Автореферат и диссертация по медицине (14.00.02) на тему:Морфологическая характеристика органов экспериментальных животных при пероральном введении детонационных наноалмазов
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.02
Оглавление диссертации Тян, Анатолий Геннадьевич :: 2005 :: Красноярск
Введение.
Глава № 1 Обзор литературы.
1.1 Общие сведения о новых материалах медико-биологического назначения.
1.2. Краткие сведения о свойствах не алмазных наночастиц и их применении в медико-биологических целях.
1.3. Свойства алмазной поверхности алмазоподобных пленок.
1.4. Свойства алмазной поверхности алмазов микронных размеров.
1.5. Свойства наноалмаза детонационного синтеза нанометровых размеров
Глава №2. Материалы и методы.
Глава №3 Результаты собственных исследований.
Глава 3.1 Динамика потребления животными гидрозолей наноалмазов с разной концентрацией частиц в ходе длительного эксперимента.
Глава 3.2 Морфометрическая характеристика изменения исследованных органов экспериментальных животных при применении гидрозолей модифицированных наноалмазов.
Глава 3.3 Гистологическая характеристика печени, почек и легких лабораторных мышей при пероральном приеме гидрозолей наноалмазов различной концентрации.
Введение диссертации по теме "Анатомия человека", Тян, Анатолий Геннадьевич, автореферат
За последние годы заметно вырос интерес исследователей к поиску новых материалов, пригодных для применения в медицинских целях, в частности, в качестве энтеросорбентов для выведения из организма токсичных соединений (например, продуктов метаболизма, тяжелых металлов, радионуклидов, ксенобиотиков и т.д.) (Беляков Н.А., 1997; Белицкий И.А., 1990; Ставицкая Н.А., 1993; Андрейчин М.А., Ивахив O.JL, 1994; Захарьин М.П. и др., 1995; Гайдаш А.А., 1997; Паршин В.А., 1998; Колпакова Т.А. и др., 2001; Куклин Е.Ю., 2002). Известны работы, в которых изучалась возможность применения для этих целей природных минералов (в частности, цеолитов) (Челищев Н.Ф., 1988; Дубинин М.М., 1989; Бузин Ю.И. 1988; Коридзе З.И., 1992; Гайдаш А.А., 1997), а также полимерных соединений животного происхождения (например, хитозанов) (Куклин Е.Ю., 2002).
В связи с этим, несомненный интерес для специалистов, работающих в данной области, могут представлять частицы наноалмаза, получаемые при детонации сильных взрывчатых веществ (Ставер A.M. и др., 1984). Первичные частицы (кристаллиты) наноалмазов детонационного синтеза имеют средний размер 4-6 нм, что обеспечивает высокоразвитую (до 300-400 м2/г) поверхность данного материала, содержат на поверхности различные химически активные функциональные группы (гидроксильные, карбоксильные, карбонильные, эфирные и т.д.), углеводородные фрагменты и микропримеси металлов (Чиганова Г.А., 1994; Чиганова Г.А., Чиганов С.А., 1999; Долматов В.Ю., 2001). Указанные свойства наноалмазов формируются в процессе технологического цикла их получения, включающего синтез наночастиц с использованием энергии взрыва и последующую химическую очистку от сопутствующих примесей.
До недавнего времени наноалмазы являлись традиционными объектами исследования у специалистов, работающих в области физики и химии твердого тела, материаловедения, электроники, электрохимии, техники (Долматов В.Ю., 2001).
В тоже время, физико-химические свойства данного материала и, прежде всего, высокоактивная с химической точки зрения поверхность наночастиц определяют их высокие сорбционные свойства по отношению к биологическим макромолекулам, ионам металлов, различным химическим соединениям. Благодаря этому наноалмазы нашли свое практическое применение в различных областях биологии. Известно, что этот материал успешно применяется в качестве полифункционального адсорбента при решении задач прикладной биохимии, связанных с выделением и очисткой белков (Бондарь B.C., Пузырь А.П., 2000; Бондарь B.C., Пузырь А.П., 2003; Бондарь B.C. и др., 2003; Бондарь B.C. и др., 2004). Использование частиц наноалмазов открыло и новые возможности в создании индикаторных систем (биочипов), сенсорным элементом которых является комплекс наночастицы -маркерный белок (Пуртов К.В. и др., 2001; Пузырь А.П. и др., 2002; Пузырь А.П. и др., 2004.). Тест-системы, основанные на этом принципе, могут найти практическое применение для аналитических целей в различных областях биологии, биофизики, биохимии, экологии, медицины и т.д.
Высокие сорбционные свойства наноалмазов (в частности, на 1 мг частиц может адсорбироваться до 0,3 - 0,5 мг белка (Бондарь B.C. и др., 2003)) позволяют предполагать, что весьма высока вероятность использования этого нового материала и в медицинских целях. Например, наночастицы могли бы найти применение:
1) как энтеросорбент для выведения из организма или как адсорбент для удаления с поверхности, например, открытых посттравматических и ожоговых ран нежелательных и токсичных соединений белковой и небелковой природы (продукты метаболизма, токсины, тяжелые металлы, радионуклиды, ксенобиотики и т.п.);
2) в качестве носителя препаратов, применяемых в лечебных целях (например, различные лекарства, ферменты, изотопы и т.д.);
3) для разработки и создания тест-систем, расширяющих арсенал известных методов анализа, применяемых в биохимических и иммунологических лабораториях.
Однако следует отметить, что сколько-нибудь целенаправленных и систематических исследований, посвященных изучению возможностей применения наноалмазов, как нового материала медицинского назначения, проведено не было. Работы, известные из доступной литературы и относящиеся к этой тематике, немногочисленны, носят разноплановый характер, а полученные при этом результаты во многом неоднозначны и противоречивы.
Вероятно, первой попыткой применения наноалмазного материала в медико-биологических целях следует считать исследования, проведенные в середине 90-х годов прошлого столетия (Kossovsky N. et al., 1995). В своей работе авторы использовали для внутримышечной инъекции животным комплексы, включающие крупные агрегаты наночастиц алмаза (до 300 нм), покрытые нейтральным сорбентом углеводной природы (целлобиоза), на который был адсорбирован белок, обладающий антигенной детерминантой. Было показано, что при инъекции полученных комплексов в мышцу кроликов достигается пролонгированная наработка антител. Следует заметить, что такой методический прием (создание сложных комплексов) был использован из-за ошибочного вывода авторов работы о том, что прямой контакт белковых молекул с поверхностью наночастиц должен приводить к нарушению их структуры и, как следствие, потере функциональной активности. По этой причине в данных исследованиях поверхность наноалмазов была экранирована как от контакта с используемым белком, так и от контакта с окружающими тканями.
В тоже время в экспериментах было показано, что ферменты, адсорбированные на поверхности частиц наноалмазов, могут сохранять свою каталитическую функцию. Это послужило основанием для применения наночастиц с адсорбированными маркерными белками (например, светоизлучающими) при создании индикаторных систем (биочипов), которые могут применяться в биолюминесцентном микроанализе (Пуртов К.В. и др., 2001; Пузырь А.П. и др., 2004).
Недавно появились сообщения, в которых говорится о том, что частицы наноалмазов проявляют противоопухолевую активность и могут применяться в качестве нового препарата для лечения онкологических больных (Долматов В.Ю., 2001). На использование наноалмазов в медицинских целях даже оформлен патент (Долматов В.Ю., 2003).
Однако в этом случае нельзя не учитывать исследований, выполненных in vitro с клетками млекопитающих (клетки крови человека, клетки асцитной карциномы Эрлиха) и частицами наноалмазов. В этих работах было показано, что прямой контакт наноалмазов с разными типами клеток млекопитающих вызывает их деструкцию (Пузырь А.П. и др., 2002; Пузырь А.П. и др., 2005).
Исходя из анализа имеющихся фактов, совершенно очевидно, что для более обоснованной и объективной оценки возможности применения частиц наноалмаза в медицинских целях необходимы предварительные (всесторонние, систематические и детальные) исследования на лабораторных животных.
Надо отметить, что такие эксперименты до недавнего времени были либо существенно затруднены, либо невозможны, поскольку наноалмазы, выпускаемые в России и за рубежом, обладают малой коллоидной стабильностью в водных растворах (гидрозолях) и быстро образуют осадки. Это не позволяет получать гидрозоли с точной концентрацией частиц, осуществлять их стерилизацию, хранить в замороженном состоянии и применять в длительных медико-биологических экспериментах. Например, даже простое пероральное введение наноалмазов в организм животных уже сопряжено с определенными трудностями. По этой причине такой способ введения осуществляли принудительно и дискретно через катетер в вязких растворах крахмального геля для повышения коллоидной устойчивости частиц (Долматов В.Ю., 2001; Долматов В.Ю., 2003).
Получение модифицированных наноалмазов, обладающих повышенной коллоидной стабильностью и не требующих применения каких-либо стабилизирующих добавок для получения устойчивых гидрозолей (Бондарь B.C., Пузырь А.П., 2003; Бондарь B.C., Пузырь А.П., 2004), открыло возможности для проведения длительных экспериментов медико-биологического характера на лабораторных животных. Поскольку полученные наноалмазы являются совершенно новым материалом, пока не имеющим аналогов в мировой практике, и данные об их воздействии на организм отсутствуют, вполне логичным и оправданным представлялось начать такие исследования с выяснения следующих закономерных и важных вопросов. Возможно ли длительное пероральное введение наноалмазов в организм лабораторных животных при полной замене воды в их рационе на гидрозоли частиц? Какова динамика потребления животными гидрозолей с разной концентрацией частиц? Будет ли длительное введение частиц в желудочно-кишечный тракт животного приводить к его гибели? Отражается ли постоянное введение наночастиц в организм животного на его общей морфологии в ходе длительного эксперимента. Наблюдаются ли индивидуальные особенности структурной изменчивости жизненно важных внутренних органов под воздействием вводимых в организм наночастиц в условиях нормы. При этом мы полагали, что основное внимание в ходе исследований должно было фокусироваться на изучении паренхиматозных органов, выполняющих важнейшие функции: печени - основная барьерная функция, легких - основная функция газообмена, почки - основная выделительная функция.
В данном случае мы исходили из предположения о том, что при постоянном и длительном пероральном поступлении в организм животного частиц крайне малого размера (от нескольких единиц до десятков нанометров) часть из них может проникать (всасываться) через стенки желудочно-кишечного тракта, попадать в кровеносное русло и за счет этого перераспределяться между отдельными органами и тканями. Такая идея основывалась на следующих фактах. Во-первых, известно, что размер белковых молекул соизмерим, или превышает размеры частиц наноалмаза (Бондарь B.C. и др., 2003). Исходя из этого, можно предположить, например, что транспорт частиц через стенки желудочно-кишечного тракта может быть опосредован их взаимодействием с белками, осуществляющими транспортную функцию. Известно, в частности, что инкапсулированные частицы размером 5 нм могут транспортироваться в костную ткань (Гайдаш А.А., 1997). Во-вторых, было показано, что при пероральном введении наноалмазов в организм лабораторных мышей у них в крови наблюдается повышение лейкоцитарного фона (Пузырь А.П. и др., 2004). В данной работе было высказано мнение о том, что наблюдаемый эффект является следствием неспецифического иммунного ответа, который опосредован взаимодействием наночастиц с макрофагами. Если допустить правильность высказанного предположения, тогда следует принять во внимание то обстоятельство, что для взаимодействия с макрофагальными клетками наночастицам необходимо, как минимум, проникнуть через стенку кишечника.
В целом, прояснение перечисленных выше моментов позволило бы получить ответ на вопрос о биосовместимости детонационных наноалмазов, что является одним из важнейших показателей при оценке любого нового материала, который потенциально имеет перспективы применения в качестве препарата биомедицинского назначения. Например, известно, что медиками и биологами давно изучается влияние на биологические объекты как алмазных частиц размером 1-7 мкм, так и алмазоподобных пленок. В ходе многочисленных экспериментов было показано, что данные формы углерода обладают хорошей биосовместимостью и, как правило, превосходят по этому параметру другие материалы (Luhr H.G., 1958; Tse R.L., Phelps P., 1970; Spilberg I., et al., 1982; Swan A., et al., 1990; Nordsletten L., et al., 1996;
Aspenberg P., et al., 1996). В тоже время, следует заметить, что для наноалмазов такие данные в доступной литературе отсутствуют.
Основываясь на изложенных выше фактах, была сформулирована цель данного исследования: определить возможные изменения в строении органов экспериментальных животных при длительном пероральном введении гидрозолей детонационных наноалмазов с различной концентрацией частиц.
Поставленная цель достигалась при решении следующих экспериментальных задач:
1. Изучить возможность длительного перорального введения наноалмазов в организм экспериментальных животных и исследовать динамику потребления животными гидрозолей, содержащих разные концентрации частиц наноалмазов.
2. Исследовать изменение массы тела и определить соотношение массы отдельных органов к общей массе тела экспериментальных животных в зависимости от концентрации частиц в применяемых гидрозолях наноалмазов.
3. Изучить возможные гистологические особенности строения внутренних органов экспериментальных животных в зависимости от концентрации наноалмазов в гидрозолях.
4. Провести сравнительный анализ морфологических параметров экспериментальных животных контрольной и опытных групп для оценки биологического воздействия детонационных наноалмазов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Пероральное введение наноалмазов в организм экспериментальных животных с помощью постоянного и длительного использования гидрозолей с разной концентрацией частиц не вызывает отклонений в сомато- и органометрических показателях.
2. Изменений в гистоархитектонике внутренних органов (печень, легкие, почки) экспериментальных животных в ответ на пероральное введение разных концентраций наноалмазов не выявлено.
Научная новизна исследования
Впервые проведено морфологическое исследование результатов воздействия на организм экспериментальных животных и его органов (печень, почки и легкие) нового материала - детонационных наноалмазов, обладающих повышенной коллоидной устойчивостью в гидрозолях.
Впервые в рационе экспериментальных животных (белые беспородные мыши линии ICR) вода в течение 6 месяцев была заменена на гидрозоли наноалмазов, содержащих концентраций частиц: 0,002 вес.%, 0,01 вес.%, 0,05 вес.%.
Впервые установлено, что пероральное поступление наноалмазов в организм экспериментальных животных не приводит к изменениям анатомических показателей, а также не влияет на массу тела и массу отдельных органов. Выявлено, что длительное воздействие наноалмазов на организм экспериментальных животных не вызывает нарушений в гистологической структуре печени, почек и легких.
Впервые изучена динамика потребления животными гидрозолей наноалмазов в зависимости от концентрации частиц. Выявлена тенденция к сниженному потреблению жидкости с низким содержанием наночастиц по сравнению с деионизованной водой.
Впервые установлено, что постоянное пероральное введение наноалмазов в течение длительного времени в организм мышей не вызывает гибели животных. На основании полученных данных впервые установлено, что детонационные наноалмазы обладают высокой биосовместимостью.
Теоретическая и практическая значимость работы
В результате проведенных исследований, установлено отсутствие изменений в строении и гистотопографии жизненно важных внутренних органов экспериментальных животных под воздействием наноалмазов, что служит экспериментальным обоснованием высокой биосовместимости детонационных наноалмазов со сложноорганизованными биологическими системами.
Полученные данные открывают возможности для проведения дальнейших исследований, направленных на изучение возможности применения наноалмазов в практической медицине как нового энтеросорбента и средства доставки лекарственных препаратов.
Апробация работы
Основные положения диссертации были представлены на XII-м Международном симпозиуме «Сложные системы в экстремальных условиях» (Красноярск, Саяны, 2004), 4-ой Московской Международной конференции «Теория и практика технологии производства изделий из композиционных материалов и новых металлических сплавов. Корпоративные, нано- и CALS-технологии в наукоемких отраслях промышленности» (Москва, 2005), V-m Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005); ХИ-м Российско-Японском медицинском симпозиуме; доложены на проблемной комиссии по анатомии человека КрасГМА.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 3 в центральной печати и 7 в местной печати.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 121 странице машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов
Заключение диссертационного исследования на тему "Морфологическая характеристика органов экспериментальных животных при пероральном введении детонационных наноалмазов"
Выводы
1. Динамика объема потребляемых гидрозолей наноалмазов зависит от концентрации частиц. Гидрозоль с концентрацией частиц 0,002 вес.% потребляется опытными животными в меньших количествах по сравнению с потреблением воды контрольными мышами (при р<0,05) в течение всего периода исследования. Гидрозоли с концентрацией частиц 0,01 вес.% и 0,05 вес.% в начальный период (1-2 месяца) потребляются в больших количествах по сравнению с потреблением воды контрольными животными (при р<0,05), после чего наблюдается тенденция к снижению потребления жидкости.
2. Установлено, что масса тела опытных животных, принимавших гидрозоли наноалмазов, в течение всего периода исследований не имела достоверных различий по сравнению с массой тела контрольных. Масса тела мышей через 6 месяцев составила 38,88±2,56 г и 38,48±2,74 г для опытных (употреблявших гидрозоль 0,05 вес.% наноалмазов) и контрольных групп мышей соответственно.
3. Масса паренхиматозных органов животных контрольных и опытных групп достоверно не отличалась при р<0,05 через 6 месяцев введения детонационных наноалмазов и составила соответственно: для печени (1,84±0,38 г и 1,82±0,18 г), для почек (0,23±0,01 г и 0,23±0,03 г), для органокомплекса сердце+легкие (0,54±0,03 г и 0,53±0,06 г).
4. В результате гистологических исследований установлено, что в печени, почках и легких на протяжении всего эксперимента не наблюдается явлений патологического действия гидрозолей наноалмазов. Наблюдаемые колебания в особенностях гистологического строения органов в опытных группах не отличаются от таковых в контрольной группе.
5. Результаты сравнительного анализа морфометрических показателей у мышей контрольной и опытных групп позволяют предположить высокую биосовместимость модифицированных наноалмазов с организмами экспериментальных животных при длительном пероральном введении.
Практические рекомендации.
1. Модифицированные наноалмазы обладают высокой коллоидной стабильностью в гидрозолях, что позволяет получать растворы с точной концентрацией частиц и применять их в длительных экспериментах на животных.
2. В медико-биологических целях (для перорального введения) рекомендовано использовать гидрозоли модифицированных наноалмазов в концентрации 0,01 вес.%, так как потребление раствора этой концентрации наиболее близко к потреблению воды контрольными животными.
3. На основании полученных данных о высокой биосовместимости модифицированных наноалмазов при пероральном введении рекомендуется изучение других способов введения данного материала в организм экспериментальных животных.
4. Отсутствие морфологических изменений отдельных органов, а также физико-химические свойства модифицированных наноалмазов позволяют рекомендовать их для последующих экспериментальных исследований в качестве энтеросорбента и носителя лекарственных препаратов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Тян, Анатолий Геннадьевич
1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия: Руководство / Г.Г. Автандилов. — М.: Медицина, 1990. 384с.
2. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики. Руководство / Г.Г. Автандилов. М.: РМАПО, 1994. - 512с.
3. Андрейчин, М.А. Энтеросорбция в комплексном лечении инфекционных больных / М.А. Андрейчин, O.JT. Ивахив // Клиническая медицина. 1994.-№6.-С. 11-14.
4. Беляков, Н.А. Энтеросорбция механизм лечебного действия / Н.А. Беляков, А.В. Соломенников, И.Н. Журавлева // Эфферентная терапия. -1997. - №2. — С.20-25.
5. Белицкий, И.А. Минералого-физико-химические свойства и биологическая активность цеолитосодержащих горных пород / И.А. Белицкий // Физико-химические и медико-биологические свойства природных цеолитов. Новосибирск. - 1990. - С.5-13.
6. Богатырева, Г.П. Применение модифицированных нанодисперсных алмазов в качестве катализаторов гетерогенного и электрохимического катализа / Г.П. Богатырева, М.А. Маринич, Е.В. Ищенко и др. // ФТТ. 2004. -вып. 4.-С.718-721.
7. Большаков, И.Н. Применение хитозана в лечении воспалительного спаечного процесса в брюшной полости / И.Н. Большаков, С.П. Федякина, Е.В. Чуян // Сибирское медицинское обозрение. 2002. - №2. - С.36-44.
8. Большаков, И.Н. Эффект дехолестеринизации токсичной плазмы при использовании полимиксиновых сорбентов / И.Н. Большаков // Гомеостаз и инфекционный процесс: Матер. II Всерос. науч. конф. Саратов, 1998. -С.14.
9. Большаков, И.Н. Клеточный, ионный и газовый состав крови при перитоните в условиях применения сорбентов на жидких матрицах / И.Н.
10. Большаков // Гомеостаз и инфекционный процесс: Матер. II Всерос. науч. конф.- Саратов, 1998. -С.13.
11. Бондарь, B.C. Применение наноалмазов для разделения и очистки белков /B.C. Бондарь, И.О. Позднякова, А.П. Пузырь // Физика твердого тела. 2004. - Вып.4. - С.737-739.
12. Бондарь, B.C. Наноалмазы для биологических исследований / B.C. Бондарь, А.П. Пузырь // Физика твердого тела. 2004. - вып.4. - С.698-701.
13. Бондарь, B.C. Применение частиц наноалмаза для экспресс-выделения рекомбинантного апообелина из Escherichia coli / B.C. Бондарь, А.П. Пузырь // Доклады Академии наук. 2000. - № 2. - С.251-253.
14. Бузин, Ю.И. Изучение адсорбции сероводорода природными цеолитами Закарпатья / Ю.И. Бузин, И.Н. Яворский // Вестник научно-технической конференции по технол. неорг. веществ и минеральных удобрений. Львов, 1988.-С.110.
15. Венштейн, С.Г. Пищевые волокна — природные многоцелевые энтеросорбенты / С.Г. Венштейн, A.M. Масик, И.В. Жулкевич // Пленум правления Республиканского научного общества терапевтов УССР: Тез. докл.-Киев, 1989.-С. 109-110.
16. Возняковский, А.П. Формирование и стабилизация суспензий наноалмазов в жидких средах / А.П. Возняковский, Т. Фуджимура, В.Ю. Долматов и др. // Сверхтвердые материалы. 2002. - №6. - С.22-27.
17. Гайдаш, А.А. Выживаемость нефрэктомированных крыс в условиях применения цеолитового энтеросорбента / А.А. Гайдаш // Вестник научных достижений. — 1996. №7. - С.3-5.
18. Гайдаш, А.А. Влияние природных цеолитов на структуру внутренних органов: Дисс. . канд. мед. наук / А.А. Гайдаш. Красноярск, 1997. - 129с.
19. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. / С. Гланц. — М.: Практика, 1999. 460с.
20. Дворкин, В.В. Использование ультрадисперсного наноалмаза для селективного осаждения легированных бором алмазных пленок / В.В. Дворкин, Н.Н. Дабановский, А.Ф. Паль // ФТТ. 2004. - т. 46. - Вып.4. -С.710-713.
21. Долматов, В.Ю. Биологически активные ультрадисперсные алмазы детонационного синтеза / В.Ю. Долматов // Патент Р.Ф.2203068 МПК А61КЗЗ/44. 2003.
22. Долматов, В.Ю. Ультрадисперсные алмазы детонационного синтеза: свойства и применение / В.Ю. Долматов // Успехи химии. 2001. - №7. -С.687-708.
23. Дубинин, М.М. Энергетика адсорбции паров воды на высококремнистых и чисто кремнеземовых цеолитах / М.М. Дубинин, Г.У. Рахматнариев // Известия АН СССР. Серия химическая. 1989. - №12. -С.2862-2864.
24. Захарьин, М.П. Применение энтеросорбентов у пострадавших в результате аварии на ЧАЭС / М.П. Захарьин, Н.В. Иванова, В.Г. Скляренко и др. //Медицина Украины. 1995. -№ 3. - С. 18-19.
25. Заугольников, С.Д. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ / С.Д. Заугольников, М.М. Коганов, А.О. Лойт и др. М.: Медицина, 1978. - 184с.
26. Коридзе, З.И. Динамика адсорбции ССЬ на природных и модифицированных формах клиноптиллолитов различных месторождений / З.И. Коридзе, Ш.Д. Сабелашвили // Природные цеолиты России. 1992. -Том 1. — С.132-134.
27. Костина, Г. От хита до блокбастера / Г. Костина // Эксперт. 2005. -№9. - С.60-64.
28. Куклин, Е.Ю. Энтеросорбция хитозаном при острой почечной недостаточности: Дисс. . канд. мед. наук. / Е.Ю. Куклин. Красноярск, 2002.- 182с.
29. Максимов, В.И. Хитодекстрин биологически активный препарат / В.И. Максимов, Г.В. Виха, О.А. Полетаева и др. // Производство и применение хитина и хитозана: Тез. 4 Всерос. Конф. - М., 1995. - С.44-46.
30. Насибов, С.М. Интерполимерные комплексы хитозана с сульфополисахаридами и аффинные сорбенты на их основе: Дис. . канд. хим. наук / С.М. Насибов . М., 1990. - 192с.
31. Неверовская, А.Ю. Структура дисперсионной среды и седиментационная устойчивость суспензий наноалмазов детонационного синтеза / А.Ю. Неверовская, А.П. Возняковский, В.Ю. Долматов //ФТТ. -2004. т. 46. - Вып.4. - С.646-648.
32. Паршин, В.А. Энтеросорбенты и их место в клинической медицине /
33. B.А. Паршин // Международный медицинский журнал. 1998. - № 4.1. C.361-365.
34. Пузырь, А.П. Способ обработки наноалмазов / А.П. Пузырь, B.C. Бондарь // бюл. № 23. RU 2258671 С2. - Опубл. 20.08.2005.
35. Пузырь, А.П. Способ получения наноалмазов взрывного синтеза с повышенной коллоидной устойчивостью / А.П. Пузырь, B.C. Бондарь // бюл. № 14. RU 2252192 С2. - Опубл. 20.05.2005.
36. Пузырь, А.П. О возможности внутривенного введения стерильных золей модифицированных наноалмазов / А.П. Пузырь, Е.В. Бортников, Н.Н. Скобелев и др. // Сибирское медицинское обозрение. 2005. - №1. - С.20-24.
37. Пузырь, А.П., Деструкция клеток крови человека при взаимодействии с детонационными наноалмазами в экспериментах in vitro / А.П. Пузырь, Д.А. Нешумаев, С.В. Тарских и др. //Биофизика. 2005 - Вып. 1. - С.101-106.
38. Пузырь, А.П. Создание люминесцентного биочипа с использованием наноалмазов и бактериальной люциферазы / А.П. Пузырь, И.О. Позднякова, B.C. Бондарь // Физика твердого тела. 2004. - вып.4. - С.740-742.
39. Пузырь, А.П. Прототип твердотельного биочипа для измерения ионов кальция / А.П. Пузырь, К.В. Пуртов, B.C. Бондарь // Биотехнология -состояние и перспективы развития: Матер. 1-го Междунар. Конгресса. -Москва, 2002. С.436-437.
40. Пузырь, А.П. Повреждающее действие детонационных алмазов на клетки белой и красной крови человека in vitro / А.П. Пузырь, С.В. Тарских, Г.В. Макарская и др. // Доклады Академии наук. 2002. - №43. - С.561 -564.
41. Пуртов, К.В. Создание надмолекулярной структуры из частиц наноалмаза и обелина на двумерной подложке / К.В. Пуртов, B.C. Бондарь, А.П. Пузырь // Доклады Академии наук. 2001. - № 3. - С.411-414.
42. Ставер, A.M. Ультрадисперсные алмазные порошки, полученные с использованием энергии взрыва / A.M. Ставер, Н.В. Губарева, А.И. Лямкин и др. // Физика горения и взрыва. 1984. -№3. - С. 100-104.
43. Филова, В.А. Вредные вещества в промышленности. Неорганические соединения элементов I IV групп / В.А. Филова. - Л.: Химия, 1988. - 300с.
44. Чиганова, Г.А. Исследование поверхностных свойств ультрадисперсных алмазов / Г.А. Чиганова // Коллоидный журнал. 1994. -№2. - С.266-268.
45. Чиганова, Г.А. Структура и свойства ультрадисперсных алмазов детонационного синтеза / Г.А. Чиганова, С.А. Чиганов // Неорганические материалы. 1999. - №5. - С.581-586.
46. Челищев, Н.Ф. Ионообменные свойства природных высококремнистых цеолитов / Н.Ф. Челищев. М.: Наука, 1988. - 127с.
47. Allen, M.J. The effects of diamond-like carbon coatings on macrophages, fibroblasts and osteoblast-like cells in vitro / M.J. Allen, F.C. Law, N. Rushton // Clin. Mater. 1994. - № 17. - P. 1 -10.
48. Allen, M.J. The growth of osteoblast-like cells on diamond-like carbon (DLC) coatings in vitro / M.J. Allen, B.J. Myer, F.C. Law et al. // Trans. Orthop. Res. Soc. 1995. - № 20. - P.489 et seq.
49. Allison, A.C. An Examination of the Cytotoxic Effects of Silica on Macrophages / A.C. Allison, J.S. Harington, M. Birbeck // J. Exp. Med. -1966. -№ 124. — P.141-154.
50. Amiji, M.M. Surface modification of chitosan membranes by complexation interpenetration of anionic polysaccharides for improved blood compatibility in hemodialysis / M.M. Amiji // J. Biomater. Sci. Polym. Ed. - 1996. - № 8. - P.281-298.
51. Aspenberg, P. Benign response to particles of diamond and SiC: bone chamber studies of new joint replacement coating materials in rabbits / P. Aspenberg, A. Anttila, Y.T. Konttinen et al. // Biomaterials. 1996. - № 17. -P.807-812.
52. Butter, R. In vitro studies of DLC coatings with silicon intermediate layer / R. Butter, M. Allen, L. Chandra et al. // Diam. Rel. Mat. 1995. - № 4. - P.857-861.
53. Chandy, T. Polylysine-immobilized chitosan beads as adsorbents for bilirubin / T. Chandy, C.P. Sharma // Artif. Organs. 1992. - № 16. - 1992. -P.568-576.
54. Chen, D.R. A novel approach for introducing bio-materials into cells / D.R. Chen, C.H. Wendt, D.Y.H. Pui // J. of nanoparticles research. 2000. - № 2 -P.133-139.
55. Cheung, H.S. Mitogenic effects of hydroxyapatite and calcium pyrophosphate dihydrate crystals on cultured mammalian cells / H.S. Cheung, M.T. Story, D.J. McCarty // Arthritis Rheum. 1984. - № 27. - P.668-674.
56. Dearnaley, G. Diamond-like carbon: a potential means of reducing wear in total joint replacements / G. Dearnaley // Clin. Mater. 1993. - № 12. - P.237-244.
57. Dion, I. Diamond: the biomaterial of the 21st century? / I. Dion, C. Baquey, J.R. Monties // Int. J. Artif. Organs. 1993. - № 16. - P.623-627.
58. Dion, I. Physicochemistry and Cytotoxicity of ceramics Part II: Cytotoxicity of ceramics / I. Dion, L. Bordenave, F. Lefebre et al. // J. Mater. Sci.: Materials in Medicine. 1994.-№5.-P. 18-24.
59. Dion, I. Blood haemolysis by ceramics / I. Dion, M. Lahaye, R. Salmon et al. // Biomaterials. 1993. - № 14. - P. 107-110.
60. Dion, I. Hemocompatibility of diamond-like carbon coating / I. Dion, X. Roques, C. Baquey et al. // Biomed. Mater. Eng. 1993. - № 3. -P.51-55.
61. Du, C. Morphological behaviour of osteoblasts on diamond-like carbon coating and amorphous C-N film in organ culture / C. Du, X.W. Su, F.Z. Cui, X.D. Zhu//Biomaterials. 1998.-№ 19.-P. 651-658.
62. Franks, J. Medical applications of diamond-like carbon coatings / J. Franks, D. Finch // Nanotechnology in Medicine and the Biosciences. The Netherlands: Gordon and Breach Publishers, 1996. - P. 133-138.
63. Ganizal, G. Multiple twinned gold nanorods grown by bio-reduction techniques / G. Ganizal, J.A. Ascencio, J. Gardea-Torresday, M. Jose Yacaman // J. of nanoparticles res. 2001. - Vol.3. - P.475-481.
64. Gardea-Torresdey, J.L. Gold nanoparticles obtained by bio-precipitation from gold (III) solutions / J.L. Gardea-Torresdey, K.J. Tiemann, G. Gamez et al. // J. of nanoparticles res. 1999. - Vol.l. - P.397-404.
65. Griss, P. Biocompatibility of high density alumina and its applications in orthopedic surgery / P. Griss, G. Heimke // Biocompatibility of Clinical Implant Materials, Volume I. CRC Press, Boca Raton, FL, 1981.- P.155-198.
66. Guglielmotti, M.B. A histomorphometric study of tissue interface by laminar implant test in rats / M.B. Guglielmotti, S. Renou, R.L. Cabrini // J. Oral Maxillofac. Implants. 1999. -№ 14. - P.565-570;
67. Gutwein, L.G. Ostepblast and chrondrocyte proliferation in the presence of alumina and titania nanoparticles / L.G. Gutwein, T.J. Webster // J. of nanoparticles res. -2002. Vol.4. -P.231-238.
68. Hainfeld, J.F. The use of gold nanoparticles to enhance radiotherapy in mice / J.F. Hainfeld, D.N. Slatkin H.M. Smilowitz // Phys. Med. Biol. 2004. - Vol. 49. - P.309-315.
69. Heath, J.C. Carcinogenic properties of wear particles from prostheses made in cobalt-chromium alloy / J.C. Heath, M.A.R. Freeman, S.A.V. Swanson // Lancet. -1971.-Vol. 1. -P.564-566.
70. Hedenborg, M. Quartz-Dust-Induced Production of Reactive Oxygen Metabolites by Human Granulocytes / M. Hedenborg, M. Klockars // Lung. -1989.-Vol.167.-P.23-32.
71. Hian, L.C. Nanodiamond thin film electrodes: metal electro-deposition and stripping processes / L.C. Hian, K.G. Grehan, C.H. Goeting // Electroanalysis. -2003. № 3. - P. 169-174.
72. Higson, F.K. Oxygen radical production by horse and pig neutrophils induced by a range of crystals / F.K. Higson, O.T. Jones // J. Rheumatol. 1984. -№ 11. - P.735-740.
73. Hirano, S. Chitin and chitosan for use as a novel biomedical material / S. Hirano, Y. Noishiki, J. Kinugawa et al. // Advances in biomedical polymer. -1987.-Vol.35.-P.285-297.
74. Ilium, L. Chitosan as a novel nasal delivery system for peptide drugs / L. Ilium, N.F. Farraj, S.S. Davis // Pharm. Res. 1994. -№11. -P.l 186-1189.
75. Jing, S.B. Effect of chitosan on renal function in patients with chronic renal failure / S.B. Jing, L. Li, D. Ji et al. // J. Pharmacol. 1997. - Vol. 49, № 7. -P.721-723.
76. Jones, M.I. Haemocompatibility of DLC and TiC-TiN interlayers on titanium / M.I. Jones, I.R. McColl, D.M. Grant et al. / Diam. Rel. Mat. 1999. -№8. - P.457-462.
77. Kawanabe, K. Effects of injecting massive amounts of bioactive ceramics in mice / K. Kawanabe, N. Yamamuro, T. Nakamura, S. Kotani // J. Biomed. Mater. Res. 1991.-№25.-P.l 17-128.
78. Kossovsky, N. Conformationally stabilizing self-assembling nanostructured delivery vehicles for biochemically reactive pair / N. Kossovsky, A. Gelman, H.J. Hnatyszyn et al. // Nanostructured Materials. 1995. - Vol5, № 2. - P.233-247.
79. Kossovsky, N. Surface-modified diamond nanoparticles as antigen delivery vehicles / N. Kossovsky, A. Gelman, H.J. Hnatyszyn et al. // Bioconjugate Chemistry. -1995. Vol. 6, No. 5. - P.507-511.
80. Kotelnikova, R.A. Nanobionics of pharmacologically active derivatives of fullerene Сбо / R.A. Kotelnikova, G.N. Bogdanov, E.C. Frog et al. // J. of nanoparticles research. 2003. - Vol.5. - P.561-566.
81. Lappalainen, R. Diamond coated total hip replacements / R. Lappalainen, A. Anttila, H. Heinonen // Clin. Orthop. 1998. - Vol. 352. - P. 118-127.
82. Lemke, S.L. Development of a multi-tiered approach to the in vitro prescreening of clay-based enterosorbents / S.L. Lemke, S.E. Ottinger, K. Mayura et al. // Animal feed science and technology. 2001. - Vol.93. - P. 17-29.
83. Lu, L. Diamond-like carbon as biological compatible material for cell culture and medical application / L. Lu, M.W. Jones, R.L. Wu // Biomed. Mater. Eng. 1993.- №3.-P.223-228
84. Luhr, H.G. Comparative studies on phagocytosis of coal powders of various carbonification grades, also of quartz and diamond powders in tissue cultures / H.G. Luhr // Arch. Gewerbepath. 1958. - №16. - P.355-374.
85. Marken, F. For electrochemical triple-interface processes at boron-doped diamond electrodes / F. Marken, R.G. Compton, C.H. Goeting et al // J. Solid State Electrochem. 2001. - Vol. 5. - P.88-93.
86. Marken, F. Compton Microwave activation of electrochemical processes: enhanced Pb02 electrodeposition, stripping and electrocatalysis / F. Marken, Y.C. Tsai, A. J. Saterlay et al / J. Solid State Electrochem. 2001. - № 5. - P.313-318.
87. Mitura, K. The inhibition of hemolisis in presence diamond powder particles in conditions of free radical damage / K. Mitura, G. Bartosz // International Conference 4-th Nanodiamond and Related Materials. Abstract book. Zakopane. Poland, 2005.-P. 72.
88. Mitura, K. Bioactivity of diamond powder particles in cultured leukemia cells / K. Mitura, B. Rychlik, P. Guzenda et al. // International Conference 4-th Nanodiamond and Related Materials. Abstract book. Zakopane. Poland, 2005. -P. 169.
89. Plotnikov, V.M. A study of antiblastic and toxicity of nanodiamond / V.M. Plotnikov, N.A. Skorik, E.V. Plotnikov et al // International Conference 4-th Nanodiamond and Related Materials. Abstract book. Zakopane. Poland, 2005. -P.132.
90. Puzyr, A.P. Feasibility of creation of bioluminescent chips using nanodiamonds and light-emitting proteins / A.P. Puzyr, V.S. Bondar // Proceedings of International Conference on Biophotons and Biophotonics. Beijing, China, 2003.-P.68.
91. Robertson, J. Deposition of diamond-like carbon / J. Robertson // Phil. Trans. Roy. Soc. 1993. - Vol. 342. - P.277-286.
92. Robertson, J. Deposition mechanisms for promoting sp3 bonding in diamond like carbon / J. Robertson // Diam. Rel. Mat. 1993. - Vol. 2. - P.984-989.
93. Robertson, J. Mechanical properties and structure of diamond-like carbon / J. Robertson // Diam. Rel. Mat. 1992. - Vol. 1. - P.397-406.
94. Schlesinger, R.B. Clearance and translocation of aluminum oxide (alumina) from the lungs / R.B. Schlesinger, C.A. Snyder, L.C. Chen // Inhal. Toxicol. -2000.-Vol.10.-P.927-939.
95. Service, R.F. Nanomaterials show sins of toxity / R.F. Service // Science. -2003.-Vol.300.-P.243.
96. Shanbhag, A.S. Macrophage/particle interactions effect of size, composition and surface area / A.S. Shanbhag, J.J. Jacobs, J. Black et al. // J. Biomed. Mater. Res. - 1994. - Vol.28. - P.81-90.
97. Spilberg, J. M. Induction of a chemotactic factor from human neutrophils by diverse crystals / J.M. Spilberg, L. Simchowitz // J. Lab. Clin. Med. 1982. -Vol.100.-P.399 404.
98. Tang, L. Biocompatibility of chemical-vapor-deposited diamond / L. Tang, C. Tsai, W.W. Gerberich //Biomaterials. 1995 Vol. 16. - P.483-488.
99. Thomson, L.A. Biocompatibility of diamond-like carbon coating / L.A Thomson, F.C. Law, N. Rushton, J. Franks // Biomaterials. 1991. -Vol.12. -P.37-40.
100. Trckova, M. Kaolin, bentonite, and zeolites as feed supplements for animals: health advantages and risks / M. Trckova, L. Matlova, L. Dvorska, I. Pavlik // Vet. Med. 2004. - №10. - P.389-399.
101. Wang, L. Microstructure and chemical state of hydroxyapatite/silk fibroin nanocomposites synthesized via a wet-mechanochemical route / L. Wang, R. Nemoto, M. Senna // J. of nanoparticles research. 2002. - Vol.4. - P.535-540.
102. Wang L., Nemoto R., Senna M. Three-dimensional porous network structure developed in hydroxyapatite-based nanocomposites containing enzymes pretreated silk fibroin // Journal of nanoparticles research 2004, V.6, p.91-98.
103. Xiao, S. Selfassembly of metallic nanoparticle arrays by DNA scaffolding / S. Xiao, F. Liu, A.E. Rosen et al. // J. of nanoparticles research. 2002. - Vol.4. -P.313-317.
104. Yagi, M. Effect of chitosan-coated dialdehyde cellulose, a newly developed oral adsorbent, on glomerulonephritis induced by anti-Thy-1 antibody in rats / M. Yagi, S. Kato, T. Nishitoba et al. // Nephron. 1998. - Vol. 78, № 4. - P.433-439.
105. Zhao, Y.Q. DNA biosensor with high sensitivity amplified by gold nanoparticles / Y.Q. Zhao, L. Lin, J.R. Li et al.// J. of nanoparticles research. -2001.-Vol.3.-P.321-323.
106. Zhu, S.H., Hydroxyapatite nanoparticles as a novel gene carrier / S.H. Zhu, B.Y. Huang, K.C. Zhou et al. // J. of nanoparticles research. 2004. - Vol.6. -P.307-311.