Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Морфофункциональная характеристика гемобластозов в Республике Мордовия

На правах рукописи

ЗОТОВА Людмила Валентиновна

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕМОБЛАСТОЗОВ В РЕСПУБЛИКЕ МОРДОВИЯ

14.00.14 - Онкология 03.00.04 - Биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

003066233

Санкт-Петербург - 2007

003066233

Работа выполнена на кафедре патологии и курсе медицинской биохимии медицинского факультета ГОУВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева»

Научные руководители: доктор медицинских наук профессор

Надежда Алексеевна Плотникова; кандидат биологических наук профессор Людмила Яковлевна Лабзина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

Анисимов Владимир Николаевич; доктор биологических наук Зыбина Наталья Николаевна

Ведущая организация: Санкт-Петербургская государственная медицинская

академия им И И Мечникова

Защита состоится « ДА.» си^^йж! 007 г в часов на заседании диссертационного совета Д 208 052 01 при Научно-исследовательском институте онкологии им проф Н Н Петрова по адресу 197758, Санкт-Петербург, Пе-сочный-2, ул Ленинградская, 68

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при Научно-исследовательском институте онкологии им проф Н Н Петрова по адресу 197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул Ленинградская, 68

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Р В Орлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема онкологических заболеваний - одна из самых актуальных в современной медицине По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2000 год, неоплазии занимают второе место среди причин смертности населения во всем мире С каждым годом онкологическая заболеваемость неуклонно возрастает, в том числе и заболеваемость лим-фопролиферативными опухолями (Дурнов Л А, 2001, Пальцев МА и др, 2001) Заболеваемость злокачественными новообразованиями кроветворной и лимфатической ткани населения России составляет 6,5-8,3 случая на 100 000 человек населения (Чисова В И и др , 1999, Пальцев М А, 2005) В структуре детской онкопатологии гемобластозы занимают 46 % (Воробьев А И, 2002, Дурнов JIА , 2001). Наиболее значимая группа гемобластозов - лейкозы Среднемировая частота лейкозов составляет около 13 случаев из 100 000 человек населения в год (Зайчик А Ш, Чурилов JIП , 2002)

В России заболеваемость лейкозами ниже среднемировой, но за период с 1980 по 1998 г возросла от 9,4 до 13,1 случая на 100 000 человек населения (Двойрин В В и др , 1999) В частности, лейкоз в 1,3-1,5 раза чаще встречается у мужчин и наблюдается у людей преимущественно старшего возраста (>55 лет) и детей до 10 лет Частота острого лейкоза (ОЛ) у детей до 15 лет составляет 3,44,4 случая на 100 000 детей с соотношением мальчиков и девочек 1,3 1 (Пальцев М А, 2001, Дурнов Л А , 2002) Причем частота ОЛ нарастает после рождения (10 % детей заболевают в возрасте до года) и достигает пика на четвертом году жизни

В настоящее время в лечении лейкозов достигнуты большие успехи Так, за последние годы смертность при лейкозах снизилась с 22,3 до 13,1 на 1 млн детей (Черствый Е Д и др , 2002), что связано с современными методами диагностики и лечения

Заболеваемость населения лимфомами неравномерна На долю неходжкин-ских лимфом (НХЛ) приходится 5 % регистрируемых в течение года опухолей у мужчин и 4 % - у женщин, при этом НХЛ являются в 5 % случаев причиной смерти от новообразований (Greenlee R Т , 2000) По вкладу, который лимфомы вносят в сокращение продолжительности жизни, они занимают среди злокачественных новообразований четвертое место, нанося большой социальный и экономический урон (Фаучи Э, 2002)

Оценивать уровень заболеваемости и смертности очень важно с учетом показателей, характеризующих уровень онкологической помощи населению, в первую очередь возможностей диагностики и качества онкологического учета (Трапезников Н Н и др , 1998) В настоящее время собираемые на общероссийском уровне данные не позволяют оценить состояние онкологической помощи в различных возрастно-половых группах населения (распространенность, запущенность, одногодичную летальность, активную выявляемость, морфологическое подтверждение диагноза и др ) Полный и качественный анализ состояния онкопомощи больным может быть проведен в тех регионах, где мониторинг

злокачественных новообразований проводится в системе популяционного канцер-регистра

В связи с разнообразием морфологических форм НХЛ достаточно трудны для диагностики, выбора тактики лечения и прогнозирования исходов (Криволапое Ю А , 2004) Изучение эпидемиологических и морфологических особенностей заболеваемости НХЛ в структуре гемобластозов является важным этапом в организации онкогематологической помощи населению (Хансон КП и др, 2004)

Для характеристики структуры гемобластозов в регионе и верификации морфологического диагноза опухолей системы крови с учетом современной классификации ВОЗ применяется иммуногистохимическая диагностика с использованием специфических моноклональных антител Определение гистологических и иммуногистохимических вариантов гемобластозов имеет не только большое диагностическое, но и клинико-прогностическое значение для выбора адекватного лечения и назначения реабилитационных мероприятий (Шалаев В А, 1999)

Цель работы

Изучение структуры, морфофункциональной характеристики, динамики заболеваемости и эпидемиологии опухолей системы крови в Республике Мордовия (РМ)

Основные задачи исследования

1 Изучить структуру заболеваемости лейкозами и лимфомами у взрослого населения в Республике Мордовия

2 Изучить структуру гемобластозов у детей в Республике Мордовия

3 Определить относительную частоту встречаемости различных морфологических форм опухолей системы крови в РМ на основе диагноза в соответствии с классификацией ВОЗ

4 Исследовать динамику некоторых показателей эндогенной интоксикации и ПОЛ у больных лейкозами и лимфомами

Научная новизна

Впервые по результатам исследований биопсийного и операционного материала определена иммуногистохимическая структура различных форм гемобластозов (лейкозов, неходжкинских лимфом и лимфогранулематоза) в Республике Мордовия

Впервые на основании результатов иммуногистохимических исследований дана морфофункциональная характеристика лейкозов и лимфом у взрослого населения и детей в РМ

Практическая значимость работы

Результаты проведенных исследований расширяют представления об особенностях лейкозов и лимфом у взрослого населения и детей, проживающих в Республике Мордовия.

Положения, выносимые на защиту

1 В РМ за последние 7 лет показатели первичных случаев злокачественных новообразований имеют четко наблюдаемую тенденцию роста

2 В структуре заболеваемости лейкозами в РМ преобладают лимфо-бластные лейкозы

3 В структуре заболеваемости лимфомами преобладают В-клеточные опухоли

4 В условиях неоплазии на фоне угнетения антиоксидантной защиты происходит активация прооксидантных систем организма, баланс которых в ходе проводимой терапии и воздействия компенсаторных механизмов постепенно начинает восстанавливаться

Внедрение в практику

Изучение эпидемиологических особенностей распространения опухолей системы крови в РМ необходимо для поиска этиологических факторов возникновения лейкозов и лимфом в теоретической онкологии, а в практической работе - для планирования организации онкогематологической помощи населению и планирования клинических исследований

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции Мордовского университета «Огаревские чтения» (Саранск, 2003-2006), международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (М , 2004-2006), Всероссийской студенческой научной конференции (Казань, 2005), научных конференцях молодых ученых Мордовского университета (Саранск, 2004—2006), Российской научной конференции «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), Международной научной конференции «Здоровье семьи в XXI веке» (Пермь, 2006)

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследований, главы, в которой анализируются результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 237 источник, в том числе 123 иностранных Текст диссертации изложен на 144 печатной странице, документирован 18 таблицами, иллюстрирован 54 рисунками

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 работ

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Статистические исследования выполнены на базе Мордовского республиканского онкологического диспансера (МРОД), Детской республиканской клинической больницы № 2 (ДРКБ № 2) г Саранска

Изучение динамики заболеваемости проводилось за период с 2000 по 2006 г на основе анализа медицинских документов МРОД, ДРКБ № 2, документов Государственного комитета РМ по статистике (расчетная численность постоянного населения), государственных докладов о состоянии окружающей

среды РМ и государственных докладов о санитарно-эпидемиологической обстановке в РМ

Морфологическое исследование осуществлялось на базе кафедры патологии медицинского факультета МГУ им Н П Огарева В качестве материалов использовали миелограммы детей, больных острыми лейкозами, биопсийный и операционный материал ткани лимфатических узлов

Биохимические результаты получены при исследовании крови больных острыми лейкозами и лимфомами на базе кафедры нормальной физиологии с курсом медицинской биохимии медицинского факультета МГУ им Н П Огарева Определялись следующие показатели содержание церулоплазмина, каталазы, малонового диальдегида, средних молекул Контролем служила кровь здоровых людей

Методы исследования

1 Для гистологического исследования брали операционный и биопсийный (лимфатические узлы) материал Гистологические препараты окрашивали гематоксилин-эозином по общепринятой методике Исследовали окрашенные препараты методом световой микроскопии

2 Для уточнения гистологического варианта патологического процесса дополнительно использовали иммуногистохимический метод (ИГХ) После де-парафинирования и необходимого ферментативного демаскирования были проведены реакции с моноклональными антителами фирмы БАКО В работе использовали авидин-биотиновый метод

В качестве первичных антител для выявления специфической реакции использовали СБ 3, & 67, СБ 20, СБ 30, СБ 15, БЮ 45

3 Определение уровня церулоплазмина в сыворотке крови проводили по методу Равина (1956), основаному на окислении р-фенилендиамина По оптической плотности образующихся продуктов определяли концентрацию церулоплазмина (Колб В Г и др , 1992, Камышников В С , 2004)

4 Содержание средних молекул в сыворотке крови определяли спектрофо-тометрически при длине волны 254 нм, предварительно проведя ее депротеини-зацию трихлоруксусной кислотой (Габриэлян НГ и др, 1984, Чиркин А А, 2002)

5 Определение активности каталазы проводили фотометрическим методом, основанным на способности перекисей образовывать с молибдатом аммония стойкий окрашенный комплекс (Габриэлян Н Г и др , 1984, Королюк М А , 1988)

6 Содержание малонового диальдегида (МДА) оценивали в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК) Для определения антиокислительной активности липидов предварительно проводили индукцию липопереокисления кипячением с ТБК, экстрагируя вторичные продукты ПОЛ бутанолом Измерение оптической плотности проводят при X = 535 нм и X = 570 нм (Камышников В С, 2004)

7 Анализировались "грубые" показатели заболеваемости на 100 000 человек населения соответствующего пола и возраста Все представленные при-

росты рассчитаны с учетом предварительного выравнивания динамических рядов методом наименьших квадратов.

Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия t Стыодеита, Вычисления производили на CPU 1600 MHz "Intel Pentium-IV"c помощью пакета программ Microsoft Office ХР.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Структура м динамика заболеваемости лейкозами и лимфимами в Республике Мордовия

Анализ статистических данных заболеваемости гемобласчшами im территории Республики Мордовия проводили с 2000 по 2006 г.

За исследуемый период, по данным МРОД, зарегистрировано 520 больных лейкозами, 229 пациентов с неходжкннскими лимфомами (НХЛ) и 204 случая лимфогранулематоза (ЛГМ). В общей струкч-уре заболеваний крови на данный период лейкозы составляют 54,7 %, НХЛ - 23,8 % и ЛГМ -21,5 % (рис, 1).

ЛГМ

21.50 %

Лейкоз 54,70%

Рис. 1. Струхтура заболеваемости гемойлаекнами в РМ за 2000-2006 гг. 25

20 ■

15

10

22.1 ■ 21

14.8 14,8 16,5 /1L9 \ / / X \ 1 / \jjBI .12 15.Î

—А 13. ?

10,2 13,1

S.8 9,2

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

■ Лейкоз

НХЛ

, ЛГМ

Р и с. 2. Динамика заболеваемости больных лейкозами, НХЛ, ЛГМ за 2000-2006 гг.

В структуре заболеваемости лейкозами наблюдается рост с 10,2 % (2000 г) до 13,1 % (2006 г) В структуре заболеваемости ЛГМ тоже наблюдается резкий рост - с 9,8 % (2000 г) до 15,2 % (2006 г) В структуре заболеваемости НХЛ наблюдается спад с 14,8 % в 2000 г до 9,2 % в 2002 г , а затем постепенный рост до 21,0% (2006 г) (рис 2)

За рассматриваемый период заболеваемость гемобластозами неуклонно возрастала - с 11,4 до 16,3 случая на 100 000 человек населения Показатель заболеваемости среди мужчин вырос с 6,5 до 8,3, а среди женщин - с 4,9 до 8,0 случая

^ Все больные О Мужчины П Женщины

Р и с 3 Динамика заболеваемости гемобластозами на территории РМ за 2000-2006 гг («грубый» показатель на 100 ООО человек населения)

Среднегодовая заболеваемость гемобластозами за данный период составила 14,99 случая на 100 000 человек населения (соответственно у мужчин - 8,36, у женщин - 6,63) При этом коэффициент корреляции Пирсона - г между числом впервые диагностированных злокачественных опухолей крови и годом наблюдений свидетельствует о высокой степени корреляции (г=0,74, р<0,05)

За изученный период заболеваемость выросла в 1,4 раза, а средний темп прироста по лейкозам составил 3,8 %, по неходжкинским лимфомам - 7,5 %, по лимфогранулематозу - 10,2 % (табл 1)

Таблица 1

Динамика заболеваемости гемобластозами населения РМ за 2000-2006 гг

(распределение по рейтингу среднегодового темпа прироста)_

Локализация, нозологическая форма Год Абсолютный прирост Средние темпы прироста, %

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Оба пола («грубые» показатели на 100 000 человек населения)

Все гемобластозы 11,4 13,0 14,4 15,6 18,7 15,5 16,3 4,9 6,1

Лейкозы 5,7 6,8 9,2 9,5 10,3 8,2 7,2 1,5 3,8

НХЛ 3,6 3,7 2,3 2,9 3,4 4,0 5,5 1,9 7,5

ЛГМ 2,1 2,5 2,9 3,2 5,0 3,3 3,6 1,5 10,2

Среднегодовые значения лейкозов, НХЛ и ЛГМ соответственно составляют 8,13, 3,63, 3,23 случая на 100 000 человек населения при значимости различий р<0,05

Проведенный анализ показал, что на протяжении 2000-2006 гг заболеваемость гемобластозами в районах РМ неуклонно возрастала (с 11,0 до 15,9 случая на 100 000 человек населения) Показатель заболеваемости среди мужчин вырос с 6,4 до 8,1, а среди женщин - с 4,6 до 7,8 случая

Максимальный подъем заболеваемости гемобластозами в г Саранске отмечен в 2004 году - 20,9 случая на 100 000 человек населения Такая же динамика в районах республики (17,6) (рис 4) 25

20

15

10

5

О

Р и с 4 Динамика заболеваемости гемобластозами в г Саранске и районах РМ за 20002006 гг («грубый» показательна 100000 человек населения)

Абсолютный прирост заболеваемости в г Саранске составил 6,5, а в районах РМ - 4,9, у мужчин соответственно 1,9 и 1,7, у женщин - 4,6 и 3,2

Среднегодовые значения заболеваемости злокачественными опухолями крови за данный период в г Саранске и районах республики составили 15,36 и 14,9 случая на 100 000 человек населения соответственно Корреляционный анализ, включивший все 7 лет в целом, выявил зависимость величины заболеваемости в г Саранске (г=0,96, р<0,05) и в районах РМ (1=0,85, р<0,05) от времени наблюдений

Средний возраст заболевших злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной ткани в 2006 г составил 51,3 ± 0,9 года для мужчин - 48,4 ± 1,6, для женщин - 54,1 ± 1,5 года (в 2000 г - 45,1 ± 1,2, 42,8 ± ±1,5, 47,4 ±1,6 года соответственно) С 2000 г наблюдается рост среднего возраста заболевших для большинства нозологий как у мужчин, так и у женщин

Высокий уровень заболеваемости гемобластозами населения г Саранска может быть связан с неблагоприятными факторами городской среды обитания, причем показатели заболеваемости здесь преобладают как в целом, так и во всех возрастных категориях

Некоторые районы республики имеют традиционно низкие показатели заболеваемости - это Атюрьевский, Зубовополянский, Теньгушевский Возможно, здесь сказывается отсутствие прямого влияния техногенных факторов (практически отсутствуют промышленные предприятия), а также удаленность этих территорий от промышленных центров республики Наибольшие показа-

20,9 18,6

14,9 14,7 16,8^ 17«"* 15^5.

_______ ^14 14,7 15,5 15,9

11 9,6

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 _А_ г Саранск —8_ Районы

тслн заболеваемости гемобластозами бы пи выявлены в Б о ль тс б с резни ко в с ком. Кочкуровск'ом, Краснослободском, Ковылкинском, Атяшевском. Рузаевском, Большей гнатовском, Дубе не ком, Инсарском, Лямбирском районах.

За 2000-2006 1т. в РМ от злокачественных новообразовании крови умер 291 человек, в том числе 60,1 % мужчин и 39,9 % женщин, т.е. смертность у мужчин в 1,5 раза выше, чем у женщин. Средний темп прироста смертности составил 5.2 %. За этот период средний возраст умерших от гемобластозов в РМ составил 52,3 ± ± 0,Я года: для мужчин - 50,7 ± 1,4 года, для женщин - 53.9 ± 1,6 гола.

Среднегодовая смертность от гемобластозов за данный период составила 5,24 случая на 100 000 человек населения. Зй изученный период отмечен роет смертности (г=0,93; рс0,05).

2. Структура н динамика заболеваемости опухолями системы крови у детей в Республике Мордовии

При анализе статистических данных Детской республиканской клинической больницы № 2 (г. Саранск) за период с 2000 по 2006 г. выявлено, что в общей структуре детской опкопатологии в РМ наблюдается преобладание острых лейкозов - 75,0 %, ЛГМ составляет 10,9 %, НХЛ - 14,1 % (рис. 5).

ЛГМ

1C.9D.lw.,. г,--_

]' а с. 5. Структура гемобластозов у детей в РМ за 2000-2006 п . Среди лейкозов наиболее часто встречается острый лимфобластаыи лейкоз (ОЯЛ) - 84.6 %, значительно реже - острый нелимфобластный лейкоз (ОНЛЛ) - 13,5 % и хронический - 1,9 %. Заболеваемость детей гемобластозамн неуклонно роела (рис. 6). 7

2000 200*1

2002 2003

, Лейкоз .

2004 2005 НХЛ ЛГМ

2006

Р и с, 6. Динамика заболеваемости гемобластозамн детей на территории РМ за 20002006 гг. («грубый» показатель ва 100 000 человек детского населения)

НХЛ 14,10%

Лейкоз 75,0 %

В целом по РМ заболеваемость лейкозами за период с 2000 по 2006 г, возросла с 2,2 до 5,7 случая на 100 000 человек детского населения. Заболеваемость НХЛ возросла с 0,5 случая в 2000 г. до 1,1 - в 2004 г., далее наблюдается снижение до 0,8 (2006 г.). Заболеваемость ЛГМ за этот период по РМ возросла с 0 в 2000 1\ до 1,6 - в 2004 г, и затем снизилась до 0 (2006 г.).

За изученный период заболеваемость детей злокачественными опухолями системы кровн выросла в 2,4 раза. Средний темп прироста по лейкозам составил 22,7 %, по неходжкннским лимфомам - 8,6 %, по лимфогранулематозу прироста не было (табл. 2}.

Таблица 2

Динамика заболеваемости гемобластозами детей РМ за 2000-2006 гг.

(распределение по рейтингу с р ел неголо во ni темпа прироста)_

Локализация, нозологическая форма Год Абсолютный прирост Средние темны прироста, %

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Оба пола («грубые» показатели на 100 000 чело иск детского населения)

Все гемобластозы 2,7 3,8 3,0 6,8 5,4 7,3 6,5 3,8 20,1

Лейкозы 2,2 3,3 1.5 5,1 2,7 6,2 5,7 3,5 22,7

НХЛ 0,5 0,5 1,0 0,6 1,1 0,6 0,8 0,3 8,6

ЛГМ 0 0 0,5 1,1 1,6 0,5 0 0 0

Среднегодовые значения лейкозов, НХЛ и ЛГМ соответственно составляют 3,81; 0,73; 0,53 случая на 100 000 человек населения при значимости различий р<0,05.

Среди он ко гематологических больных нами было отмечено преобладание числа мальчиков — 64,1 % над девочками 35,9 % (соотношение — 1,8:1). При этом наибольшее количество больных детей регистрировалось в возрастной группе от 2 до 10 лет (мальчиков - 48,4 %, девочек-21,9 %) (рис.7).

80 70 60 50 40 30 20 10 о

/

12,5 6,3

0-2

2-10

10-14

В Все больные ® Мальчики ^ Девочки Р и с. 7. Распределение гемобдистозов у детей по возрасту и полу

3. Морфологическая характеристика опухолей системы крови в РМ

В связи с разнообразием морфологических форм неходжкинских лимфом они достаточно трудны для диагностики, выбора тактики лечения и прогнозирования исходов Изучение эпидемиологических и морфологических особенностей заболеваемости НХЛ в структуре гемобластозов является важным этапом в организации онкогематологической помощи населению В настоящее время большинство типов НХЛ идентифицируют по морфологическим признакам В ряде случаев диагностические трудности могут быть преодолены с помощью дополнительных иммуногистохимических методов, при использовании которых не-ходжкинские лимфомы разделяют на В- и Т-клеточные варианты

Для идентификации В-клеточных опухолей применяют иммуногистохи-мические реакции на СБ 10, СБ 19, СБ 20 и поверхностный иммуноглобулин Т-клеточные новообразования выявляют с помощью таких маркеров, как СБ 2, СБ 3, СБ 4, СБ 7, СБ 8 Незрелые Т- и В-клетки (лимфобласты) экспрессируют энзим Т<1Т (терминальную дезокситрансферазу) СБ 16 и СБ 56 являются маркерами для ГЖ-клеток (естественных киллеров) Для выявления миелоидных элементов используют СБ 13, СБ 14, СБ 15 и СБ 64

Морфологическим критерием для крупноклеточных лимфом является выявление крупных клеток с дольчатым ядром, иногда расщепленным, с несколькими отчетливо видимыми ядрышками, подобными клеткам Березовского -Штернберга (КБШ)

Диагноз ЛГМ устанавливается только при обнаружении в гистологическом препарате КБШ и наличии характерной морфологической картины При этом различают 4 гистологических варианта лимфоцитарное преобладание, нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант и лимфоцитарное истощение Определение гистологических вариантов имеет не только большое диагностическое, но и клинико-прогностическое значение для выбора адекватного лечения и назначения реабилитационных мероприятий

Иммуногистохимические исследования были выполнены на базе патолого-анатомического отделения МРОД на основе оценки результатов диагностических биопсий В выборку включены 69 случаев, в которых диагноз был установлен у пациентов впервые на основании гистологического и иммуногистохи-мического исследования операционного биоптата лимфатических узлов или других органов при экстранодальной локализации опухоли Во всех случаях биопсийное исследование выполнено до начала противоопухолевой терапии В исследование вошли случаи острого лимфобластного лейкоза (В- и Т-клеточные), хронического лимфоцитарного лейкоза (В- и Т-клеточные), диагноз которых был впервые установлен на основании изучения периферической крови и / или пунктата костного мозга Были исследованы также случаи как неходжкинских лимфом, так и лимфогранулематоза На основании патогистоло-гических исследований микропрепаратов устанавливался диагноз и составлялась панель иммуногистохимических маркеров, необходимых для дифференциальной диагностики выявленного патологического процесса и морфологически сходных опухолей лимфоидной ткани

В каждом случае проводились контрольные исследования На основании изучения гистологической картины лимфомы, результатов иммуногистохими-ческого исследования в сопоставлении с клиническими данными формировался диагноз в соответствии с классификацией ВОЗ

По результатам наших исследований 66,7 % случаев составили HXJ1, 17,4 % - ЛГМ и 15,9 % - лейкозы В выборке преобладали мужчины (1,2 1,0) Возраст пациентов находился в диапазоне от 17 до 77 лет

Среди НХЛ преобладали В-клеточные опухоли (49,3 %) Наиболее часто встречающимися вариантами НХЛ были диффузная В-крупноклеточная лим-фома - 33,35 %, В-лимфоцитарная лимфома - 8,7 % и фолликулярная лимфо-ма - 5,8 % Лимфома Беркитта была обнаружина у 1 пациента (1,45 %) На долю Т-клеточных лимфом приходилась 17,4 % Из них преобладала анапластическая крупноклеточная лимфома - 8,7 %, а также были обнаружены Т-лимфома с периферическим фенотипом - 7,25 % и грибовидный микоз - 1,45 %

Среди пациентов с диагнозом ЛГМ нодулярный склероз составил 7,25 %, смешанно-клеточный вариант - 5,8 % и нодулярный тип лимфоидного преобладания-4,35%

Заболеваемость лейкозами распределялась следующим образом острый лимфобластный лейкоз, В-клеточный вариант - 10,1 %, Т-клеточный - 2,9 %, хронический лимфоцитарный, Т-клеточный вариант - 1,45 % и В-клеточный -1,45 %

4. Некоторые биохимические показатели крови при острых лейкозах

и лимфомах

Результаты биохимических исследований получены при изучении крови больных острым лейкозом и лимфомами Определялись следующие биохимические показатели содержание церулоплазмина, средних молекул, малонового диальдегида, активность каталазы Малоновый диальдегид - вторичный продукт перекисного окисления липидов (ПОЛ), определяемый по реакции с тио-барбитуровой кислотой, составляющий основной компонент группы так называемых ТБК-активных продуктов (ТБК-АП) Контролем служила кровь здоровых людей

Одним из белков острой фазы, участвующих в ответных реакциях на изменение метаболизма при острых лейкозах и лимфомах, является церулоплаз-мин

Нами было проведено исследование содержания средних молекул и церулоплазмина в сыворотке крови 27 больных острым лейкозом (женщин - 15, мужчин - 12) и 11 больных неходжкинскими лимфомами (женщин - 5, мужчин - 6) в возрасте от 17 до 69 лет Биохимические показатели исследовали в динамике химиотерапии до начала лечения, в периоды индукции и консолидации ремиссии, а также на этапе поддерживающей терапии Группу сравнения составили 30 первичных доноров крови Референтные пределы церулоплазмина составляют 27,0 ± 1,44 мг%, а среднемолекулярных пептидов - 0,24 ± 0,05 у е при А=254 нм

Содержание церулошшмина (ЦП) до лечения (рис.8) составили 67.55 ± ± 7,87 мг% (р< 0,05), что превысило показатель у здоровых в 2,5 раза. В период индукции ремиссии содержание ЦГТ 76,36 ± 5,68 мг% (р< 0,05), Показатель церу-лоплазмина в процессе проведения последующей поддерживающей терапии уменьшился (34,42 ± 5,01 мг%; р< 0,05) по сравнению с ос трым периодом.

Концентрация ЦП в сыворотке крови у больных лимф омами (рис. 8) до начала программного лечения составила 48,67 ± 3,68 мг% (р< 0,05), что в 2 раза превышает величину этого показателя у здоровых. На фоне терагши индукции и консолидации у большинства больных отмечена нормализация уровня церуло-плазмина (38,28 ± 2,37 мг%; р< 0,05). В процессе проведения последующей поддерживающей терапии произошло дальнейшее снижение концентрации ЦП (31,06 ± 1,79 мг%; р< 0,05), которая приблизилась к нормальной.

^Острый лейкоз ^Злокачественные лимфамы

Р 11 с- 8. Изменение концентрации нерулоплазмнна у больных острый лейкозом и лим-фомамн: I - до лечения; 2 - в период индукции ремиссии; 3-я период консолидации ремиссии; 4 - а период поддержи в аю щей терапии; 5-референтные пределы

Для определения эндогенной интоксикации и тяжести состояния больных лейкозом и лимфомами, а также прогнозирования болезни и своевременной коррекции проводимого лечения нами была исследована концентрация молекул средней массы (МСМ). Их содержание у больных с острым лейкозом (рис, 9) до лечения составило 0,45 ± 0,03 у.е. (р< 0,05) при 1=254 нм. Этот показатель был в 2 раза выше, чем у здоровых (р< 0,05). В период индукции ремиссии содержание МСМ увеличивалось до 0,62 ± 0,07 у.е. (р< 0,05). В процессе проведения последующей поддерживающей терапии их концентрация в сыворотке крови снижалась (0,32 ± 0,05 у.е.; р< 0,05), приблизившись к нормальной.

В ходе исследования мы установили, что концентрация МСМ у больных лимфомами до начала программного лечения увеличилась в 2 раза - до 0,41 ± ± 0,06 у.е (р< 0,05; при 1=254 нм). В период индукции и консолидации ремиссии их содержание у больных лимфомами снизилось до 0,46 ± 0,08 у.е, при

¿.=254 нм (р< 0,05). На фоне поддерживающего лечения их уровень приблизился к норме (0,29 + 0,04 у .е.; р< 0,05).

у.е, при К-25А нм 0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0 1

Ш Острый лейкоз

2 3 4 5

СП Злокачественные лимфомы

Р н с. У. Изменение концентрации молекул средней .массы у больных ос трым лейкозом й лнмфомамн: I - до лечения; 2 - в период индукции ремиссии; 3 - в период консолидации ремиссии; 4 - в период поддерживающей терапии; 5 - референтные пределы

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что активный лгдафо-пролифератйвный процесс до начала химиотерапии характеризовался достоверным увеличением содержания белка острой фазы церулоплазмина и показателя эндогенной интоксикации среднемовекулярных пептидов, В период проведения химиотерапии количество МСМ и концентрация ЦбрулоплаЗМйна увеличивались, а после ее окончания - снижались, но полученные Значения не всегда соответствовали норме. Количество МСМ при ОЛ составило 61-85 %, а це-рулоплазмина - 58-74 %, у больных с лимфомами - соответственно 69-71 и 6986 %. Эти биохимические показатели могут косвенно отражать интенсивность развития лимфоярояиферативной прогрессии, а динамика содержания церуло-плазмнна и с ред немолекулярн ых соединений в ещоротке крови позволяет, также косвенно, оценить эффективность химиотерапии.

Злокачественный клеточный рост сопровождается образованием свободных радикалов кислорода. В настоящее время установлена ведущая роль ево-боднорадикалыюго механизма повреждения клеточных структур при ряде патологических процессов, втом числе нсопластических.

В связи с этим па следующем этапе нашей работы представлялось актуальным изучение некоторых аспектов окислительно - аптиокислительного статуса больных гемобпастозамн. Наиболее информативным является одновременное определение малоновото диальдегида (МДА) и показателей антиокси-даптной ферментативной защиты. Такой специфической антиоксидантной защитной функцией в отношении эндотелиальных клеток обладает катализа. В комплексе с другими швюксидантными ферментами я продуктами свободно-

радикального окисления липидов она является количественным показателем антиоксидантной защиты организма.

По концентрации в крови МДА, основного компонента ТБК-АП, можно судить об интенсивности перекисных ироцессои. Повышение МДА в сыворотке крови и тканях происходит при различных патологических состояниях, сопровождающихся усилением перекисного окисления липидов. Активация перекис-ного окисления характерна для многих заболеваний и может привести к развитию опухолей.

Мы определяли концентрацию МДА и активность каталазы в сыворотке крови у 27 больных острым лейкозом (женщин - 15, мужчин - 12) и II больных иеходжкинекими лимфомами (женщин - 5, мужчин — 6) в возрасте от 17 до 69 лет. Биохимические показатели исследовали в динамике химиотерапии: до начала лечения, в периоды индукции и консолидации ремиссии, а также на этапе поддерживающей терапии. Группу сравнения составили 30 первичных доноров крови. Референтные пределы малонового диальдегида составляют 3,5 ± ± 1,3 мкмоль/л, а активность каталазы - 1,05 ± 0,5 мккатал/л.

Концентрация МДА (рис. 10), образующегося при кислородной деградация перекисей, до начала химиотерапии повышалась при ОЛ как показатель усиленного перекисного окисления липидов (8,67 ± 0,41 мкмоль/л; р< 0,05). Этот показатель был в 2,5 раза выше, чем у здоровых Активность каталазы (рис. 11) составила 0,45 ± 0,13 мккатал/л (р< 0,05), что ниже нормы в 2 раза. В период индукции ремиссии содержание МДА увеличивалось до 9,26 ± 0,35 мкмоль/л (р< 0,05), а активность каталазы снизилась до 0,39 ± 0,52 мккатал/л (р< 0,05).

Е9 Острый лейкоз ЕЭ Злокачественные лимфомы

Рве. 10. Изменение концвнтрации малинового диальдегида у больных острым лейкозом и лимфомами-. 1 - до лечения; 1 - в период индукции ремиссии; 3 - в период консолидации ремиссии; 4 - в период поддерживающей терапии; 5 - референтные пределы

В период индукции ремиссии содержание МДА увеличивалось до 9,26 ± ± 0,35 мкмоль/л (р< 0,05), а активность каталазы снизилась до 0,39 ± 0,52 мккатал/л (р< 0,05). В период консолидации ремиссии показатель малонового диальдегида у

больных с острым лейкозом снизился до 6.18 ± 0,56 мкмоль/л (рс 0,05}, при этом активность каталазы немного повысилась - до 0,47 ± 0,27 мккатал/л (р< 0,05). В процессе проведения последующей поддерживающей терапии концентрация МДА в сыворотке крови снизилась до нормы (4,59 ± 0,9 мкмоль/л; р< 0,05), вероятно. не столько за счет активности каталазы. которая была ниже нормы, а, возможно, под действием других механизмов антиоксид ант ной защиты. Высокая активность ПОЛ может привести к подавлению активности ант и о к с и дантн ы х ферментов.

Аналогичным образом происходят изменения концентрации малонового диальдегида и активности каталазы у больных лимфомами (см. рис. 10). До ¡га-чала лечения уровень МДА был выше нормы (7,54 ± 0,93 мкмоль/л; р< 0,05) в 2 раза, а активность каталазы (см. рис. 11) (0,52 ± 0.24 мккатал/л; р< 0,05) -ниже в 2 раза. На фоне терапии индукции у больных отмечены повышение уровня МДА (8,83 ± 0,61 мкмоль/л; р< 0,05) и снижение активности каталазы (0,46 ± 0,67 мккатал/л; р< 0,05); в период консолидации зафиксированы понижение концентрации МДА (5,29 ± 0,43 мкмоль/л; р^ 0,05) и повышение активности каталазы (0,53 ± 0,09 мккатал/л; р< 0,05). В процессе проведения последующей поддерживающей терапии данная динамика сохранилась (уровень МДА — 4,23 ± ±0,56 мкмоль/л, р<0,05 и активность каталазы - 0,68 ± 0,13 мккатал/л, р<0,05). По изменению зтих биохимических показателей можно судить об интенсивности перскисных процессов при ОЛ и лимф омах до лечения и в процессе терапии.

мккатал/л

1

0.8

0.6

0.4

0.2

О

Рис. 11. Изменение каталазной активности у болышх острым лейкозом и лимфомами: I - до лечения; 2 — а период индукции ремиссии; 3 — в период консолидации ремиссии; 4 - в период поддерживающей терапии; 5 - референтные пределы

Таким образом, в условиях неоплазии органов гемопозза происходит активизация главным образом прооксидантных систем организма на фоне угнетения на первом этапе ант и оке и даитной защиты, бадане которых в ходе проводи-

мой терапии и воздействия компенсаторных механизмов постепенно начинает восстанавливаться

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Опухоли системы крови представляют серьезную проблему здравоохранения, оказывая существенное влияние на здоровье людей и экономику многих стран мира, увеличивая онкологическую заболеваемость, потерю трудоспособности и смертность населения В последние годы отмечается повышение частоты данных заболеваний в их общей структуре

Установлено, что за период с 2000 до 2006 г на территории Республики Мордовия отмечался рост заболеваемости гемобластозами с 11,4 до 16,3 случая на 100 000 человек населения Заболеваемость злокачественными опухолями системы крови выросла в 1,4 раза, при этом средний темп прироста лейкозов составил 3,8 %, неходжкинских лимфом - 7,5 %, лимфогранулематоза - 10,2 %

Абсолютный прирост заболеваемости в г Саранске составил 6,5, а в районах РМ - 4,9 случая на 100 000 человек населения Абсолютный прирост заболеваемости мужчин в г Саранске - 1,9, в районах республики - 1,7, женщин -соответственно 4,6 и 3,2 случая на 100 000 человек населения

Средний возраст заболевших злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной ткани в 2006 г составил 51,3 ± 0,9 года для мужчин - 48,4 ± 1,6, для женщин -54,1 + 1,5 года (в 2000 г - 45,1 ± 1,2,42,8 ± ±1,5, 47,4 ±1,6 года соответственно)

Следует отметить, что в структуре детской онкологии заболеваемость злокачественными опухолями системы крови выросла в 2,4 раза, при этом средний темп прироста лейкозов составил 22,7 %, неходжкинских лимфом - 8,6 %, по лимфогранулематозу прироста не выявлено

Среднегодовая заболеваемость гемобластозами за данный период составила 14,99 случая на 100 000 человек населения (соответственно у мужчин - 8,36, у женщин - 6,63) При этом коэффициент корреляции Пирсона - г между числом впервые диагностированных злокачественных опухолей крови и годом наблюдений свидетельствует о высокой степени корреляции (г=0,74, р<0,05)

Наибольший процент заболеваемости отмечается в промышленном центре Республики Мордовия - г Саранске, что, по-видимому, связано с неблагоприятными факторами окружающей среды (загрязнением атмосферного воздуха, почвы, питьевой воды)

Среднегодовая смертность от гемобластозов за изученный период составила 5,24 случая на 100 000 человек населения За изученный период отмечен рост смертности (г=0,93, р<0,05)

Для характеристики структуры гемобластозов в регионе и верификации морфологического диагноза опухолей системы крови с учетом современной классификации ВОЗ применялась иммуногистохимическая диагностика с использованием специфических моноклональных антител Определение гистологических вариантов гемобластозов имеет не только большое диагностическое,

но и клинико-прогностическое значение для выбора адекватного лечения и назначения реабилитационных мероприятий

Для дифференциальной диагностики опухолей лимфоидной и кроветворной тканей использовались иммуногистохимические методы исследования с применением моноклональных антител к СБ 3, Ю 67, СБ 20, СБ 30, СО 15, БЮ 45

При изучении некоторых аспектов окислительно-антиокислительного статуса больных гемобластозами установлено, что в условиях неоплазии органов гемопоэза происходит активизация главным образом прооксидантных систем организма на фоне угнетения на первом этапе антиоксидантной защиты, баланс которых в ходе проводимой терапии и воздействия компенсаторных механизмов постепенно начинает восстанавливаться

ВЫВОДЫ

1 За период с 2000 по 2006 г показатели заболеваемости гемобластозами по Республике Мордовия неуклонно возрастали - с 11,4 до 16,3 случая на 100 000 человек населения При этом за изученный период средний темп прироста лейкозов составил 3,8 %, НХЛ - 7,5 %, ЛГМ - 10,2 % В детском возрасте эти показатели составили лейкозы - 22,4 %, НХЛ - 8,6 %, по ЛГМ прироста не выявлено

2 На основании иммуногистохимической диагностики заболеваемость лейкозами по РМ распределилась следующим образом острый лимфобластный лейкоз, В-клеточный вариант - 10,1 %, Т-клеточный - 2,9 %, хронический лим-фоцитарный лейкоз, Т-клеточный вариант - 1,45 %, В-клеточный - 1,45 %

3 При иммуногистохимическом исследовании лимфом установлено, что среди НХЛ преобладали В-клеточные опухоли, которые составили 49,3 % Наиболее часто встречающимися вариантами НХЛ была диффузная В-крупноклеточная лимфома - 33,35 %, В-лимфоцитарная лимфома - 8,7 % и фолликулярная лимфома - 5,8 % На долю Т-клеточных лимфом приходилось 17,4 %, из них преобладала анапластическая крупноклеточная лимфома - 8,7 %

4 В ходе нашего исследования выявлено увеличение концентрации молекул средней массы и концентрации церулоплазмина у больных с острым лейкозам и лимфомами до начала программного лечения и снижение содержания данных показателей на фоне терапии, что свидетельствовало о нормализации обменных процессов в клетках за счет активизации регуляторных механизмов

5 Уровень вторичного продукта ПОЛ - малонового диальдегида, определяемого по реакции с тиобарбитуровой кислотой, составляющего основной компонент группы так называемых ТБК-активных продуктов (ТБК-АП), снижался при лимфопролиферативных заболеваниях

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Динамика эпидемиологии и некоторых морфофункциональных особенностей гемобластозов в РМ/Л В Зотова, Н А Плотникова, Л Я Лабзина [и др ]

// Вести Волгоград roc мед ун-та - Волгоград, 2006 - С 52-53 (Статья в журнале, включенном в список ВАК)

2 Морфофункциональные изменения органов пищеварения у детей с острыми лейкозами в РМ/И А Моисеева, НА Плотникова, JIВ Зотова [и др ] //Актуальные проблемы современного здравоохранения и экологии сб материалов регион науч -практ конф ученых - Ульяновск, 2003 - С 51-52

3 Клинико-эпидемиологическая и морфофункциональная характеристика заболеваемости острыми лейкозами у детей в Республике Мордовия/JI В Зотова, И А Моисеева, H А Плотникова [и др ] //Современные аспекты теоретической и клинической медицины, проблемы диагностики, лечения и реабилитации сб науч тр Вып 2 - Саранск, 2003 -С 126-130

4 Диагностика беркиттоподобной неходжкинской лимфомы/Л В Зотова, H А Плотникова, Е H Бубнова [и др.] //Сборник материалов IX научной конференции молодых ученых медицинского факультета МГУ Вып 1 Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте - Саранск, 2004 - С 82

5 Иммуногистохимическая диагностика беркиттоподобной лимфомы/ Л В Зотова, Е H Бубнова, H А Плотникова [и др ] // Материалы V Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», 21-23 окт 2004 г -М , 2004 - С 299-300

6 Изучение некоторых биохимических показателей крови при острых лейкозах/Л В Зотова, Л Я Лабзина, Е H Бубнова [и др ] // Вестн Морд унта -2004 - № 3-4 - С 133-134

7 Церулоплазмин и среднемолекулярные пептиды как критерии течения острого лейкоза/ Л В Зотова, H А Плотникова, Е H Бубнова [и др ] // Сборник материалов X научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета МГУ Вып 2 Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте - Саранск, 2005 -С 84-85

8 Некоторые лабораторно-биохимические показатели крови в развитии эндотоксикоза при острых лейкозах/Л В Зотова, H А Плотникова, Е H Бубнова [и др]//Бюл Волгоград науч центра РАМН -2005 -Вып 1 - С 21-22

9 Структура онкологических заболеваний у детей в Республике Мордовия/Л В Зотова, H А Плотникова, Л Я Лабзина [и др ] // Материалы Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование Проблемы сохранения здоровья в образовательном процессе» - Анталья , Шарджа, 2005 -С 127-129

10 Динамика некоторых биохимических показателей крови при острых лейкозах/Л В Зотова, H А Плотникова, Л Я Лабзина [и др ] И Материалы VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», 8-10 дек 2005 г - M, 2005 - С 188

11 Клинико-морфологические и биохимические особенности окислительного стресса при гемобластозах/Л В Зотова, H А Плотникова, Л Я Лабзина [и др ] И Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии

материалы Рос науч конф с междунар участием в 2 т - Курск, 2006 -С 294-296

12 Некоторые биохимические и морфологические показатели прогрессии лимфогранулематоза/В Н Карпова, Л В Зотова, Е Н Коваленко [и др ] // Материалы 80-й Всероссийской студенческой научной конференции сб тез - Казань, 2006 -С 180

13 Динамика морфофункциональных показателей метаболизма при ге-мобластозах в Республике Мордовия/Л В Зотова, Н А Плотникова, Л Я Лаб-зина [и др ] // Материалы X Международной научной конференции «Здоровье семьи-ХХ1 век», 27 апр - 9 мая 2006 г, Бангкок , Пермь, 2006 - С 131-132

14 Динамика морфофункциональных изменений метаболизма при гемо-бластазах в РМ/Л В Зотова, Н А Плотникова, В Н Карпова [и др ] // Материалы XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов МГУ им Н П Огарева в 3 ч Ч 2 Естественные науки - Саранск, 2006 - С 17-19

15 Влияние экологических факторов на динамику заболеваемости лейкозами в РМ/Л В Зотова, Н А Плотникова, В Н Карпова [и др ] // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте материалы XXXV науч конф «Огаревские чтения» мед фак МГУ Вып 6 -Саранск, 2006 -С 29-31

16 Зотова Л В Эпидемиологическая и морфологическая структура заболеваемости неходжкинскими лимфомами в РМ/Л В Зотова, Н А Плотникова // Материалы VII Международной практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», 23-26 нояб 2006 г - М , 2006 - С 196-197

17 Влияние экологических факторов на динамику заболеваемости опухолями системы крови в РМ/Л В Зотова, Н А Плотникова, Л Я Лабзина [и др ] // Фундамент исслед - 2007 - № 1 - С 79-89

18 СюбаевАР Актуальность проведения иммуноморфологической диагностики гемобластозов в Республике Мордовия/А Р Сюбаев, Н А Плотникова, Л В Зотова // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте материалы XI науч конф молодых ученых, аспирантов и студентов мед фак МГУ Вып 7 - Саранск, 2007 - С 11-14

19 Окружающая среда, эпидемиология и структура лимфопролифера-тивных заболеваний в Республике Мордовия/Л В Зотова, ЕН Коваленко, Н А Плотникова [и др ] // Вестн Морд ун-та Сер Мед науки - 2006 - № 2 -С 32-40

20 Геронтологические аспекты заболеваемости лейкозами и лимфомами в Республике Мордовия/Л В Зотова, Н А Плотникова, Е Н Коваленко [и др ] // Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» - М., 2007 - С 82-83

Подписано в печать 28 08 07 Объем 1,25 п л Тираж 100 экз Заказ № 1499 Типография Издательства Мордовского университета 430000, г Саранск, ул Советская, 24

Актуальность темы. Проблема онкологических заболеваний — одна из самых актуальных в современной медицине. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2000 год, неоплазии занимают второе место среди причин смертности населения во всем мире. С каждым годом онкологическая заболеваемость неуклонно возрастает, в том числе заболеваемость лим-фопролиферативными опухолями (Дурнов JI.A., 2001; Пальцев М.А. и др., 2001). Заболеваемость злокачественными новообразованиями кроветворной и лимфатической ткани населения России составляет 6,5-8,3 случая на 100 000 человек населения (Чиссов В.И. и др., 1999; Пальцев М.А., 2005). В структуре детской онкопатологии гемобластозы занимают 46 % (Воробьев А.И., 2002; Дурнов JI.A., 2001). Наиболее значимая группа гемобластозов - лейкозы. Среднемировая частота лейкозов составляет около 13 случаев из 100 000 человек населения в год (Зайчик А.Ш и др. 2002).

В России заболеваемость лейкозами ниже среднемировой, но за период с 1980 по 1998 г. возросла от 9,4 до 13,1 случая на 100 000 человек населения (Двойрин В.В. и др., 1999). Причем, лейкоз в 1,3-1,5 раза чаще встречается у мужчин и наблюдается у людей преимущественно старшего возраста (>55 лет) и детей до 10 лет. Частота острого лейкоза (OJI) у детей до 15 лет составляет 3,44,4 случая на 100 000 детей с соотношением мальчиков и девочек 1,3:1 (Пальцев М.А., 2001; Дурнов JI.A., 2002). Причем частота OJI нарастает после рождения (10 % детей заболевают в возрасте до года) и достигает пика на четвертом году жизни.

В настоящее время в лечении лейкозов достигнуты большие успехи. Так, за последние годы смертность при лейкозах снизилась с 22,3 до 13,1 на 1 млн детей (Черствый Е.Д. и др., 2002), что связано с современными методами диагностики и лечения.

Редкость злокачественных новообразований у детей по сравнению с взрослыми придает особую значимость достоверности статистических показателей онкологической заболеваемости и смертности (Блейер А., 1996). Показатели общей заболеваемости детей злокачественными новообразованиями в России составляют 9,5-13 случая на 100 ООО человек детского населения. Среднее число ежегодно регистрируемых детей со злокачественными опухолями увеличилось за последнее десятилетие на 20 % и достигло 6,45 тыс (Алексеев Н.А., 1998; Белогуров М.Б., 2002).

ЛГМ в структуре онкологических заболеваний у детей составляет 5—7 %, а среди злокачественных лимфом — 35^40 % случаев (Колыгин Б.А., 1990). Отмечается значительное преобладание мальчиков в соотношении 3:1 (Симбирце-ва Л.П. и др. 1985). У детей пубертатного возраста наблюдается выравнивание этого соотношения. У детей раннего возраста ЛГМ встречается редко и выявляется преимущественно в подростковом возрасте (Белогуров М.Б, 2002).

Заболеваемость населения лимфомами неравномерна. На долю неходжкин-ских лимфом (НХЛ) приходится 5 % регистрируемых в течение года опухолей у мужчин и 4 % - у женщин, при этом НХЛ являются в 5 % случаев причиной смерти от новообразований (Greenlee R.T., 2000). По вкладу, который лимфомы вносят в сокращение продолжительности жизни, они занимают среди злокачественных новообразований четвертое место, нанося большой социальный и экономический урон (Фаучи Э., 2002).

Смертность населения - одна из самых серьезных проблем современного демографического развития России (достаточно высокий уровень).

Для характеристики структуры гемобластозов в регионе и верификации морфологического диагноза опухолей системы крови с учетом современной классификации ВОЗ применяется иммуногистохимическая диагностика с использованием специфических моноклональных антител. Определение гистологических вариантов гемобластозов имеет не только большое диагностическое, но и клинико-прогностическое значение для выбора адекватного лечения и назначения реабилитационных мероприятий (Шалаев В.А., 1999).

Исследование иммунологических маркеров с помощью стандартной панели антител к антигенам миелоидных и лимфоидных клеток позволяет определить клеточную линейную принадлежность и охарактеризовать стадию, на которой произошел блок их дифференцировки. На основании результатов иммунологического фенотипирования разработаны критерии, которые используются в иммунологической классификации лейкозов и лимфом (Азовская Т.Ю. и др., 1998).

В связи с разнообразием морфологических форм неходжкинских лимфом они достаточно трудны для диагностики, выбора тактики лечения и прогнозирования исходов (Криволапов Ю.А., 2004). Изучение эпидемиологических и морфологических особенностей заболеваемости HXJI в структуре гемобласто-зов является важным этапом в организации онкогематологической помощи населению (Хансон К.П. и др., 2004).

В настоящее время большинство типов HXJI идентифицируют по морфологическим признакам (Тотолян JI.A. и др., 1999). В ряде случаев, диагностические трудности могут быть преодолены с помощью дополнительных иммуно-гистохимических методов, при использовании которых неходжкинские лимфо-мы разделяют на: В- и Т-клеточные варианты (Шалаев В.А., 1999).

Оценивать уровень заболеваемости и смертности очень важно с учетом показателей, характеризующих уровень онкологической помощи населению, в первую очередь возможностей диагностики и качества онкологического учета (Трапезников H.H. и др., 1998). В настоящее время собираемые на общероссийском уровне данные не позволяют оценить состояние онкологической помощи в различных возрастно-половых группах населения (распространенность, запущенность, одногодичную летальность, активную выявляемость, морфологическое подтверждение диагноза и др.). Полный и качественный анализ состояния онкопомощи больным может быть проведен в тех регионах, где мониторинг злокачественных новообразований проводится в системе популяционного канцер-регистра (Карашуров Е.С. и др., 1988; Двойрин В.В. и др., 1996; Анисимов В.Н. и др., 2004).

Любое тяжелое патологическое состояние, особенно лейкозный процесс, вызывает изменения концентрации белков плазмы крови (Ковтунова М.Е. и др., 2003, Ramaekers Е. ет. al., 1992). Это обусловлено повреждением костного мозга, распадом лейкозных клеток и поступлением продуктов распада в кровь, что приводит к возникновению интоксикационного синдрома. Изучение эндогенной интоксикации у больных острым лейкозом и ее влияние на гемопоэз, и иммунный статус может быть полезным для определения тяжести состояния пациента, прогнозирования течения болезни и своевременной коррекции проводимого лечения (Чаленко В.В., 1991).

Определенный интерес при лейкозном процессе представляет изучение содержания церулоплазмина, обладающего антиоксидантным действием и ок-сидазной активностью (Ковтунова М.Е. и др., 2003).

Общеизвестно, что злокачественный клеточный рост сопровождается образованием свободных радикалов кислорода. В настоящее время установлена ведущая роль свободнорадикального механизма повреждения клеточных структур при ряде патологических процессов, в том числе и неопластических.

В связи с этим, представляется актуальным изучение некоторых аспектов окислительно-антиокислительного статуса больных злокачественными новообразованиями (Владимиров Ю.А., 1998).

Наиболее информативным является определение конечного продукта пе-рекисного окисления липидов - малонового диальдегида и показателей антиок-сидантной ферментной защиты — активность каталазы.

Цель работы

Изучение структуры, морфофункциональной характеристики, динамики заболеваемости и эпидемиологии опухолей системы крови в Республике Мордовия (РМ).

Основные задачи исследования

1. Изучить структуру заболеваемости лейкозами и лимфомами у взрослого населения в Республике Мордовия.

2. Изучить структуру гемобластозов у детей в Республике Мордовия.

3. Определить относительную частоту встречаемости различных морфологических форм опухолей системы крови в РМ на основе диагноза в соответствии с классификацией ВОЗ.

4. Исследовать динамику некоторых показателей эндогенной интоксикации и ПОЛ у больных лейкозами и лимфомами.

Научная новизна

Впервые по результатам исследований биопсийного и операционного материала определена иммуногистохимическая структура различных форм гемо-бластозов (лейкозов, неходжкинских лимфом и лимфогранулематоза) в Республике Мордовия.

Впервые на основании результатов иммуногистохимических исследований дана морфофункциональная характеристика лейкозов и лимфом у взрослого населения и детей в РМ.

Практическая значимость работы

Результаты проведенных исследований расширяют представления о мор-фофункциональных особенностях лейкозов и лимфом у взрослого населения и детей, проживающих в Республике Мордовия.

Полученные данные могут быть использованы в системе практического здравоохранения для планирования организации онкогематологической помощи населению и планирования клинических исследований.

Значимость полученных данных о региональной структуре заболеваемости опухолями системы крови дополняет общую картину в целом по стране и необходима для поиска этиологических факторов данной патологии.

Положения, выносимые на защиту

1. В РМ за последние 7 лет показатели первичных случаев злокачественных новообразований имеют четко наблюдаемую тенденцию роста.

2. В структуре заболеваемости лейкозами в РМ преобладают лимфо-бластные лейкозы.

3. В структуре заболеваемости лимфомами преобладают В-клеточные опухоли.

4. В условиях неоплазии на фоне угнетения антиоксидантной защиты происходит активация прооксидантных систем организма, баланс которых в ходе проводимой терапии и воздействия компенсаторных механизмов постепенно начинает восстанавливаться.

Внедрение в практику

Изучение эпидемиологических особенностей распространения опухолей системы крови в РМ необходимо для поиска этиологических факторов возникновения лейкозов и лимфом в теоретической онкологии, а в практической работе - для планирования организации онкогематологической помощи населению и планирования клинических исследований.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции Мордовского университета «Огаревские чтения» (Саранск, 2003-2006), международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (М., 2004-2006), Всероссийской студенческой научной конференции (Казань, 2005), научных конференциях молодых ученых Мордовского университета (Саранск, 2004-2006), Российской научной конференции «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), Международной научной конференции «Здоровье семьи в XXI веке» (Пермь, 2006).

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследований, главы, в которой анализируются результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 243 источника, в том числе 147 отечественных. Текст диссертации изложен на 147 печатных страницах, документирован 19 таблицами, иллюстрирован 55 рисунками.

выводы

1. За период с 2000 по 2006 г. показатели заболеваемости гемобластозами по Республике Мордовия неуклонно возрастали — с 11,4 до 16,3 случая на 100 000 человек населения. При этом за изученный период средний темп прироста лейкозов составил 3,8 %, HXJI - 7,5 %, ЛГМ — 10,2 %. В детском возрасте эти показатели составили: лейкозы - 22,4 %, HXJI - 8,6 %, по ЛГМ прироста не выявлено.

2. На основании гистологических и иммуногистохимических исследований заболеваемость лейкозами распределялась следующим образом: острый лим-фобластный лейкоз составил 81,8 %, острый нелимфобластный лейкоз — 18,2 %. В-клеточный вариант составил 144 случая (71,6 %), а Т-клеточный вариант — 57 случай (28,4 %).

3. При иммуногистохимическом исследовании лимфом установлено, что среди HXJI преобладали В-клеточные опухоли, которые составили 49,3 %. Наиболее часто встречающимися вариантами HXJI была диффузная В-крупноклеточная лимфома - 33,35 %, В-лимфоцитарная лимфома - 8,7 % и фолликулярная лимфома - 5,8 %. На долю Т-клеточных лимфом приходилось 17,4 %, из них преобладала анапластическая крупноклеточная лимфома - 8,7 %.

4. В отдельных районах РМ с повышенным содержанием цезия-137 обнаружено более частое выявление варианта J11 М с лимфоцитарным истощением (9,3 %), что может свидетельствовать о снижении иммунной функции зрелых дифференцированных лимфоцитов. Более частое обнаружение вариантов ЛГМ с лимфоцитарным истощением валено для понимания типов опухолевой прогрессии.

5. В ходе нашего исследования выявлено увеличение концентрации молекул средней массы и концентрации церулоплазмина у больных с острым лейкозом и лимф омами до начала программного лечения и снижение содержания данных показателей на фоне терапии, что может свидетельствовать об угнетении фагоцитарной активности нейтрофилов и реакции блаеттранформации, а также об иммунодепрессивном эффекте. Снижение содержания данных показателей на фоне терапии свидетельствует о нормализации обменных процессов в клетках за счет активации регуляторных механизмов.

6. Уровень вторичного продукта ПОЛ - малонового диальдегида, определяемого по реакции с тиобарбитуровой кислотой, составляющего основной компонент группы так называемых ТБК-активных продуктов (ТБК-АП), снижался при лимфопролиферативных заболеваниях на фоне поддерживающей терапии.

118

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Опухоли системы крови представляют серьезную проблему здравоохранения, оказывая существенное влияние на здоровье людей и экономику многих стран мира, увеличивая онкологическую заболеваемость, потерю трудоспособности и смертность населения. В последние годы отмечается повышение частоты данных заболеваний в их общей структуре.

За исследуемый период с 2000 по 2006 г. по данным Мордовского республиканского онкологического диспансера (МРОД) зарегистрировано 520 больных лейкозами, 229 пациентов с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и 204 случая лимфогранулематоза (ЛГМ). В общей структуре заболеваний крови на данный период лейкозы составляют 54,7 %, НХЛ — 23,8 % и ЛГМ - 21,5 %.

Установлено, что за этот период на территории Республика Мордовия отмечался рост заболеваемости гемобластозами с 11,4 до 16,3 случая на 100 000 человек населения. Показатель заболеваемости среди мужчин вырос с 6,5 до 8,3 случая, а среди женщин — с 4,9 до 8,0. Коэффициент корреляции Пирсона — г между числом впервые диагностированных злокачественных опухолей крови и годом наблюдений свидетельствует о высокой степени корреляции (г=0,74; р<0,05).

Структура заболеваемости лимфопролиферативными опухолями у мужчин существенно отличается от таковой у женщин. Среди зарегистрированных больных мужчины составили 55,6 %, женщины — 44,4 %, соотношение 1,3:1. В структуре заболеваемости мужского населения РМ лейкозы занимают 30 %, а лимфомы - 25,6 %, а у женского населения данные показатели составляют соответственно - 24,0 % и 19,8 %.

В структуре злокачественных заболеваний крови доля больных с лейкозами (54,7 %) преобладает над числом больных с лимфомами (45,3 %).

Заболеваемость злокачественными опухолями крови выросла в 1,4 раза, а средний темп прироста лейкозов составил 3,8 %, неходжкинских лимфом - 7,5 %, лимфогранулематоза - 10,2%.

В целом по РМ заболеваемость лейкозами за 2000-2006 гг. возросла с 5,7 до 7,8 случая (данные на 100 000 человек населения). Заболеваемость среди мужчин выше, чем у женщин в 1,2 раза. Заболеваемость НХЛ возросла с 3,6 до 5,5 случая на 100 000 человек населения. Показатель заболеваемости среди мужчин вырос с 2,6 до 2,7, а среди женщин - с 1,0 до 2,8. Заболеваемость ЛГМ по РМ возросла с 2,1 до 3,6. Заболеваемость среди мужчин выше, чем у женщин в 1,5 раза.

Средний возраст заболевших злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной ткани в 2006 г. составил 51,3 ± 0,9 года: для мужчин - 48,4 ± 1,6; для женщин - 54,1 ± 1,5 года (в 2000 г. - 45,1 ± 1,2; 42,8 ± 1,5; 47,4 ±1,6 года соответственно). С 2000 г. наблюдается рост среднего возраста заболевших для большинства нозологий как у мужчин, так и у женщин. Различия среднего возраста между мужчинами и женщинами особенно велики при заболеваемости НХЛ (12,4 года).

Максимальное увеличение числа больных лейкозами и неходжкинскими лимфомами отмечается в возрастной группе от 60 до 69 лет, причем мужчины болеют чаще, чем женщины в данном возрасте в 1,2 раза. А максимальное увеличение числа больных лимфогранулематозом отмечается в возрастной группе от 20 до 29 лет, мужчины болеют чаще, чем женщины в этом возрасте в 1,2 раза.

За этот же период (2000-2006 гг.) заболеваемость лейкозами в районах РМ в возрастных группах от 0 до 9 лет, от 20 до 29 лет, от 40 до 79 лет выше, чем в г. Саранске, особенно в возрастной группе от 50 до 79 лет (в 1,3 раза). В г. Саранске заболеваемость выше в возрастных группах с 30 до 39 лет и с 80 до 89 лет. Заболеваемость неходжкинскими лимфомами в г. Саранске преобладает над заболеваемостью в районах РМ во всех возрастных группах, особенно эта разница видна в возрастной группе от 30 до 39 лет (~ в 5 раз). Заболеваемость лимфогранулематозом преобладает в г. Саранске в возрастных группах от 10 до 39 лет в 2 раза, а в возрастных группах от 0 до 9 и от 50 до 79 лет выше заболеваемость в районах РМ (в 1,4 раза).

Абсолютный прирост заболеваемости в г. Саранске составил 6,5, а в районах РМ - 4,9 случая на 100 ООО человек населения. Абсолютный прирост заболеваемости у мужчин в г. Саранске - 1,9, в районах республики - 1,7; у женщин — соответственно 4,6 и 3,2 случая на 100 000 человек населения. Корреляционный анализ, включивший все 7 лет в целом, выявил зависимость величины заболеваемости в г. Саранске (г=0,96; р<0,05) и в районах РМ (г=0,85; р<0,05) от времени наблюдений.

При анализе статистических данных Детской Республиканской клинической больницы №2 (г. Саранск) с 2000 по 2006 г. выявлено, что в общей структуре детской онкопатологии в РМ наблюдается преобладание острых лейкозов - 75,0 %, НХЛ составляет 14,1 %, ЛГМ - 10,9 %.

Было отмечено преобладание числа мальчиков (64,1 %) над девочками (35,9 %) у онкогематологических больных (соотношение М:Д составило 1,8:1). При этом наибольшее количество детей регистрировалось в возрастной группе от 2 до 10 лет, что составило у мальчиков — 48,4 %, у девочек - 21,9 %

Среди лейкозов наиболее часто встречается острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - 84,6 %, значительно реже острый нелимфобластный лейкоз (ОНЛЛ) - 13,5 % и хронический - 1,9 %.

Следует отметить, что в структуре детской онкологии заболеваемость злокачественными опухолями системы крови выросла в 2,4 раза, а средний темп прироста по лейкозам составил 22,7 %, по неходжкинским лимфомам - 8,6 %, по лимфогранулематозу прироста не выявлено.Среднегодовая заболеваемость ге-мобластозами за данный период составила 5,07 случая на 100 000 детского населения. Коэффициент корреляции Пирсона - г между числом впервые диагностированных злокачественных опухолей крови и годом наблюдений свидетельствует о средней степени корреляции (г=0,63; р<0,05).

Среди территорий Республики Мордовия за последние 7 лет по общим показателям заболеваемости гемобластозами (впервые выявленные случаи и распространенность) первенство сохраняется за г. Саранском, который является промышленным центром Республики Мордовия. Показатели качества факторов окружающей среды здесь наиболее неблагоприятные, как в отношении атмосферного воздуха, почвы, так и питьевой воды. Мы считаем, что высокий уровень заболеваемости населения г. Саранска, возможно, связан с неблагоприятными факторами городской среды обитания. Показатели заболеваемости населения г. Саранска преобладают как в целом, так и во всех возрастных категориях.

Некоторые районы республики имеют традиционно низкие показатели заболеваемости - это Атюрьевский, Зубовополянский, Теньгушевский. Возможно здесь, сказывается отсутствие прямого влияния техногенных факторов (в этих районах практически отсутствуют более или менее значимые промышленные предприятия), а также имеет место удаленность этих территорий от промышленных центров республики.

Смертность населения - одна из самых серьезных проблем современного демографического развития России (достаточно высокий уровень).

За 2000-2006 гг. в РМ от злокачественных новообразований крови умерло 291 человек: в том числе 60,1 % мужчин, 39,9 % женщин, т.е. смертность у мужчин в 1,5 раза выше, чем у женщин. Средний темп прироста смертности составил 5,5 %. В структуре детской летальности в возрасте от 1 до 14 лет, не-оплазии, в том числе и лейкозы, занимают третье место и составляют 21,3 %.

Среднегодовая смертность от гемобластозов за данный период составила 5,24 ± 2,32 случая на 100 000 человек населения. За изученный период отмечен рост смертности (г=0,93; р<0,05).

Для характеристики структуры гемобластозов в регионе и верификации морфологического диагноза опухолей системы крови с учетом современной классификации ВОЗ применялась иммуногистохимическая диагностика с использованием специфических моноклональных антител. Определение гистологических вариантов гемобластозов имеет не только большое диагностическое, но и клинико-прогностическое значение для выбора адекватного лечения и назначения реабилитационных мероприятий.

Иммуногистохимические исследования выполнены на базе патологоанато-мической лаборатории МРОД на основе оценки результатов диагностических биопсий. В выборку были включены 369 случаев, в которых диагноз был установлен у пациента впервые на основании гистологического и иммуногистохи-мического исследований операционного биоптата лимфатических узлов или других органов при экстранодальной локализации опухоли. Во всех случаях биопсийное исследование было выполнено до начала противоопухолевой терапии. В исследование вошли случаи острого лимфобластного лейкоза (В- и Т-клеточные), хронического лимфоцитарного лейкоза (В- и Т-клеточные), диагноз которых был впервые установлен на основании изучения периферической крови и / или пунктата костного мозга и лимфом. Были исследованы также случаи как неходжкинских лимфом (НХЛ), так и лимфогранулематоза (ЛГМ). На основании диагностики патогистологических препаратов устанавливался диагноз и, в связи с этим, составлялась панель иммуногистохимических маркеров, необходимых для дифференциальной диагностики выявленного патологического процесса и морфологически сходных опухолей лимфоидной ткани.

Для дифференциальной диагностики опухолей лимфоидной и кроветворной ткани использовались иммуногистохимические методы исследования с применением моноклональных антител к СБ 3, СО 4, СБ 10, Кл 67, СБ 20, СБ 30, СБ 15, СБ 79Ь, СВ 45 Ш.

В каждом случае проводились отрицательные контрольные исследования. На основании гистологической картины лимфомы, результатов иммуногисто-химического исследования в сопоставлении с краткими клиническими данными формировался диагноз в соответствии с классификацией ВОЗ.

Всего исследовано 369 больных, из них лейкозами — 201 человек (54,51 %), НХЛ - 88 человека (23,88 %), ЛГМ - 79 человек (21,61 %). Возраст пациентов находился в диапазоне от 15 до 79 лет, из них мужчин 205 человека (55,6 %), а женщин - 164 человек (44,4 %).

Заболеваемость острыми лейкозами распределялась следующим образом: острый лимфобластный лейкоз составил 81,8 % (123 человека), острый нелим-фобластный лейкоз — 18,2 % (27 человека). В-клеточный вариант составил 144 случая (71,6 %), а Т-клеточный вариант - 57 случай (28,4 %).

Среди HXJI преобладали В-клеточные опухоли — 85 человек (74,2 %). Наиболее часто встречающимися вариантами HXJI были диффузная В-крупноклеточная лимфома — 33,35 %, В-лимфоцитарная лимфома - 8,7 % и фолликулярная лимфома — 5,8 %. Лимфома Беркитта была обнаружена у 1 пациента (1,45 %). На долю Т-клеточных лимфом приходится - 29 человек (25,8 %). Из них преобладала анапластическая крупноклеточная лимфома — 8,7 %, а также была обнаружены Т-лимфома с периферическим фенотипом — 7,25 %.

Среди пациентов с диагнозом ЛГМ нодулярный склероз составил 60,7 %, смешанно-клеточный вариант - 24,8 % , вариант лимфоцитарного преобладания - 5,2 %, вариант лимфоцитарного истощения — 9,3 %.

Исследование иммунологических маркеров с помощью стандартной панели антител к антигенам миелоидных и лимфоидных клеток позволяет определить клеточную линейную принадлежность и охарактеризовать стадию, на которой произошел блок их дифференцировки.

В настоящее время радиоэкологическая обстановка на территории Мордовии, подвергшейся в 1986 г. радиоактивному загрязнению в результате аварии Чернобыльской АЭС, определяется наличием в окружающей среде гамма-излучающего нуклида цезия-137. Активность цезия-137 в почве с плотностью загрязнения 1—5 Ки/км приблизительно в 10-50 раз выше активности стронция-90 и в 10-100 раз выше активности плутония.

Результаты, полученные при наземном обследовании радиационной обстановки, в целом хорошо согласуются с данными аэрогамма-спекгрометрической съемки.

При обследовании территории РМ и выявлении ареалов осаждения атмосферных осадков с содержанием цезия-137 было обнаружено, что 42 населенных пункта имеют плотность загрязнения от 1 до 5 Ки/км . Радиоактивному загрязнению подверглись территории Болынеберезниковского, Кочкуровского, Ковылкинского, Рузаевского, Инсарского, Ромодановского, Чамзинского, Ка-дошкинского, Ичалковского, Ардатовского, Зубово-Полянского районов и Октябрьского района г. Саранска. Наиболее сильно пострадали Болыиеберезниковский, Ичалковский, Чамзинский районы РМ и Октябрьский район г. Саранска. В связи с тем, что выбросы из реактора шли достаточно длительное время и в связи с переменой атмосферных условий, произошло неравномерное, локальное загрязнение отдельных районов.

Корреляционный анализ, включивший все 7 лет в целом, не выявил значимой зависимости величины заболеваемости от средней плотности загрязнения цезием-137 (г=0,48; р<0,05) по РМ. В г. Саранске коэффициент корреляции Пирсона свидетельствует о средней степени корреляции (г=0,63; р<0,05), а в районах РМ выражен несколько слабее (г=0,55; р<0,05). Таким образом, трудно скорре-лировать зависимость заболеваемости гемобластозами от радиоактивного загрязнения почв цезием-137.

Любое тяжелое патологическое состояние, особенно лейкозный процесс, вызывает изменения концентрации белков плазмы крови. Это обусловлено повреждением костного мозга, распадом лейкозных клеток и поступлением продуктов распада в кровь, что приводит к возникновению интоксикационного синдрома. Синдром эндогенной интоксикации (ЭИ) — сложный симптомоком-плекс, в основе которого лежат выраженные реакции катаболизма, нарушение или прекращение функционирования систем естественной детоксикации. Универсальным субстратом эндогенной интоксикации являются, так называемые, молекулы средней массы, или средние молекулы (СМ).

Для определения эндогенной интоксикации и определения тяжести состояния у больных лейкозами и лимфомами, а также прогнозирования болезни и своевременной коррекции проводимого лечения нами было исследована концентрация МСМ.

Содержание МСМ у больных острым лейкозом до лечения составило 0,45 ± 0,03 у.е. (р< 0,05) при А,=254 нм. Этот показатель был в 2 раза выше, чем у здоровых (р< 0,05). В период индукции ремиссии содержание МСМ увеличивалось до 0,62 ± 0,07 у.е. (р< 0,05). В период консолидации ремиссии показатели среднемолекулярных пептидов у больных с острым лейкозом снизился до 0,49 ± 0,04 у.е. (р< 0,05) при А,=254 нм. В процессе проведения последующей поддерживающей терапии концентрация МСМ в сыворотке крови снизилась (0,32 ± 0,05 у.е.; р< 0,05), приблизившись к нормальной.

В ходе исследования мы установили, что концентрация среднемолеку-лярных пептидов у больных лимфомами до начала программного лечения уве-личелась в 2 раза - до 0,41 ± 0,06 у.е (р< 0,05; при А,=254 нм). В период индукции и консолидации ремиссии содержание МСМ у больных лимфомами снизилось до 0,46 ± 0,08 у.е. при А,=254 нм (р< 0,05). На фоне поддерживающего лечения их уровень приблизился к норме (0,29 ± 0,04 у.е.; р< 0,05).

Определенный интерес представляет изучение содержания церулоплаз-мина при лейкозном процессе. ЦП представляет собой металлогликопротеин, обладающий антиоксидантным действием и оксидазной активностью.

Содержание церулоплазмина (ЦП) до лечения составило 67,55 ± 7,87 мг% (р< 0,05), что превысило показатель у здоровых в 2,5 раза. В период индукции ремиссии содержание ЦП 76,36 ± 5,68 мг% (р< 0,05). Показатель церулоплазмина в процессе проведения последующей поддерживающей терапии уменьшился (34,42 ± 5,01 мг%; р< 0,05) по сравнению с острым периодом.

Концентрация ЦП в сыворотке крови у больных лимфомами до начала программного лечения составила 48,67 ± 3,68 мг% (р< 0,05), что в 2 раза превышает величину этого показателя у здоровых. На фоне терапии индукции и консолидации у большинства больных отмечена нормализация уровня церулоплазмина (38,28 ± 2,37 мг%; р< 0,05). В процессе проведения последующей поддерживающей терапии произошло дальнейшее снижение концентрации ЦП (31,06 ± 1,79 мг%; р< 0,05) и приблизилась к нормальной.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что активный лимфо-пролиферативный процесс до начала химиотерапии характеризовался достоверным увеличением содержания белка острой фазы церулоплазмина и показателя эндогенной интоксикации среднемолекулярных пептидов. В период проведения химиотерапии количество МСМ и концентрация церулоплазмина увеличивались, а после ее окончания - снижались, но полученные значения не всегда соответствовали норме. Количество МСМ при ОЛ составило 61-85 %, а церулоплазмина — 58-74 %. У больных с лимфомами соответственно - 69-71 % и 69-86 %. Эти биохимические показатели могут косвенно отражать интенсивность развития лимфопролиферативной прогрессии, а динамика содержания церулоплазмина и среднемолекулярных соединений в сыворотке крови позволяет, также косвенно, оценить эффективность химиотерапии.

В связи с этим, большой интерес представляет определение содержания церулоплазмина и средних молекул при лимфопролиферативных процессах, а также установление возможности использования этих показателей для клини-ко-лабораторной диагностики.

Известно, что злокачественный клеточный рост сопровождается образованием свободных радикалов кислорода. В настоящее время установлена ведущая роль свободнорадикального механизма повреждения клеточных структур при ряде патологических процессов, в том числе и неопластических.

Наиболее информативным является одновременное определение,МДА и показателей антиоксидантной ферментативной защиты. Такой специфической антиоксидантной защитной функцией в отношении эндотелиальных клеток обладает каталаза. В комплексе с другими антиоксидантными ферментами и продуктами свободнорадикального окисления липидов она является количественным показателем антиоксидантной защиты организма. Малоновый диальдегид - вторичный продукт перекисного окисления липидов (ПОЛ), определяемый по реакции с тиобарбитуровой кислотой, составляющий основной компонент группы так называемых ТБК-активных продуктов (ТБК-АП).

По концентрации в крови малонового диальдегида (МДА) можно судить об интенсивности перекисных процессов.

Концентрация МДА, образующегося при кислородной деградации перекисей, до начала химиотерапии повышалась при ОЛ, как показатель усиленного перекисного окисления (8,67 ± 0,41 мкмоль/л; р< 0,05). Этот показатель в 2,5 раза выше, чем у здоровых. Активность каталазы составила 0,45 ±0,13 мккатал /л (р< 0,05), что ниже нормы здоровых в 2 раза. В период индукции ремиссии содержание МДА увеличивалось до 9,26 ± 0,35 мкмоль/л (р< 0,05), а активность каталазы снизилось до 0,39 ± 0,52 мккатал/fr (р< 0,05). В период консолидации ремиссии показатель малонового диальдегида у больных острым лейкозам снизился до 6,18 ± 0,56 мкмоль/л (р< 0,05), при этом активность каталазы немного повысилась - 0,47 ± 0,27 мккатал /л (р< 0,05). В процессе проведения последующей поддерживающей терапии концентрация МДА в сыворотке крови снизилась до нормы (4,59 ± 0,9 мкмоль/л; р< 0,05), вероятно, не столько за счет активности каталазы, которая была ниже нормы, а, возможно, под действием других механизмов антиоксидантной защиты.

Аналогичным образом происходит изменение концентрации малонового диальдегида и активности каталазы у больных лимфомами. До начала лечения уровень МДА был выше нормы (7,54 ± 0,93 мкмоль/л; р< 0,05) в 2 раза, а активность каталазы (0,52 ± 0,24 мккатал/л; р< 0,05) ниже нормы в 2 раза. На фоне терапии индукции у больных отмечено повышение МДА (8,83 ± 0,61 мкмоль/л; р< 0,05) и снижение активности каталазы (0,46 ± 0,67 мккатал/л; р< 0,05); в период консолидации понижение МДА (5,29 ± 0,43 мкмоль/л; р< 0,05) и повышение активности каталазы (0,53 ± 0,09 мккатал/л; р< 0,05). В процессе проведения последующей поддерживающей терапии данная динамика сохранилась (уровень МДА — 4,23 ± 0,56 мкмоль/л; р< 0,05 и активность каталазы — 0,68 ±0,13 мккатал/л; р< 0,05). По динамике изменения этих биохимических показателей можно судить об интенсивности перекисных процессов при OJI и лимфомах до лечения и после.

Таким образом, в условиях неоплазии органов гемопоэза происходит активация, главным образом, прооксидантных систем организма, на фоне угнетения на первом этапе антиоксидантной защиты, баланс которых в ходе проводимой терапии и воздействия компенсаторных механизмов постепенно начинает восстанавливаться.

116