Автореферат и диссертация по медицине (14.03.01) на тему:Морфофункциональные особенности интерстиция в условиях метода лимфотропного введения цитостатиков (анатомо-экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Морфофункциональные особенности интерстиция в условиях метода лимфотропного введения цитостатиков (анатомо-экспериментальное исследование)
На правах рукописи
005002560
Шилов Александр Борисов!
Морфофункциональные особенности интерстиция в условиях метода лимфотропного введения цитостатиков (анатомо-экспериментальное исследование)
14.03.01 - анатомия человека
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 7 НОЯ 2011
Новосибирск - 2011
005002560
Работа выполнена в лаборатории экспериментальной лимфологии Общества с ограниченной ответственностью «Международный центр клинической лимфологии» (г. Пермь)
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Гаряева Надежда Александровна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Горчаков Владимир Николаевич
кандидат медицинских наук, доцент Аристова Елена Серафимовна
Ведущая организация: Федеральное государственное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (г. Санкт-Петербург)
Защита диссертации состоится « (р » ^^¿С^кО'^^ 2011 г. на заседании диссертационного совета Д 208.062.05 ттри Новосибирском государственном медицинском университете (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.: (383)229-10-83)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)
Автореферат разослан «_»_2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
А. В. Волков
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Интерстиций является важнейшим звеном микроциркуляции, в котором находятся истоки лимфатической системы. Через интерстиций в обменный процесс вовлекаются лимфатические регионы обширных анатомических областей и органов (Буянов В. М. и др., 1991; Гаряева Н. А., 2000). Важно определение морфологических критериев, характеризующих его структуру, транспортные возможности в физиологических условиях и при создании «лекарственного депо». Проведение лимфотропной терапии (ЛТТ) требует знания морфофункциональных особенностей интерстиция анатомических областей, которые используются для лимфатического доступа.
Несмотря на внимание к морфологии интерстиция (Куприянов В: В., Бородин Ю. И. и др., 1983; БанинВ.В.; 2000; Сазку-БшкЬ Д., 1980; Са51еп1юк А., 1998; Zo\tzeтB.., 2003 и др.), этому аспекту практически не уделено внимания. При ЛТТ интерстиций служит активной средой, модулирующей тканевое давление (Оиу1оп С., 1971), приводящее к состоянию «активного функционирования тканей» (Бородин Ю. И., 1998, 2001; Гаряева Н. А., 2001). Известно, что рН является одним из универсальных регуляторов транспортных процессов в тканях (Афанасьев В. Г. и др., 1991). Изучение воздействия цитостатиков и их рН на массоперенос в икгерстиции не предпринималось.
Таким образом, изучение морфологии и физиологии интерстиция, создание критериев сохранности его морфофункционального состояния при лимфотропном введении (ЛТВ) цитостатиков является актуальной и пока не решенной проблемой.
Цель исследования. Изучить в эксперименте морфофункциональные особенности интерстиция подкожной клетчатки (ПК) паховой области крыс, используемой в качестве зоны лимфатического доступа, на фоне традиционного и лимфотропного введения цитостатиков.
Задачи исследования
1. Изучить макро-микроанатомию, морфометрические показатели ПК паховой области крыс в физиологических условиях.
2. Исследовать строение и морфометрические показатели интерстиция после традиционного и лимфотропного введения цитостатиков в сроки эксперимента: б часов, 1 сутки, 6 суток, 60 суток.
3. Исследовать строение печени через 6 часов, 1 сутки, 6 суток и 60 суток, головного мозга через 60 суток после традиционного и лимфотропного введения цитостатиков.
4. Исследовать удельную гидравлическую проводимость (Цд) интерстиция брыжейки тонкой кишки крыс для растворов кратных концентраций цитостатиков.
Научная новизна исследования. Изучено строение интерстиция ПК паховой области крыс как зоны лимфатического доступа после традиционного введения циклофосфана, метотрексата, фторурацила. Установлено повреждающее действие цитостатиков при подкожном депонировании.
Изучены различия интерстиция ПК паховой области, печени и головного мозга после традиционного и лимфотропного введения цитостатиков, свидетельствующие в пользу ЛТВ.
Создана комбинация цитостатиков для введения в интерстиций с нейтральным уровнем рН; выработаны критерии морфофункциональной достаточности интерстиция и сохранности лимфатического региона.
Теоретическая и практическая значимость работы. Новые сведения о структуре и функции интерстиция ПК паховой области, данные о регулирующей роли рН и химической структуре препаратов на гидравлическую проводимость интерстиция вносят вклад в развитие теории интерстициального массопереноса и интерстициологии. Результаты могут быть использованы при изучении других зон лимфатического доступа.
Принципы создания комбинации цитостатиков для ЛТВ служат основой
для разработки других рН нейтральных экспериментальных моделей
4
«агрессивных» фармакологических препаратов с целью эффективного ЛТВ.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Интерстиций подкожной клетчатки паховой области крысы имеет необходимые параметры области лимфатического доступа, что позволяет динамически насыщать его лекарственными растворами.
2. Структурные изменения интерстиция при длительном традиционном введении цитостатиков проявляются атрофией клетчатки и фиброзом. Длительное лимфотропное введение цитостатиков не вызывает повреждения интерстиция.
3. Лимфотропное введение цитостатиков минимально повреждает печень и головной мозг, сохраняет микроанатомическую структуру органов.
4. Гидравлическая проводимость интерстиция брыжейки для цитостатиков регулируется уровнем рН растворов, зависит от дозы и температуры. Созданная комбинация с уровнем рН 6,7-7,5 создает устойчивый поток через интерстиций и адекватный транспорт.
Апробация результатов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Сибирском съезде лимфологов с международным участием (Новосибирск, 2006), на III съезде лимфологов России (Москва, 2008), на Международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (Новосибирск, 2008).
Внедрение результатов исследования.. Материалы диссертации
внедрены в практическую деятельность и образовательный процесс
лаборатории экспериментальной лимфологии ООО «Международный центр
клинической лимфологии», в практическую деятельность лаборатории синтеза
активных реагентов Института технической химии Уральского отделения РАН,
клиники семейной медицины ООО «Лимфатек», внедрены в учебный процесс
кафедры анатомии человека Новосибирского государственного медицинского
университета. Получен патент на полезную модель «Устройство для
определения массопереноса лекарственных веществ через интерстиций»
(№70104 от 20.01.08) авторов Н. А. Гаряевой, Д. Н. Гусина,
5
А. Б. Шилова, И. Г. Завгороднего.
Публикации. По теме выполненной диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи - в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых для публикаций основных результатов исследования.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, включает 11 таблиц и 54 рисунка, 9 приложений. Список литературы содержит 184 источника (151 отечественных и 33 зарубежных авторов).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование одобрено локальным этическим комитетом общества с ограниченной ответственностью «Международный центр клинической . лимфологаи» (г. Пермь).
Материалом для комплексного морфофункционального исследования служили органы 362 взрослых беспородных крыс-самцов. Морфологическое и морфометрическое исследование интерстиция ПК и печени проведено на 280 крысах через 6 часов, 1 сутки, 6 суток и 60 суток, головного мозга на 25 крысах через 60 суток после традиционного и лимфотропного введения. Исследование in vivo удельной гидравлической проводимости (Ьуд) интерстиция для цитостатиков произведено на 285 образцах брыжейки тонкой кишки 57 крыс. Визуализацию лимфоузлов осуществляли у 25 крыс. Крысы содержались в условиях вивария со свободным доступом к пище и воде. Материал забирали после плановой эвтаназии (Инструкция МЗ РФ, 1992).
Было сформировано 15 групп животных. Первые четыре группы
получали цитостатики однократно по классической схеме
(Переводчикова Н. И., 1996): 1-я группа - циклофосфан в дозе 2 мг/кг, в/м; 2-я
группа - метотрексат в дозе 0,5 мг/кг, в/м; 3-я группа - фторурацил в дозе
10 мг/кг, в/в; 4-я группа - комбинацию данных цитостатиков в указанных дозах
и способах введения. Последующим (5-ой, 6-ой и 7-ой) группам цитостатики
вводили подкожно в тех же дозах однократно в правую паховую область.
Восьмой группе вводили комбинацию цитостатиков для лимфотропного
6
введения в аналогичных дозах однократно в правую паховую область. Первая контрольная (9-я) группа получала 1,0 мл 0,5 % новокаина в ПК паховой области. Следующим группам (10-я и 11-я) препараты инъецировали десять раз с интервалом 6 суток. Десятая группа получала комбинацию цитостатиков традиционно; 11-я группа - лимфотропно. Второй контрольной (12-ой) группе вводили 1,0 мл 0,5 % новокаина в паховую область в аналогичные сроки. Три последние группы (13-я и 14-я - рабочие; 15-я - контрольная) использовались для изучения топографии регионарных лимфатических узлов на фоне 10-кратного введения комбинации цитостатиков традиционно и лимфотропно.
Анатомическое исследование участка кожи паховой области 100 мм2 толщиной 5,0 мм проводилось как области лимфатического доступа. Для анатомо-топографического обоснования метода JITB использовали классический метод интерстициальных инъекций красящих масс (Fohmami V., 1828). В качестве красителя брали канцелярскую тушь (Высоцкий Н. Ф., 1878; Жданов Д. А. 1955), разводили физиологическим раствором в соотношении 1:1. Прижизненную визуализацию регионарных лимфатических узлов осуществляли через 15 минут по степени заполнения красителем.
Гистологическое исследование интерстиция ПК, печени и головного мозга осуществляли на срезах с окраской гематоксилином и эозином, по ван Гизону, Суданом III (Меркулов Г. А., 1961). Для морфометрических исследований производили фотосъемку на микроскопе «Leica DMLB» с видеокамерой JVC ТК-С 1380 color video. Фиксировали видеоизображение не менее 10 полей с каждого среза при увеличении х400. Обработку цифрового изображения производили с помощью программного продукта UTHSCSA "Image tool" version 2.0 alpha 3. по трем критериям на срезе площадью 4,5 мм2: ширина пучков соединительнотканных волокон, расположенных в плоскости среза; площадь интерстициальных пространств между волокнами без эндотелиальной выстилки; площадь жировых клеток, рассчитанная в сетке Автандилова (Автандилов Г. Г., 1990).
Разработка комбинации цитостатиков для J1TB.
7
Первый этап. Разработана методика изучения зависимости уровня рН цитостатиков от дозы и температуры на 270 образцах цитостатиков (Гаряева Н. А. и др., 2008): изучение in vitro рН стандартных и кратно сниженных доз в 10, 100 и 1000 раз при температуре 36 "С, 38 "С, 40 "С; создание комбинации цитостатиков и исследование стандартной дозы и снижения в 10, 100, 1000 раз.
Второй этап. Исследование Ц.д цитостатиков для интерстиция in vivo на брыжейках тонкой кишки, (Гаряева Н. А., 2001-2002). Площадь составляла 0,000079 м2, толщина - 45 мкм. С помощью устройства для определения массопереноса лекарственных веществ через интерстиций измеряли поток в течение 10 минут при разности гидравлического давления 100 мм вод. ст., что соответствовало тканевому давлению после JITB лекарственного препарата объемом 10 мл, поддерживали температуру 38 "С и заданный уровень рН. Изучали гидравлическую проводимость для цитостатиков с уровнями рН 7,4; 6,9; 6,4. Контрольными инкубационными растворами выступали 0,9 % NaCl; смесь 1,0 % новокаина и 0,9 % NaCl; смесь 0,5 % новокаина и 0,9 % NaCl в соотношении 1 : 1, модифицированные трисаминометилметаном и 0,1 Н раствор соляной кислотой для достижения требуемого уровня рН. Исследования проводили летом, в первую половину суток, согласно хронобиологии (Бородин Ю. И, Труфакин В. А., 2002).
Результаты обрабатывали методами вариационной статистики. Вычислялись нормальность распределения выборки, средние величины, квадратичное отклонение, средняя квадратичная ошибка среднего значения, критерий достоверности Стьюдента и критерий Манна-Уитни (Углов Б. А. и др., 1994). Программы «StatSoft STATISTICA 6», «Microsoft Excel 2003».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Кожа паховой области состоит из трех слоев: эпидермиса, собственно
кожи и ПК, построенной из рыхлой соединительной ткани. Интерстиций ПК
характеризуется необходимыми параметрами области лимфатического доступа.
В нем имеется выраженная сеть соединительно-тканных волокон (ширина
8
пучков 0,21 ±0,05 мм; площадь интерстициальных пространств 0,075 ± 0,004 мм2). Многочисленные жировые дольки (площадь жировых клеток 0,13 ±0,05 мм2) разделены тонкими септами, в которых располагаются группы зрелых лимфоцитов, макрофаги с признаками фагоцитарной активности, мелкие сосуды. Таким образом, ПК паховой области крысы может выполнять функцию «интерстициального лекарственного депо» и служить моделью для исследования структуры интерстиция при введении цитостатиков.
Морфометрические параметры ПК паховой области коррелируют с данными Пеленевой И. М. (2005), проводившей сравнительные исследования ПК подмышечной, окологрудинной, позадимечевидной областей и спины.
Структура интерстиция ПК паховой области была изучена при введении цитостатиков и их комбинаций. После однократного внутримышечного и внутривенного введения цитостатиков и их комбинации через 6 часов развился умеренный лимфостаз, периваскулярный и периневральный отек, а также умеренная гистиоцитарно-лимфоцитарная реакция уменьшающиеся через 1 сутки и разрешающиеся к 6 суткам. Десятикратное введение через 60 суток привело к нарастанию фиброза ПК и атрофии жировой клетчатки (р < 0,05).
На однократное подкожное введение цитостатиков интерстиций через 6 часов реагировал выраженным лимфостазом, периваскулярным и периневральным отеком, развитием гистиоцитарно-лимфоцитарной реакции, которая наблюдалась через 1 сутки на фоне сохраняющегося отека и лимфостаза. Разрешение отека к 6 суткам сохраняло гистиоцитарно-лимфоцитарную реакцию на высоком уровне.
Особенностью однократного введения лимфотропной комбинации
цитостатиков было разрешение отека и лимфостаза через 1 сутки. После десяти
лимфотропных введений атрофии жировой клетчатки и фиброза , не
наблюдалось. Интенсивность гистиоцитарно-лимфоцитарной реакции
сохранялась на высоком уровне на 60-е сутки, т.е. было возможно повторное
введение. Лимфотропная комбинация цитостатиков с сохранением
цитоархигектоники и функциональной активности позволяет создать
9
«интерстициальное лекарственное депо».
Прижизненная интерстициальная инъекция туши показала различие между традиционным и лимфотропным введением цитостатиков. На фоне традиционного введения наблюдалось сегментарное заполнение аортально-подвздошного лимфатического узла крыс. На фоне лимфотропного введения произошло полное заполнение правых аортально-подвздошного и каудального лимфатических узлов, сопоставимое с контролем, что подтверждает сохранение функций лимфатического региона. Такое моделирование отвечает запросам клинической лимфологии (Асташов В. В., 2000; Бородин Ю. И. и др., 2001).
Морфометрические показатели позволили объективно оценить изменения в ингерстиции после введения цитостатиков. Изменение ширины пучков соединительно-тканных волокон после однократного внутримышечного и внутривенного введения цитостатиков и их комбинации к 6 суткам не отличалось от контрольных значений (р > 0,05). Многократное введение комбинации цитостатиков привело к прогрессивному уменьшению данного показателя (0,16 ±0,04 мм; р<0,05), что указывало на отдаленные повреждения в интерстиции. Известно, что при понижении кислотности среды происходит альтерация коллагена (\iusil I., 1981). Кроме того, это может быть результатом «давления набухания» (Ои>1оп А., 1971). При однократном подкожном введении цитостатиков ширина пучков соединительнотканных волокон уменьшалась значительно (р < 0,05) и полностью не восстанавливалась к 6 суткам эксперимента. Это свидетельствовало о выраженной дегидратации волокон на фоне перераспределения тканевой жидкости после введения гипертонического раствора и о прямом повреждающем действии цитостатиков на фибриллярный каркас. Поскольку исходный измененный уровень рН цитостатиков способствует сужению тканевых каналов, запускается порочный круг, усиливающий процессы альтерации. При введении лимфотропной комбинации цитостатиков достоверных изменений ширины пучков соединительно-тканных волокон выявлено не было как после однократного, так и после многократных введений на 60-е сутки (р > 0,05).
10
Площадь интерстициальных пространств после однократного внутримышечного и внутривенного введения цитостатиков и их комбинации к 6 суткам вернулась к норме (р > 0,05), в то время как после многократных введений показатель прогрессивно уменьшался к 60 суткам (р < 0,05), что указывало на повреждение интерстициального матрикса. Однократное подкожное введение цитостатиков вызывало значительное увеличение площади интерстициальных пространств за счет выраженного отека тканей, который не разрешался к 6 суткам (р<0,05). Лимфотропная комбинация цитостатиков после однократного введения к 6 суткам и многократных введений к 60 суткам не вызывала достоверных изменений (р > 0,05). Таким образом, лимфотропная комбинация цитостатиков не повреждает интерстициальный матрикс.
Площадь жировых клеток на фоне однократного внутримышечного и внутривенного введения цитостатиков и их комбинации достоверно не изменялась к 6 суткам эксперимента (р > 0,05). Повторные введения вызывали уменьшение показателя к 60 суткам эксперимента, что указывало на прямое цитотоксическое действие 0,08 ± 0,04 мм2, р < 0,05. Однократное подкожное введение цитостатиков приводило к значительному уменьшению площади жировых клеток вследствие прямого повреждающего эффекта при непосредственном контакте (р < 0,05). При введении лимфотропной комбинации цитостатиков показатели на 6 и 60 сутки эксперимента не отличались от контрольных значений (р > 0,05).
Таким образом, все морфометрические показатели подтвердили сохранность вводимой лимфотропной комбинации цитостатиков для интерстиция ПК: сохранялась структура, происходил активный транспорт из «лекарственного депо» в лимфатическое русло.
Исследования ткани печени показали, что введение лимфотропной комбинации цитостатиков во все сроки наблюдения оказывало менее выраженный гепатотоксический эффект по сравнению с традиционным введением. При традиционном введении комбинации цитостатиков через 60 суток дольковая структура печени была нарушена, проявлялась
11
гидропическая и жировая дистрофия гепатоцитов, паренхима частично замещалась на соединительную ткань, гистиоцитарно-лимфоцитарной реакция была слабо выражена. Введение лимфотропной комбинации цитостатиков через 60 суток имело менее выраженный токсический эффект: сохранялась дольковая структура печени, проявлялась умеренная гидропическая дистрофия в гепатоцитах, фиброз паренхимы отсутствовал, в портальных трактах определялась выраженная гистиоцитарно-лимфоцитарная реакция.
Аналогичная разница воздействия наблюдалась при изучении ткани головного мозга. Традиционное введение комбинации цитостатиков на 60-е сутки привело к множественным мелким периваскулярным кровоизлиянии в мягкую мозговую оболочку, перицеллюлярному отеку, выраженной дистрофии нейроцитов, увеличению числа элементов астроглии. При введении лимфотропной комбинации цитостатиков наблюдались единичные кровоизлияния, дистрофия нейроцитов была выражена слабо, наблюдалось незначительное увеличение элементов астроглии.
Различия в поведенческих реакциях и соматическом статусе экспериментальных животных на введение цитостатиков подтвердили снижение токсических проявлений центральной нервной системы при ЛТВ.
Исследование гидравлической проводимости показало, что на поток цитостатиков через брыжейку оказывают влияние рН и химическая структура препаратов. По данным исследователей (Банин В. В., 2000; Бородин Ю. И., 2001; Кононова М. Л., Гаряева Н. А.,2001, 2002), уровень рН 7,4 является верхним физиологическим порогом для открытия тканевых каналов и запуска активного интерстициального транспорта. Цитостатики относятся к группе низкомолекулярных химических соединений, и их продвижение осуществляется за счет разности концентраций по обе стороны биологической мембраны. Однако, за счет проявления токсических действия на волокна и клетки вплоть до альтерации возможно изменение конфигурации каналов и затруднение прохождения препаратов через ткани.
Раствор циклофосфана, с низким исходным уровнем рН, при
12
прохождения через интерстиций брыжейки с уровнем рН от 7,4 до 6,4 на верхнем физиологическом пороге создавал микропоток, проявляя физиологическую активность. При снижении уровня рН буферного раствора происходило уменьшение микропотока с блокадой его на нижней границе.
Исходный уровень рН исследуемого раствора метотрексата выходил за верхнюю физиологическую границу и при прохождении через интерстиций брыжейки при уровне рН 7,4 создавал минимальный микропоток. Понижение уровня рН буфера до нейтрального значения приводило к достоверному увеличению микропотока, который был максимальным при низком уровне рН 6,4. Таким образом, понижение уровня рН приводило к увеличению потока раствора метотрексата по интерстициальным пространствам.
Уровень рН фторурацила значительно превышал верхний физиологический порог и при прохождения через интерстиций брыжейки вызывал полную блокаду интерстициального транспорта. Понижение уровня рН буферного раствора запускало физиологическую активность и при уровне рН 6,4 создавался устойчивый минимальный микропоток с тенденцией к увеличению.
Комплексное исследование Ьуд интерстиция брыжейки для цитостатиков завершилось созданием комбинации препаратов и проводникового буфера, отвечающих основным требованиям эффективного интерстициального транспорта. Таким требованиям отвечали десятичные и сотенные разведения стандартных фармакологических доз комбинации циклофосфан-метотрексат-фторурацил и смеси 1 % и 0,5 % новокаина с 0,9 % ЫаС1 в соотношении 1:1. Полученные варианты комбинаций цитостатиков в различных сочетаниях обладали уровнем кислотно-основного состояния, находящимся в пределах физиологического интервала для интерстиция. В ходе эксперимента по определению Ьуд для подобранных вариантов было установлено соответствие полученных результатов с контрольными измерениями ЬуД физиологического раствора. При уровне рН 7,4 для всех подобранных вариантов определялся стабильный минимальный микропоток (р > 0,05). Снижение уровня рН до 6,9
13
приводило к достоверному увеличению микропотока, сопоставимого с контрольными показателями. Дальнейшее понижение уровня рН до 6,4 вызывало значительное ослабление тока с тенденцией к блокаде. Корреляция результатов исследования Ьуя интерстиция для комбинации цитостатиков свидетельствовала об активном продвижении цитостатиков через интерстиций брыжейки. Таким образом, разработанный метод создания лимфотропной комбинации цитостатиков представляет собой совокупность подходов по созданию раствора для ЛТВ. Максимальные значения микропотока соответствуют интервалу уровня рН 7,0 - 6,5 и фазе «активного функционирования» интерстиция (Бородин Ю. И., 2001; Кононова М. Л., Гаряева Н. А., 2001).
На основании комплексного исследования морфологических особенностей интерстиция и интерстициального транспорта были разработаны критерии оценки раствора для экспериментального ЛТВ: 1)рН раствора приближен к физиологическим значениям рН интерстиция; 2) раствор проходит через интерстиций брыжейки и показатели потока жидкости и удельной гидравлической проводимости находятся в референтном для него интервале, 3) отсутствуют структурные признаки повреждения интерстиция ПК, используемой в качестве анатомической области лимфатического доступа.
Как результат исследования критериев морфофункционального состояния интерстиция при введении цитостатиков нами предложена «Концепция интерстициального депо цитостатиков в подкожной клетчатке» (табл. 1).
Из вышеизложенного вытекает разница в определениях' подкожного й лимфотропного введения фармакологических препаратов.
Подкожное введение - интерстициальная инъекция стандартной дозы фармакологического препарата без учета свойств интерстиция и интерстициально-лимфатического взаимодействия. В результате происходит локальное повреждение интерстиция, замедление интерстициального транспорта, облитерация истоков лимфатического русла и, как следствие, снижение эффективности действия препарата.
14
Таблица 1
Сравнительная характеристика состояния интерстиция _при введении цитостатиков___
Традиционное введение Лимфотрогшое введение
Внутримышечное, внутривенное Подкожное
Первичное введение концентрированного раствора в кровеносное русло Первичное введение концентрированного раствора в ПК Первичное введение лимфотропного раствора в . ПК
4,5 < рН < 9,0 4,5 < рН < 9,0 6,8 < рН < 7,2
Вторичное насыщение интерстиция разведенным препаратом Первичное насыщение интерстиция концентрированным препаратом Первичное насыщение интерстиция лимфотропно модиф] гцированным препаратом
Активный интерстициальный транспорт Блокада интерстициального транспорта Активным интерстициальный транспорт
■ Морфофункциональные структуры интерстиция сохранены ■ Последующее введение цитостатиков возможно ■ Активное «интерстициальное лекарственное депо» не создано ■ Морфофункциональные структуры интерстиция нарушены ■ Последующее введение цитостатиков невозможно ■ Активное «интерстициальное лекарственное депо» не создано ■ Морфофункциональные структуры интерстиция сохранены ■ Последующее введение цитостатиков возможно ■ Активное «интер стициальное лекарственное депо» создано
Лимфотрогшое введение - интерстициальная инъекция
модифицированного раствора фармакологического препарата (две, три и более
стандартных доз) с учетом свойств интерстиция и интерстициально-
лимфатического взаимодействия. В результате создается интерстициальное
депо без повреждения интерстиция, адекватный интертициальный транспорт,
динамическое насыщение истоков лимфатической системы и максимальное
15
проявление свойств препарата. Это выводит обоснование эффективности лимфотропной терапии на более высокий уровень в теоретическом и практическом плане.
ВЫВОДЫ
1. Кожа паховой области крысы имеет развитую ПК, интерстициалышй компонент которой характеризуется необходимыми параметрами области лимфатического доступа и может выполнять функцию «интерстициального лекарственного депо».
2. Структурные и морфометрические изменения интерстиция ПК при традиционном введении цитостатиков приводят к атрофии клетчатки и фиброзу. При лимфотропном введении цитостатиков отсутствуют явления фиброза сохраняется лимфатический регион от интерстиция до лимфоузлов.
3. Лимфотропное введение цитостатиков имеет менее выраженный токсический эффект на структуру печени в сравнение с традиционным введением.
4. Лимфотропное введение цитостатиков приводи к менее выраженному токсическому эффекту на структуру головного мозга по сравнению с традиционным введением.
5. Гидравлическая проводимость интерстиция брыжейки для цитостатиков регулируется уровнем pH, зависит от дозы и температуры. Созданная комбинация цитостатиков для ЛТВ имеет устойчивый поток через интерстиций и соответствует адекватному ингерстициальному транспорту.
6. Разработанные критерии морфофункциональной сохранности интерстиция и лимфатического региона позволяют вводить комбинацию цитостатиков для ЛТВ в интерстиций многократно и длительно.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Шилов А. Б. Морфологические особенности интерстиция в условиях лимфотропного введения цитостатиков // Естественные и технические науки. - 2010. - № 2 (46). - С. 220-225, автора - 0,75 п.л.
2. Шилов А. Б. Функциональные особенности интерстиция в условиях лимфогропного введения цитостатиков // Естественные и технические науки. - 2010. - № 2 (46). - С.226-230, автора - 0,62 п.л.
3. ШиловА. Б. Особенности интерстициального транспорта адрибластина, винкристина и карбоплатана после лимфотропного введения (экспериментальное исследование)// Естественные и технические науки. -2010.-3 (47). - С.144-151, автора - 1,00 п.л.
4. ГаряеваН. А., ШиловА. Б., ГусинД. Н., Завгородний И. Г. Методология создания модифицированных лекарственных растворов для лимфотропной терапии // Современные проблемы экологической физиологии: тезисы Международной научно-практической конференции. -Алматы, 2008. - С. 47, автора - 0,03 п.л.
5. Гаряева Н. А., Шилов А. Б., Гусин Д. Н., Завгородний И. Г., Гаряев К. П. Технология создания модифицированных лекарственных растворов для лимфотропной терапии // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии : материалы Международной конференции. Т. 1. - Новосибирск, 2008. - С. 79-80, автора - 0,05 п.л.
6. ШиловА. Б., ГаряеваН. А., ГусинД. Н., Завгородний И. Г. Опыт лимфотропной терапии отечной формы рака молочной железы // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии : материалы Международной конференции. Т. 2. - Новосибирск, 2008. - С. 209-211, автора -0,09 п.л.
7. Пат. на полезную модель № 70104 РФ, МПК А61В5/00. Устройство для определения массопереноса лекарственных веществ через интерстиций / ГаряеваН. А., ГусинД. Н, ШиловА. Б., Завгородний И. Г.-№2007133318/22; заявл. 05.09.2007; опубл. 20.01.08. - С. 3, автора - 0,09 п.л.
Автор искренне благодарен научному руководителю доктору медицинских наук, профессору H.A. Гаряевой за научно-методическую помощь, к.м.н. Е. С. Патлусовой, сотрудникам Международного центра клинической лимфологии Д. Н. Гусину, К. П. Гаряеву и И. Г. Завгороднему, а также М. Ю. Ревякину за информационно-методическую и техническую поддержку.
Подписано к печати 31.10.2011 формат - 60x84 1/16, Усл. печ. л. 1
Бумага: офсетная Печать: трафаретная Тираж: 100 экз. Номер заказа № 335 Типография ООО "ЮГУС-ПРИНТ", ИНН 5402467637, г. Новосибирск, ул. Залесского, 4
Оглавление диссертации Шилов, Александр Борисович :: 2011 :: Новосибирск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Морфофункциональные аспекты интерстиция.
1.2. Эффективность введения цитостатических препаратов в лимфатическую систему.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Материалы исследования.
2.2. Методы исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Результаты макро-микроскопических исследований кожи и подкожной клетчатки паховой области крысы в физиологических условиях.
3.2. Результаты морфологического исследования подкожной клетчатки после внутримышечного и внутривенного введения цитостатиков
3.3. Результаты морфологического исследования подкожной клетчатки после подкожного и лимфотропного введения цитостатиков
3.4. Результаты морфометрического исследования подкожной клетчатки после введения цитостатиков.
3.5. Результаты морфологического исследования печени в физиологических условиях.
3.6. Результаты морфологического исследования печени после внутримышечного и внутривенного введения цитостатиков.
3.7. Результаты морфологического исследования печени после подкожного и лимфтропного введения цитостатиков
3.8. Результаты морфологического исследования головного мозга после введения цитостатиков.
3.9. Результаты исследований зависимости уровня рН от дозы цитостатиков и температуры in vitro.
3.10. Результаты исследования гидравлической проводимости интерстиция брыжейки тонкой кишки крысы для цитостатиков.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Анатомия человека", Шилов, Александр Борисович, автореферат
Актуальность проблемы. Онкологическая заболеваемость в общей структуре занимает второе место после патологии сердечно-сосудистой системы. За последние десять лет показатель заболеваемости раком вырос на 16%, показатель смертности от онкопатологии - на 14% (Голикова Т.А., 2010). К сожалению, рак диагносцируется слишком поздно: около 60% людей узнают об этом на III -IV стадиях болезни (Медведев Д.А., 2010; Чисов В.И., 2010). В настоящее время хирургический метод лечения злокачественных новообразований должен рассматриваться как определенный этап, направленный на иссечение максимальной части опухоли. Все радикальные операции необходимо сопровождать лучевой и лекарственной противоопухолевой терапией минимум в течение двух - пяти лет с целью уничтожения рассеянных в организме злокачественных клеток, которые являются потенциальным источником развития метастазов (Привалов A.B., 2004; Суколинский В.Н., 2005).
Несмотря на то, что лучевой и лекарственный методы терапии злокачественных новообразований способны обеспечить полную деструкцию любой опухоли, остается не решенной центральная проблема избирательности противоопухолевого воздействия на новообразования. Дальнейшее повышение эффективности лучевой и лекарственной терапии ограничено высокой токсичностью цитостатиков и лучевого воздействия на здоровые ткани (Переводчикова Н.И., 1996; Идрисов A.A. и др., 1999).
На основании достижений фундаментальной лимфологии в России развивается клиническая лимфология. Перспективным методом патогенетического лечения самых распространенных заболеваний является лимфотропная терапия, благодаря которой происходит «адресная» доставка лекарственного вещества. Теоретические основы «лимфатической терапии» были изложены в работе чешского ученого P.Malek (1963), где впервые встречается термин «лимфотропный». В школах известных отечественных лимфологов: Ю.И. Бородина, Ю.М.Левина, Ю.Е.Выренкова, а также С.У.
Джумабаева и др. разработаны теоретичекие и практические основы лимфотропной терапии.
Развивающиеся технологии лимфатического доступа (ТЛД) способствуют решению актуальной задачи улучшения химиотерапии раковых опухолей, поскольку именно лимфатическая система, генеральной функцией которой является дренаж и детоксикация тканей, при развитии злокачественного процесса становится главным путем оттока продуктов некробиоза опухоли и распространения клеточных элементов (Бородин Ю.И. и др., 2005; 2008). Метод эндолимфатической полихимиотерапии разработан в Ростовском НИИ онкологии (Панков А.К., 1976; Сидоренко Ю.С., Панков А.К., 1985). Более 20 лет известен лимфотропный путь доставки лекарственных противоопухолевых препаратов (Левин Ю.М., Савельев В.Н., 1983; Левин Ю.М., 1986). Однако, в лечении новообразований лимфотропная терапия до сих пор не получила должного распространения.
Одной из причин, сдерживающих внедрение патогенетически обоснованного метода лимфотропного доступа в практическое здравоохранение является то, что фармацевтической промышленностью не выпускаются лекарственные формы известных цитостатиков для лимфотропного введения. Актуалено создание модифицированных лекарственных растворов на основе имеющихся официнальных лекарственных препаратов.
Проведение лимфотропной терапии требует изучения особенностей интерстиция анатомических областей, используемых для лимфатического доступа в физиологических условиях, а также морфологического и функционального исследования его в условиях воздействия цитостатиков. Несмотря на внимание к морфологии интерстиция (Куприянов В.В., Бородин Ю.И. и др., 1983; Банин В.В.; 2000; Бородин Ю.И., Лесин Я.М.2005; Пеленева И.М., 2005; Сав^у-впиШ I., 1980; Са81епЬо1г А., 1998; гоИгег Н., 2003 и др.), этому аспекту практически не уделено внимания.
Интерстиций - это не просто рыхлая волокнистая соединительная ткань, окружающая клетки, но и активная среда, модулирующая тканевое давление (Guyton С., 1971). Проведение лимфотропной терапии сопряжено с изменением транспортных процессов, так как при интерстициальном введении лекарственных веществ сдвигаются величины водных объемов и соотношение свободной и связанной воды. Вследствие этого меняются градиенты гидростатического и коллоидно-осмотического давлений. Для улучшения интерстицильного транспорта препаратов, вводимых лимфотропно, необходимо достичь состояния активного функционирования (Бородин Ю.И., 1998; 2001; Кононова М.Л., Гаряева H.A., 2001). В настоящее время эти процессы остаются наименее изученной частью в системе несосудистой микроциркуляции.
Физико-химические свойства матрикса интерстиция, обеспечивая транспортные процессы по потребности региона, также подвержены изменению в условиях поступления лекарственных веществ, которые имеют свои значения pH, отличные от таковых интерстиция. Известно, что pH интерстиция является одним из универсальных регуляторов транспортных процессов в тканях (Афанасьев В.Г. и др., 1991; Кононова M.JL, Гаряева H.A., Гусин Д.Н., 2001; Пеленева И.М. 2005; Гаряева H.A., 2006). Проведенное исследование фильтрационного транспорта лекарственных растворов изониазида, используемых для лечения туберкулеза, с разным значением pH выявили возможность эффективной регуляции транспортных процессов в интерстиции (Гаряева H.A., 20021; Пеленева И.М.,2005). Подобных исследований в отношении цитостатиков ранее не предпринималось.
Таким образом, изучение морфологических и функциональных особенностей интерстиция, а также создание критериев его сохранности на фоне введения модифицированных лекарственных растворов (MJIP) известных цитостатиков является актуальной и пока не решенной проблемой
1 Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ «Урал-2002» №02-04-96410 (рук. H.A. Гаряева) современной лимфологии. Актуально создание рекомендаций в отношении концентраций цитостатиков, адекватно влияющих на структуру интерстиция и транспортные процессы, сохраняющих клиническую эффективность. Все это требует дальнейшего изучения и теоретического обоснования лимфотропного доступа с целью внедрения его в клиническую практику.
Цель исследования
Изучить в эксперименте морфофункциональные особенности интерстиция подкожной клетчатки паховой области крысы, используемой в качестве зоны лимфатического доступа, печени и головного мозга на фоне традиционного и лимфотропного введения цитостатиков и дать обоснование метода лимфотропного введения цитостатиков.
Задачи исследования
1. Изучить макро-микроанатомию, а также морфометрические показатели интерстиция подкожной клетчатки (ПК) паховой области крыс в физиологических условиях.
2. Исследовать строение интерстиция и морфометрические показатели подкожной клетчатки паховой области крыс в сравнительном аспекте после внутримышечного, внутривенного, подкожного и лимфотропного введения цитостатиков в разные сроки эксперимента: 6 часов, 1 сутки, 6 суток, 60 суток.
3. Исследовать в сравнительном аспекте строение печени через 6 часов, 1 сутки, 6 суток и 60 суток, а также головного мозга через 60 суток после внутримышечного, внутривенного, подкожного и лимфотропного введения цитостатиков.
4. Исследовать удельную гидравлическую проводимость (Ь>д > интерстиция брыжейки тонкой кишки крысы для растворов кратных концентраций цитостатиков.
Научная новизна исследования
1. Впервые изучены различия строения Ис подкожной клетчатки паховой области как зоны лимфатического доступа после внутримышечного, внутривенного и подкожного введения циклофосфана, метотрексата и фторурацила. Установлены различия, свидетельствующие о повреждающем действии цитостатиков при местном депонировании.
2. Впервые изучены различия Ис ПК паховой области как зоны лимфатического доступа после традиционного введения (ТВ) официнального лекарственного раствора (ОЛР) циклофосфан-метотрексат-фторурацил (СМР) и лимфотропного введения МЛР СМБ. Обнаружена сохранность структур интерстиция, выраженная при лимфотропном введении.
3. Впервые показаны отличия в гепато- и церебротоксических проявлениях при разных путях введения цитостатиков. При лимфотропном введении в органах отмечены минимальные изменения, при традиционном введении - более выраженные.
4. Впервые на основании изучения зависимости уровня рН кратных концентраций цитостатиков при различной температуре экспериментально разработан метод создания модифицированных лекарственных растворов для лимфотропного введения с контролируемым уровнем рН, соответствующим рН интерстиция.
5. Впервые на основании результатов удельной гидравлической проводимости (ЬуД) Ис брыжейки крысы для растворов кратных концентраций цитостатиков создана комбинация для непосредственного введения в Ис.
6. Впервые на основании изучения особенностей Ис в условиях метода лимфотропного введения цитостатиков выработаны критерии его морфологической сохранности и функциональной активности лимфатического региона от Ис до регионарных лимфатических узлов.
Теоретическая и практическая значимость работы
Новые сведения о структуре и функции Ис ПК паховой области, используемой для лимфатического доступа, а также данные о регулирующей роли рН и 10 на гидравлическую проводимость интерстиция вносят вклад в развитие теории интерстициального массопереноса и интерстициологии. Эти результаты исследования могут быть использованы для изучения других зон лимфатического доступа и дальнейшего изучения системы интерстиций -лимфатический аппарат органов.
Методические принципы экспериментального получения модифицированных лекарственных растворов цитостатиков для лимфотропного введения позволяют создавать другие модели растворов, адекватно влияющих на Ис и интерстициальный транспорт. Все это способствует выработке обоснованных рекомендаций разовых и курсовых доз препаратов для лимфотропного введения фармацевтических препаратов.
Метод лимфотропного введения цитостатиков на основании созданного модифицированного раствора может быть использован в онкологии, хирургии, ревматологии, дерматологии и др.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Кожа паховой области крысы имеет развитую ПК. Интерстициальный компонент характеризуется необходимыми параметрами области лимфатического доступа и возможностью динамического насыщения лекарственными растворами.
2. Структурные и морфометрические изменения Ис ПК после длительного введения цитостатиков проявляются атрофией клетчатки и фиброзом. Подкожное введение цитостатиков в короткие сроки приводит к выраженным изменениям структуры и морфометрических показателей Ис, в то время как длительное лимфотропное введение МЛР СМР не вызывает повреждения Ис ПК.
3. Лимфотропное введение МЛР СМБ имеет минимально выраженные гепато- и церебротоксический эффекты, что позволяет сохранить морфологическую структуру органов.
4. Гидравлическая проводимость интерстиция брыжейки крысы для цитостатиков регулируется уровнем рН растворов и зависит от дозы и температуры. Экспериментально подобранный МЛР СМИ имеет уровень рН
6,7 - 7,5, создает устойчивый поток через Ис, что соответствует адекватному интерстициальному транспорту.
Апробация работы и публикации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Сибирском съезде лимфологов с международным участием (Новосибирск, 2006), на III съезде лимфологов России (Москва, 2008), международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (Новосибирск, 2008).
По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Личный вклад автора
Весь морфологический и экспериментальный материал исследования отобран, обработан и проанализирован лично автором.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка литературы, приложений. Работа иллюстрирована 11 таблицами, 54 рисунками. Указатель литературы содержит 184 источника, из которых 151 отечественных и 33 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Морфофункциональные особенности интерстиция в условиях метода лимфотропного введения цитостатиков (анатомо-экспериментальное исследование)"
Выводы
1. Кожа паховой области крысы имеет развитую подкожную клетчатку, интерстициальный компонент которой характеризуется необходимыми параметрами области лимфатического доступа: имеет выраженную сеть соединительнотканных волокон, площадь интерстициальных пространств, составляет 0,075±0,004 мм , представлен многочисленными жировыми клетками, а, следовательно, может выполнять функцию «интерстициального лекарственного депо».
2. Структурные и морфометрические изменения интерстиция подкожной клетчатки при традиционном введении цитостатиков и ОЛР СМИ в короткие сроки незначительны, но на 60-е сутки введение ОЛР СМБ привело к атрофии клетчатки с уменьшением размеров адипоцитов и частичным замещением их на фиброзную ткань. Подкожное введение цитостатиков уже в короткие сроки привело к выраженным изменениям структуры интерстиция, в отличие от лимфотропного введения МЛР СМБ, при котором даже через 60 суток отсутствовали явления атрофии жировых клеток и фиброза подкожной клетчатки и сохранен лимфатический регион от интерстиция до лимфоузлов.
3. Лимфотропное введение МЛР СМБ через 60 суток имеет менее выраженный токсический эффект на структуру печени по сравнению с ОЛР СМБ, при котором деформирована дольковая структура печени, выражены дистрофия гепатоцитов, очаговый склероз и нарушения лимфо-и гемодинамики в портальных трактах. При лимфотропном введении МЛР СМБ дольковая структура печени сохранена, дистрофия в гепатоцитах умеренная, замещение паренхиматозной ткани на соединительную ткань отсутствовало, в портальных трактах определялась выраженная гистиоцитарно - лимфоцитарная реакция на фоне адекватной лимфо- и гемодинамики.
4. Лимфотропное введение МЛР СМБ через 60 суток приводило к менее выраженному токсическому эффекту на структуру головного мозга по сравнению с традиционным введением ОЛР СМБ, при котором в мозге были обнаружены множественные мелкие периваскулярные кровоизлияния в мягкую мозговую оболочку, перицелюлярный отек, выраженная дистрофия нейроцитов, увеличение числа элементов астроглии. При введении МЛР СМБ в мозге были единичные кровоизлияния, дистрофия только части нейроцитов, незначительное увеличение элементов астроглии.
5. Гидравлическая проводимость интерстиция брыжейки для цитостатиков регулируется уровнем рН растворов, который имеет дозозависимый эффект и зависит от температуры. Созданный МЛР имеет рН 6,7 - 7,5. В эксперименте было установлено, что МЛР СМБ имеет устойчивый поток через интерстиций, что соответствуют требованиям адекватного интерстициального транспорта.
6. Разработанные в эксперименте критерии морфофункциональной сохранности интерстиция и лимфатического региона в целом позволяют вводить МЛР СМБ непосредственно в интерстиций многократно и длительно.
Заключение
Достижения современной медицины во всех развитых странах мира нивелируются рядом проблем, частью которых являются чрезмерные финансовые расходы национальных систем здравоохранения в области фармакологии. Увеличение бюджетных ассигнований связано с ростом спроса на фармацевтическую продукцию вследствие глобального ухудшения здоровья людей. Вместе с тем, увеличение потребления лекарственных препаратов, часто бесконтрольное, порождает проблему аллергических и токсических осложнений. Запускается порочный круг, усугубляющий ситуацию. Одной из альтернатив ресурсоемкой фармакологии могут стать разработанные на основе достижений фундаментальной науки методы эндоэкологической реабилитации и управления внесосудистым гуморальным транспортом, которые, по мнению академика Ю.И. Бородина, будут лежать в основе экологической медицины будущего.
Развитие клинической лимфологии, как прикладной науки по коррекции гуморального транспорта, выявило эффективность лимфотропного введения лекарственных препаратов в различных областях медицины - терапии, хирургии, гинекологии и др. Важность внедрения метода лимфотропного введения цитостатических препаратов объясняется потребностью в эффективных малотоксичных схемах, снижении аллергических и токсических реакций, улучшения отдаленных результатов лечения. Современная фармацевтическая промышленность не располагает формами цитостатических препаратов для лимфотропного введения. Произведенная комплексная экспериметальная морфофункциональная оценка состояния интерстиция тканей после введения модифицированных лекарственных растворов официнальных цитостатиков позволяет получить материал для дальнейшей разработки концепции по лимфотропному введению цитостатиков.
Особенности практического применения метода лимфотропного введения включают в себя: во-первых, упрощенный способ подкожного введения модифицированного раствора цитостатиков; во-вторых, «адресную» доставку препаратов по механизму «интерстиций -лимфатический капилляр - лимфатический сосуд - регионарный лимфоузел»; в-третьих; минимизацию аллергических и общетоксических осложнений.
Изложенные выше преимущества позволят повысить доступность и качество медицинской помощи широким слоям населения; снизить бюджетную затратную часть медицинских учреждений за счет уменьшения расходов на лекарственные препараты и освобождения персонала; отнести методику к ресурсосберегающим инновационным технологиям на основании достижений клинической лимфологии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Шилов, Александр Борисович
1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина. - 1990.- 384 с.
2. Абдулкадыров K.M. Применение малых доз цитозин арабинозида для лечения больных хроническим миелолейкозом / K.M. Абдулкадыров, O.A. Руковицин и др. // Вопросы онкологии. - 2001.- №. 1. С. 55-58.
3. Анапалян В.Х. Предоперационная эндолимфатическая полихимиотерапия при раке желудка / В.Х. Анапалян // Ростовский НИИ онкологии. Тезисы докладов I Всесоюзной конференции по клинической лимфологии. Подольск, 1985. - С. 170-171.
4. Аничков Н.М., Борисов A.B., Габуния У.А. Лимфатические пути метастазирования рака. Н.М.: Тбилиси, 1989. - 127 с.
5. Ардасенов A.B., Хугаева В.К. Микроциркуляторное русло кожи в условиях воспаления и коррекции методом лимфостимуляции. М.: Научный мир. - 2004. - С. 10-51.
6. Асташов В.В. Морфофункциональные изменения регионарных лимфатических узлов при моделировании опухолевого процесса / В.В. Асташов, О.Г. Афанасьева // Материалы международного симпозиума. Новосибирск, 2000. - С. 19-21.
7. Афанасьев В.Г., Езов С.Г. Массоперенос в системе капилляр -окружающая ткань. В кн.: Методы исследования массопереноса в системе микроциркуляции / под ред. Шошенко К.А. Новосибирск: Наука.-1991,- С.113-117.
8. Бабаянц Е.В. Патоморфологическая характеристика опухолевой ткани и регионарных лимфатических узлов при плоскоклеточном раке шейки матки в условиях эндолимфатического введения цитостатиков // Автореф. дис. к.м.н. Новосибирск, 2003.
9. Баранов В.И., Савкин В.В. Транспорт водорастворимых веществ через интерстиций скелетной мышцы. В кн.: Методы исследования массопереноса в системе микроциркуляции / под ред. Шошенко К.А. Новосибирск: Наука. - 1999. - С.134-141.
10. Бармина H.A. Непрямая лимфотропная терапия иммунокорректором ронколейкином при лечении туберкулеза легких у детей и подростков / H.A. Бармина // Пермский медицинский журнал. 2006. -№ 4.-С. 67-71.
11. Банин В.В. Механизмы обмена внутренней среды. Издательство РГМУ. - 2000. - 278 с.
12. Бгатова Н.П., Мешалкин Ю.П. Опухолевый ангио- и лимфангиогенез в динамике развития экспериментальной лимфосаркомы // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии СО РАМН. 2008. - Т. 1.-С. 34.
13. Бородин Ю.И., Сапин М.Р., Этинген J1.E. Общая анатомия лимфатической системы. Новосибирск: Наука. - 1990. - 241 с.
14. Бородин Ю.И., Любарский М.С. Очерки по клинической лимфологии. Новосибирск, 2001. - 192 с.
15. Бородин Ю.И. Патоморфологическая характеристика регионарных лимфатических узлов при плоскоклеточном раке шейки матки в условиях эндолимфатического введения цитостатиков / Ю.И. Бородин, С.Э. Красильников // Бюлл. СО РАМН. 2004.- № 1. с. 45-49.
16. Бородин Ю.И. Регионарный лимфатический дренаж и лимфодетоксикация / Ю.И. Бородин // Морфология. 2005. - № 40. -С. 25-28.
17. Бородин Ю.И., Песин Я.М. Мозг и жидкие среды организма. -Новосибирск, Бишкек, 2005. 184 с.
18. Бородин Ю.И. Накопление наночастиц в сторожевом лимфатическом узле и печени при развитии экспериментальной лимфосаркомы / Ю.И. Бородин // Вестник лимфологии НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. Москва, 2008. - С. 24.
19. Белушкина H.H., Северин С.Е. Молекулярные основы патологии апоптоза // Арх. патол. 2001. - № 64. - С. 51-60.
20. Берлев Г.А. Динамика изменения микроциркуляторного русла злокачественных новообразований / Г.А. Берлев // Материалы 11 Всесоюзной конференции. Москва, 1997. - С. 138-139.
21. Борисов A.B., Орлов P.C. Лимфангион (анатомия, физиология, патология). Ленинград, 1990. - 118 с.
22. Борисов A.B. Анатомия лимфангионов нижних и верхних конечностей человека. Издательский центр «Эль-фа». - 1995. - 79 с.
23. Бугров В.В. Прогностическое значение факторов, характеризующих иммунный ответ при раке желудка / Бугров В.В. // Вопросы онкологии. 2006. - № 3. - С. 301-304.
24. Бурлакова Е.Б. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей / Е.Б. Бурлакова, Н.П. Полькина // Вопросы онкологии. 1990. - № 10. -С.115-116.
25. Буянов В.М. Лекарственное насыщение лимфатической системы / В.М. Буянов, К.Ю. Данилов, А.П. Радзиховский. Киев: Наука Думка, 1991.- 136 с.
26. Бычков С.М. Биологическая роль гиалуроновой кислоты / С.М. Бычков, С.А. Кузьмин // Вопросы медицинской химии. 1986. - № 1.- С. 19-32.
27. Вапняр В.В. Теоретические и клинические аспекты развития молекулярной лимфологии / В.В. Вапняр // Вестник лимфологии. -2008.-№2.- С. 14-15.
28. Варясина Т.Н. Патологические и возрастные изменения лимфатических сосудов / Т.Н. Варясина // Актуальные вопросы профилактики и лечения. Труды С Пб ГМА. - 1997. - С. 33-34.
29. Виноградов А.Б. Роль тучных клеток в условиях воспаления и облучения ожоговой раны низкоэнергетическим лазерным светом / А.Б. Виноградов, В.А. Черешнев, В.А. Четвертных // Пермский медицинский журнал. 2003. - Том 20. - № 3-4. - С. 59-69.
30. Волосок Н.И. Микроциркуляторное русло бульбоконьюктивы здоровых людей различного возраста и его морфологическая оценка / Н.И. Волосюк, О.В. Александров // Вопросы моделирования процессов в системе микроциркуляции. Москва. - 1978. - С. 97-103.
31. Выренков Ю.Е. Лимфологические методы в хирургии и интенсивной терапии / Ю.Е. Выренков, В.И. Вторенко // Учебное пособие. -Москва, 1997. 29 с.
32. Выренков Ю.Е. Лимфатический капилляр / Ю.Е. Выренков // Вестник лимфологии. 2008. - № 3. - С. 50.
33. Выренков Ю.Е. Лимфатический посткапилляр / Ю.Е. Выренков // Вестник лимфологии. 2008. - № 3. - С. 53.
34. Гаджиева С.Ш. Цитодифференцирующие агенты в онкологии / С.Ш. Гаджиева, Е.Р. Полосухина // Вопросы онкологии. 2006. - Том 52. -№ 3.- С. 267-274.
35. Гамбарян П.П., Дукальская Н.М. Крыса. М.: Советская Наука. -1995.-С. 62-65.
36. Гареев P.A. Транскапиллярный обмен и лимфообразование / P.A. Гареев и др. Алма-Ата: Наука. - 1989. - 140 с.
37. Гаряева H.A. Значение интерстициологии в развитии лимфотропной терапии. / H.A. Гаряева // Материалы научной конференции с международным участием «Проблемы лимфологии и интеротициального массопереноса». Новосибирск, 2004. - Т. 10. -Ч. 2. - С. 233 - 239.
38. Гаряева H.A. Научное обоснование лимфотропной терапии. / H.A. Гаряева // Материалы научной конференции с международным участием «Проблемы лимфологии и интеротициального массопереноса». Новосибирск, 2004. - Т. 10. - Ч. 2. - С. 239-244.
39. Гашев A.A. Механизм формирования обратного заброса жидкости в лимфангионах / A.A. Гашев // Физиол. СССР. 1991. - Т. 77. - № 7. -С. 63-69.
40. Геращенко J1.H. Проблемы оказания квалифицированной комплексной помощи онкобольным / Л.И. Геращенко, H.A. Переверзева // Пермский медицинский журнал. Т. 21. - № 2. - 2004. -С. 120-123.
41. Гершанович M.J1. Гексален в химиотерапии распространённого рака яичников / M.JL Шершанович, М.Е. Лившиц // Вопросы онкологии. -2000. Т. 46. - № 4. - С. 480-484.
42. Говязина Т.Н. Вопросы организации паллиативной помощи онкологическим больным / Т.Н. Говязина, Т.М. Лебедева, Г. Ю. Окунева // Пермский медицинский журнал. 2003. - Т. 20. - № 2. - С. 225-229.
43. Горизонтова М.П. Морфофункциональное состояние тучных клеток / М.П. Горизонтова // Методы исследования массопереноса в системе микроциркуляции. Новосибирск: Наука. - 1991. - С. 62-64.
44. Горчаков В.Н. Морфологические методы исследования сосудистого русла / В.Н. Горчаков. Новосибирск: Изд-во СО РАМН, 1997. 440 с.
45. Григорьев C.B. Способ местной химиотерапии опухолей головного мозга / C.B. Григорьев, С.Э. Навицкий // Заявка на патент РФ № 2284815 от 2006.10.10
46. Гринёв М.В. Технология циторедуктивного лечения осложнённых форм запущенного колоректального рака в условиях стационара скорой помощи им. И.И.Дженелидзе Санкт Петербурга / М.В. Гринев, Р.В. Карачун. - http//nature.web.ru. - 2006.
47. Гусейнов В.В. Развитие лимфологии в России / В.В. Гусейнов. -Махачкала. Изд - во Лотос. - 2007. - 192 с.
48. Джумабаев С.У. Региональная лимфотропная терапия / С.У. Джумабаев, М.С. Рахимов, В.А. Хакимов. Хирургия. - 1990. - № 11. - С. 70-73.
49. Држевецкая И.А. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы./ И.А.Држевецкая. М: Высшая школа, 1994. -С. 64-68.
50. Жданов Д.А. Общая анатомия и физиология лимфатической системы / Д.А. Жданов. Л: Медгиз, 1952. - 336 с.
51. Жданов Д.А. Макромикроскопические и стереоморфологические методы исследования конструкции органов // Современные методы и техника морфологический исследований. Л.: Медгиз, 1955.
52. Иванов К.П. Напряжение кислорода в мышечных капиллярах и механизм капиллярного газообмена / К.П. Иванов, Е.П. Вовенко // Доклад АН СССР 1986. Т. 265. - № 2. - С. 494-497.
53. Индрисов A.A. Макромикроциркуляторное русло органов живота в условиях регионарной внутриартериальной и системной химиотерапии / A.A. Индрисов. Алма-Аты, РИОВАКРИ, 1999. - С. 106-110.
54. Каппучинелли П. Подвижность живых клеток / П. Каппучинели. -М.: Мир, 1982. 126 с.
55. Катаев В.П. Оценка показателей иммунограммы в условиях лимфотропной коррекции миелопидом в раннем послеоперационном периоде / В.П. Катаев, H.A. Шилова // Пермский медицинский журнал. 2003. - Т. 20. - № 1. - С. 78-86.
56. Кожемякин JI.A. Молекулярно-генетические аспекты противоопухолевой активности препарата глутоксим / JT.A. Кожемякин. ЗАО «ВАМ - исследовательские лаборатории». -Санкт-Петербург, 2006. - С. 16-18.
57. Козлов В.И. Морфофункциональные преобразования в системе микроциркуляции на разных этапах онтогенеза / В.И. Козлов // Физиология человека. 1983. - № 1. - С. 43-50.
58. Колчанов A.C. Экспериментальная химиотерапия злокачественных опухолей в сочетании с кратковременной общей гипоксией / A.C. Колчанов // Вопросы онкологии. 2001. - Том 47. - № 1. - С. 81-84.
59. Коненков В.И. Протективные функции лимфатической системы / В.И. Коненков // Материалы I Сибирского съезда лимфологов. -Новосибирск, 2006. С. 170-173.
60. Коненков В.И. Комплексный анализ функций лимфатической системы / В.И. Коненков. ГУ НИИ КиЭЛ СО РАМН г. Новосибирск // Вестник лимфологии. - 2008. - № 2. - С. 27.
61. Коновалова Н.П. Активность рубоксила при метастазах в печень колоректального рака / Н.П. Коновалова // Вопросы онкологии. -2000. Том 46. - № 4. - С. 438-441.
62. Кононова M.J1. Роль снижения pH в регуляции процесса фильтрации через внеклеточные пространства скелетной мышцы / М.Л. Кононова, В.Г. Афанасьев // Пермский медидцинский журнал. -2003.-Т. 20. -№2.-С. 35-39.
63. Копнин Б.П. Основные свойства неопластической клетки и базовые механизмы их возникновения / Б.П. Копнин // Канцерогенез. М.: Медицина. - 2004. - С. 86-102.
64. Крстич Р.В. Иллюстрированная энциклопедия по гистологии человека / Р.В. Кристич С.-Пб, 2001.-140 с.
65. Куприянов В.В. Микролимфология / В.В. Куприянов, Ю.И. Бородин и др. М.: Медицина, 1983. - 288 с.
66. Левин Ю.М. Проблемы внутритканевой и лимфососудистой терапии в онкологии / Ю.М. Левин. М.: Медицина, 1976. - 200 с.
67. Левин Ю.М. Основы лечебной лимфологии / Ю.М. Левин. М.: Медицина, 1986. - С. 147-169.
68. Лобов Г.И. Сократительная функция лимфатических сосудов при ацидозе / Г.И. Лобов, H.A. Кубышкина // Структурно-функциональные основы лимфатической системы. Санкт-Петербург, 1998. - С. 84-86.
69. Лойт A.A. Теория лимфогенного метастазирования рака и пролиферации / A.A. Лойт, A.B. Гуляев. Санкт-Петербург, ЭЛБИ-СПб. - 2005. - 87 с.
70. Ломшаков A.A. Морфофункциональные исследования регионарного и лимфатического русла при экспериментальном канцерогенезепростаты / A.A. Ломшаков. ГУ НИИ КиЭЛ СО РАМН г. Новосибирск // Вестник лимфологии. - 2008. - № 2. - С. 37.
71. Лукьянова Л.Д. Кислородозависимые процессы в клетке и её функциональное состояние / Л.Д. Лукьянова, B.C. Балмуханов. Л.: Наука. - Ленинградское отделение. - 1982. - 301 с.
72. Любарский М.С. Применение межостистных лимфостимулирующих инъекций в комплексном лечении абсцессов лёгких / М.С. Любарский, Ю.В. Чикинов // Консилиум Медикум. Фармацевтический журнал. - 2005. - № 1 (42). -5. - С. 11-13.
73. Любарский М.С. Способ забора лимфы из грудного протока / М.С. Любарский. НИИ КиЭЛ СО РАМН // Заявка на патент РФ № 94001403 от 1996.08.27.
74. Люлькин В. Д. Эндолимфатическая полихимиотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей / В.Д. Люлькин, В.К. Винницкая // Тезисы докл. 1 Всесоюзная конференция по клинической лимфологии. Подольск, 1985. - С.183-184.
75. Максимов С.Я. Способ лечения рака шейки матки / С .Я. Максимов, В.Н. Анисимов. НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова // Заявка на патент РФ № 2232593 от 2004.03.10.
76. MB АН (Международная ветеринарная анатомическая номенклатура). -М.: Изд-во Моск. ветер, академии. 1979.
77. Международная анатомическая терминология / Под ред. Л.Л. Колесникова. М.: Медицина, 2003. - С. 201 - 203.
78. Меньшикова Е.Б. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов / Е.Б. Меньшикова, Н.И. Зенков // Успехи современной биологии. 1993. - Т. 113. - В.4. - С. 442-456.
79. Мерабишвили В.М. Злокачественная меланома современные тенденции (заболеваемость, смертность, диагностика,морфологическая верификация) / В.М. Мерабишвили // Вопросы онкологии. 2006. - Т. 52. - № 3. - С. 275-287.
80. Метод сочетанной пролангированной энзимотерапии заболеваний придатков матки и интранодулярного введения антибиотиков / Ю.И. Бородин // Заявка на патент РФ № 97106546 от 1999.05.20.
81. Михайлова С.А. Паллиативная химиотерапия при опухолях биллиопанкреатодуоденальной зоны / С.А. Михайлова // Пермский медицинский журнал. 2006. - Т. 23. - № 4. - С. 33-39.
82. Моисеенко Т.И., Франциянц Е.М. Способ лечения местно-распространённого рака тела матки // Заявка на патент РФ 2243771 от 2005.01.10.
83. Молочков A.B. Саркома Капоши: современные подходы к диагностике и лечению / A.B. Молочков, М.Г. Карташев. -Connsilium Medicum. 2005. - Том 7.-31.
84. Напалков Н.П. Современные представления о механизмах концерогенеза / Н.П. Напалков, В.Н. Анисимов, П.Г. Князев. М: ВНИИМИ. - Медицина и здравоохранение, 1987.- выпуск № 5. - 83 с.
85. Неред С.Н. Хирургическое лечение рака желудка с высоким риском имплантационного метастазирования / С.Н. Неред, A.A. Клименков // Вопросы онкологии, 2005. Т.51.-С.75 -80.
86. Новичков Е.В. Анализ морфометрических параметров опухолевых клеток как прогностический признак у больных раком яичников / Е.В. Новичков, A.A. Вотинцев //Пермский медицинский журнал. -2003. Т. 20. - № 3 - 4. - С. 123 - 128.
87. Ноздрин В.Н. Гистофизиология кожи / В.Н. Ноздрин и др. Омск, Орел, 2008. - 279 с.
88. Ойфе Г.Р. Лимфотропная терапия в онкологии / Г.Р. Ойфе, А.М. Мамедов // Тезисы докл. 1 Всесоюзная конференция по клинической лимфологии. М.: Подольск, 1985. - С. 185.
89. Орлов O.A. Динамика некоторых эпидемиологичеких показателей меланомы кожи в XX и начале XXI века / O.A. Орлов, В.Д. Елькин, И.Д. Кузнецов // Пермский медицинский журнал. 2006 Т. 23. - № 2. -С. 156-162.
90. Орлов P.C. Лимфатическая система в регуляции жидкостно -макромолекулярного равновесия интерстициального пространства / P.C. Орлов // Вестник лимфологии, 2008. № 2. - С. 68.
91. Панков А.К. Эндолимфатическая полихимиотерапия злокачественных новообразований / А.К. Панков. М.: Медицина, 1976. - 135 с.
92. Панченков Р.Т. Лимфостимуляция / Р.Т. Панченков, Ю.Е. Выренков, И.В. Ярема, Н.И.Сильмонович. М.: Медицина, 1986. - 240 с.
93. Пащенков М.В. Роль дендритных клеток в регуляции иммунного ответа / М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2002. - № 5. -С. 313-321.
94. Пеленева И.М. Клинико-экспериментальное обоснование оптимизации технологий лимфологического профиля в влечении больных туберкулезом легких. / И.М. Пеленева // Автореф. дис. д.м.н. Пермь. - 2005. - С. 4-6.
95. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия / Н.И. Параводчикова. М.: 1996. - С. 222.
96. Петренко В.М. Строение мышечных слоев мышечной манжетки лимфангионов / В.М. Петренко, Е.В. Петренко // Вестник лимфологии. 2008. - № 2. - С. 64.
97. Петрищев H.H. Дисфункция эндотелия микрососудов как фактор метастазирования / H.H. Петрищев, М.В. Дубина // Вопросы онкологии // 1999. Том 45. - С. 484-492.
98. Петров C.B. Эндолимфатическая терапия с коррекцией лимфотока в лечении различных хирургических заболеваний / C.B. Петров // Автореферат диссертации доктора медицинских наук. СПб., 1995. -39 с.
99. Печатникова Е.А. Пути лимфогенного метастазирования рака желудка / Е.А. Печатникова. М.: Медицина, 1967. - 107 с.
100. Повещенко А.Ф. Тканевая инженерия перспектива развития лимфологии / А.Ф. Повещенко // Вестник лимфологии. - 2008. - № 2. -С. 31.
101. Подлужная М.Я. О реализации программы государственных гарантий медицинской помощи / М.Я. Подлужная, Ю.А. Мавликова // Материалы научной сессии ПГМА. 2004. - С. 85.
102. Привалов A.B. Нежелательные эффекты комбинированного лечения рака молочной железы (обзор литературы) / A.B. Привалов // Пермский медицинский журнал. 2004. - Т. 21. - № 1. - С. 151-157.
103. Птушкин В.В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения / В.В. Птушкин // Современная онкология. 2002. - № 2. - С. 89-90.
104. Самоделкин Е.И. Курс лекций по патологической физиологии. Часть 1./ Е.И. Самоделкин. Пермь. - 1997. - С. 57 - 61.
105. Сапин М.Р. Иммунная система человека / М.Р. Сапин. М.: Медицина. - 1996. - 304 с.
106. Серов В.В. Соединительная ткань / В.В. Серов, А.Б. Шехтер. М., 1981. - С. 312.
107. Семиглазов В.Ф. Неинвезивные и инвезивные опухоли молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов. Санкт-Петербург, 2005. - 350 с.
108. Сидоренко Ю.С. Эндолимфотическая полихимиотерапия в клинике / Ю.С. Сидоренко. Ростов-на-Дону, 1998. - 168 с.
109. Сидоренко Ю.С. Способ предоперационного лечения рака молочной железы / Ю.С. Сидоренко, Р.Н. Салетов // Заявка на патент РФ № 2265440 от 2005.12.10.
110. Сидоренко Ю.С. Способ введения лекарственных средств в матку / Ю.С. Сидоренко, Н.Е. Левченко // Заявка на патент РФ № 2215551 от 2003.05.20.
111. Сидоренко Ю.С. Способ пролонгированной лекарственной терапии / Ю.С. Сидоренко, Л .Я. Розенко // Заявки на патент № 2271833 от 2006.03.20.
112. Современные проблемы экологической физиологии. Материалы международной научно-практической конференции. Алматы., 2008.- 193с.
113. Соловьёва И.Г. Параметры иммунитета у больных раком желудка / И.Г. Соловьева, Д.Н. Егоров // Вопросы онкологии. 2006. - Том 52.- № 3. С.305 - 308.
114. Сосудистый эндотелий. Под ред. Академика АМН СССР В.В. Куприянова, проф. И.И. Бобрика, проф. Я.Л. Караганова. Киев: Здоровья. 1986. - 248 с.
115. Стенографический отчет о заседании Комиссии по модернизации и технологическому развитию экономики России. Обнинск. - 29 апреля 2010. - с. 1-6.
116. Суколинский В.Н. Новое направление терапии онкологических заболеваний: Результаты клинических и экспериментальных исследований антиоксидантного комплекса Новомин / В.Н. Суколинский. Новосибирск, 2005. - 78 с.
117. Тимофеев Ю.П. Эндолимфатическая антибиотикотерапия при раке прямой кишки // Автореферат диссертации доктора медицинских наук. М., 1997. - 19 с.
118. Углов Б.А. Основы статистического анализа и математического моделирования в медико-биологических исследованиях / Б.А. Углов, Г.П. Котельников. Самара, 1994. - 67 с.
119. Уоррем Р.П. Индукторы клеточной дифференцировки / Р.П. Уореем // Биологические методы лечения онкологических заболеваний. М: Медицина, 2002. - 936 с.
120. Физиология кровообращения. Физиология сосудистой системы. Руководство по физиологии под ред. Б.И. Ткаченко. Ленинград: Наука. - 1984. - 652с.
121. Функциональные свойства лимфатических клеток / Под ред. ак. РАМН В.И. Коненкова. Издательский дом «Манускрипт». -Новосибирск, 2008. - С. 224-242.
122. Хорошков Ю.А. Волокнистый каркас скелетных мышц, фасций и сухожилий человека / Ю.А. Хорошков, H.A. Одинцова // Архив анатомии, гистологии, эмбриологии. 1985. - Том 89. - С. 81-87.
123. Хэм А. Гистология / А. Хэм, Д. Кормак Том 2. М.: Мир. - 1983. - С. 36-105.
124. Циб А.Ф. Периферическая лимфа в оценке диагностики и эффективности лечения больных злокачественными новообразованиями / А.Ф. Циб, В.В. Вапняр // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии СО РАМН. -Новосибирск, 2008. Т. 2. - С. 187
125. Циплаков Д.Э. Рак и регионарные лимфоузлы / Д.Э. Циплаков. -Санкт-Петербург, 1997. 218 с.
126. Черданцев А. И. Пути транспорта тканевой жидкости. / А.И. Черданцев // Морфология. 1998. - Том 52. - С. 70-75.
127. Черешнев В.А. Патофизиология / В.А. Черешнев и др. М: «Вече». -2001. - с. 180- 194.
128. Черешнев В.А. О доказательной оценке средней длительности течения злокачественных новообразований / В.А. Черешнев, А.Г. Максимов // Пермский медицинский журнал. 2003. - Том 20. - № 1. -С.6-11.
129. Чернух A.M. Микроциркуляция / A.M. Чернух, П.Н. Александров, О.В. Алексеев. М.: Медицина. - 1975. - 456 с.
130. Чу Э. Химиотерапия злокачественных новообразований / Э. Чу, В. Де Вита. М.: «Практика». - 2008. - 448 с.
131. Шевченко В.В. Эффективность ЭЛПХТ в коплексном лечении онкологических заболеваний / В.В. Шевченко, В.В. Комендант. -Донецкий областной онкологический центр. Http//nature.web.ru. -2006.
132. Шевченко В.П. Лимфотропная профилактика бронхолегочных осложнений у онкологических больных В.П. Шевченко, Е.В. Гутаева. ГКБ № 3 им. профессора Остроумова. - Московский государственный медико-стоматологический университет. Http//nature.web.ru - 2006.
133. Шелепень К.Г. Эндолимфатическая химиотерапия у больных раком яичников / К.Г. Шелепень // Тезисы докл. 1 Всесоюзная конференция по клинической лимфологии. М: Подольск, 1985. - С. 193 - 194.
134. Шилов А.Б. Опыт лимфотропной терапии отечной формы рака молочной железы / А.Б. Шилов, H.A. Гаряева // Материалы международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии». 2008. - Том 2. - С.209.
135. Шилов А.Б. Особенности интерстициального транспорта адрибластина, винкристина и карбоплатина после лимфотропного введения (экспериментальное исследование) / А.Б. Шилов // Естественные и технические науки.- № 3 (47) М, 2010.- С. 144-151.
136. Шипулин А.Н. Внутриорганное лимфатическое русло языка в норме и при поражении раком / А.Н. Шипулин // Структурно-функциональные основы лимфатической системы. Выпуск 2. -Санкт-Петербург, 1998. - С. 104 - 107.
137. Шипулин А.Н. Лимфогенное метастазирование рака пищевода / А.Н. Шипулин // Структурно-функциональные основы лимфатической системы. Выпуск 2. - Санкт-Петербург, 1998. - С.107 - 110.
138. Ярема И.В. Метод лекарственного насыщения лимфатической системы / И.В. Ярема, И.А. Мержвинский, В.И. Шишло, В.Е. Вазило, В.В. Павлов, Р.В. Басанов // Хирургия. 1999. - № 1 - С. 14-16.
139. Aim Р.Е. Histamine lieerators and the mechanisms of mediator release. Akta. Otolaringol. 1984 Suppl. 414 P. 102 107.
140. Amioka Т., Kitadai Y., Tanaka S. Vascular endothelial growth factor expression predicts lymph, node metastasis of human gastric carcinomas. Scand.J.Gastroenterologi 2004 Vol. 39 P. 380 382.
141. Aukland K., Nicolaysen G. Interstitial Fluid Volume: Local Regulatory Mechanisms. Physiol. Rev. 1981. Vol. 61 P. 556 643.
142. Aukland K. et al. Intersticial lymphatic mechanisms in the control cellular fluid volume. Physiological Reviews. 2001. Vol. 73 P. 1 - 78.
143. Buzaid A.C., Balch C.M. Prognostic Factors and New American Yonit Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma. Thyrty-Eighth Annual Meeting May 18-21 Orlando 2002 P. 421 427.
144. Carr I. The Macrophage. A Review of Ultrastructure and Funkction. New York, Academic Press, 1973.
145. Casiey Smith L.R. The Concentrating of proteins in the initial lymphatic's and their redilating in the collecting Lymphatic's. Folia angiol. 1977 Vol. 25 P. 81 -89.
146. Coman D.R. Decreased mutual adhesiveness a property of cells from squamous cell carcinomas. Cancer Res. 1944. Vol. 4 P. 625 - 629.
147. Cuzick J., Baum M. Tamoxifen and contralateral brest cancer. JBJ 1985 Vol. 2 P. 282.
148. Cuzick J. Aromataze inhibitors in preventiven data from the AT AC (arimidex, tamoxifen, alone of in combination) Recent Results Cancer Rec. 2003 Vol. 163 P. 96 103.
149. Dixon D., Fleke G.P. et al. Cell proliferación and apoptosis in human uterine leiomyomas and myometria. Wirchows Arch. 2002 Vol. 441 P. 53 -62.
150. Foldi M„ Casley Smith J.R. Lymphangiology Stuttgart. N. Y. 1983 P. 832.
151. Frei E., Antman K. Pharmacologic strategies for hygdose chemotherapy. Hygdose Cancer Therapy. Baltimore: Williams and Wilkins 1992 P. 3 -13.
152. Gayton A.C. et al. Interstitial fluid pressure. Its. Effect on resistance to tissue fluid mobility. Circulación Research. 1971 Vol. 19 P. 412 419.
153. Howell A et al. Endocrinologi and hormone therapy in breast cancer. Rec. 2004 Vol. 6 P. 269 274.
154. Yocota T., Jshiyama S. et al. Lymph, node metastasis as a significant prognostic factor in gastric cancer Scand J. Gastroenterologi 2004 Vol. 39/4 P. 383 384.
155. Kinmonth L., Taylog G. The lymphatic circulation of lymphedema. Ann. Sung., 1982 Vol. 139 P. 129 136.
156. Leak L.V. Electron microscopic observations on lymphatic capillaries and the structural components of the connective tissue lymph interface. Microvascular Res. 1970 Vol. 2 P. 391.
157. Mariani G. et al. Radioguided Sentinel Lymph. Node Biopsy in Breast Cancer Surgery. Journal of Nuclear Medicine 2001 Vol. 42/8 P. 1198 -1215.
158. Mertel C.G. Chemotherapy of colorectal cancer. New. Engl. J.Med. 1994 Vol. 330 P. 1136- 1142.
159. Newman E.A., Sabel M.S. Sentinel Lymph. Node Biopsy. Performed After Neoadjuvant. Chemotherapy is Accurate in Patients with Documented Node Positive Breast Cancer at Presentation. Annals of Surgical Oncology 2007 Vol. 14 P. 2946 - 2952.
160. Page R.C. The macrophage as a secretory cell. Int. Rev. Cytol. 1978 Vol. 52 P. 119.
161. Ramachandran G. N., Reddi A.H. The Biochemistry of Collagen. New York. Plenum. 1976.
162. Rasi G., Silecchia G. et al. Antitumor effect of combined treatment with thymosin alpha 1 and interlenkin - 2 after 5 - flurouracil in liver metastasis from colorectal cancer in rats. Jnt. Cancer. 1994 Vol. 57 P. 701 -705.
163. Rosenberg L. Structure of cartilage proteoglicans. Dinamics of connective tissue macromolecules. Amsterdam. 1975 P. 121 128.
164. Schwartz L.B., Austern K.F. Structure and function of the chemical mediators of mast Cells. Mast Cell. Activation and Mediator Relese. S. Karger Basel. 1984 P. 271 321.
165. Snodgrass M.J. Ultrastructural distinction beetween reticular and collagenous fibers with an ammoniacal silver strain. Anat. Rec. 1977 Vol. 187 P. 191.
166. Supino R. Mariani M. et al. Comparative studies on the effects of doxorubicini and differentiation inducing agents on B16 melanoma cells. Europ J. Cancer. 1992 Vol. 28 P. 778 783.
167. Sutato Ward E., Sigurdson E. et al. Adjuvant chemotherapy for colorectal hepatic metastases Surg. Oncology. 1992 Vol. 1 P. 87 - 95.
168. Thunberg R. Localization of cell containing and forming histamine in gastric mucosae of the Rat. Exp.Cell.Res. 1967 Vol. 47/12 P. 108 115.
169. Van der Anvera J. et al. First internetional consensus on the methodology of lymphangiogenesis quantification in solid humen tumors. Br. J. Cancer. 2006 Vol 2 P. 1425 1429.
170. Wissmann C. et al. Pathways targeting tumor lymphangiogenesis. Clin. Cancer Res. 2006 Vol. 12 P. 6865 6868.
171. Zoltzer H. Initial lymphatics morphology and function of the endothelial cells. Departament of Cell Biology. Germany. Lymphology 2003 Vol. 36 P. 7 - 25.