии ГОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии и Научном клиническом центре медицинской криологии «онКолор» (г. Нижний Новгород) под руководством и при непосредственном участии д. м. н., профессора Коченова В.И, доказана эффективность использования магнитных теплопроводящих сред при магнитокриодеструкции опухолей наружной локализации (базалиом, кератом, верукозных невусов, гемангиом, меланом, плоскоклеточного рака кожи); магнитокриодеструкции вросшего ногтя и атером кожи; криомагнитной миринго-пластике; магнитокриохирургии небных миндалин. Выявлена новая возможность объективизации границы наступления необратимых криоразрушений по ширине и глубине патологического очага с помощью нанодисперсных частиц МН.

Апробация работы. Основные материалы работы доложены и обсуждены на международной научно - практической конференции «Новое в практической криологии» (Москва, Россия, 2004), 12-той международной Плесской конференции по магнитным жидкостям (Плёс, Россия, 2006), конференции «Инновационные технологии в медицине» (Саров, Россия, 2006), Всероссийской научной конференции «Физико-химические и прикладные проблемы магнитных дисперсных наносистем» (Ставрополь, Россия, 2007), 13-той международной Плесской конференции по нанодисперсным магнитным жидкостям (Плёс, Россия, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ.

Связь выполненной работы с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ММА им. И.М. Сеченова по проблеме № 10.16 «Фармация» по теме « Разработка новых лекарств и изделий медицинского назначения на основе мелкодисперсных магнитных материалов» (номер государственной регистрации 01930006972) и Программы Московского Правительства «Разработка и практическое' освоение в здравоохранении новых методов и средств профилактики, диагностики и лечения онкологических, инфекционных и других опасных заболеваний» на 2004 регистрации 115/06 - ГП - М).

- 2009 годы (номер государственной

7. ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. На основании изучения состава и свойств нанодисперсных фаз магнетита, железа металлического, железо-углеродного композита - компонентов магнитных лечебных средств нового поколения - разработаны оптимальные составы, аналитические способы и методики оценки качества новых магнитных лечебных средств - теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий.

Обоснована целесообразность использования нанодисперсных магнитомягких материалов в качестве компонентов теплопроводящих сред для магнитокриоде-струкции патологических очагов.

2. Показано, что нанодисперсные порошки железа металлического и железо-углеродного композита, полученные плазмохимическим методом, не содержат водорастворимых примесей, относятся к веществам практически нерастворимым в воде, характеризуются низкими показателями микробиологический обсеменённости.

3. Разработаны валидированные титриметрические методики определения железа в плазмохимических нанодисперсных фазах магнитных наполнителей и магнитных мазевых композиций с железом металлическим и железо-углеродным композитом.

4. Установлено, что важнейшая характеристика теплопроводящих сред — теплопроводность композиций с железом металлическим превосходит теплопроводность композиций с магнетитом.

5. Методами прямой потнциометрии и ИК спектроскопии доказано отсутствие химических взаимодействий нанодисперсных фаз железа металлического и железо-углеродного композита с компонентами мазей заводского производства.

6. Установлен срок годности магнитных мазевых композиций с железо-углеродным композитом.

7. Установлено, что удельная намагниченность магнитных мазевых композиций с железом металлическим и железо-углеродным композитом практически не зависит от природы магнитного наполнителя и определяется их концентрацией.

8. Магнитные мазевые композиции оказались эффекттивными в качестве теплопроводящих сред при магнитокриодеструекции патологических очагов в опытах in vivo.

Теплопроводящие среды с железо-углеродным композитом имеют большее сродство к биологическим тканям по сравнению с железом металлическим.

9. Разработаны критерии и нормы оценки качества плазмохимического порошка железо-углеродного композита как компонента новых теплопроводящих лечебных средств для магнитокриодеструкции патологических очагов.

10. Результаты исследований рекомендованы для использования в медицинской практике и прошли предварительную апробацию.