Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Морфологические изменения нервных стволов и стромы поджелудочной железы при хроническом панкреатите с болевым синдромом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.02
Автореферат диссертации по медицине на тему Морфологические изменения нервных стволов и стромы поджелудочной железы при хроническом панкреатите с болевым синдромом
На правах рукописи 005052575
НИКИТИН Павел Николаевич
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ НЕРВНЫХ СТВОЛОВ И СТРОМЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПАНКРЕАТИТЕ С БОЛЕВЫМ СИНДРОМОМ.
14.03.02. - патологическая анатомия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
0 4 ОПТ 2012
Москва-2012
005052575
Работа выполнена в ГБО ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, ФГУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Минздравсоцразвития России
Научные руководители:
доктор медицинских наук Паклина Оксана Владимировна доктор биологических наук Чекмарева Ирина Александровна Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории инфекционной патологии ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН
Пархоменко Юрий Георгиевич
доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии №1 педиатрического факультета ГБО ВПО Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России
Туманов Владимир Павлович
Ведущая организация: ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова.
Защита диссертации состоится «c*&v> Otf 2012 г. в '/Власов на заседании диссертационного совета Д 001.004.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт морфологии человека» Российской академии медицинских наук (117418, Москва, ул. Цюрупы д.З).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт морфологии человека» Российской академии медицинских наук
Автореферат разослан _2012 года
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук
Михайлова Лилия Петровна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Хронический панкреатит - группа хронических заболеваний поджелудочной железы различной этиологии, воспалительной природы, с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзокринной части, атрофией ацинарной ткани и замещением их фиброзной тканью; изменениями в протоковой системе поджелудочной железы с образованием кист и конкрементов, с различной степенью нарушения как экзокринной, так и эндокринной функций [Минушкин О.Н., 2005]
В структуре заболеваний органов желудочно-кишечного тракта доля хронического панкреатита составляет от 5 до 9 % [Минушкин О.Н., 2001; Маев И.В. и соавт., 2006]. Хроническим панкреатитом страдают преимущественно лица среднего возраста (35—50 лет). В развитых странах средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, среди заболевших на 30 % увеличилась доля женщин [Калинин А. В., 1999; Ьеуу Р. & а1., 2006; Уаёау Б. е1 а1., 2011]; первичная инвалидизация больных достигает 15% [Минушкин О.Н., 2007; 1аакко1а М. & а1., 1998; БЬек РЖ, 2002].
Летальность после первичного установления диагноза хронического панкреатита составляет до 20% в течение первых 10
и более 50% через 20 лег [Кокуева О. В., 1999; Тучина Л.М., 2001; Seicean А., 2006; Ncjgaard С., 2010].
Основным клиническим симптомом хронического панкреатита в 80-90% случаев является продолжительная не купируемая боль, особенно при тяжелых формах болезни. Этиология и патогенез болевого синдрома при хроническом панкреатите до сих пор остаются не ясными и являются предметом изучения многочисленных исследователей [Klöppel G., 1990; Shrikhande S.V. et al., 2001; Friess H. et al., 2002; Di Sebastiano P. et al., 2003; Tsiotou A.G. et al., 2007; Navaneethan U. et al., 2010]. Болевой синдром при хроническом панкреатите связан с несколькими сочетающимися факторами, потенцирующими друг друга и составляющими единый болевой синдром [Bockman D.E., Buchler М., 1998;Frcgni F. et al., 2007]. В основе болевого синдрома лежит развивающаяся нейропатия, связанная с воспалительной инфильтрацией внутрипанкреатических нервов и раздражением болевых рецепторов [Cervero F., 1994]. Важную роль в развитии болевого синдрома играют морфологические изменения нервных стволов железы в виде гипертрофии осевых цилиндров, а также деструкции, отека и набухания периневральной оболочки [Паклина О.В., 2009; Bockman D.E. et al., 1988]. Ряд авторов указывают на возможное участие в формировании болевого синдрома при хроническом панкреатите полимодальных ваниллоидных рецепторов 1 типа (Transient Receptor Potential Vanilloid - TRPV1),
ответственных за мониторинг ноцицептивной информации [Esch A.A. et al., 2006; Lazarev M. et al., 2008]. На экспериментальной модели хронического панкреатита показано, что активация TRPV1 на сенсорных нейронах усугубляет панкреатическую невропатию [Esch A.A., Lamberts М.Р., Morsche R.H. et al., 2009]. Однако до сих пор не проводились комплексные исследования морфологических изменений при хроническом панкреатите, включающих стадию фиброза стромы поджелудочной железы, процессы ангиогенеза, характер воспаления, активацию болевых рецепторов и изменения нервных стволов, в аспекте возникновения некупируемого болевого синдрома при тяжелых формах заболевания. Поэтому работы, в которых приводятся объективные данные, позволяющие обосновать правильную тактику лечения больных хроническим панкреатитом с болевым синдромом, являются чрезвычайно актуальными как с научной, так и практической точки зрения. Целью настоящей работы явилось изучение морфологических изменений стромы, нервного аппарата и микроциркуляторного русла поджелудочной железы при хроническом панкреатите с болевым синдромом. Задачи исследования:
1. Изучить зависимость болевого синдрома при хроническом панкреатите от степени выраженности фиброзных изменений в поджелудочной железе.
2. При помощи гистологического, иммуногистохимического, электронно-микроскопического методов провести исследование патоморфологических изменений нервных стволов при хроническом панкреатите.
3. Изучить особенности экспрессии белков фактора роста нервов, ваниллоидных рецепторов 1 типа, сосудистого эндотелиального фактора роста в поджелудочной железе в норме и при хроническом панкреатите.
4. При помощи гистологического, иммуногистохимического, электронно-микроскопического методов исследования изучить особенности ангиогенеза у больных хроническим панкреатитом и выявить их взаимосвязь с болевым синдромом.
5. Провести сопоставление клинических данных с морфологическими результатами исследования с целью уточнения механизмов возникновения болевого синдрома при хроническом панкреатите.
Научная новизна. В результате исследования установлено, что прогрессирование фиброза поджелудочной железы, обусловленное изменениями соотношения типов коллагена, определяет выраженность болевого синдрома при хроническом панкреатите. Выявлено увеличение размеров интра- и парапанкреатических нервных стволов, сопровождающееся повышением экспрессии фактора роста нервных волокон и эндотелиального фактора роста
сосудов, наряду с необратимыми повреждениями миелиновых оболочек и аксонов.
Впервые установлено повышение экспрессии ваниллоидных рецепторов 1 типа в ацинарных клетках, эпителии протоков и нервах поджелудочной железы в зависимости от интенсивности болевого синдрома при хроническом панкреатите. Детализирован характер стромальной и периневральной воспалительной инфильтрации при хроническом панкреатите, представленный CD4 и CD8 позитивными лимфоцитами в соотношении 2,3:1 и 1,7:1 соответственно. Практическая значимость работы.
В результате клинико-морфологического, иммуно-гистохимического и электронно-микроскопического исследования установлено, что ключевую роль в развитии хронического панкреатита с болевым синдромом играют необратимые прогрессирующие фибропластические изменения стромы и необратимые деструктивные изменения нервных стволов поджелудочной железы, что подтверждают обоснованность хирургического лечения тяжелых форм хронического панкреатита с некупируемым болевым синдромом.
На основе полученных данных об активации ваниллоидных рецепторов 1 типа и повышения экспрессии эндотелиального фактора роста сосудов при болевых формах хронического панкреатита возможна разработка дополнительной таргетной
терапии с применением ингибиторов ваниллоидных рецепторов и ангиогенеза.
Внедрение. Полученные в работе данные по морфологической диагностике хронического панкреатита используются в практической работе, ГКБ им. С.П.Боткина г. Москвы и кафедры патологической анатомии №2 педиатрического факультета ГБО ВПО Российского национального
исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России. Положения диссертации, выносимые на защиту.
1. Болевой синдром при хроническом панкреатите развивается по двум патогенетическим механизмам: воспалительному и нейропатическому, каждому из которых соответствуют характерные морфологические изменения.
2. Гипертрофия интрапанкреатических нервных стволов и увеличение доли нервной ткани в поджелудочной железе при хроническом панкреатите сопровождается повышением экспрессии фактора роста нервных волокон.
3. Увеличение экспрессии ваниллоидных рецепторов 1 типа, деструкция нервных волокон и прогрессирующий фиброз ткани поджелудочной железы являются патогенетическими факторами развития не купируемой боли при хроническом панкреатите. Апробация. Основные положения диссертации представлены на IV Конгрессе московских хирургов «Неотложная и
специализированная хирургическая помощь» (Москва, 2011 г); VIII Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 2010 г); XVII Российской научно-практической конференции с международным участием: «Болевые синдромы в медицинской практике» (Ростов-на-Дону, 2011 г).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Текст диссертации изложен на 101 странице машинописного текста, иллюстрирован рисунками, таблицами, схемами, гистограммами и графиками. Библиографический указатель включает 163 источника, из них 59 отечественных и 104 зарубежных.
Материал и методы исследований Материал. Работа выполнена на операционном материале 62 пациентов, страдающих тяжелой формой хронического панкреатита, находившихся на лечении в хирургических отделениях ГУ им. С.П. Боткина и ФГУЗ Клиническая больница №119 ФМБА РФ, ФГУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Минздравсоцразвития России в период с 2007 по 2009 гг. Выполнен анализ операционного материала 40 больных с хроническим панкреатитом, находившихся на лечении в указанных
выше медицинских учреждениях. Проведено электронно-микроскопическое исследование биопсийного материала от 11 больных, находившихся на лечении в хирургическом отделении ФГУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Минздравсоцразвития России. В качестве контрольной группы исследованы 11 образцов ткани неизмененной поджелудочной железы умерших в ФГУЗ Клиническая больница №119 ФМБА РФ. Аутопсийный материал брали у лиц в возрасте от 47 до 78 лет, среди которых преобладали мужчины в соотношении 2:1, умерших от ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний и не страдавших заболеваниями поджелудочной железы. Среди больных хроническим панкреатитом преобладали мужчины (3:1). Возраст больных колебался от 40 до 80 лет. Средний возраст мужчин — 56,5 лет, средний возраст женщин -54,1 года.
Методы. При макроскопическом изучении операционного материала, полученного при резекциях, выполненных по поводу хронического панкреатита, оценивали размеры удаленной части органа, цвет и сохранность архитектоники (дольчатости) паренхимы, ее плотность. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином и пикрофуксином по ван Гизону. Иммуногистохимическое исследование проведено с применением следующей панели моно- и поликлональных антител: коллаген I, коллаген III, коллаген V, CD3, CD4, CD8, CD20, CD68, PGP9,5, S-
100, GAP 43, NGF, TRPV-1, VEGF. Исследование выполнено на серийных парафиновых срезах толщиной 2 мкм стрептавидин-биотин-пероксидазным методом при помощи системы Ultra Vision LP (Lab Vision) с визуализацией диаминобензидином и докрашиванием ядер гематоксилином. Позитивным контролем для иммуногистохимических реакций являлись реакции на неизмененной ткани поджелудочной железы (аутопсийный материал). Интенсивность реакций оценивалась полуколичественным методом: (-/0)-отрицательная, (+/1)-слабая, (++/2)-средняя, (+++/3)-интенсивная. Кусочки ткани для электронно-микроскопического исследования фиксировали в 2,5% растворе глютаральдегида, 2% растворе 0s04 и заключали в смесь аралдитовых смол. Ультратонкие срезы контрастировали цитратом свинца и изучали в электронном микроскопе фирмы Philips СМ-10 в трансмиссионном режиме при ускоряющем напряжении 80кВ. Доля занимаемой нервной ткани рассчитывалась с помощью программы WCIF ImageJ, при одинаковых настройках камеры и микроскопа. Размер нервных стволов измеряли при помощи программы Pannoramic Viewer. Качественные признаки оценивали непараметрическими методами статистики при помощи программы Statistica для Microsoft Windows, версии 6.0, StatSoft Inc. (США). Для количественных признаков вычисляли корреляционный коэффициент Пирсона. За уровень статистической значимости принимали р<0,05.
Результаты собственных исследований и их обсуждение
Макроскопическое исследование. При хроническом панкреатите удаленная головка поджелудочной железы была с измененными контурами из-за неравномерного склероза, увеличена в размерах за счет наличия псевдокист, заполненных различным содержимым от геморрагического до мутного серовато-зеленоватого цвета при нагноении. Дольчатость архитектоники была стерта, что связано с замещением паренхимы железы фиброзной тканью. В 32,5% (13 случаев) в просвете протоков определялись обтурирующие камни плотной консистенции, белесовато-желтого цвета с шероховатой поверхностью. В 67,5% (27 случаев) обнаружены хронические постнекротические псевдокисты, заполненные застойным секретом, тканевым детритом, толщина стенок которых варьировала от 3 мм до 1 см.
Микроскопическое исследование. Гистологические изменения при хроническом панкреатите были вариабельны в разных дольках. В одних срезах наблюдался только перидуктальный и междольковый фиброз. В других срезах, помимо вышеперечисленных изменений, наблюдался интралобулярный фиброз. При тяжелых формах отмечалось полное исчезновение ацинарной ткани и только очаговое скопление мононуклеаров указывало на разрушенную дольку или проток в этой зоне. В цитоплазме ацинарных клеток обнаружены крупные вакуоли. При атрофии ацинарной ткани встречались различные по величине
железы, эндокринные островки располагались близко друг к другу, а также к нервным пучкам. В 19% случаев отмечалась гиперплазия эндокринных островков или незидиобластоз. Окруженные фиброзом междольковые протоки были расширены и выстланы кубическим или метаплазированным эпителием. Мелкие протоки были деформированы и расширены с наличием в просвете эозинофильного секрета - «белковых пробок».
Исследование болевого синдрома в зависимости от фиброзных изменений в поджелудочной железе. Болевой синдром различной локализации и разной степени интенсивности, являющийся наиболее важным симптомом при хроническом панкреатите, в представленном клиническом материале обнаружен в 90% случаев (36 из 40). Согласно схеме предложенной в 2007 г. СеуИап О.О. е! а1., больных распределили по следующим группам в зависимости от интенсивности и частоты болевого синдрома (табл.1): Таблица 1
Интегративный показатель интенсивности болевого синдрома
1нтенсивность в баллах) Показатели — интенсивности (в баллах) х частоту болевых приступов
1 — ежемесячно 2 — еженедельно 3 — ежедневно
1 —нет 0 0 0
— легкая 1 2 3
! - средняя 2 4 6
1 - выраженная 3 6 9
Вычисляли иитегративиый показатель интенсивности болевого синдрома путем умножения показателя интенсивности на частоту болевых приступов. Больные были распределены на три группы: I группа - 0 баллов; II группа - 1-3 балла; III группа - 4-9 балла. По нашим данным, в 55% случаев (22 из 40 больных) болевой синдром характеризовался как выраженный (III группа), в 35% случаев (14 из 40 больных) — больные со II группой, наименьшей оказалась I группа больных с болевым синдромом -10% (4 из 40 больных).
Степень выраженности склеротических изменений определяли путем подсчета выраженности пери - и интралобулярного фиброза в баллах (табл.2):
Балльная шкала оценки выраженности фиброзных изменений
Таблица 2
Вид фиброза Баллы 0
Качественная характеристика
Нет изменений Легкая степень
Перчлобулярный 1 фиброз 2
3 0
Умеренная степень Выраженная степень
Нет изменений
4 >75% ацинарных долек замещено ФТ
Условные обозначения: ФТ* - фиброзная ткань
Вычисляли интегративный показатель выраженности фиброзных изменений путем сложения показателя выраженности пери - и интралобулярного фиброза. Образцы ткани поджелудочной железы в зависимости от степени выраженности фиброзных изменений разделили следующим образом: I степень (легкая) - 3 балла; II степень (умеренная) - 4-5 баллов; III степень (выраженная) — 6-7 баллов.
В нашем материале преобладали больные с выраженным болевым синдромом (III группа) - 55% (22 из 40 больных); I и II группа составили по 10% (4 из 40 больных) и 35% (14 из 40 больных) соответственно. Согласно литературным данным, при изучении боли при хроническом панкреатите, выраженность ее не зависела от степени фиброза стромы поджелудочной железы [Demir I. Е. et al., 2011]. По данным нашего исследования, максимальные фиброзные изменения (6-7 баллов) выявлены у больных с выраженным болевым синдромом, при этом обнаружена прямая зависимость между выраженностью болевого синдрома и степенью фиброзных изменений (г=0,38 р=0,017). У больных с умеренно выраженным болевым синдромом отмечался как пери-, так и интралобулярный фиброз, но в преобладающем большинстве случаев его степень не превышала 4-5 баллов.
Иммуногистохимическая характеристика фиброза при хроническом панкреатите. При изучении фибриллярных коллагенов обнаружены различия, ассоциирующиеся с
изменением, как количественного, так и качественного состава экстрацеллюлярного коллагенового матрикса в зависимости от степени фиброза. Соединительнотканная строма неизмененной железы в небольшом количестве содержала эмбриональный коллаген III типа и в незначительном количестве коллаген V типа. При легкой степени фиброзных изменений отмечалось усиление экспрессии коллагена III типа (III /3), по сравнению с неизмененной тканью, а при III степени фиброзных изменений его активность наоборот снижалась (++/2). Коллаген V типа повторял рисунок экспрессии коллагена Ш типа, но его выраженность при I степени фиброза была меньше (++/2), а при II и III - более высокая (+++/3). Так же, по мере увеличения выраженности склеротических изменений в строме железы повышалась экспрессия коллагена I типа, что характерно для цирротических изменений и старых рубцов. Коллаген I типа обнаруживали как в перилобулярных, так и в интралобулярных соединительнотканных прослойках (рис. 2).
При начальных стадиях склеротических изменений в строме железы образуются коллагены III и V типов, а в ходе развития фиброзных изменений при хроническом панкреатите происходит замещение этих типов коллагена на коллаген I типа, что подтверждается статистически: отмечена обратная зависимость между экспрессией коллагенов I и III типов (г=-0,39 р=0,012); и коллагеном III типа и выраженностью фиброзных изменений (г=-
0,33 р=0,037); и прямая зависимость между экспрессией коллагена I типа и степенью фиброзных изменений (г=0,83 р<0,05).
Рис. 2. Экспрессия коллагена I типа в зависимости от степени фиброзных изменений: 1 степень (а) х200, 2 степень (б) х400, 3 степень (в) хЮО.
Аналогичные результаты по изменению соотношения различных типов коллагена при хроническом панкреатите представлены в работе О.В. Паклиной [2009].
Исследование нервных стволов в норме и при хроническом панкреатите и их связь с болевым синдромом. Установлено, что в неизмененной железе доля занимаемой нервной ткани, с положительной реакцией на PGP 9,5, составила 0,07% (среднее значение). Диаметр внутрипанкреатических нервных стволов, фенотипированых маркером астроцитов S-100, составил от 30,00*57,05 до 60,00*100,00 микрометр/пиксель. Полученные данные согласуются с данными литературы [Friess Н. et al., 2002].
Следует отметить, что диаметр нервных стволов при хроническом панкреатите был больше по сравнению с таковыми в неизмененной ткани железы (рис. 3).
Рис. 3 Фиброз стромы поджелудочной железы при хроническом панкреатите. Нервный пучок, окруженный фиброзной тканью. Гематоксилин и эозин. ><400.
На фоне усиления выраженности воспалительной инфильтрации в строме железы прослеживалась тенденция к увеличению количества деструктивно-измененных нервов. При этом доля занимаемой нервной ткани в поджелудочной железе при хроническом панкреатите увеличивалась примерно в 3 раза по сравнению с неизмененной панкреатической тканью, за счет гипертрофии нервных стволов, а также их гиперплазии в результате стимуляции нейробластов. Подобное изменение нервных стволов выявлены М.И. Кугаевым [2001], но автор не изучал взаимосвязь данных изменений с экспрессией фактора роста нервов и выраженностью болевого синдрома. По нашим данным факт активации нейробластов подтверждается
-18-
увеличенной экспрессией фактора роста нервов при хроническом панкреатите по сравнению с нормальной тканью поджелудочной железы. Отмечена прямая зависимость между увеличением экспрессии фактора роста нервов и интенсивностью болевого синдрома (г=0,79 р=0,0002).
Характеристика стромальной и периневральной воспалительной инфильтрации. В полях фиброза и вокруг крупных протоков отмечалась очаговая или диффузная инфильтрация лимфоцитами, встречались единичные лимфоидные фолликулы. Клеточный состав представлен зрелыми Т- (68,4%) и В-лимфоцитами (38,4%), плазмоцитами (12,4%). Подобные изменения описаны в экспериментальных и клинических исследованиях [Matthias Р A et al., 1998, Esposito I. et al., 2001, Gukovsky I. et al., 2007], но фенотипирования лимфоцитарного воспалительного инфильтрата авторы не проводили. Среди Т-лимфоцитов преобладали CD8+ - лимфоциты, соотношение CD8+/CD4+ составляло 2,3:1. На месте атрофированных ацинарных долек отмечалось скопление Т-лимфоцитов, формирующих лимфоидные узелки, которые, как правило, не имели зародышевых центров (рис.4). Обнаружена выраженная перидуктальная лимфоидная инфильтрация только в 7 (17,5%) случаях, состоящая главным образом из Т-лимфоцитов, CD8+. В остальных 33 (82,5%) случаях лимфоидная инфильтрация протоков
носила рассеянный характер, состояла из СЭ4+ и СБ 8+ лимфоцитов.
Рис. 4. Фиброз стромы поджелудочной железы при хроническом панкреатите, в которой определяются сформированные лимфоидные узелки. Экспрессия СО 20*200
Следует отметить, что чем выше степень фиброзных изменений при хроническом панкреатите, тем меньше выраженность воспалительной инфильтрации.
Поражение нервных стволов поджелудочной железы при хроническом панкреатите морфологически проявлялось в виде периневральной инфильтрации зрелыми лимфоцитами, отека и набухания миелиновых волокон (рис. 5). Отдельные нервы были полностью разрушены. При фенотипировании периневральной инфильтрации выявили СБ 4+ и СБ 8+ -лимфоциты, с преобладанием СБ8+, в соотношении 1,7:1. Преобладание в полях фиброза, вокруг протоков и периневрально С08+-лимфоцитарной инфильтрации свидетельствует, вероятнее всего, о доминировании
процессов альтерации ткани поджелудочной железы над репарацией.
Рис. 5. Периневральная лимфоцитарная инфильтрация при хроническом панкреатите. Гематоксилин и эозин. х200
В 4 (10%) случаях отмечена внутриневральная СБ8+-лимфоцитарная инфильтрация. Наличие внутриневральных лимфоцитов, не встречающихся в неизмененной поджелудочной железе, является свидетельством полного разрушения периневральной оболочки при хроническом воспалении поджелудочной железы. При ультраструктурном исследовании выявлены изменения как миелиновой оболочки нервных волокон, так и аксонов. В большей части нервных волокон наблюдали частичное или полное разволокнение миелиновых оболочек. При тяжелых поражениях нервов наряду с процессом сегментарного распада миелина возникают и прогрессируют процессы деструкции аксона. В очагах деструктивно измененного миелина отмечали наличие длинных тяжей леммоцитов (шванновских клеток).
Морфологическим эквивалентом напряжения и функциональной активности можно считать появление в цитоплазме леммоцитов крупных фагосом с гетерогенным содержимым, определявшим их неравномерную электронную плотность.
Установлено, что источником болевого синдрома при хроническом панкреатите могут быть также нервы, расположенные в склерозированной парапанкреатической клетчатке, в которых отмечались аналогичные вышеописанным дегенеративные изменения, как миелиновой оболочки, так и аксона. Исследование экспрессии ваниллоидных рецепторов 1 типа в зависимости от выраженности болевого синдрома. При хроническом панкреатите реакция различной интенсивности с антителами к ваниллоидным рецепторам 1 типа наблюдалась в цитоплазме ацинарных клеток и нервах, сдавленных фиброзной тканью, гиперплазированной эндокринной тканью и находящихся в окружении периневральной воспалительной инфильтрации (рис. 6). По литературным данным экспрессия ваниллоидных рецепторов 1 типа повышается в эпителии мочевого пузыря при гиперрефлекторных состояниях, связанных с хроническим воспалением [Price T.J. et al., 2005], в кишечных нервных волокнах при синдроме раздраженной толстой кишки [Abdel-Salam О. et al., 1994], брюшине малого таза при эндометриоидных гетеротопиях [Winston J.H. et al., 2007].
Рис. 6. Экспрессия ваииллоидных рецепторов 1 типа в цитоплазме ацинарных клеток, нервах, окруженных фиброзной тканью. Вокруг нервов определяется лимфоидная инфильтрация. *200
В экспериментально разработанной модели хронического панкреатита на белых мышах активация ваниллоидных рецепторов 1 типа на сенсорных нейронах усугубляет панкреатическую невропатию [Esch A.A. et al., 2009]. Нами выявлена статистически значимая корреляционная связь слабой силы между экспрессией ваниллоидных рецепторов 1 типа и выраженностью болевого синдрома (i=0,39 р=0,013).
Изучение экспрессии сосудистого эндотелиального
фактора роста при хроническом панкреатите. При электронно-
микроскопическом исследовании выявлены выраженные
деструктивные изменения межацинарных сосудов в виде
нарушения целостности их эндотелиальной выстилки, утолщения,
частичного расщепления и фрагментации базальной мембраны.
Экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР)
-23-
была выявлена в цитоплазме ацинарных, эндотелиальных клеток и фибробластов. Наиболее высокие уровни экспрессии СЭФР наблюдали при умеренно-выраженной степени фиброзных изменений. Наименьшая экспрессия (1+) отмечена при Ш степени фиброзных изменений. Установлена обратная статистически значимая корреляционная связь между выраженностью фиброзных изменений и уровнем экспрессии сосудистого фактора (г=-0,42 р=0,008). Увеличение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста в начальных стадиях фиброза поджелудочной железы, вероятнее всего, усиливает склеротические изменения. Выявленная прямая зависимость средней силы между выраженностью стромальной воспалительной инфильтрации и экспрессией СЭФР (г=0,65 р<0,0002), подтверждает участие воспалительных клеток в активации сосудистого фактора роста, а, следовательно, косвенно в ангиогенезе.
В образцах с высокой экспрессией СЭФР отмечалось увеличение как доли занимаемой нервной ткани, так и плотности ее распределения (г=0,54; р<0,002). Прослежена умеренная прямая зависимость между выраженностью экспрессии СЭФР и фактора роста нервов (г=0,46 р<0,003).
Выводы.
1. При хроническом панкреатите фиброзные изменения поджелудочной железы, проявляющиеся различной степенью выраженности и различным соотношением коллагена I, Ш и V типов, коррелируют с выраженностью болевого синдрома (г=0,38 р=0,017).
2. При электронно-микроскопическом исследовании обнаружены необратимые повреждения миелиновых оболочек и аксонов интрапанкреатических и парапанкреатических нервов. По данным морфометрического исследования увеличение размеров нервных стволов сопровождается повышением экспрессии фактора роста нервных волокон.
3. Периневральная и стромальная воспалительная инфильтрация при хроническом панкреатите представлена СБ 8+ и СБ4+ лимфоцитами с преобладанием СБ8+ в соотношении 1,7:1 и 2,3:1 соответственно, что свидетельствует о преобладании цитотоксического повреждения ткани поджелудочной железы.
4. Экспрессия ваниллоидных рецепторов 1 типа при хроническом панкреатите коррелирует с выраженностью болевого синдрома (г=0,39 р=0,013).
5. Обратная корреляция между выраженностью фиброза поджелудочной железы и экспрессией эндотелиального фактора роста сосудов (г=-0,42 р=0,008), наряду со стромальной воспалительной инфильтрацией, подтверждает неэффективность
противовоспалительной терапии при выраженной степени фиброза поджелудочной железы.
6. Повышение плотности нервной ткани (г=0,54 р<0,002) в строме железы при хроническом панкреатите связано с повышением экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста сосудов и фактора роста нервов (г=0,46 р<0,003). Практические рекомендации.
1. Установленное прогрессирующее накопление во внеклеточном матриксе коллагенов, экспрессия I и V типов которых указывает на формирование необратимых склеротических изменений поджелудочной железы, позволяет обосновать включение в медикаментозную терапию препаратов, прерывающих на молекулярно-кл сточном уровне активацию фибробластов и их трансформацию в миофибробласты.
2. Перспективным направлением является включение в схему терапии болевого синдрома при тяжелых формах хронического панкреатита принципиально новых анальгетиков - агонистов/антагонистов ваниллоидных рецепторов 1 типа.
3. Выявленная зависимость между выраженностью стромальной воспалительной инфильтрации и экспрессией фактора роста эндотелия сосудов позволяют научно обосновать включение в схему терапии хронического
панкреатита кроме противовоспалительной терапии препараты - ингибиторы ангиогенеза для профилактики болевого синдрома на ранних стадиях развития фиброза.
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.
1. Никитин П.Н., Паклина О.В., Туманова Е.Л., Сетдикова Г.Р. «Иммуноморфологнческое исследование внеклеточного матрикса при хроническом панкреатите», Вестник РГМУ 2010, №4, С. 67-70.
2. Паклина О.В., Чекмарева И.А., Сетдикова Г.Р., Никитин П.Н., Шабунин A.B., Бедин В.В., Тавобилов М.М «Анализ изменений нервных стволов при хроническом панкреатите», Ж. Анналы хирургической гепатологии 2011, №3 С. 95 -102.
3. Никитин П.Н., Сетдикова Г.Р., Паклина О.В. «Изменения нервных стволов при хроническом панкреатите», VIII Всероссийская конференция по патологии клетки. Москва, 2010, сборник научных трудов, С. 169-170.
4. Никитин П.Н., Сетдикова Г.Р., Паклина О.В., Бедин В.В., Тавобилов М.М., Цыганов С.Е. «Изучение экспрессии рецепторов TRPV1 при хроническом панкреатите и протоковой аденокарциноме поджелудочной железы», Российский журнал боли 2011, 2 (31). С.98.
5. Цыганов С.Е, Никитин П.Н., Сетдикова Г.Р., Паклина О.В., Туманова Е.Л. «Морфологические изменения при хроническом панкреатите», VIII Всероссийская конференция по патологии клетки. Москва, Сборник научных трудов, 2010, С.276-278.
СЭФР - сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular
Endothelial Growth Factor - VEGF)
GAP 43 (Growth Associated Protein) - нейромодулин
NGF (Nerve Growth Factor) - фактор роста нервов
PGP 9,5 (Protein Gene Product) - маркер нейронов и
нейроэпителиальных клеток
S-100 - специфический белок астроцитарной глии
TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid) - полимодальные
ваниллоидные рецепторы 1 типа
Список сокращений
Оглавление диссертации Никитин, павел Николаевич :: 2012 :: Москва
Список сокращений.
Введение.5
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Анатомо-физиологические особенности поджелудочной железы. 11
1.2. Эпидемиология хронического панкреатита.14
1.3. Механизм развития фиброза поджелудочной железы при хроническом панкреатите.15
1.4. Механизм развития болевого синдрома при хроническом панкреатите.21
1.5 Ваниллоидные (Т11РУ1) рецепторы 1типа и их роль в перцепции и персистенции болевых сигналов при хроническом панкреатите.24
Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Никитин, павел Николаевич, автореферат
Актуальность работы.
Хронический панкреатит (ХП) является одной из сложнейших проблем теоретической и практической медицины. ХП характеризуется значительным снижением качества жизни и социального статуса большого числа больных молодого и среднего, наиболее трудоспособного, возраста. Характеристика процессов, происходящих при данном заболевании, наиболее точно отражена в определении О.Н. Минушкина, согласно которому ХП - это группа хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии, воспалительной природы, с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзокринной части, атрофией ацинарной ткани и замещением их фиброзной тканью; изменениями в протоковой системе ПЖ с образованием кист и конкрементов, с различной степенью нарушений как экзокринной, так и эндокринной функций [44]
В структуре заболеваний органов желудочно-кишечного тракта доля ХП составляет от 5 до 9 % [9,38,57]. Обычно ХП развивается в среднем возрасте (35—50 лет). В развитых странах ХП заметно «помолодел»: средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, среди заболевших на 30 % увеличилась доля женщин [19]; первичная инвалидизация больных достигает 15% [107].
По данным Бюро медицинской статистики Комитета здравоохранения Москвы, заболеваемость ХП за период с 1998 по 2005г выросла в 1,5 раза. Значения показателей заболеваемости постоянно растут и за счет улучшения методов диагностики, появления в последнее время новых методов визуализации ПЖ с высокой разрешающей способностью, позволяющих выявлять ХП на более ранних стадиях развития заболевания [28, 20,23,25, 80, 95].
Летальность после первичного установления диагноза ХП составляет до 20% в течение первых 10 и более 50% через 20 лет [24,56,123,144,133 162], причем 20% больных погибают от осложнений ХП, другие - вследствие вторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений. Частота ХП по данным аутопсий варьирует от 0,01 до 5,4 %, составляя в среднем 0,3— 0,4% [37,115,130].
Основным клиническим симптомом ХП в 80-90% случаев является продолжительная не купируемая боль, особенно при тяжелых формах болезни. Этиология и патогенез болевого синдрома при ХП до сих пор остаются не ясными и являются предметом изучения многочисленных исследователей [71,83,94,113,146,131]. Механизм возникновения боли при
ХП редко бывает изолированным, чаще он связан с несколькими сочетающимися факторами, потенцирующими друг друга и составляющими единый болевой синдром [71,92,93]. В основе болевого синдрома лежит развивающаяся нейропатия, связанная с воспалительной инфильтрацией внутрипанкреатических нервов и раздражением болевых рецепторов [77].
Важную роль в развитии болевого синдрома играют морфологические изменения нервных стволов железы в виде гипертрофии осевых цилиндров, а также деструкции, отека и набухания периневральной оболочки [49,71]. Ряд авторов указывают на возможное участие генетических факторов в формировании БС при ХП, а именно роль Transient Receptor Potential
Vanilloid подтип 1 - TRPV1 [87,97,116], ответственных за мониторинг ноцицептивной информации. Данный рецептор является молекулярным интегратором болевых, химических и физических стимулов. На экспериментальной модели ХП на белых мышах показано, что активация
TRPV1 на сенсорных нейронах усугубляет панкреатическую невропатию
88]. При ХП происходит эндогенная активация капсацин-рецепторов, включающих TRPV1, усугубляющая отек стромы поджелудочной железы и ее воспалительно-деструктивные изменения. К интрапанкреатическому компоненту болевого синдрома при хроническом панкреатите часто 6 присоединятся боль, связанная с вовлечением в воспалительный или фиброзный процесс соседних органов, структур и нервов.
Точные механизмы, инициирующие и поддерживающие развитие фиброза в ПЖ малопонятны. Некоторые склонны рассматривать их в аналогии со ступенчатым процессом, наблюдаемым при фиброзе печени [68]. Основные процессы, приводящие к фиброзу поджелудочной железы, сходны, вне зависимости от этиологии ХП, но типы фиброза отличаются друг от друга. Выделяют три основных типа фиброза при ХП - перилобулярный, перидуктальный и интралобулярный [63,114,148].
Проблема данного заболевания актуальна, поскольку ХП является фоновым процессом для развития рака поджелудочной железы. Двадцатилетний анамнез у больных ХП повышает риск развития рака ПЖ в 5 раз [74,85,119]. Анализ статистических данных в США выявил, что параллельно с ростом заболеваемости ХП отмечено увеличение смертности от рака ПЖ в 3 раза [108].
Однако до сих пор не проводились комплексные исследования морфологических изменений при хроническом панкреатите, включающих стадию фиброза стромы поджелудочной железы, процессы ангиогенеза, характер воспаления, активацию болевых рецепторов и изменения нервных стволов, в аспекте возникновения некупируемого болевого синдрома при тяжелых формах заболевания. Поэтому работы, в которых приводятся объективные данные, позволяющие обосновать верную тактику лечения больных хроническим панкреатитом с болевым синдромом, являются чрезвычайно актуальными как с научной, так и практической точки зрения.
Цель исследования - изучить морфологические изменения стромы, нервного аппарата и микроциркуляторного русла поджелудочной железы при хроническом панкреатите с болевым синдромом.
Для достижения указанной цели были определены следующие задачи: 1. Изучить зависимость болевого синдрома при хроническом панкреатите от степени выраженности фиброзных изменений в поджелудочной железе.
2. При помощи гистологического, иммуногистохимического, электронно-микроскопического методов провести исследование патоморфологических изменений нервных стволов при хроническом панкреатите.
3. Изучить особенности экспрессии белков фактора роста нервов, ваниллоидных рецепторов 1 типа, сосудистого эндотелиального фактора роста в поджелудочной железе в норме и при хроническом панкреатите.
4. При помощи гистологического, иммуногистохимического, электронно-микроскопического методов исследования изучить особенности ангиогенеза у больных хроническим панкреатитом и выявить их взаимосвязь с болевым синдромом.
5. Провести сопоставление клинических данных с морфологическими результатами исследования с целью уточнения механизмов возникновения болевого синдрома при хроническом панкреатите.
Научная новизна.
В результате исследования установлено, что прогрессирование фиброза поджелудочной железы, обусловленное изменениями соотношения типов коллагена, определяет выраженность болевого синдрома при хроническом панкреатите. Выявлено увеличение размеров интра- и парапанкреатических нервных стволов, сопровождающееся повышением экспрессии фактора роста нервных волокон и эндотелиального фактора роста сосудов, наряду с необратимыми повреждениями миелиновых оболочек и аксонов.
Впервые установлено повышение экспрессии ваниллоидных рецепторов 1 типа в ацинарных клетках, эпителии протоков и нервах 8 поджелудочной железы в зависимости от интенсивности болевого синдрома при хроническом панкреатите.
Детализирован характер стромальной и периневральной воспалительной инфильтрации при хроническом панкреатите, представленный CD8 и CD4 позитивными лимфоцитами в соотношении 2,3:1 и 1,7:1 соответственно.
Практическая значимость работы.
В результате клинико-морфологического, иммуногистохимического и электронно-микроскопического исследования установлено, что ключевую роль в развитии хронического панкреатита с болевым синдромом играют необратимые прогрессирующие фибропластические изменения стромы и необратимые деструктивные изменения нервных стволов поджелудочной железы, что подтверждает обоснованность хирургического лечения тяжелых форм хронического панкреатита с некупируемым болевым синдромом.
На основе полученных данных об активации ваниллоидных рецепторов 1 типа и повышения экспрессии эндотелиального фактора роста сосудов при болевых формах хронического панкреатита возможна разработка дополнительной таргетной терапии с применением ингибиторов ваниллоидных рецепторов и ангиогенеза.
Положения диссертации, выносимые на защиту.
1. Болевой синдром при хроническом панкреатите развивается по двум патогенетическим механизмам: воспалительному и нейропатическому, каждому из которых соответствуют характерные морфологические изменения.
2. Гипертрофия интрапанкреатических нервных стволов и увеличение доли нервной ткани в поджелудочной железе при хроническом панкреатите сопровождается повышением экспрессии фактора роста нервных волокон.
3. Увеличение экспрессии ваниллоидных рецепторов 1 типа, деструкция нервных волокон и прогрессирующий фиброз ткани поджелудочной железы являются патогенетическими факторами развития не купируемой боли при хроническом панкреатите.
Внедрение результатов в практику
Полученные в работе данные по морфологической диагностике хронического панкреатита используются в практической работе ГКБ им. С.П.Боткина г. Москвы и кафедры патологической анатомии №2 педиатрического факультета ГБОУ ВПО Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.
Апробация материалов диссертации.
Основные положения диссертации представлены на IV Конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь» (Москва, 2011 г); VIII Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 2010 г); XVII Российской научно-практической конференции с международным участием: «Болевые синдромы в медицинской практике» (Ростов-на-Дону, 2011 г).
По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложения.
Заключение диссертационного исследования на тему "Морфологические изменения нервных стволов и стромы поджелудочной железы при хроническом панкреатите с болевым синдромом"
выводы
1. При хроническом панкреатите фиброзные изменения поджелудочной железы, проявляющиеся различной степенью выраженности и различным соотношением коллагена I, III и V типов, коррелируют с выраженностью болевого синдрома (г=0,38 р=0,017).
2. При электронно-микроскопическом исследовании обнаружены необратимые повреждения миелиновых оболочек и аксонов интрапанкреатических и парапанкреатических нервов. По данным морфометрического исследования увеличение размеров нервных стволов сопровождается повышением экспрессии фактора роста нервных волокон.
3. Периневральная и стромальная воспалительная инфильтрация при хроническом панкреатите представлена CD8+ и CD4+ лимфоцитами с преобладанием CD8+ в соотношении 1,7:1 и 2,3:1 соответственно, что свидетельствует о преобладании цитотоксического повреждения ткани поджелудочной железы.
4. Экспрессия ваниллоидных рецепторов 1 типа при хроническом панкреатите коррелирует с выраженностью болевого синдрома (г=0,39 р=0,013).
5. Обратная корреляция между выраженностью фиброза поджелудочной железы и экспрессией эндотелиального фактора роста сосудов (г=-0,42 р=0,008), наряду со стромальной воспалительной инфильтрацией, подтверждает неэффективность противовоспалительной терапии при выраженной степени фиброза поджелудочной железы.
6. Повышение плотности нервной ткани (г=0,54 р<0,002) в строме железы при хроническом панкреатите связано с повышением экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста сосудов и фактора роста нервов (г=0,46 р<0,003).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Установленное прогрессирующее накопление во внеклеточном матриксе коллагенов, экспрессия I и V типов которых указывает на формирование необратимых склеротических изменений поджелудочной железы, позволяет обосновать включение в медикаментозную терапию препаратов, прерывающих на молекулярно-клеточном уровне активацию фибробластов и их трансформацию в миофибробласты.
2. Перспективным направлением является включение в схему терапии болевого синдрома при тяжелых формах хронического панкреатита принципиально новых анальгетиков - агонистов/антагонистов ваниллоидных рецепторов 1 типа.
3. Выявленная зависимость между выраженностью стромальной воспалительной инфильтрации и экспрессией фактора роста эндотелия сосудов позволяют научно обосновать включение в схему терапии хронического панкреатита кроме противовоспалительной терапии препараты - ингибиторы ангиогенеза для профилактики болевого синдрома на ранних стадиях развития фиброза.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Никитин, павел Николаевич
1. Адо А.Д. Патологическая физиология. // М.: Дрофа 2009.- С. 716.
2. Анисимова Е.И., Данилов А.Б. Нейропатический болевой синдром: клинико-нейрофизиологический анализ // Журн. неврологии и психиатрии. 2003.- Т. 103,- № 10.- С. 15-20.
3. Афанасьев Ю.И. Гистология, цитология и эмбриология // Москва, «Медицина» 2001.
4. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Мишуровская Т.С., Цодиков Г.В. Синдром абдоминальной боли при хроническом панкреатите // Фарматека. 2007. - С. 29-34.
5. Вейн A.M. Вегетативные расстройства. // М.: Медицинское информационное агентство. 2003. - 752 С.24.
6. Вейн A.M. Болевые синдромы в неврологической практике // МЕДпресс-информ.- 2001. С.368.
7. Буриев И.М., Цвиркун В.В., Глабай В.П., Классификация хронического панкреатита. // Анналы хир. гепатол. 2005. - Т. 10. - №3. - С.67-79.
8. Вальдман A.B., Игнатов Ю.Д. Центральные механизмы боли. // Наука.- 1976.-С. 191.
9. Гребенев A.JT. Хронические панкреатиты. // Руководство по гастроэнтерологии. М. -1996. - Т.З. - С.81-112.
10. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. // М. - 1996.
11. Губергриц Н. Б., Ходаковский А. В., Линевский Ю. В. Иммуногенетические аспекты патогенеза, прогноза и лечения основных форм хронического панкреатита. // Клин. мед. 1996. - №7 - С.26-28.
12. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. // Донецк: ООО «Лебедь». 2000. - С.416.
13. Данилов А.Б. Когда от боли не помогают обезболивающие. // Мед. вести.-2006.- №17.- С.3-5.
14. Данилов А.Б., Голубев B.JI. О концептуальной модели перехода острой боли в хроническую // РМЖ.- 2009. Т. 17.- Специальный выпуск. - С. 1-6.
15. Жуков Г.С. Течение хронического осложненного панкреатита после прямых оперативных вмешательств на поджелудочной железе. // Автореферат на соиск. учен. степ. канд. мед. Краснодар. 2004. - С. 181.
16. Жуков Н. А., Жукова Е. Н., Трухан Д. И. Хронический панкреатит: пути диагностики и лечения. // Топ-медицина1996 №3. - С.16-19.
17. Жуков H.A., Ахмедов В.А., Ширинская Н.В. Хроническкий панкреатит и факторы, определяющие его развитие. // Тер. архив. 2003. - Т. 75. - №2 -С.73- 77.
18. Жукова E.H. Роль депрессии биоантиоксидантов и дефицита ингибитора протеаз al антитрипсина в механизме активации свободнорадикального окисления и протеолиза при хроническом панкреатите. // Тер. архив - 2000. -Т.72. - №2. - С.29 -31.
19. Калинин A.B. Хронический панкреатит: этиология, классификация, клиника, диагностика, лечение и профилактика. // Метод, рекоменд. М. - 1999. - С.45.
20. Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А., Вахрушева О.П. Место ультразвукового исследования в диагностике хронического панкреатита (для практического врача). // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. 2003. -Т. 11 -С.317-329.
21. Катц Н., Ферранте Ф.М. Ноцицепция. Послеоперационная боль. // М.: Медицина 1998. - С. 16-67.
22. Кирпатовский И.Д., Смирнова Э.Д. //Клиническая анатомия Москва. - 2003 г.
23. Ковалев А.Н., Ратников В.А. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография в диагностике заболеваний поджелудочнойжелезы. // Экспер. клин, гастроэнтерол. 2004. - №1. - С. 112.
24. Кокуева О. В. Лечение хронического панкреатита. // Клин. мед. 1999. - № 8.- С.41-46.
25. Кокуева О.В., Усова O.A., Новоселя Н.В. Диагностика заболеваний поджелудочной железы: прошлое, настоящее и будущее. // Клин. мед. 2001.- №5. С.56-58.
26. Крыжановский Г.Н., Адрианов О.С., Бехтерева Н.П. и др. Интегративная деятельность нервной системы в норме и патологии. // Вестн. РАМН,- 1995.-№8,- С.32-36.
27. Крыжановский Г.Н., Решетняк В.К., Кукушкин М.Л. Патологические интеграции в системе болевой чувствительности при центральном болевом синдроме. // Боль,- 2004,- №4,- С. 10-15.
28. Кубышкин В. А. Козлов И. А., Далгатов К. Д. Хирургическое лечение хронического панкреатита с преимущественным поражением головки поджелудочной железы/ // Хирургия. 2006. - № 5. - С.57.
29. Кузин М.И., Данилов М.В., Благовидов Д.Ф. Хронический панкреатит. // М.: Медицина 1985. - С.368.
30. Кукушкин М.Л. Патофизиологические механизмы болевых синдромов // Боль.-2003,-№1,- С.5-12.
31. Кукушкин М.Л., Решетняк В.К. Дизрегуляционные механизмы патологической боли //В кн: Дизрегуляционная патология. М.: Медицина -2002,- С.616-634.
32. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. // М.: Медицина -2004. С. 144.
33. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли. // М., 1998. - С.89
34. Линевский Ю. В., Губергриц Н. Б., Губергриц Е. А. Иммунологические механизмы в развитии хронического панкреатита. // Обзор, сов. мед. 1991. -№10. -С.33-36.
35. Логинов А. С, Царегородцева Т. М., Зотина М. М. Иммунная система и болезни органов пищеварения. // М.: Медицина 1986.
36. Лопаткина Т. Н. Хронический панкреатит // Новый мед. журн. 1997. - № 2. - С.7-11.
37. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Острый и хронический панкреатит, рак поджелудочной железы цепь последовательных событий или самостоятельное заболевание? // Клиническая медицина. - 2005. - №.2. - С.12-15.
38. Маев И.В., Казюлин А.Н., Дичева Д.Т. Хронический панкреатит: Учебное пособие. // М: ВУНМЦ МЗ РФ 2003. - С.86.
39. Маев И.В., Казюлин А.Н., Дичева Д.Т., Овсянникова Е.В. Эффективность ингибитора протонной помпы омепразола (лосека МАПС) при хроническом панкреатите в стадии обострения. // Рос. Журн. гастроэнтерол. 2001. - №6. -С.54-57.
40. Мараховский Ю.Х. Хронический панкреатит. Новые данные об этиологии и патогенезе. Современная классификация. Успехи в диагностике и лечении. // Русск. мед. журн. 1996. - № 3. - С. 156-160.
41. Махов В.М. Алкогольный панкреатит. // Рос. журн. гастроэнтерол. 1997. -№3. - С.41-45.
42. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза,диагностики и лечения. // Consilium medicum. 2005. - №1. - С.23-26.90
43. Минько А.Б., Пручанский В.С, Корытова Л.И. Комплексная лучевая диагностика заболеваний поджелудочной железы. // СПб.: Гиппократ, 2001. - С.134.
44. Нестеренко Ю.А., Глабай В.П., Шаповальянц С.Г. Хронический панкреатит: Монография. // М. 2000. - С. 182.
45. Нестеренко Ю.А., Лищенко А.Н., Михайлусов C.B. Гнойно-некротические осложнения острого панкреатита. // М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1998. - С. 170-175.
46. Одинак М.М., Живолупов С.А., Самарцев И.Н. Болевые синдромы в неврологической практике. // Журнал неврологии и психиатрии.- 2009.-№9.-С.80-89.
47. Паклина О.В., Морфогенез хронического панкреатита и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. // Автореферат дис., докт. мед. наук, М. 2009 г.
48. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии. В кн.: Актуальные проблемы патофизиологии избранные лекции. //Под ред. Мороза. Б.Б.- М.: Медицина, 2001,- С.220-353.
49. Рогаль М.Л., Жуков Г.С., Компенсаторные процессы в поджелудочной железе при хроническом панкреатите с обструктивным компонентом. // Физиология пищеварения: Тез. Докл. Всероссийской научной конференции. -2002. С.209.
50. Рогаль М.Л., Чахов Э.М., Жуков Г.С. и др. Клинико-морфологическая характеристика осложненного хронического панкреатита. // Тез. докл. Международного конгресса хирургов. 2002. - Т. 1. - С. 183-184.
51. Скуя H.A. Заболевания поджелудочной железы. // М. 1986.
52. Трухан Д. И. Клинико-иммунологические варианты течения хронического панкреатита. // Тер. архив. 2001. - №2. - С.20-24.
53. Тучина Л.М., Порошенко Г.Г. Растпространенность заболеваний поджелудочной железы среди населения Москвы. // Рос. Журн. гастроэнтерол. 2001. - №2. - С. 154.
54. Хазанов А. И., Джанашия Е. А., Некрасова Н. Н. Причины смерти и смертность при заболеваниях органов пищеварения в Российской Федерации и европейских странах. // Российский журнал гастр., гепат., колопр.-1996.-N1.-C. 14-19.
55. Циммерман Я. С. Очерки клинической гастроэнтерологии. // Пермь: Изд-во Пермского ун-та, 1992. - С.336.
56. Яковенко А.В. Клиника, диагностика и лечение хронического панкреатита. // Клин. мед. 2001. - № 9. - С. 15-20.
57. Шелагуров А. А., Смирнов А. В. и др. Болезни поджелудочной железы. // М.: Медицина 1970.
58. Abdel Salam О.М.Е., Szolcsanyi J., Bartho L. and Mozsik G. Sensory-nerve mediated mechanisms, gastric mucosal damage and its protection: A critical overview. // Gastroprotection 1994. - P. 197-201.
59. Andoh A., Takaya H., Saotome T. et al. Cytokine regulation of chemokine (IL-8, MCP-1, and RANTES) gene expression in human pancreatic periacinar myofibroblasts // Gastroenterology. 2000. - Vol. 19. - P.211-219.
60. Amman R.W., Muellhaupt B. The natural history of pain in alcoholic chronic pancreatitis // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116. - P. 1132-1140.
61. Apte M.V., Haber P.S., Darby S.J. et al. Pancreatic stellate cells are activated by proinflammatory cytokines: implications for pancreatic fibrogenesis. // Gut -1999.-Vol. 44.-P.534-541.
62. Axon A. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography in chronic pancreatitis: the Cambridge classification. // Radiol. Clin. North. Am. 1989. - Vol. 27. - P.39-50.
63. Baron R. Peripheral neuropathic pain: from mechanisms to symptoms. // Clin. J Pain. 2000,- Vol. 16. - P. 12-20.
64. Bedossa P., Paradis V. Liver extracellular matrix in health and disease. // J. Pathol. -2003,- P.504-515.
65. Belinkie S.A., Russel J.C., Deutch J., Becker D.R. Pancreatic pseudocyst. // Amer. Surg. 1983. - Vol. 49. - P.583-590.
66. Biro T., Maurer M., Modarres S.et al. Characterization of functional vanilloid receptors expressed by mast cells. // Blood.- 1998.- №91.- P.1332-1340.
67. Bockman D.E., Buchler M.W., Malfertheiner P., et.al. Analysis of nerves in chronic pancreatitis. // Gastroenterology. 1988. - Vol. 94. - P.1459-1469.
68. Bockus. // Gastroenterology. // 5th W. B. Saunders Co, 1995. - Vol. 4. - P.2815-3001.
69. Bonnington J.K., McCaughton P.A. Signalling pathways involved in the sensitisation of mouse nociceptive neurones by nerve growth factor. // J. Physiol.-2003,- №551.- P.433-446.
70. Buchler M.W., Malferstheiner P. Pancreatitis. Novel concepts in biology and therapy. // Berlin; Viena: Blackwell Wissen-Schafts-Verlag. 1999. - P.548.
71. Caterina M.J., Julius D. The vanilloid receptor a molecular gateway to the pain pathway. // Ann. Rev. Neurosci.- 2001.- №24,- P.487-517.
72. Caterina M.J., Schumacher M.A. et al. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. // Nature. 1997,- №389,- P.816-824.
73. Cervero F. Sensory innervation of the viscera: peripheral basis of visceral pain. // J. Physiol 1994. - Vol. 74. - P.95-138.
74. D'Amore P.A., Smith S.R. Growth factor effects on cells of the vascular wall: a survey. // Growth Factors. 1993. - Vol.8. - № 1. - P.61-75.
75. Davis J.B., Gray J., Gunthorpe M.J., et al. Vanilloid receptor-1 is essential for inflammatory thermal hyperalgesia. //Nature. 2000,- Vol.405.- P. 183-187.
76. Del Pozo D., Poves E., Tabernero S., Beceiro I., Moral I., Villafruela M., Sanz93
77. C., Borrego G. Conventional versus Rosemont endoscopic ultrasound criteria for chronic pancreatitis: Interobserver agreement in same day back-to-back procedures. // Pancreatology. 2012 - Vol. 12(3). - P.284-7.
78. Demir I.E., Tieftrunk E., Maak M., Friess H., Ceyhan G.O. Pain mechanisms in chronic pancreatitis: of a master and his fire. // Langenbecks Arch. Surg. -2011 Vol. 396(2)-P.l51-60.
79. Diatchenko L., Nackley A.G., Tchivileva I.E., Shabalina S.A., Maixner W. Genetic architecture of human pain perception. // Trends Genet.- 2007.-№ 23.-P.605-613.
80. Di Sebastiano P., di Mola F.F., Bockman D.E. et al. Chronic pancreatitis: the perspective of pain generation by neuroimmune interaction. // Gut 2003. - Vol.52 P.907-911.
81. DiMango E.P., Layer P., Clain L.E. Chronic pancreatitis. // The Pancreas: Biology, Pathjbiology and Disease. 2nd ed. New York: Raven Press, - 1993.- P. 665.
82. Dite P., Hermanova M., Trna J., Novotny I., Ruzicka M., Liberda M., Bartkova A. The role of chronic inflammation: chronic pancreatitis as a risk factor of pancreatic cancer. // Dig Dis. 2012 - Vol.30(3) - P.277-83.
83. Doyle M.W., Bailey T.W., Jin Y.H., Andresen M.C. Vanilloid receptors presynaptically modulate cranial visceral afferent synaptic transmission in nucleus tractus solitarius. // J. Neurosci.- 2002,- Vol.22.- P.8222-8229.
84. Esch A.A., Wilder-Smith O.H., Jansen J.B., et al.: Pharmacological management of pain in chronic pancreatitis. // Dig. Liver Dis. 2006. - Vol. 38 - P.518-526.
85. Esch A.A., Lamberts M.P., te Morsche R.H. et.al. Polymorphisms in gene encoding TRPV1-receptor involved in pain perception are unrelated to chronic pancreatitis. // BMC Gastroenterol. 2009. - Vol. 24. - P.97.
86. Esposito I., Friess H., Biichler M.W. // Zentralbl. Chir. -2001. Vol. 126(11) - P. 867-72.
87. Etemad B., Whitcomb D.C. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, andnew genetic developments. // Gastroenterology. 2001. - Vol.120. - P.682-707.94
88. Fogar P., Pasquali C., Basso D. et al. Transforming drowth factor beta, fibrogenesis and hyperglycemia in patients with chronic pancreatitis // J. Med. -1998. Vol.29 (5-6). - P.277-287.
89. Fregni F., Alvaro Pascual-Leone, D. Freedmana., Pain in Chronic Pancreatitis: A Salutogenic Mechanism or a Maladaptive Brain Response? // Pancreatology. -2007- Vol.7. -P.411-422.
90. Freedman S.D. New concepts in understanding the pathophysiology of chronic pancreatitis. // J Pancreatol. 1998. - Vol.24. - P.l-8.
91. Friess H., Shrikhande S., Shrikhande M. et. al. Neural alterations in surgical stage chronic pancreatitis are independent of the underlying aetiology. // Gut 2002. P. 50682-686.
92. Fukatsu K., Ueda K., Maeda H., Yamashita Y., Itonaga M., et al. A case of chronic pancreatitis in which endoscopic ultrasonography was effective in the diagnosis of a pseudoaneurysm. // World J Gastrointest. Endosc. 2012 - Vol. 4(7). - P.335-338.
93. Gabbiani G. The myofibroblast in wound healing and fibrocontractive diseases. // J Pathol. 2003. - Vol.200. - P.500-503.
94. Garg P.K., Tandon R.K. Survey on chronic pancreatitis in the Asia-Pacific region. // J Gastroenterol Hepatol. 2004. - Vol.19. - P.998-1004.
95. Grigsby B., Rodriguez-Rilo H., Khan K. Antioxidants and chronic pancreatitis: theory of oxidative stress and trials of antioxidant therapy. // Dig. Dis. Sci. 2012 Vol.57(4). - P.835-41.
96. Gui O., Robles-Diaz G., Aldrich Z. et al. Protein content of precipitates present in pancreatic yuise of alcoholic subjects and patients with chronic calcifying pancreatitis // Gastroenterology. 1983. - Vol.84. - P. 102-107.
97. Gukovsky I., Lugea A., Shahsahebi M., Cheng J.H., et. al. A rat model reproducing key pathological responses of alcoholic chronic pancreatitis. // Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007. Vol.294(l). - P.68-79.
98. Gunthorpe M.J., Benham C.D., Randall A., Davis J.B. The diversity in thevanilloid (TRPV) receptor family of ion channels. // Trends Pharmacol. Sci.952002,- Vol. 23.- P.183-191.
99. Hansson P. Difficulties in stratifying neuropathic pain by mechanisms. // Eur J Pain. 2003,- Vol.7.- P.353-7.
100. Holzer P. Vanilloid receptor TRPV1 hot on the tongue and inflaming the colon. // Neurogastroenterol. Motil.- 2004,- Vol.16.- P.697-699.
101. Hu H.J., Bhave G., Gereau R.W. Prostaglandin and protein kinase A-dependent modulation of vanilloid receptor function by metabotropic glutamate receptor 5: potential mechanism for thermal hyperalgesia. // J. Neurosci.- 2002.-Vol.22.- P.7444-7452.
102. Hudson L.J., Bevan S. et al. VR1 protein expression increases in undamaged DRG neurons after partial nerve injury. // Eur. J. Neurosci.- 2001,- Vol. 13.-P.2105-2114.
103. Hwang S.W., Cho H. et al. Direct activation of capsaicin receptors by products of lipoxygenases: endogenous capsaicin-like substances. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.- 2000,- Vol.97.- P.6155-6160.
104. Jaakkola M., Nordback J./ Pancreatitis in Finland between 1970 and 1989. // Gut.- 1993.-Vol. 34. P.1255-1260.
105. Jemal A., Thomas A., Cancer Statistics. // CA: A Cancer Journal for Clinicians.-2002. Vol.52. - P.23-47.
106. Jensen T.S., Baron R. Translation of symptoms and signs into mechanisms in neuropathic pain. // Pain.- 2003,- Vol.102.- P.l-8.
107. Jung J., Shin J.S. et al. Phosphorylation of vanilloid receptor 1 by Ca2+/calmodulin-dependent kinase II regulates its vanilloid binding. // J. Biol. Chem.- 2004,- №279,- P.7048-7054.
108. Kazbay K., Tarnavsky P.R., Haves R.H. et al. Increaset transforming drowth factor beta in pure pancreatic juice in pancreatitis // Pancreas. 2001. -Vol.22 (2).-P. 193-195.
109. Keeble J., Russell F. et al. Involvement of transient receptor potential vanilloid 1 in the vascular and hyperalgesic components of joint inflammation. //
110. Arthritis Rheum.- 2005.- Vol.52.- P.3248-3256.96
111. Klöppel G. Pathology of chronic pancreatitis and pancreatic pain. // J. Acta Chir Scand 1990. Vol. 156. - P.261-265.
112. Klöppel G., Maillet B. The morphological basis for the evolution of acute pancreatitis into chronic pancreatitis. // Virchows Arch. Pathol. Anat. 1992. -Vol.420.-P. 1-4.
113. Lankish P.G., Loehr-Happe A., Otto J. et al. Natural course in chronic pancreatitis. Pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and prognosis of the disease. // Digestion.- 1993,-Vol. 54.- P.148-155.
114. Lazarev M., Lamb J., Barmada M.M., et. al. Does the pain-protective GTP cyclohydrolase haplotype significantly alter the pattern or severity of pain in humans with chronic pancreatitis? // Mol Pain. 2008. - Vol. 4. - P.58.
115. Leger L., Claret Y., Louvel A. Le canal de Wirsung dans les pancretites chroniques chirurgicales: etude radiologique et anatomique // Nouv. Presse Med. -1978. Vol. 7. - P.3115-3118.
116. Li J.N., Lai Y.M., Qian J.M., Guo Т., Lü H., Tang X.Y. Trends in etiologies of chronic pancreatitis within 20 years: analysis of 636 cases. // Chin Med J (Engl). -2011 Vol.l24(21). P.3556-9.
117. Lohr J.M. Медикаментозные и эндоскопические методы лечения хронического панкреатита // Креон: Сателлит, симпоз. «Экзокринная недостаточность поджелудочной железы. Оптимальный путь коррекции».— М. 1998.-С.3-6.
118. Lonovics J., Velosy В., Madacs L. Sphincter od Oddi dyskinesia. // In: Zagoni T. (ed.). The Papilla of Vater. Budapest: Melania, 1997. - P. 125-163.
119. Maggi C.A. Tachykinins and calcitonin gene-related peptide (CGRP) as co-transmitters released from peripheral endings of sensory nerves. // Prog. Neurobiol. 1995,- Vol.45.-P.l-98.
120. Malcynski J. T., Iwanov I. C, Burchard K. W. Severe pancreatitis. Determinants of mortality in a tertiary referral center // Arch. Surg. 1996. - Vol.131. - P.242-246.
121. Mason L., Moore R.A., Derry S., Edwards J.E., McQuay H.J. Systematic review of topical capsaicin for the treatment of chronic pain. // BMJ.- 2004.-Vol.32.- P.991.
122. Matthias P.A., Ebert M.D., Ademmer M.D. CD8+ CD 103+ T-cells analogous to intestinal intraepithelial lymphocytes infiltrate the pancreas in chronic pancreatitis. // J Gastroenterol 1998 - Vol. 93 - P.2141-7.
123. Melzack R. The McGill Pain Questionnaire: major properties and scoring methods. // Pain. 1975,- Vol.1.- P.275-99.
124. Moriyama T., Higashi T., Togashi K. et al. Sensitization of TRPV1 by EP1 and IP reveals peripheral nociceptive mechanism of prostaglandins. // Mol. Pain.-2005,-Vol.1.-P.3.
125. Moriyama T., Iida T., Kobayashi K. et al. Possible involvement of P2Y2 metabotropic receptors in ATP-induced transient receptor potential vanilloid receptor 1-mediated thermal hypersensitivity. // J. Neurosci.- 2003.- Vol.23.-P.6058-6062.
126. Misiewicz R.E., Pounder C.W. Diseases of the gut and pancreas. // Blackwell scientific publication. 1994. - Vol. 1., P. 120-125.
127. Navaneethan U., Venkataraman J. Recent advancements in the pathogenesis of pain in chronic pancreatitis: the argument continues. // Minerva Gastroenterol Dietol. 2010 - Vol. 56(1) - P.55-63.
128. Netter F.H. The CIBA Collection of Medical Illustrations, section IV (Anatomy and Physiology). Brass A, 1991. P. 70.
129. Nojgaard C. Prognosis of acute and chronic pancreatitis a 30-year follow-up ofyxa Danish cohort. // Dan Med Bull. 2010 - Vol.57(12) - P4228.
130. Pap A. Pancreatic head mass: How can we treat it? Chronic pancreatitis: conservative treatment // JOP. J Pancreas (Online) 2000. - Vol. 1 (Suppl 3.).- P. 143-153.
131. Pap A., Boros L. Alcohol-induced chronic pancreatitis in rats after temporary occlusion of biliopancreatic ducts with ethibloc. // J. Pancreas 1989. - Vol. 4.- P. 249-255.
132. Pitkaranta P., Kivisaari L., Nordling S. et al. Experimental chronic pancreatitis in the pig. // Scand. J. Gastroenterol. 1989. - Vol.24. - P.987-992.
133. Reber H.A., Karanjia N.D., Alvarez C. et al. Pancreatic blood flow in cats with chronic pancreatitis // Gastroenterol. 1992. - Vol.103. - P.652-659.
134. Sahel J., Sarles H. Modifications of pure human pancreatic juice induced by chronic alcohol consumption // Dig. Dis. Sci. 1979. - Vol.24. - P.897-905.
135. Sakakibara A., Okumura N., Hayakawa T., Kanzaki M. Ultrastructural changes in the exocrine pancreas of experimental pancreatolithiasis in dogs. // Gastroenterol. 1982. - Vol. 77. - P. 498-503.
136. Sakorafas GH, Tsiotou AG, Peros G. Mechanisms and natural history of pain in chronic pancreatitis: a surgical perspective. // J Clin. Gastroenterol. 2007 - Vol. 41(7)-P. 689-99.
137. Sarles H., Figarella C., Tiscorma O. et al. hronic calcifying pancreatitis (CCP). Mechanism of formation of the lesions. New data and critical study. // Monogr Patho. 1980.-P.48-66.
138. Scholz F.J., Heiss F.W., Shea J.A., Cady B. Extension of the pancreatic pseudocyst. // J. Surg. 1972. - Vol. 124. - P. 600-606.
139. Seicean A., Tantau M., Grigorescu M., Mocan T., Seicean R., Pop T. Mortalityrisk factors in chronic pancreatitis. // J Gastrointestin Liver Dis. 2006 - Vol. 15(1).-P.21-26.
140. Shrikhande S.V., Friess H., di Mola F.F., et al. NK-1 receptor gene expression is related to pain in chronic pancreatitis. // Pain.- 2001. Vol.91. - P.209-217.
141. Sondell M., Sundler F., Kanje M., Vascular endothelial growth factor is a neurotrphic factor which stimulates axonal outgrowth through the flk-1 receptor // J. Neurosci. 2000 - Vol. 12(12) - P.4243-54.
142. Suda K., Takase M., Takei K. et al. Histopathologic and immunohistochemical studies on the mechanism of interlobular fibrosis of the pancreas. // Arch Pathol Med. 2000. - Vol.124. - P.1302-1305.
143. Sugiura T., Tominaga M., Katsuya H., Mizumura K. Bradykinin lowers the threshold temperature for heat activation of vanilloid receptor 1. // J. Neurophysiol. 2002,- Vol.88.- P.544-548.
144. Steer M.L., Waxman I., Freedman S. Chronic pancreatitis. // N Engl J Med. -1995.-Vol.332.-P.151-159.
145. Su S.B., Motoo Y., Xie M.J. et al. Expression of transforming growth factors-beta in spontaneous chronic pancreatitis in the WBN/Kob rat. // Dig. Dis. Sci. -2000. Vol.45(l). - P.558-567.
146. Sugerman H.J., Barnhart G. R., Newsome H.H. Selective drainage for pancreatic, biliari and duodenal obstruction secondary to chronic fibrosing pancreatitis // Ann. Surg. 1986. - Vol.203. - P.558-567.
147. Szallasi A., Blumberg P.M. Vanilloid (Capsaicin) receptors and mechanisms. // Pharmacol. Rev. 1999.- Vol.51.- P. 159-212.
148. Szallasi A., Cortright D.N., Blum C.A., Eid S.R. The vanilloid receptor TRPV1: 10 years from channel cloning to antagonist proof-of-concept. // Nat. Rev. Drug Discov. 2007,- Vol.6.- P.357-372.1UU
149. Talamini G.,Falconi M., Bassi C. et al. Incidence of cancer in the course of chronic pancreatitis // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 94. - P. 1253-1260.
150. Talamini G., Bassi C., Butturini G. et al. Outcome and quality of life in chronic pancreatitis // JOP. J. Pancreas (Online). 2001. - Vol.2(4). - P. 117-123.
151. Xu G.Y., Winston J.H., Shenoy M., Yin H., Pendyala S., Pasricha P.J. Transient receptor potential vanilloid 1 mediates hyperalgesia and is up-regulated in rats with chronic pancreatitis. // J. Gastroenterol. 2007. - Vol.133. - P. 1282-1292.
152. Van Esch A.A., Wilder-Smith O.H., Jansen J.B., Drenth JP. Pharmacological management of pain in chronic pancreatitis. // Dig. Liver Dis. -2006 Vol.38. - P. 518-526.
153. Vaquero Raya E.C. Chronic pancreatitis: beyond alcohol. // Gastroenterol Hepatol. -2012. Vol.17.
154. Winston J.H., Poli-Neto OB, Filho AA, Rosa e Silva JC, Barbosa Hde F, Candido Dos Reis FJ, Nogueira AA. Increased capsaicin receptor TRPV1 in the peritoneum of women with chronic pelvic pain. // J Pain. 2007. Mar- Vol.25(3). -P.218-22.
155. Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Robbins Pathologic Basis of Disease // The Pancreas. 20 2007.
156. Yadav D., Timmons L, Benson J.T., Dierkhising R.A., Chari S.T. Incidence, prevalence, and survival of chronic pancreatitis: a population-based study. // J Gastroenterol. 2011 - Vol. 106(12). - P.2209.
157. Yi S.Q., Miwa K.,Ohta T. et al. Innervation of the human pancreas from the perspective perineural invasion of pancreatic cancer.// Pancreas 2003. - Vol.27 -P.225-9.