Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Молекулярные факторы крови больных новообразованиями женской репродуктивной системы, их клинико-прогностическое значение

На правах р>кописи

Обушева Мария Нармановна

Молекулярные факторы крови больных новообразованиями женской репродуктивной системы, их клиннко-прогностическое значение

14.00.46 - клиническая лабораторная диагностика

Авюреферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2007

1 7 |/АЙ 2007

003059827

Работа выполнена на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики ФПДО ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, профессор Н Е.Кушлинский доктор медицинских наук, профессор М И Нечушкин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.В Меньшиков

доктор медицинских наук, профессор С Л Дарьялова

доктор биологических наук Т В Бабкина

Ведущая организация: ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росздрава»

Защита диссертации состоится <С(1» МХ/1) (-' 2007г. в « ( (» часов на заседании Диссертационного совета (Д. 208.071.04) при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (125445, г. Москва, ул. Беломорская, 19)

Автореферат разослан (1» (1/1(у(Ъ007г.

'УиТ 4

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.Т. Морозова

Список условных сокращений

ДНЯ - доброкачественные новообразования яичникоя

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФР - инсулиноподобный фактор роста

ЛГ - лютеинизирующий гормон

НК - натуральные киллеры

РМЖ - рак молочной железы

РТМ - рак тела матки

РЯ - рак яичников

ЦТЛ - цитотоксические лимфоциты

ЕОР - эпидермальный фактор роста

IFN - интерферон

УЕОР - фактор роста эндотелия сосудов

ТОР - трансформирующий фактор роста

БазЬ - БаБ-лиганд

эБаз - растворимый Раэ-антиген

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В России ежегодно рак яичников (РЯ) выявляется более чем у 11,7 тысяч женщин, заболеваемость достигает 15,4, а смертность - 9,5 на 100000 женского населения (В А Горбунова и соавт, 2004) При этом 1-Й стадии заболевания выявляются только в 32% наблюдений, а на долю распространенных форм приходится 68% (Аксель ЕМ и соавт, 2002) Значение проблемы злокачественных опухолей яичников определяется тем, что рак яичников занимает 7 место по частоте заболевания и 5 место среди причин смерти от всех опухолевых заболеваний у женщин в России, при этом средний возраст больных составляет 58 лет (Е М Аксель и соавт, 2002)

Поиск новых подходов к лечению рака яичников объясняется сложностью диагностики, частыми рецидивами даже при начальных стадиях болезни и неудовлетворительными результатами лечения диссеминированных форм заболевания Рак яичников объединяет группу разнородных гистогенетических вариантов опухоли, которые отличаются не только клиническими проявлениями, но и разнообразием биологических свойств

В последние десятилетия отмечена также тенденция к повышению заболеваемости раком тела матки (РТМ), за период 1990-2000 гг и частота его выявления на 28% выше, чем при других злокачественных опухолях женской репродуктивной системы (Давыдов МИ и соавт, 2002, ЕГ Новикова и соавт, 2002) Исследования показывают, что в России заболеваемость раком тела матки составляет 12,2 на 100000 женского населения (Е М Аксель и соавт, 2002) Увеличение заболеваемости раком тела матки, связывают с ростом продолжительности жизни женщины, с ростом количества женщин с нейрообменно-эндокринными нарушениями (сахарный диабет, ожирение, ановуляция, гиперэстрогения), неадекватным использованием гормональных препаратов с высоким содержанием эстрогенов, а темпы роста показателей заболеваемости его значительно выше таковых при других злокачественных опухолях репродуктивной системы у женщин

С целью дальнейшего углубленного понимания патогенеза опухолевых заболеваний возникает необходимость изучения роли биологически активных веществ в механизмах регуляции роста и метастазирования опухолей. Особое внимание в последние годы исследователи уделяют изучению запрограммированной гибели клетки -апоптоза, в процессе которого удаляются «нежелательные», биологически нецелесообразные клетки, а также избыточно пролиферирующие опухолевые клетки Ключевой молекулой запускающей Fas-опосредуемый апоптоз является Fas-рецептор (синонимы APO-1/CD-95), трансмембранный гликопротеин 1 типа, индуцирующий апоптоз в клетке после взаимодействия с Fas-лигандом Причиной устойчивости опухолевых клеток к Fas-зависимому апоптозу может быть повышенная продукция ими растворимого Fas-антигена (sFas-антигена), который является продуктом альтернативного сплайсинга полноразмерной молекулы Fas (Cheng J и соавт, 1994, Cascino I

и соавт., 1995) и способен ингибировать Fas-опосредованный апоптоз Повышенный уровень sFas наблюдали при гепатоцеллюлярной карциноме, раке молочной железы, колоректальном раке, причем у больных с генерализованной формой заболевания концентрация sFas была выше по сравнению с его уровнем при локализованной опухоли (Jodo S и соавт., 1998)

К ингибиторам апоптоза относят также интерлейкин-б (ИЛ-6) -полифункциональный цитокин, регулирующий рост и дифференцировку различных тканей в норме и при развитии опухолей и участвующий в иммунном ответе в острой фазе воспаления (Kishinoto Y., 1989, Kishimoto Т et al, 1995)

Антиапоптотическим эффектом обладает и VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) - гликопротеин, связывающийся только с клетками эндотелия и стимулирующий их пролиферацию (Pidgeon GP. et al., 2001) Наблюдается повышенная продукция VEGF клетками рака легкого, щитовидной железы, желудка, молочной железы, почки, мочевого пузыря и шейки матки Известно, что VEGF способствует повышению проницаемости сосудов и образованию асцита при раке яичников и, возможно, с этим связана ранняя диссеминация опухоли (Nicolson G, 1988, Brown L.F. и соавт, 1993, Brown L.F. и соавт, 1995, Risau W , 1997).

В связи с этим можно предположить, что изучение содержания sFas, VEGF, ИЛ-6 в крови больных новообразованиями женской репродуктивной системы позволит выяснить взаимосвязь их с основными клиническо-морфологическими критериями заболевания и прогнозом

Цель исследования — сравнительное изучение содержания растворимого Fas-антигена (sFas), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в крови больных доброкачественными и злокачественными опухолями яичников и раком тела матки для оценки их взаимосвязи с морфологией новообразований и клиническими особенностями заболеваний женской репродуктивной системы и прогнозом

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ содержания sFas-антигена, ИЛ-6, VEGF в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями и раком яичников, а также у практически здоровых женщин

2 Оценить содержание sFas-антигена, ИЛ-6, VEGF в сыворотке крови больных раком тела матки по сравнению с показателями практически здоровых женщин и с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания

3 Исследовать связь между уровнем sFas-антигена, ИЛ-6 и VEGF в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями и раком яичников, сопоставить полученные данные с основными клиническими и морфологическими особенностями опухолевого процесса.

4. Изучить связь БРав-антигена, ИЛ-6, УЕОБ сыворотки крови с показателями общей и безрецидивной выживаемости больных раком яичников

5. Провести ретроспективный анализ содержания БРаБ-антигена, ИЛ-6, УШР в сыворотке крови больных раком тела матки для оценки их связи с показателями общей и безрецидивной выживаемости. Научная новизна. Впервые проведено сравнительное определение

содержания ингибиторов апоптоза БРаэ, ИЛ-6 и активатора ангиогенеза -\ТЮР в сыворотке крови больных новообразованиями яичников и раком тела матки, представлена количественная характеристика молекулярно-биологических показателей с учетом основных клинико-морфологических характеристик опухоли, а также изучена связь выше указанных факторов с особенностями клинического течения заболеваний и их прогнозом

Впервые в нашей стране диссертантом в соавторстве разработан и внедрен в практику иммуноферментный метод определения концентрации растворимой формы ключевого рецептора Баз-зависимого апоптоза (растворимого Раз-антигена - БРаэ) в сыворотке крови больных опухолями женской репродуктивной системы и у практически здоровых людей

Показатели уровней Браэ и активатора ангиогенеза - УЕОБ в сыворотке крови больных раком яичников и матки могут быть использованы как мишени патогенетической проапоптотической и антиангиогенной терапии с целью возможного введения в схемы лечения этих пациенток препаратов, регулирующих ключевые этапы процессов апоптоза и ангиогенеза при развитии этих новообразований

На основании проведенного исследования возможна разработка новых подходов к лекарственной патогенетической терапии рака матки и яичников, в основе которой лежит целенаправленное подавление продукции рост-стимулирующих факторов, синтезируемых клетками самой опухоли или окружающими тканями, что позволит регулировать рост самой опухоли.

Полученные результаты открывают новое направление в изучении запрограммированной гибели клеток и активности процессов неоангиогенеза у больных новообразованиями органов женской репродуктивной системы, а предложенные молекулярно-биологические критерии оценки апоптоза и ангиогенеза могут быть использованы в прогностической оценке общей и безрецидивной выживаемости больных злокачественными опухолями яичников и матки.

Практическая значимость исследования. Настоящая работа представляет практический интерес для сравнительного анализа взаимосвязи ингибиторов апоптоза - растворимого Баз-антигена, ИЛ-6 и ключевого активатора ангиогенеза - УЕОБ в сыворотке крови больных новообразованиями яичников и раком тела матки с основными клиническими и морфологическими характеристиками заболевания для оценки метастатического потенциала опухоли и прогноза, а именно, общей и безрецидивной выживаемости пациенток.

Доказано, что эРаБ, \ТЮР и ИЛ-6, определенные в сыворотке больных новообразованиями яичников и раком тела матки, могут быть использованы

как критерии прогноза болезни, а стало быть, позволяют дифференцированно подходить к выбору адекватных методов лечения этой категории пациенток

Проведен дискриминантный анализ значений эРаэ, ИЛ-6 и УЕОР, одновременно определенных в сыворотке крови больных раком тела матки с целью установления их диагностической значимости и получены убедительные результаты распознавания болезни в классе контрольной группы - 92,3% правильных распознаваний, в классе больных РТМ - 91%, общая ошибка составила 8,8%

Доказано, что у больных раком тела матки с «низкими» уровнями эБаз (менее 1,2 нг/мл) в сыворотке крови показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости были значительно выше, чем у пациенток с «высокими» значениями этого маркера

У больных раком тела матки стадия заболевания и уровни УЕОР в сыворотке крови статистически значимо определяли время возникновения рецидива болезни

Обнаружено достоверное различие содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных раком тела матки от уровней показателя в сыворотке крови практически здоровых женщин, а при концентрации более 2 пг/мл может быть пороговым, и позволяет предположить наличие патологического процесса в органе. 5-летняя безрецидивная выживаемость больных РТМ при «низких» значениях ИЛ-6 достоверно выше, чем при «высоких»

Показатель общей выживаемости больных раком яичников был хуже при уровне БРаБ в сыворотке крови выше 5 нг/мл до лечения

Показано, что показатели общей выживаемости больных раком яичников достоверно связаны с наличием и выраженностью асцита, а также стадией заболевания

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Для больных новообразованиями яичников характерно повышение частоты выявления и уровней БРаэ, УЕОР и ИЛ-6 в сыворотке крови

2 Содержание вРаБ, УЕОР и ИЛ-6 в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями яичников имеет корреляционную связь с гистологическим вариантом строения опухоли

3 Повышенное содержание Браэ - объективный показатель наличия новообразования яичника, а высокие его уровни в сыворотке крови свидетельствуют о генерализации опухолевого процесса

4 Усиление продукции ББав, УЕОБ и ИЛ-6 характерно для больных раком тела матки

5 Показатели эРаз, ИЛ-6, УЕОР в сыворотке крови больных раком тела матки имеет корреляционную взаимосвязь с основными клинико-морфологическими критериями заболевания

6 Уровень УЕОР в сыворотке крови больных раком тела - фактор оценки прогноза болезни, а именно, показателей общей и безрецидивной выживаемости

Апробация работы

Основные результаты диссертации доложены на симпозиуме «Клиническая лаборатория на пороге XXI века синтез традиций и новаций» (Москва, 12-14 октября, 1999г), VI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 19-23 апреля 1999г), 7th Biennial Meeting of the International Gynecological Cancer Society (Rome Italy, September 26-30, 1999), XI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 19-23 апреля 2004г), Конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины России-2004» (Москва, 20-22 октября 2004г), Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 24-25 июня 2004г), XII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 18-22 апреля 2005г), I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Орел, 31 мая - 2 июня 2005г), X Российском онкологическом конгрессе (Москва, 21-23 ноября 2006г.), XIII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 3-7 апреля 2006г)

Материалы диссертации доложены 27 ноября 2006г на совместной научной конференции хирургического отделения гинекологии, хирургического отделения опухолей органов женской репродуктивной системы, лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии ГУ Российского онкологического научного центра им Н Н Блохина РАМН и кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики ФПДО МГМСУ

Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики ФПДО ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» и в практике лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии ГУ Российского онкологического научного центра им Н Н Блохина РАМН

Выводы и пракические рекомендации используются практической работе врачей гинекологических отделений ФГУ «9 лечебно-диагностический центр МО РФ», «Филиал 9 ЛДЦ МО РФ» и «10 поликлиника ВМФ РФ»

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ

Структура и объем работы Диссертация написана на 242 страницах машинописного текста, включает введение, обзор данных литературы, главу «Материалы и методы исследования», результаты собственных наблюдений, обсуждение полученных данных, заключение, выводы, список цитируемой литературы, который состоит из 30 работ отечественных и 302 работы зарубежных авторов Работа иллюстрирована 87 таблицами, 59 рисунками

Материалы и методы исследования Общая характеристика обследованных больных

В исследование включены 202 пациентки с доброкачественными новообразованиями яичников в возрасте от 18 до 69 лет, 141 - раком яичников в возрасте от 24 до 80 лет и 137 больных раком тела матки в возрасте от 31 до 80 лет, которые прошли обследование и лечение в ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН в период с января 2000 по март 2006 гг. В группу контроля включили 120 практически здоровых женщин в возрасте от 18 до 67 лет

Всем больным проводили обследование, которое включало общеклинические и специальные методы исследования аспирационную биопсию эндометрия, пункцию полости малого таза через задний свод, лапароскопию, ультразвуковое исследование органов малого таза, печени, почек и забрюшинного пространства, рентгенографию легких, компьютерную томографию, функциональные исследования состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем По показаниям выполняли ангиографию, эзофагогастродуоденоскопию, маммографию У всех больных клинический диагноз подтвержден данными гистологического исследования удаленного хирургическим методом новообразования матки или яичников

Характеристика больных доброкачественными

новообразованиями яичников. С целью определения Особенностей менструальной и генеративной функции нами проведено клинико-анамнестическое обследование 202 пациенток с ДНЯ

Таблица 1.

Распределение больных доброкачественными новообразованиями

яичников с учетом гистологического варианта строения

Гистологическое строение Частота, абс Частота, %

Дермоид 24 11,8

Киста желтого тела 20 9,9

Фолликулярная киста 14 6,9

Цистаденома 56 27,7

Цистаденофиброма 6 3

Простая киста 4 2

Папиллярная цистаденома 10 5

Опухоль Бреннера 8 4

Пограничная опухоль 18 8,8

Эндометриоидная киста 24 11,9

Муцинозная киста 6 3

Муцинозная пограничная опухоль 8 2,0

Фиброма 8 4,0

Всего 202 100

Из них 156 (77,2%) были в репродуктивном периоде, 46 (22,8%) - в постменопаузе длительностью от 1 до 20 лет (в среднем 10,6±1,0 лет, медиана - 10,2 года) Распределение больных ДНЯ с учетом гистологического строения новообразования представлено в таблице 1

В исследовании преобладали больные с цистаденомой 56 (27,7%) и кистами яичника различного строения 68 (33,7%) Пограничные опухоли выявлены у 26 (12,8%) больных (табл 1)

Бесплодие отмечено у 22 (10,9%) больных доброкачественными новообразованиями яичников, при этом у 12 (54,5%) - первичное, у 10 (45,5%) - вторичное

Сопутствующие гинекологические заболевания отмечены в анамнезе у 128 (63,4%) пациенток с ДНЯ При этом у 84 (65,6%) из них выявлена миома матки, у 30 (23,4%) - воспалительные заболевания репродуктивных органов, у 14 (10,9%) - гиперпластические процессы эндометрия, у 5 (2,5%) -нейрообменноэндокринные нарушения. Из 156 пациенток с ДНЯ в репродуктивном периоде лабораторные исследования были проведены у 108 (69,2%) в 1-й фазе менструального цикла и у 48 (30,8%) - во 2-й фазе, в группе контроля из 96 женщин, находящихся в репродуктивном периоде жизни, у 68 (70,8%) и 28 (29,2%), соответственно Следовательно, сравниваемые группы были сопоставимы по этому показателю

Сопутствующие экстрагенитальные заболевания выявлены у 47 (23%) больных доброкачественными новообразованиями яичников гипертоническая болезнь - 12 (25,5%), ИБС, атеросклеротический кардиосклероз - 8 (17%), сахарный диабет - 1 (2,1%), хронический гастрит -9 (19,1%), желчнокаменная болезнь - 10 (21,3%), хронический холецистит-4 (8,5%), мочекаменная болезнь - 3 (6,4%) Заболевания щитовидной железы выявлены у 12 пациенток, что составляет 25,5%

Размеры доброкачественных новообразований ячиников у больных, включенных в исследование, достигали от 2,5 до 12,0 см Преобладали опухоли размерами от 3 до 5 см - 108 (58,4%)

Больным пограничными и ДНЯ выполнены следующие виды операций экстирпация матки с придатками и резекцией большого сальника - 59 (29,2%), надвлагалищная ампутация матки и резекция большого сальника -56 (27,7%>), одностороннее удаление придатков матки и резекция второго яичника - 26 (12,9%), одностороннее удаление придатков матки - 59 (29,2%) одностороннее удаление придатков матки и резекция большого яичника - 2 (1%)

Характеристика больных раком яичников. Под наблюдением находилась 141 больная РЯ, клинический диагноз у всех подтвержден результатами морфологического исследования удаленной хирургическим методом опухоли В группе больных раком яичников преобладающее большинство составляли пациентки в возрасте от 45 до 55 лет

Из 141 больной раком яичников 54 женщины (38,3%) были в репродуктивном периоде, 87 (61,7%) - в постменопаузе длительностью от 1,0 до 30 лет (в среднем 5,1±0,6 лет, медиана - 4 года)

Распределение больных раком яичников с учетом стадии заболевания (FIGO, 1987г) приведено в таблице 2 Необходимо отметить, что в исследовании преобладали пациентки с III стадией процесса (52,5%)

Таблица 2.

Распределение больных раком яичников по стадиям заболевания

Стадия ПСО Частота, абс Частота, %

I 28 19,9

II 34 24,1

III 74 52,5

IV 5 3,5

Всего: 141 100

Гистологические варианты рака яичников представлены в таблице 3

Таблица 3.

Распределение больных раком яичников с учетом гистологического _строения опухоли__

Гистологическое строение Частота, абс. Частота, %

Папиллярная аденокарцинома 24 17,0

Серозная цистаденокарцинома 58 41,2

Эндометриоидная аденокарцинома 29 20,6

Муцинонозная аденокарцинома 27 19,1

Аденогепный рак 3 2,1

Всего: 141 100

Высокодифференцированный рак яичников (01) выявлен в 19,1%, умереннодифференцированный (02) - в 24,8%, низкодифференцированный (03) - в 56,1% наблюдений

Наиболее часто выявлялись асцитные формы рака яичников количество асцитической жидкости определяли как умеренное у 53 (37,6%) пациенток, выраженное - у 64 (43,1%) больных Асцит не выявлен у 27 (19,3%) больных РЯ Характер асцита был преимущественно серозным - у 85 (60,3%) больных, серозно-фиброзный и геморрагический асцит был выявлен у 41 (29,1%) и 15 (10,6%) больных, соответственно

При изучении локализации опухоли у больных раком яичников обнаружено, что наиболее часто метастазы встречались в малом тазу опухолевый процесс распространялся на задний свод влагалища, мочепузырно-маточное пространство, сигмовидную кишку Карциноматоз брюшины и метастазы в большом сальнике наблюдали у 101 (71,6%) и 98 (69,5%) больных, соответственно Метастазы в паренхиме печени выявлены у 20 (14,2%), в легких - у 9 (6,4%) пациенток Опухолевая инфильтрация толстой и тонкой кишок выявлена у 15 (10,6%) больных, у 6 (4,2%) были явления кишечной непроходимости

Бесплодие отмечено у 23 (16,3%) больных раком яичников, из них у 10 (43,5%) - первичное, у 13 (56,5%) - вторичное Частота выявления бесплодия у больных раком и доброкачественными новообразованиями яичников было практически одинаковым

Анализ частоты гинекологических заболеваний в анамнезе у больных раком яичников показал, что преобладали миома матки (52 - 36,9%), аденомиоз в сочетании с миомой матки (34 - 24,1%), атипическая

гиперплазия эндометрия (21 - 14,9%), железистая гиперплазия эндометрия (33 - 23,4%), воспалительные заболевания матки и придатков (63 - 44,6%), полип эндометрия (3 — 2,1%) Хирургические вмешательства в прошлом перенесли по поводу миомы матки, аденомиоза и кисты яичника 16 (11,3%) пациенток

Больным проведено хирургическое лечение по поводу рака яичников экстирпация матки с придатками, с резекцией большого сальника и различных отделов тонкой и толстой кишок - 25 (17,7%) наблюдений, экстирпация матки с придатками и резекцией большого сальника - 96 (68,1%), экстирпация матки с придатками - 8 (5,7%), одностороннее удаление придатков и резекция большого сальника - 2 (1,4%), 10 (7,1%) больным выполнена пробная лапаротомия в виду первично неоперабельного процесса

Следует отметить, что при изучении сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, у 32 (22,6%) больных РЯ выявлены заболевания щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, аденома щитовидной железы, диффузный эндемический зоб, тиреотоксический зоб) Гипертоническая болезнь выявлена у 10 (7,1%), ИБС, атеросклеротический кардиосклероз - у 9 (6,4%), сахарный диабет - у 3 (2,1%), хронический гастрит - у 12 (8,5%), желчнокаменная болезнь - у 8 (5,7%), хронический холецистит - у 3 (2,1%), мочекаменная болезнь - у 2 (1,4%) У 41 (29,1%) больной имели место фиброзно-кистозная мастопатия и отмечались перенесенные операции по поводу фиброаденомы молочной железы Рак молочной железы обнаружен у 2 (1,4%) больных и у 1 (0,7%) пациентки рак щитовидной железы

Характеристика больных раком тела матки. В исследование включено 137 больных РТМ в возрасте от 31 до 80 лет из них 38 (27,7%) были в репродуктивном периоде, 98 (72,1%) - в постменопаузе длительностью от 0,5 до 35 лет (средняя длительность постменопаузы -9,3+0,8 лет, медиана - 7 лет) У 10 (7,3%) больных раком тела матки выявлено первичное бесплодие, у 13 (9,5%) - вторичное

Из гинекологических заболеваний преобладали воспалительные заболевания матки и придатков - у 61 (44,5%) больной, миома матки - у 52 (37,9%) и гиперпластические процессы эндометрия - у 31 (22,6%) пациентки Хирургические вмешательства ранее перенесли 32 (22,7%) пациентки одностороннее удаление придатков - 18, резекция одного из яичников - 14 У больных РТМ выявлены сопутствующие заболевания у 64 (46,7%) гипертоническая болезнь, ИБС, атеросклеротический кардиосклероз - у 19 (13,9%), сахарный диабет - у 4 (2,9%), хронический гастрит - у 8 (5,8%), желчно-каменная болезнь - у 16 (11,6%), хронический холецистит - у 8 (5,8%), мочекаменная болезнь - у 6 (4,4%) В прошлом перенесли операции по поводу рака молочной железы 2 (1,4%) пациентки и фиброаденомы 3 (2,2%) больных Синхронный рак молочной железы был выявлен у 1 (0,7%) больной

Преобладающее большинство больных РТМ были в I стадии заболевания - 86 (62,8%) (табл 4)

Табши» 4.

Распределение больных РГМ с учетом стадии заболевания С «азия

з

Всего.

к()и1чсс1во бо 1ы1ых

47 41 10 П7

% 28 <5

34 3 29,9_ 7,3 100

При морфологическом исследовании удаленных препаратов чаще обнаруживали высокодифференцированные (35,8%") и

умереннодифференцированные (34.3%), недифференцированные РТМ выявтсны в 29,9% наблюдений Глубина инвазни опухоли у больных РТМ преде [авлена в таблице 5

Таблица 5.

Распределение больных РТМ по глубине инвазии опухоли в миометрий

Гллбина 1ШШ1ШИ Количеиио %

больных

До 1 см______ _ .32 9

Бопеё! см 11 8,0

^ г/2 миомс! р_11Я______4 [ 2,9

[ Бо юс '/г миометрия 30 Т 21 9

В пределах ждомефия_. 47 [ 34 3

Всего* ~~ 137~ 100

Следуе) 1акже о I метить, что при морфологическом исследовании чаще выявлялся диффузный вариант РТМ — 126 (91,97%) наблюдений, чем ограниченная локализация опухоли - 11 (8%) Также наиболее часю обнаруживали аденокарцнному (1абл 6)

Таблица 6.

Распределение больных раком гела матки по гистологическому

_____ строению опухоли ___

Гисю готический влриаиI с>роения Количество больных %

опухоли _ __^

Адсиокарщшома ^ _ 126__92

| Жечсшсю-п юскоклеючиый р.зк ^ 9 __ 6 6

' Светлоклеточныи рак __2 1,4

Все» о:______________~ _______П7~~ _100

Преобладающем) большинству больных РТМ было проведено хирургическое лечение 86 (62,8%) - экстирпация матки с придатками. 35 (25.5%) - расширенная экстрпация матки, 6 (4,4%) пациенткам была выполнена расширенная жешргшция матки с резекцией большого сальника При обьекшвном исследовании у больных раком тела матки оценивали степень выраженности ожирения но ИМТ (В:а> О А ), вычисленного как отношение массы тела в килограммах к квадрату длины тела (рост в м') Идеальное значение ИМТ соаавдяет от 18,5 до 25 Все, что выше этого показателя считается патологией. ИМ Г у больных РТМ колебался от 27 до 47

(от избыточной массы тела до тяжелого морбидного ожирения), среднее значение ИМТ составило 35,3±0,4 (медиана - 35) Следует отметить, что только у 4 (2,9%) больных РТМ индекс массы тела равнялся 25

Больные РТМ по медиане ИМТ были разделены на 2 группы 1) - ИМТ менее 35 «условно низкие», 2) - от 35 и выше «условно высокие»

Обнаружено, что у больных РМТ до 50 лет в 2 раза реже выявляли «условно низкие» (до 35), по сравнению с «условно высокими» (=>35) значениями ИМТ - 31 (64,6%) и 17 (35,4%) соответственно У больных РМТ в возрасте от 50 до 60 лет частота «низких» и «высоких» значений ИМТ была сопоставима и составила 32 (52,5%) и 29 (47,5%) соответственно, в возрасте старше 60 лет, напротив, в 7 раз реже - 3 (10,7%) и 25 (89,3%) соответственно Также выявлена связь между ИМТ и максимальным размером первичной опухоли матки При этом такая зависимость выявлена только при III стадии РТМ и отсутствовала у больных с I и II стадиями заболевания Частота обнаружения «низких» и «высоких» значений ИМТ составила при размерах опухоли до 3 см - 55 (83,3%) и 35 (49,3%) соответственно), 3-5 см - 11 (16,7%) и 27 (38,0%) соответственно и более 5 см - 0 и 9 (12,7%>) соответственно

Лабораторные методы исследования Определение концентрации растворимого Fas-антигена в сыворотке крови. Концентрацию sFas-антигена в сыворотке крови больных злокачественными и доброкачественными новообразованиями яичников и матки, в группе контроля (практически здоровые женщины) определяли иммуноферментным методом, разработанным научными сотрудниками ИБХ им М М.Шемякина и Ю А Овчинникова РАН и ГУ РОНЦ им Н.Н Блохина РАМН

Кровь у больных и практически здоровых людей забирали натощак из кубитальной вены с 8 до 9 утра После свертывания крови пробирки центрифугировали при 500xg в течение 10 минут, сыворотку аккуратно отбирали, разливали в промаркированные пробирки и хранили при -70°С до использования

Определение концентрации фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови. Образцы сыворотки крови больных и практически здоровых женщин для определения VEGF получали, как и для определения sFas (см выше) Концентрацию VEGF в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом типа «сэндвич» с использованием наборов реактивов «CytElisa™ HUMAN VEGF» компании «Cytummune Science Inc »(США)

Определение концентрации интерлейкина-6 в сыворотке. Концентрацию ИЛ-6 в сыворотке крови больных и практически здоровых женщин определяли иммуноферментным методом Забор крови производили натощак из кубитальной вены в сухую пробирку, а сыворотку крови получали как описано выше, разливали на аликвоты по 0,5 мл и хранили при - 70°С до проведения ИФА Исследование ИЛ-6 проводили иммуноферментным методом с использованием реактивов фирмы «R&D» (США)

Статистический анализ результатов исследования.

Выбор центральных характеристик исследуемых количественных данных осуществляли после изучения формы их распределения Оценку различия распределения от распределения Гаусса проводили по критерию согласия Колмогорова-Смирнова При логнормальном распределении проводили математическое преобразование значений Рассчитывали среднее значение показателя и его 95% доверительные границы, ошибку среднего, а также медианы (для логнормальных показателей) и пределы колебания

Рассчитывали абсолютные и относительные частоты качественных и ординальных признаков Оценку различий частот проводили непараметрическим критерием %i-2, для малых выборок - точным критерием Фишера Расчет доверительных интервалов для малых долей проводили с учетом биномиального распределения

Для выяснения диагностической способности показателей проводили дискриминантный анализ

Рассчитывали точное значение р При множественных сравнениях значения р определяли с помощью специальных тестов с поправкой на множественность сравнений (test Scheffe)

При корреляционном анализе рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона, а также значимость его отличия от нуля Выживаемость рассчитывали методом Каплана-Майера

При выборе статистических процедур учитывались методологические требования Международного конгресса по гармонизации GGP "Статистические принципы для клинических исследований", (ICH Guidelines//Good Clin Pract J - 1998 -Vol 5, № 4 - P 27-37)

Все вычисления проводили с помощью математических пакетов «СТАТИСТИКА» и SPSS

Результаты собственных исследований Содержание sFas в крови больных доброкачественными новообразованиями яичников. sFas был выявлен в сыворотке крови у 162 (80,2%) больных ДНЯ, у 78 (55,3%) больных РЯ и в контрольной группе - в 48 (40%>) наблюдениях Распределение показателя достоверно отличалось от распределения Гаусса и для анализа различий, применяли параметрические статистические методы после математического преобразования его значений, а в качестве центральной характеристики использовали медиану

Уровни sFas у больных ДНЯ и РЯ практически не различались (р=0,58) (табл 7) При этом высокодостоверно (р<0,001) различались концентрации sFas в сыворотке крови больных новообразованиями яичников и женщин группы контроля Различия между уровнями sFas в группе пациенток с ДНЯ и РЯ были статистически недостоверными

При изучении концентраций sFas-антигена в сыворотке крови (табл 7) выявлено, что в контроле sFas не превышал значения 1,2 нг/мл В то же время только у 44 из 162 (27,2%) пациенток ДНЯ и у 24 из 78 (30,8%) больных РЯ отмечены «низкие» значения sFas, которые соответствовали показателям контрольной группы

Таблица 7.

Статистические характеристики вКаэ в сыворотке крови контрольной группы и _больных новообразованиями яичников__

Группы Количество наблюдений яКая, нг/мл (М±т) Медиана, нг/мл Пределы колебаний, нг/мл

Контроль 48 0,89+0,03 0,9 0,62-1,14

Больные ДНЯ 162 3,96±0,45 2,2 0,65-20,0

Больные РЯ 78 4,3+0,51 2,5 0,65-20,5

Таблица 8

«Га* в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями яичников _с учетом их гистологического строения__

Группы Число вКав, нг/мл Медиана, Пределы

наблюдений (М±ш) нг/мл колебаний

Контроль 28 0,89±0,03 0,9 0,62-1,14

Дермоид 18 3,3±1,2 1,6 0,67-9,9

Киста желтого тела 8 1,73+0,5 1,3 1,1-3,2

Фолликулярная киста 8 1,51±0,5 1,1 0,85-3,0

Цистаденома 54 4,4+0,9 2,2 0,65-20

Цистаденофиброма 4 5,7±4,9 5,7 0,78-10,6

Простая киста 4 1,6±0,7 1,6 0,89-2,3

Папиллярная цистаденома 8 4,4+2,8 1,8 1,5-12,7

Опухоль Бреннера 8 4,3±1,0 3,8 2,6-6,8

Пограничная опухоль 18 2,6±0,6 1,9 1,1-6,5

Эндометриоидная киста 18 7,0±1,8 6,8 0,93-18,9

Муцинозная киста 6 2,1 ±0,1 2,0 1,9-2,3

Муцинозная пограничная 4 8,1±0,5 8,1 7,6-8,5

опухоль

Фиброма 4 0,8+0,04 0,8 0,76-0,84

Всего- 162

При выявлении значения показателя до 1,2 нг/мл, чувствительность теста составила 71,1% [95% С1=64,9-76,8%], представительность 100% [95% С1=94,4-100%]

Определены статистические характеристики Брав в сыворотке крови больных ДНЯ с учетом гистологического строения опухоли (табл 8)

При сравнении содержания бРэб в сыворотке крови больных ДНЯ наиболее «низкие» уровни БраБ выявлены у больных фибромой яичников (медиана 0,8 нг/мл), фолликулярной кистой (медиана 1,1 нг/мл), кистой желтого тела (медиана 1,3 нг/мл), простой кистой (медиана 1,6 нг/мл), муцинозной кистой яичников (медиана 2,0 нг/мл) При этом отмечено, что у больных этих групп максимальные значения БраБ не превышали 3,2 нг/мл В то же время у больных дермоидной кистой и пограничными опухолями яичников, папиллярной цистаденомой яичников, серозной цистаденомой яичников при невысоких значениях медианы БраБ наблюдали высокие верхние пределы значения этого показателя, которые колебались в пределах от 6,5 до 20 нг/мл

Наиболее высокие концентрации БраБ выявлены у больных муцинозной цистаденомой яичника пограничного строения (медиана 8,1

нг/мл), эндометриоидной кистой (медиана 6,8 нг/мл), цистаденофибромой (медиана 5,7 нг/мл) и опухолью Бреннера (медиана 3,8 нг/мл) Различия были достоверными между больными с эндометриоидной кистой и больными, у которых выявлена киста желтого тела (р=0,038), а также фолликулярная киста (р=0,01), в остальных группах небольшое число наблюдений не позволило выявить статистические различия

В сыворотке крови больных с папиллярной цистаденомой, опухолью Бреннера, муцинозной кистой, муцинозной пограничной опухолью яичника не определялись «низкие» концентрации Брав Частота выявления «низких» концентраций Брав при пограничных опухолях и при эндометриоидной кисте яичника составила 22,2% и 11,1% соответственно Следует отметить, что содержание вБаз в сыворотке крови больных фибромой и у половины пациенток с фолликулярной кистой, цистаденофибромой, простой серозной кистой яичника соответствовали уровню эРаБ в группе контроля

Нами изучена частота выявления «высоких» и «низких» концентраций БРаэ в сыворотке крови больных РЯ в зависимости от гистологического варианта строения опухоли «Низкие» уровни вРаэ были выявлены у 50% пациенток в возрасте до 50 лет, а в группе старше 50 лет - у 75%) Отмечено, что размеры первичного новообразования соответственно также уменьшались с возрастом

В группе больных РЯ наиболее высокие концентрации вБаз обнаружены в сыворотке крови пациенток с папиллярной цистаденокарциномой (медиана 5,2 нг/мл) и муцинозной аденокарциномой (медиана 3,4 нг/мл) (табл 9)

При этом значения Браэ у больных папиллярной и серозной цистаденокарциномой различались достоверно (р=0,018) Частота выявления «низких» значений вРаэ у больных РЯ была представлена следующим образом у 2 (10,5%) больных папиллярной цистаденокарциномой, у 11 (40,7%о) больных серозной цистаденокарциномой, у 5 (35,7%) эндометриоидной аденокарциномой, у 4 (33,3%) муцинозной аденокарциномой, при серозном раке яичников - 2 (66,7%) наблюдения, при аденогенном раке яичников - «низкие» значения эРаБ отсутствовали

Нами было изучено содержание эРаБ в сыворотке крови больных РЯ и в контроле с учетом фазы менструального цикла, однако различия были не достоверными Частота выявления «низких» значений вРаэ у больных ДНЯ и РЯ в зависимости от фазы менструального цикла также статистически не различалась

Не выявлена зависимость между концентрацией эРав в сыворотке крови больных ДНЯ, РЯ и в контроле от менструального статуса (р=0,67) Частота выявления «низких» значений вРаэ в сыворотке крови больных ДНЯ и РЯ, находящихся в постменопаузальном периоде не зависела от длительности постменопаузы (р>0,05)

В исследуемых группах не установлены достоверные различия уровней Браэ от сопутствующих гинекологических заболеваний У больных ДНЯ наиболее высокие концентрации БраБ выявлены при воспалительных заболеваниях матки и придатков в анамнзе (медиана 2,3 нг/мл), а также при

сопутствующей миоме матки (медиана - 2,1 нг/мл) Отмечено, что высокие уровни эБаБ выявлялись у больных РЯ при наличии в анамнезе гиперпластических процессах эндометрия и миомы матки (медиана 3,1 нг/мл) (табл 10)

Таблица 9

Статистические характеристики крае у больных РЯ с учетом гистологического варианта строения опухоли_

Гистологический вариант строения рака яичников Число больных вГав, нг/мл (М±ш) Медиана, нг/мл Пределы колебания, нг/мл

Папиллярная цистаденокарцинома 19 6,4±1,2 5,2 0,69-20,1

Серозная цистаденокарцинома 27 3,3±0,7 1,8 0,66-14,5

Эндометриоидная аденокарцинома 14 5,2±1,7 2,1 0,66-20,5

Муцинозная аденокарцинома 12 3,6±0,8 3,4 0,67-7,8

Серозный рак 3 1,1+0,4 0,8 0,69-1,8

Аденогенный рак 3 2,2±0,2 2,3 1.9-2,4

Всего: 78

Следует отметить, что у больных ДНЯ наибольшая частота «высоких» значений вРаэ выявлена при сопутствующей миоме матки 56 (75,7%)

У больных РЯ отмечено более частое выявление «высоких» концентраций вРаэ при сопутствующей миоме матки - 20 больных и с атипической гиперплазией эндометрия в анамнезе — 9 больных

Таблица 10.

Статистические характеристики вГав в сыворотке крови обследованных женщин с

учетом сопутствующего заболевания

Группы Сопутствующие заболевания Количество больных вРав, нг/мл М±га Пределы колебания Медиана, нг/мт

Больные Нет 29 4,4±0,8 0,67-18,9 2,2

ДНЯ Атипическая гиперплазия эндометрия 22 2,9+0,7 0,78-8,2 2,3

Миома матки 74 4,1+0,7 0,65-20 2,1

ЖКГЭ 8 2,5±1,4 0,78-6,5 1,4

Больные Нет 15 3,2±0,8 0,67-8,9 1,8

РЯ Атипическая гиперплазия эндометрия 9 4,3±1,4 0,69-13,2 1,9

Миома матки 28 5,3±1,1 0,65-20,5 3,1

ЖКГЭ 24 3,9±0,8 0,67-14,5 2,6

Полип матки 2 4,4+3,4 0,98-4,8 4,4

Примечание: ЖКГЭ - железисто-кистозная гиперплазия эндометрия Изучение содержания эРаз-антигена в зависимости от возраста показало, что в контрольной группе концентрация Браэ не повышалась при увеличении возраста

Таблица 11.

Статистические характеристики вЕав в сыворотке крови больных _ новообразованиями янчпиков с учетом возраста__

Группы Возраст, Число вГав, Пределы Медиана,

годы больных нг/мл колебания, нг/мл

(М±т) нг/мл

Контроль 30-39 2 1,1±0,1 0,9-1,3 1,1

40-49 20 0,88+0,06 0,62-1,12 0,9

50-59 6 0,78±0,08 0,67-0,94 0,7

Больные ДНЯ До 30 32 2,8+0,6 0,64-0,78 1,5

30-39 42 4,9±1,1 0,67-18,9 3,0

40-49 50 4,0±0,9 0,65-20 1,8

50-59 22 3,5±1,0 0,76-10,6 2,0

60 и более 16 4,5±1,0 0,78-8,5 4,1

Больные РЯ До 30 1 20,5 0,67-8,9 1,8

30-39 8 4,8+2,7 0,69-13,2 1,9

40-49 30 3±0,6 0,67-14,3 1,8

50-59 36 4,7+0,7 0,66-14,5 4,1

60 и более 7 5,3+2,6 0,95-20,1 2,8

В то же время ББаБ был минимальным у больных ДНЯ в возрасте до 30 лет, максимальным - у больных 30-39 лет (медиана 3,0 нг/мл) и несколько снижался у больных в возрасте 40-49 лет и старше (медианы 1,8 и 2,0 нг/мл соответственно) Однако различия не были статистически значимыми Не выявлено корреляционной связи эБаБ с возрастом больных ДНЯ

Наиболее высокие уровни ББаз-антигена выявлены в возрасте у больных раком яичников старше 50 лет (табл 11)

Размер опухоли и концентрации ББаБ у больных ДНЯ не были связаны между собой Однако отмечено, что существует корреляционная зависимость между концентрацией эРаэ в сыворотке крови больных ДНЯ и размером первичной опухоли, например, у больных с эндометриоидной кистой яичников (г=0,86, р=0,003)

Нами не обнаружено связи уровней эБаз в сыворотке крови больных РЯ со степенью дифференцировки опухоли и стадией заболевания

Таким образом, подводя итоги настоящего раздела исследования, отмечаем, что содержание Браэ в сыворотке крови более 1,2 нг/мл характерно для больных раком яичников (чувствительность теста 78,2%) При сравнении содержания эРаэ в сыворотке крови больных РЯ с наличием асцита и без асцита достоверных различий не выявлено (р=0,67), значения показателя колебались в широких пределах от 1,2 до 20 нг/мл (среднее значение - 4,2±3,1 нг/мл и 4,5±1,9 нг/мл, соответственно)

Следует отметить, что концентрация эРаэ в сыворотке крови больных, как ДНЯ, так и РЯ коррелировала с гистологическим вариантом строения опухоли, а для ДНЯ - и с ее максимальным размером Чувствительность теста составила от 90% и более при опухоли Бреннера, муцинозной кисте, папиллярной цистаденоме и пограничных опухолях Метод чувствителен и у больных раком яичников при папиллярной аденокарциноме и аденогенном раке

Содержание УЕвР в сыворотке крови больных новообразованиями

яичников. Проведено определение УЕ(ЗР в сыворотке крови 202 больных ДНЯ, у 39 больных РЯ, также у 62 практически здоровых женщин (группа контроля) Все больные до проведения исследования специфическое лечение не получали УБОР выявлен во всех исследованных образцах сыворотки крови и распределение его отличалось от распределения Гаусса Поэтому в качестве центральной характеристики концентрации УЕОБ в сыворотке крови больных применяли медиану, параметрические тесты использовали после математического преобразования

В сыворотке крови женщин контрольной группы уровень УЕвР не превышал 350 пг/мл, при этом в 42% наблюдений содержание УЕвР находилось в пределах от 200 до 250 пг/мл В сыворотке крови больных ДНЯ концентрация УЕОР достигала до 300 пг/мл у 98 больных (48,5%), у больных РЯ уровень УЕвР был выше 500 пг/мл у подавляющего большинства пациенток (76,8%) Статистические характеристики содержания УЕОБ приведены в таблице 12

Таблица 12.

Статистические характеристики Л'ЕСГ в сыворотке крови _больных ДНЯ, РЯ и в контрольной группе__

Группы Количество наблюдений VEGF, пг/мл (М±ш) Медиана, пг/мл Пределы колебаний, пг/мл

Контроль 62 179,7±13,4 198 15-323

Больные ДНЯ 202 316,1 ±27,0 208,4 16,9-1098

Больные РЯ 39 582,5±35,3 561 75,6-1029

При изучении содержания VEGF в сыворотке крови больных ДНЯ и в группе контроля не выявлено достоверных отличий (р=0,057), в то же время у больных РЯ уровень VEGF был достоверно выше по сравнению как с группой контроля (р=0,001), так и с группой больных ДНЯ (р<0,001)

Установлено, что наиболее эффективным пороговым значением уровня VEGF у больных РЯ и у женщин группы контроля, определенным с помощью кривых ROC, было значение 350 пг/мл Так, из 39 больных РЯ -только у 4 (10,3%) уровень VEGF соответствовал его значению в контрольной группе Также отмечено, что содержание VEGF в сыворотке крови трети больных ДНЯ не отличался от уровня VEGF у больных РЯ, а у 65,4%о больных ДНЯ - от его концентрации в сыворотке крови практически здоровых женщин (рис 1)

больныеРЯ Щ ЩШЩШ: | 111111111111^ ЦЦ

контроль !ь'• ■■ *<»>«• ЩЩЩЩ ,к.

10% 20% 30% 404 т 60% 70% 804- 80% 100% V Ео ^ МГ-ек 350 ПГ/МЛ дт 350 и более пг/мл |

Рис. I. Частота вынесении «высоки*« (более 350 яг/мл) и «низких» (менее 350 иг/м.-и концентраций УЕСК в сыворотке крови больных ДНЯ, РЙ н женщин контрольной группы.

Следовательно, содержание УЕ0|г в сыворотке кроии является достаточно информативным маркером при выявлении злокачественных новообразований яичников (чувствительность теста 89,7% [95% С1~75,8-97,1%]).

Концентрация УЕОК в сыворотке крови больных ДНЯ достоверно различалась (р=0.027) в зависимости от гистологического варианта строения опухоли (табл. 13). Наибольшие медианы УЕОР обнаружены у больных опухолью Бреннера (73},3 пг/мл), с пограничной цистаде номой (454,3 пг/мл}, му циноз ной пограничной опухолью (624,4 иг/мл). При этом наименьшие медианы \;ЕОР выявлены у больных дермойдяой кистой (84,4 г ¡г/мл), кистой желтого тела (78,0 пг/мл), фолликулярной кистой (67,5 пг/мл), папиллярной цистаденомой (59.5 пг/мл), простой серозной кистой (73,3 пг/мл) яичника.

Таблица 13.

Статистические характеристики и сыворотке крови больных ДНЯ с учетом

гистологического вир пата строения опухоли

Группа Число наблюдений VECF, т/мл М±т Медиана, н г/мл Пределы колебаний, иг/мл

Isompoin, 62 174,7113.4 я,а 15-323

Дермоид 24 232.9+54,9 84,4 48-590.5

Киста желтого ¡ела 20 267Т3±77.| 78.0 53,1-678/?

Фолликулярная квотв 14 242.!*! 05,1 67,5

I^Hcraaeij^ia 56 3«).2±53| 500.7 16,9-930

; Цистаденофиброма б 240,¿±¡34,4 109,7 102,8-509.4

i Простая киета 4 73.3.±4,7 73,3 68.6-78

: Пшшдлярная 1 «и с га леном а ¡0 265,8±208.1 59,5 48.6-J098 ;

i опухоль Бреннера 8 659.3+150,9 733,3 234,7-935,8

j Пограничная онколь 18 527Д±Ю1.5 454.3 245.8-1028 1

; Эадом^фидаяиая кипа 14 205,« 1S6-567.S

; Мушшо)ная кие-та Ь 298.4+86.3 278,8 ! 59.8-456,7 j

; Муцинозная : по1раннчяан опухоль 4 6:4.4+54,6 624.4 569,8-678.9

j Фиброма 8 1 336.71-133.2 345.0 84,6-567

Вен«: 202

Отмечено, что у больных с простой серозной кистой яичника содержание УЕОЕ в сыворотке крови более 350 пг/мл не выявлено. Частота

выявления концентрации VFGF более 350 пр'мл обнаружена у больных с дермоиднои кистой и составта 16,7%, с эндометрпоидной кисгой - 16,7%, с папиллярной цисгаденомой - 20%, с фолтикулярной кистой - 28% и была несколько выше у больных с цисшденофибромой - 33,3%. с муцинознсш кистой - 33,3%, с цистаденомой - 35,7%, и кисши желшго тела - 40% Следует отметить, «высокие» уровни VFGF наблюдали у 50% больных с фибромой яичников, при пограничных опухолях (55.6%) с опухолью Бреннера (75%), муцинозной пограничной опухолью (100%) Таким образом, «высокие» значения VEGF обнаружены у большинства больныч пограничными опухолями яичников и оиухочью Бреннера, что позволяет предположи!ь злокачественный псненциал этих новообразований

Обнаружено, что в сыворсмке крови больных РЯ содержание VEGF достоверно различалось в зависимое!и oi гисюлогическою варианта строения опухоли Наиболее высокие конценi рации VEGI выявлены у больных серозной иистаденокарциномой (медиана 796 пг/мл), папиллярной циоаденокарииномой (медиана 670,5 пг/мл), серозным раком (медиана 625 пг/мл), а наименьшие - у больных эндометриоидной аденокаршшомой (медиана 409 пг/мл) При этом у 25% больных серозной цистаденокарциномой выявлены уровни VEGI, соо!ве1ствующие значениям показателя в контрольной группе

При сравнении уровней VEGF в сывороске крови ботьныч РЯ стадия заболевания не была связана с частотой выявления «высоких» копнетрацни VFGF Высокие значения VLGF обнаружены у всех пациенток с 1. И. IV стадиями и у 80% нацией юк с 111 стадией (р=0,29) Отмечено, чю наибольшие концентрации VEGf в сыворотке крови больных РЯ выявпены при Н стадии заболевания (медиана 734 нг-'мл) Наименьшие уровни VEGF обнаружены у больных с III и IV стадиями болезни (медианы 399 и 489 пг/мл соответственно) «Высокие» концен фации VLGF обнаружены у всех больных РЯ с метастазами в забрюшннных лимфатических у злах в большом сальнике, в толстом кишечнике, при карциноматозе брюшины Концен фации VLGF не различались достоверно в группах с различной степенью выраженности acuwia (р~0,18) (табл 14)

Оатисгичеекие характеристики VEGf » сыворо!кс крови больных раком иичшжо»

Габ ища 14.

Аши i

i учетом наличия асцщл Число VEGF, ш /мл

наблюдений (М+т)

Медиана, пг/м I

Пределы колебании, ш/м-i

Ilei

Р

ь

612,7-^29

617

405-802 "409-1028 75 6-1029

Умеренный Выраженный

20 39

686,3189,3

S34 8±60 0

689 5 5>2

Всего'

Не выявлено закономерности изменений содержания VEG1 в сыворотке крови больных ДНЯ в зависимое i и oi cony те i вуюшсм о t ннекологичсского заболевания (табл 151

Габ ним 15.

('(¿шсшческие хярактсрнсшки \'ЕСР в сыворотке крови больных ДНЯ в

>апнсимостн от соиу (сипюшеи 1 ннеко.ю!ической па 10.101 ни

С оп\тс1в\юшие Количеств \'Е(,1% 1н/м | Мешана, Пределы

■ииеко юг ичеекме наблюдений (М±т) ш/мл котебанин,

заболевания нг/м 1

Нет 74 3^8 2±40 9 1 273,4 ! 6 9-876 6

Атипическая 10 160 '>127 3 156 8 49,9-459

гилерп шия эи юмесрия

Миома матки 84 339 0.46,5 234,9 48,6-1098

Желешстая гиперплазия 14 ' ' ^95 9 П 39 1 198 6 89 6-1028

шдометрия

Всею: 202

Не наблюдали также достоверных раушчий в изменениях содержания УЕСР в сыворо[ке крови у больных Р>1 в зависимости 01 сопу1ствуюших гинекологических заболевании в анамнезе, при этом наименьшая медиана показателя УЕСР выявлена у больных без сопутствующей ги некото г ической патологии и равнялась 549 иг/мл (1аб.1 16)

Таблица 16.

Статистические характерно тки У'ЕСГ в сыворотке крови больных РЯ с >четом

наличия ииптствмошсй гннеколо! иясчкой патологии

I Сопутствующие Чтло Медиана, Ире 1елы

1 ииеко. ю( нчсские наблюдений (М±ш) III /м 1 колебаний,

)аболевяния иг/мл

Нег | 20 531 ^±452 549,5 74,6-802

Ашпиче^ьдя гкперп ызня 7 630а: 127 8 565 109-1028 9

эичометрия

Полипоз эн юмефия 1 625

Желе тс[ая I иперп шия 11 ' 641 5+49 6 645 409-1029

Всею: 39 582,5±35.3 1 561 7 75 6-1029

Не выявлено достоверных изменений \ЪОР в сыворотке крови бо 1ьных ДНЯ в зависимости от максимально! о размера первичной опухоли

Исследовати корреляционные евмш между возрастом и уровнем УЕб! в сыворотке ботьных ДНЯ, и было усыновлено, что уровень VF.Gr повышался пропорционально возрасту пациен гок (1 абл 17)

Таб ища 17.

Сышсшческие характериоики \'ЕСГ в сыворотке крови больных ДНЯ с учетом

возрлс1а_

\'ЕСЬ, ш/мл (\1±ш)

Медиана, пг/м.1

Возраст бо 1Ы1Ы\

(i о 1ы)

ДоЗО

у-™

40-49 40-49 60 и бо ]сс Всею:

Пределы ко 1сбаний,

нг/м т 43,1-786 0 16 9-678 9 54-1098 123-1028 89 6-9^4,8

Выявлено снижение частоты обнаружения «высоких» уровней \ТЮР у больных раком яичников старше 50 лет в поздних стадиях заболевания

При изучении содержания УЕвР в сыворотке крови больных РЯ нами установлено, что преобладали значения фактора роста более 350 пг/мл (частота выявления 90%) Однако, у больных серозной цистаденокарциномой яичника частота выявления этого уровня УЕвР равнялась 75%

Изучение показателей ИЛ-6 в сыворотке крови больных новообразованиями яичников.

Изучено распределение ИЛ-6 в сыворотке крови 162 больных ДНЯ, у 80 больных РЯ и в контрольной группе у практически здоровых женщин (58 наблюдений). ИЛ-6 был выявлен во всех исследованных образцах Распределение ИЛ-6 было логнормальным, для анализа различий применяли параметрические статистические методы после математического преобразования его значений, а в качестве центральной характеристики показателя использовали медиану

Содержание ИЛ-6 в сыворотке крови больных ДНЯ и РЯ высокодостоверно различалось (р<0,0001) (табл. 18). Отмечено, что медиана концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови больных РЯ была в 3 раза выше, чем у больных ДНЯ и в 9 раз выше, чем у женщин контрольной группы Концентрации ИЛ-6 до 3,1 пг/мл, соответствующие значениям показателя в контрольной группе, в сыворотке крови больных ДНЯ наблюдались значительно чаще (61,4%), чем у больных РЯ (28,8%)

Таблица 18.

Статистические характеристики содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных ДНЯ,

РЯ и женщин контрольной группы

Группы Число наблюдений ИЛ-6, пг/мл (М±ш) Медиана, пг/мл Пределы колебаний, пг/мл

Контроль 58 1,1±0,1 0,96 0,56-3,1

Больные ДНЯ 162 3,2+0,2 2,9 0,7-13,4

Больные РЯ 80 8,7±0,9 8,9 0,35-40,9

У 44 из 162 (27,2%) больных ДНЯ содержание ИЛ-6 в сыворотке крови не отличалось от уровней показателя в контрольной группе

Пороговое значение ИЛ-6, наилучшим образом разделяющее группы контроля и больных новообразованиями яичников, определенное методом построения кривых ЯОС, составило 1,5 пг/мл (р=0,001) Так, в контрольной группе у 48 (82,8%) женщин содержание ИЛ-6 в сыворотке крови было ниже этого уровня, тогда как из 202 больных ДНЯ низкие значения ИЛ-6 обнаружены у 38 (18,8%) пациенток, и у 23 (28,8%) из 80 больных РЯ

Самое низкое значение ИЛ-6 в сыворотке крови практически здоровых женщин и больных ДНЯ было равно 1,5 пг/мл и частота выявления его составила 76,8% [95% С1=69,7-83,3%], специфичность 82,8% [95% С1=70,6-91,4%]

Пороговое значение показателя, наилучшим образом разделяющее группы больных ДНЯ и РЯ, определенное методом построения кривых КОС, составило 4 пг/мл В сыворотке крови 80,2% больных ДНЯ концентрация

ИЛ-6 была ниже 4 пг/мл, и у 19,8% - выше 4 пг/мл У 30% больных РЯ яичников содержание ИЛ-6 в сыворотке крови было ниже 4 пг/мл, у 70% пациенток - выше 4 пг/мл Чувствительность теста у больных РЯ по порогу ИЛ-6, равного 4 пг/мл, составила 70% [95% С1= 58,7-79,7%], специфичность -73,3% [95% С1=63,5-81,6%]

При сравнении уровней ИЛ-6 в сыворотке крови больных новообразованиями яичников с учетом гистологического варианта строения опухоли показано (табл 19), что наиболее низкое содержание ИЛ-6 выявлено у больных с простой серозной кистой (медиана 0,9 пг/мл), у 14 больных фолликулярной кистой яичника (медиана 1,8 нг/мл) и у 18 больных пограничной опухолью (медиана 1,7 пг/мл) В то же время при обнаружении у больных цистаденофибромы (медиана 4,0 пг/мл), папиллярной цистаденомы (медиана 3,9 пг/мл), серозной цистаденомы (медиана 3,1 пг/мл), опухоли Бреннера (медиана 3,5 пг/мл) наблюдали высокие концентрации интерлейкина-6 Установлены достоверные различия уровней ИЛ-6 в сыворотке крови больных с цистаденомой по сравнению с пациентками, у которых выявлена фолликулярная киста (р=0,038) Отмечено также достоверное различие уровней ИЛ-6 в сыворотке крови больных с цистаденомой по сравнению со значением этого показателя у больных с пограничными опухолями яичников (р=0,01)

Таблица 19.

Статистические характеристики ИЛ-6 в сыворотке крови больных ДНЯ с учетом

гистологического варианта строения опухоли

Группы Количество наблюдений ИЛ-6, пг/мл (М±ш) Медиана, пг/мл Пределы колебаний, пг/мл

Контроль 58 1Д±0,1 0,96 0,56-3,1

Дермоид 24 3,1±0,6 2,95 0,7-6,7

Киста желтого тела 20 2,7±0,6 2,55 0,7-6

Фолликулярная киста 14 2,1±0,5 1,8 0,7-3,6

Серозна цистаденома 56 4,1±0,б 3,05 0,89-13,4

Цистаденофиброма 6 4,7+4,9 4 2,9-7,2

Простая серозная киста 4 0,9±0,1 0,89 0,89-0,9

Папиллярная цистаденома 10 4,0±0,2 3,9 3,7-4,8

Опухоль Бреннера 8 3,4+0,7 3,5 1,8-4,9

Пограничная опухоль 18 1,9+0,3 1,7 0,8-4,3

Эндометриоидная киста 24 3,1+0,6 2,7 1,5-8,1

Муцинозиая киста 6 2,9±0,6 2,8 1,9-4

Муцинозная пограничная опухоль 4 2,2±0,3 2,2 1,9-2,5

Фиброма 8 3,0+0,7 2,95 1,6-4,6

Всего' 202

Следует отметить, что наибольшая частота выявления «низких» значений ИЛ-6 до 1,5 пг/мл обнаружена в сыворотке крови больных простой серозной кистой яичника - 4 (100%) и фолликулярной кистой - 6 (42,9%)

Выявлены концентрации ИЛ-6 более 1,5 пг/мл в сыворотке крови больных с цистаденофибромой, папиллярной цистаденомой, опухолью

Бреннера, эндометриоидной и муцпночной кистой, муци нозной пограничной опухолью и фибромой яичников Отмочено, что у больных с ци стаде но мой яичников частота выявления уровня ИЛ-6 в сыворотке крови более 1.5 иг/мл составила 82,! % {рис. 2).

контроль ггр^КГГЯИ хаСГА фолликулярная «уциношая пограничная ОЯуэщль псрэккчнзя опухолъ эн^ометриоидная киста киога желтого тела фийрома опухоль Бреннера

ДСРМЭнд

муциноэчая иистз ц*{гт-аденома папиллярная цистэденоча ц* е*юфи£рома

шъ ...................................■

т.т :■ • -шшш

'шммт

■ог.с %

......<.'> •; •:: . .

ЙЩ......

«п.;.

.....Ю ■:" ■

'« ."Г

10%

: ИЛ-6 мене« 1,5 пг/КЛ ИЛ-« 1,6-1 пг)ип У ИЛ-в V,: 4 пг/ип и бол»

тт.

70%

Рис. 1. Частота выявления «низких» н «высоких» значений ИЛ-6 в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями яичников.

Таким образом, содержание ИЛ-6 в сыворотке крови больных с простыми серозными и фолликулярными кистами яичников не различались от уровней показателя в сыворотке крови практически здоровых женщин. Концентрации ИЛ-6 в сыворотке кроаи больных; серозной и папиллярной ц и стаде номой, а также ци стаденоф ибромой яичника не различались от содержания ИЛ-6 в сыворотке больных РЯ.

Таким образом, в сыворотке кропи больных серозной ЦистаденокарЦйномой к серозным РЯ редко выявлялись «низкие» значения ИЛ-6 (рис, 3).

У здоровых женщин и больных ДНЯ не выявлено достоверных различий в показателях ИЛ-6 с учетом фазы менструального никла. Однако у больных РЯ концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови во 2-й фазе менструального никла были достоверно выше, чем в 1-й фазе (медианы 10.1 Й 8 .У нг/мл соответственно: р~0,0003).

При дисперсионном анализе не выявлено достоверных различий концентрации ИЛ-6 в сыворотке кроаи как больных Новообразованиями яичников, так и в сыворотке крови практически здоровых жен ¡нон в зависимости от менструального статуса (р>0,05). Достоверно и и же была частота обнаружении «низких» значений ИЛ-6 у больны к ДНЯ и

постменопаузе - из 4ft пациенток у 2 (4,3%). из ! 56 пациенток репродуктивного периода - у 36(23,1%) (р;~0.04).

0% 10% 2<J% 30% 40% S0% 60% 70% 83% 50% IDOfc:

; ИЛ-6 клеийо 1,$ пгшп ) ИЛ-« 1,5-4пг/нл ::

■ ИГ: - а от 4 ЩУмЛ н более i

Рис. 3. Частота выявления «низких» и «высоких» шаченяй ИЛ-6 в сыворотке крови больных раком яичников.

Не обнаружено влияния сопутствующих гинекологических заболеваний на содержание ИЛ-6 в сыворотке крови больных РЯ и ДНЯ.

Обнаружено, что медиана показателя у больных РЯ старше 60 лет была выше в 1.4 раза, чем у больных ДНЯ соответствующего возраста. В то же нреми медианы содержания ИЛ-6 у больных ДНЯ и РЯ в возрастной группе 40-49 лет различались в 3,4 раза.

Следует отметить, что нами выявлена корреляционная связь концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови больных ДНЯ с возрастом больных, максимальным размером и гистологическим вариантом строения опухоли.

У больных ДНЯ максимальный размер опухоли не был достоверно связан с концентрацией ИЛ-6 в сыворотке крови- Однако, уровень ИЛ-6 отражал размер опухоли у больных ДНЯ только при содержании sFas в сыворотке кроен менее 1,2 нг/мл.

Выявлена достоверная корреляционная связь содержания ИЛ-6 в сыворотке крови с возрастом больных ДНЯ в постменопаузе (гО.6; р^0.002). Следует отметить отсутствие этой связи у больных с простой серозной и фолликулярной кистами, кистой желтого тела яичника, серозной и папиллярной цистадеиомой. Отмечена выраженная корреляционная связь уровня ИЛ-6 и возраста у больных опухолью Бреннера, погранМньши опухолями яичников (г=0,68: р=0.005). Ei то же время не выявлено достоверной корреляционной связи между уровнем ИЛ-6 а сыворотке крови и возрастом больных РЯ.

Не выявлено зависимости уровней ИЛ-6 в сыворотке кропи 01 стадии РЯ и степени дифференцировки опухоли Не обнаружено связи содержания ИЛ-6 в сыворо!ке крови больных РЯ с распространенностью опухолевого процесса Наибо]ее часто выявляли уровни ИЛ-6 более 4 пр'мл в сывороже крови больных РЯ с метастазами опухоли в большом сальнике (81,3%) " тонкой кишке (85,7%) Не выявлено зависимое! и уровня ИЛ-6 в сыворотке крови больных РЯ ог наличия асцита Так, медиана ИЛ-6 у больных РЯ без асцита составила 8,0 ш /мл, при умеренном асцитс - 10,6 ш/мл, при выраженном - 8,4 пр'мл

Содержание ИЛ-6 в сыворотке крови больных РЯ колебалось 01 4 ш/\п и более, частота их выявления соаавила 70%, в том числе и у больных серозным раком и серозной цистаденокарциномон, в сыворотке крови которых уровни друг их маркеров (б! аэ и \ТОР) были ниже

Отмечено. ч(0 уровень ИЛ-6 в сыворотке крови больных РЯ повышался у пациенток старше 40 лет, при III стадии заболевания с выраженным асцитом, при моасызах в юлстой кишке

Исспедовали корреляционные зависимосш между содержанием ИЛ-6. ьРаь и УЬСР в сыворотке крови больных ДНЯ РЯ и женщин контрольной группы

В сыворотке крови практически здоровых женщин кош рольной группы корреляционные зависимости между значениями выше указанных показателей не выявлено

Обнаружено, что кояцен грации ИЛ-6 и УЕСР в сыворогке крови больных ДНЯ с воспалительными завоеваниями матки и придатков в анамнезе (г~0 58, р-0,022) пропорционально повышались

Достоверная обратная корретяционная зависимооь у станов тена между концентрацией эРаэ и ИЛ-6 в сыворотке крови больных РЯ при наличии мет ас 1 а зов в юлеюй кишке (г=-0,68, р=0,014)

Интересным является ют факт, что корреляционная зависимость между значениями чРэб и УЕОР была прямой и достоверной у больных РЯ гольно при значениях ИЛ-6 более 4 пг/мл {г-0 75, р-=0,001)

Можно предположить, что исследуемые показатели изменяются согласованно только при наличии опреде 1енныч факторов, в остальных случаях у больных РЯ заметно активизируется какой-то один из изучаемых показа гелей, а другие при -этом остаются на уровне показателей контрольной группы

Провели анализ совместного содержания ИЛ-6 и я1аь в сыворотке крови больных ДНЯ и у практически здоровых женщин контрольной группы В сыворотке крови практически здоровых женщин преобладали одновременно «низкие» значения как ИЛ-6. так и - 24 (75%)

наблюдении У че!верти женщин контрольной группы уровни ^Ра» были равны 0,86 ш/мл, содержание ИЛ-6 колебалось от 1,5 пх/мл до 4 пг/мл В ю же время в сыворотке крови больных ДНЯ преобладали концентрации -зГсЗ^ выше 0,86 )н/мч и уровни были ИЛ-6 01 1,5 пг/мл до 4 пг-'мл - 102 (63%) наблюдения

Обнаружено, что в сыворотке крови 50% больных РЯ преобладали «высокие» значения обоих показателей Одновременно «низкие» значения БраБ и ИЛ-6 выявлены в сыворотке крови только у 14 (8,6%) пациенток с ДНЯ и 8,3% больных РЯ Различия в этих группах были высокодостоверными (р=0,001)

Следует отметить, что у 57% больных с I стадией РЯ обнаружили повышенные значения всех трех показателей, у 35,7% больных был повышен либо Брав, либо ИЛ-6 и таким образом, диагностическая ценность показателей была очень высока уже при I стадии

Таким образом, нами доказано, что, несмотря на широкие колебания уровней Браэ, ИЛ-6 и УЕвР в сыворотке крови у преобладающего большинства больных новообразованиями яичников значения показателей были выше, чем в контрольной группе При этом нами обнаружены высокодостоверные различия в содержании эРаэ, ИЛ-6 и УЕвР в сыворотке крови между больными ДНЯ и РЯ Полученные нами результаты позволяют предположить, что высокий уровень бРэб, ИЛ-6 и УЕвР в сыворотке крови и частота их выявления у большинства обследованных нами больных новообразованиями яичников, независимо от их гистологического строения, вероятно, связаны с развитием в организме патологического процесса

Общая и безрецидивная выживаемость у больных РЯ. Общая и безрецидивная выживаемость прослежена у больных РЯ в течение 5-летнего срока наблюдения Нами обнаружено появление рецидива заболевания у 133 (94,3%) больных РЯ из 141 наблюдения (сроки наблюдения от 0,8 до 5 лет) Средний срок развития метастазов составил 2,7±0,08 лет (медиана 2,4 года) Из всей группы больных 69 (48,9%) умерли в сроки от 1,8 до 5 лет Время жизни от рецидива заболевания до смерти пациенток составило от 2,5 месяцев до 2,3 лет и в среднем равнялось 1,28±0,06 лет

1 В таблице 20 приведены показатели общей и безрецидивной выживаемости больных РЯ

Таблица 20.

Показатели общей и безрецидивной выживаемости больных РЯ_

Сроки наблюдения (годы) Общая выживаемость (%) Безрецидивная выживаемость (%)

0 100±0 100+0

1 100+0 98,6±0,01

2 97,9±1,2 80,1±3,4

3 88,4±2,7 36,9+4,1

4 67,8±4,1 18,8±3,3

5 46,3+4,9 4,3±1,7

Медиана срока наблюдения 4,6 лет 2,5 лет

При анализе показателей общей выживаемости больных РЯ выявлена достоверная зависимость от гистологического варианта строения опухоли (р=0,008) Установлено, что наихудшие показатели общей выживаемости выявлены у больных серозной цистаденокарциномой, 5-летний срок наблюдения не пережила ни одна пациентка

Выявлена высокодостоверная зависимость показателей общей выживаемости больных РЯ от стадии болезни (р<0,001) (рис 4)

о умерла продолжает- наблюдаться

1,5 2 0 2,6 3 0 3,6 4 0 4 6 Срок наблюдения поола лечания (лот)

- 1 стадия

- 2 стадия 3 етадия

- 4 стадия

Рис. 4 Общая выживаемость больных раком яичников в зависимости от стадии заболевания.

Анализ кривых общей выживаемости выявил, что показатели общей выживаемости больных РЯ достоверно связаны с наличием и выраженностью асцита (р—0,001) (рис 5)

умерли о продолжают наблюдаться

5,5 _

нет

умеренный асцит выраженный асцит

1,5 2 0 2,5 3,0 3,5 4,0 4 5 5,0 Срок наблюдения после лечения (лет)

Рис. 5. Общая выживаемость больных раком яичников в зависимости от выраженности асцита

Изучение кривых общей выживаемости больных РЯ в зависимости от сопутствующей гинекологической патологии показало, что они не влияли на показатели общей выживаемости

Общая выживаемость больных РЯ в зависимости от содержания вРая в сыворотке крови. Изучили показатели общей выживаемости больных РЯ в зависимости от содержания Брав в сыворотке крови Показатель общей выживаемости больных был хуже при уровне вРаэ выше 5 нг/мл, при этом, кривые общей выживаемости различались только после трех лет наблюдения

Анализ кривых общей выживаемости больных папиллярной цистаденокарциномой яичника позволяет предположить, что уровень Браэ в сыворотке крови имеет значение как прогностический фактор и различия были достоверными (р=0,01) Так, 5-летняя общая выживаемость больных указанной группы с уровнем эРаз выше 5 нг/мл составила 31,1 ±17,9%, (медиана наблюдения 4 года), а при более низких уровнях ингибитора Раз-опосредованного апоптоза 5-летняя выживаемость составила 83,3±15,2% (медиана наблюдения 4,6 года)

Выявлено достоверное снижение общей выживаемости больных РЯ без метастазов (р=0,028) при содержании эБаБ в сыворотке крови выше 5 нг/мл Так, 3-летняя безрецидивная выживаемость больных раком яичников этой группы составила 30+9,4%, а медиана срока жизни без рецидива болезни равнялась 2,3 года В то же время 3-летняя безрецидивная выживаемость больных РЯ с уровнем вРаз в сыворотке крови ниже 5 нг/мл составила 52,8±6,9%, а медиана безрецидивной выживаемости равнялась 3 года

Выживаемость больных РЯ в зависимости от содержания ИЛ-6 и УЕСР в сыворотке крови. Анализ общей выживаемости больных РЯ в зависимости от содержания ИЛ-6 в сыворотке крови не выявил статистически значимых различий

Различия показателей общей выживаемости больных РЯ без метастазов и с метастазами при учете уровня ИЛ-6 также были незначимыми Анализ показателей общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от содержания \ТЮР в сыворотке крови больных РЯ не выявил статистически значимых различий При этом следует отметить, что число прослеженных больных РЯ с низкими уровнями УЕвР было невелико Так, изучение кривых выживаемости больных РЯ с высоким содержанием УЕвР от 500 пг/мл - у 39,4±8,5% пациенток, а 3-летняя безрецидивная выживаемость, (медиана 2,9 года), а при значениях УЕвР менее 500 пг/мл - у 33,3±15,7% (медиана 2,8 года)

вГав в сыворотке крови больных раком тела матки. Изучали содержание Брав в сыворотке крови у 111 больных раком тела матки и у 24 практически здоровых женщин (группа контроля) зРаэ выявлен у всех обследованных Распределение вРаэ в сыворотке крови больных РТМ было логнормальным, и в качестве центральной его характеристики применяли медиану, а при сравнении уровней эРаз достоверность вычисляли после математического преобразования его значений

Анализ содержания вРав в сыворотке крови больных РТМ и в группе контроля выявил выскодостоверное различие (р<0,001) Так, медиана концентрации эРаэ у больных РТМ и в контроле составила 3,7 и 0,93 нг/мл, соответственно Максимальное содержание Браэ в сыворотке крови женщин контрольной группы не превышало 1,2 нг/мл, такие «низкие» значения уровней эРаэ выявлены только у 26 (23,4%) больных РТМ Чувствительность теста у больных РТМ равнялась 76,7% [95% С1=67,6-84,1%], представительность теста 100% [95% С1=92,6-100%]

Таблица 21.

Статистические характеристики вРав в сыворотке крови больных РТМ с _учетом стадии заболевания__

Стадия Число вКав, Пределы Медиана,

заболевания больных нг/мл колебания, нг/мл

(М+т) нг/мл

I 24 1,8±0,3 0,69-6,3 0,97

II 40 3,4±0,5 0,6-12 2,4

III 37 8,5±1,0 0,9-21 6,8

IV 10 9,2±1,2 4-14,3 8,4

Всего 111 5,3+0,5 0,6-21,0 3,7

Содержание эРаэ в сыворотке крови больных РТМ не зависело от гистологического варианта строения опухоли

Показано, что у больных РТМ стадия заболевания имеет высокодостоверную связь со значениями зБаэ (р<0,0001) (табл 21).

Частота выявления «низких» уровней Браэ в сыворотке крови больных РТМ I стадии равнялась 54,2% (13), II стадии - 27,5% (11), III стадии - 5,4% (2), IV стадии - 0% (р=0,0005) Наиболее часто «высокие» уровни Браэ (более 1,2 нг/мл) выявляли в сыворотке крови больных РТМ при Н-1У стадиях У половины больных РТМ I стадии содержание эРаэ соответствовали значениям показателя у практически здоровых женщин контрольной группы Изучали зависимость между содержанием Браэ в сыворотке крови больных РТМ и степенью дифференцировки опухоли и выявили высокодостоверное различие (р=0,001) (табл 22)

Таблица 22

Статистические характеристики хГав в сыворотке крови больных РТМ

с учетом степепи дифференцировки опухоли

Группы Число больных вРая, нг/мл (М±т) Пределы колебания, нг/мл Медиана, нг/мл

01 34 1,9±0,3 0,67-6,3 1,4

в2 40 4,5±0,6 0,6-14,1 3,7

03 37 9,3±1,0 0,98-21 7,1

Всего 111

Частота выявления «низких» уровней БРаэ в сыворотке крови больных РТМ при в1 (высокодифференцированной опухоли) составила 50%, при 02 (умереннодифференцированной) - 20%, при ЭЗ (низкодифференцированной) -2,7%, р=0,001)

Анализ влияния локализации опухоли у больных РТМ на изменение БРаБ в сыворотке крови показал, что медиана Брав у больных с диффузной локализацией опухоли была выше в 2 раза, чем у больных с ограниченной локализацией опухоли

Наблюдали высокодостоверные различия в уровнях вРаэ в сыворотке крови больных РТМ в зависимости от глубины прорастания опухоли в миометрий (р=0,001) (табл. 23)

Таблица 23.

Статистические характеристики вРая в сыворотке крови больных РТМ _ с учетом глубины инвазии опухоли в миометрий_

Группы Число Больных вРав, нг/мл (М±т) Пределы колебания, иг/мл Медиана, ш/мл

До 1 см 39 3,3+0,4 0,6-12,0 2,4

Более 1 см 10 5,7+1,0 0,98-9,8 6,6

Менее Уг миометрия 4 9,0+4,1 1,9-21 6,6

Более !/2 миометрия 26 8,9±1,1 1,7-20,5 6,9

В пределах эндометрия 32 3,0+0,7 0,69-14,5 1,4

Всего 111

Частота выявления «низких» значений эРаз составила при прорастании опухоли в миометрий до 1 см-28,1%, более 1 см - 10% (р=0,0003)

Не выявили достоверных различий в содержании зРая в сыворотке крови больных РТМ в зависимости от фазы менструального цикла

Обнаружили, что достоверно реже выявляли «низкие» уровни эРаэ у больных РТМ в 1-ю фазу менструального цикла 26,3%, по сравнению со 2-й фазой - 66,7% (р=0,04)

Таблица 24.

Статистические характеристики «Рае в сыворотке крови больных РТМ с __учетом возраста_____

Группы Число вРаз, нг/мл Пределы Медиана,

больных (М±т) колебания, нг/мл

нг/мл

30-39 лет 2 3,3+1,9 1,4-5,1 3,3

40-49 лет 33 3,5+0,7 0,67-21 1,9

50-59 лет 52 5,7+0,6 0,6-19 4,7

60 и более лет 24 7,1+1,3 0,85-20,5 5,4

Всего1 111

Наиболее часто выявляли «низкие» уровни эРаэ у больных РТМ в возрасте до 50 лет (табл 24)

У больных РТМ при отсутствии сопутствующих гинекологических заболеваний медиана эРаБ составила 2,5 нг/мл, а наиболее высокое значение этого показателя (медиана 5,9 нг/мл) обнаружено при сопутствующей миоме матке (табл 25)

Обнаружена корреляционная зависимость между содержанием Бра& в сыворотке крови больных РТМ и максимальным размером опухоли (г=0,65, р=0,0001) (табл 26), причем степень тесноты этой зависимости была выше у больных в 1-й фазе менструального цикла (г=0,68, р=0,001)

При этом частота выявления «низких» уровней эРаэ составила при размере опухоли до 2,0 см - 35,3%, 2,1-5,0 см - 25,9%, более 5,0 см - 0% (р=0,001)

Обнаружена слабая корреляционная зависимость между содержанием Брав и ИМТ у больных РТМ (г=0,22; р=0,02) Медиана Браэ при условно

«низких» ИМТ составила 2,6 нг/мл, а при условно «высоких» - 5,8 нг/мл (р=0,01)

Таблица 25.

Концентрация вГа? в сыворотке крови больных РТМ с учетом сопутствующей гинекологической патологии_

Группы Число больных яГав, нг/мл (М±га) Пределы колебания, нг/мл Медиана, нг/мл

Нет сопутствующей гинекологической патологии 26 3,9±0,6 0,69-9,8 2,5

Атипическая гиперплазия эндометрия 18 5,1±1,3 0,78-21 3,6

Миома матки 43 7,0±0,9 0,6-20,5 5,9

Железисто-кистозная гиперплазия эндометрия 24 4,0±0,7 0,67-14,3 2,8

Всего- 111 |

Таблица 26

Статистические характеристики вРав в сыворотке крови больных РТМ _ с учетом размера первичной опухоли__

Группы Число вРаЗ, нг/мл Пределы Медиана,

больных (М±т) колебания, нг/мл

пг/мл

До 2 см 68 3,0+0,3 0,6-12 1,9

2,1-5 см 34 8,4+1,0 0,9-21 6,9

5,1 см и более 9 11,4±1,4 5,9-18,9 12,6

Всего- 111

Таким образом, показано, что «высокие» уровни БРаэ чаще обнаруживали у больных РТМ старше 50 лет, во 11-1У стадиях заболевания, при ИМТ от 35 и более, с размером опухоли более 2,0 см и при сопутствующей миоме матки (информативность показателя значительно возрастала, чувствительность теста от 94% и более)

ИЛ-6 в крови больных раком тела матки. Исследовали содержание ИЛ-6 в сыворотке крови 137 больных РТМ, распределение отличалось от распределения Гаусса, поэтому в качестве центральной характеристики применяли медиану показателя, а параметрические методы статистического анализа — после математического преобразования его значений Уровни ИЛ-6 в сыворотке крови больных РТМ колебались от 0,86 до 40,9 пг/мл, соответственно Средний уровень ИЛ-6 в сыворотке крови больных РТМ составил 13,6+1,2 пг/мл (медиана 5,5 пг/мл) Содержание ИЛ-6 до 2 пг/мл выявлено у 17,5% больных РТМ, уровни от 2 до 4 пг/мл обнаружены у 24,1%, высокие концентрации ИЛ-6 более 4 пг/мл - у 58,4% пациенток

Обнаружено достоверное различие содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных РТМ от уровней показателя в сыворотке крови практически здоровых женщин (р=0,001) Таким образом, значение ИЛ-6 в сыворотке крови больных РТМ более 2 пг/мл может быть пороговым, а при более

высоких значениях показателя следует предположить наличие патологического процесса в органе

Не обнаружили статистически значимых различий в содержания ИЛ-6 у больных РТМ в зависимости от фазы менструального цикла

Выявили, что уровни ИЛ-6 повышались пропорционально стадии заболевания (р<0,001), причем многократно у больных при Ш-ГУ стадиях болезни

Изучали частоту выявления «низких» уровней ИЛ-6 в сыворотке крови больных РТМ (до 2 пг/мл, соответствующих уровню показателя 93,1% у практически здоровых женщин контрольной группы) и выявили, что у 36 (92,3%) из 39 больных в I стадии заболевания были выявлены «низкие» значения ИЛ-6, у 74,5% (35) из 47 пациенток во II стадии заболевания, у 4,9% (2) из 41 больной в III стадии, у 10 пациенток в IV стадии «низкие» значения показателя не выявлены Таким образом, «низкие» уровни ИЛ-6 наиболее часто обнаруживали у больных РТМ в I стадии заболевания, а у 2/3 больных РТМ значение показателя соответствовало содержанию ИЛ-6 в сыворотке крови практически здоровых женщин контрольной группы В то же время «низкие» концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови больных в Ш-Р/ стадиях заболевания обнаружили только у 4,9% (рис 6)

Исследовали корреляционную зависимость между содержанием ИЛ-6 в сыворотке крови больных РТМ и гистологическим вариантом строения опухоли и не выявили достоверных различий

Содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных РТМ не зависело также от фазы менструального цикла

Отмечена выраженная тенденция к различию значений показателя в сыворотке крови пациенток, находящихся в репродуктивном периоде жизни (медиана 3,9 пг/мл) и в постменоиаузе (медиана 8,1 пг/мл) (р=0,05)

' Наблюдали достоверные различия в уровнях ИЛ-6 при сравнении групп больных с разными сопутствующими гинекологическими заболеваниями в анамнезе (р=0,009). При этом, наиболее часто «низкие» значения показателя обнаруживали у 71,0% больных с железисто-кистозной гиперплазией эндометрия в анамнезе Частота выявления «низких» уровней ИЛ-6 в сыворотке крови больных РТМ с атипической гиперплазией эндометрия в анамнезе равнялась 66,7%, а при сопутствующей миоме матки составила 36,5% (р=0,01)

При исследовании связи уровней ИЛ-6 в сыворотке крови больных РТМ и глубины инвазии опухоли в миометрий выявлены достоверные различия (р=0,001) (табл 27)

-i-1-1-,-1

0% 20% 40% 50% 80% 100%

i ИЛ-6 менее 2, пг/мл & ИЛ-6 от 2 и более, пг/мл

Рис. 6. Диагностическая информативность ИЛ-6 п сыворотке кропи больных раком гели матки в зависимости от стадии заболевания.

Таблица 27,

Статйсзичсскис характеристики ИЛ-6 » сыворотке крови

больных РТМ с учетом глубины инвазии опухоли в мкомстрнй

Глубина инвазии ОПУХОЛИ П ММОМетрИЙ Число больных ИЛ-6, иг/мл (М±т) Пределы колебания, пг/мл Медиана, : пг/м.т

Менее ! см 45 6.2±0,93 0.86-28,1 3.6 !

Волее 1 см .....п 24.6+4,7 ! .5-40,8 28,8

Менее 'Л мвометрня 4 33,7±3,4 23.7-39.1 35,9

Ik'.ice '/г МИОМСТрИЙ 30 27.K+.J.9 9.6-40,9 27.8

; В ¡трепелах эндометрия 47 0.89-3) Л ; 2,8

| Всею: 137 ! 3.6 t. 1,2 0,86-40,9 S

При ограниченной локализации РТМ медиана ИЛ-6 в крови равнялась 2,i пг/мл и была достоверно ниже по сравнению с диффузной формой (7,3 пг/мл) (p=O.0Ö5).

Исследовали связь содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных раком тела матки и степени дифференпировки опухоли и обнаружили достоверное различие (p^O.OÖS) (табл. 28),

Таблица 28.

Статистические характеристики ИЛ-6 в сыворотке крови больных раком тела мат кис v чегом епени ;;кфtjiздеицнровк(t osiv хо. аи Степень Число ИЛ-6, пг/мл Пределы Медиана,

лиффсpe«иироики : больных ; (Mim) колебания, «г/мл

; омj*оли ...........: \ пг/мл __j

"Öl.......................................j..........49..........:.........4"ö+(l,5.........Г......."¿Ж-гД.........1............2,9"

02 | 47 | J0.7il.it ] "" U-40.9..........Т......................]

G3 .....................................|.........41..........!........28.4+] J.......Т..........7,6-40,8..... [..........20

Всего:..................................у...........-.................|...................................j......

Не выявлена зависимость между содержанием ИЛ-6 в сыворотке крови больных РТМ и возрастом, однако отмечено достоверное (р=0,015) повышение ИЛ-6 в сыворотке крови больных старше 60 лет

Выявлена тесная корреляционная связь содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных РТМ с размером опухоли (г=0,75; р=0,001) Дисперсионный анализ также подтвердил высокозначимую связь уровней ИЛ-6 с максимальным размером первичной опухоли (р<0,001)

Обнаружили достоверную корреляционную зависимость между ИЛ-6 и ИМТ (г=0,4, р=0,001) При этом медианы содержания ИЛ-6 у больных с условно «низкими» и условно «высокими» ИМТ составили 4,2 и 12,6 пг/мл соответственно (р<0,01)

Таким образом, концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови больных РТМ, несмотря на широкие колебания уровня показателя, у преобладающего большинства была выше, чем у практически здоровых женщин контрольной группы Результаты настоящего исследования обнаружили, что высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке крови и частота его выявления у большинства обследованных больных РТМ зависят от стадии заболевания, степени дифференцировки опухоли, размера, локализации и глубины инвазии опухоли, ИМТ, а также от наличия сопутствующей миомы матки При этом отметили, что уровни ИЛ-6 в сыворотке крови больных в I стадии заболевания, с выскодифференцированной опухолью, при глубине инвазии опухоли в миометрий до 1 см не отличались от значений цитокина у практически здоровых женщин контрольной группы

УЕСР в крови больных раком тела матки. Распределение уровней \nEGF у больных РТМ показало следующее у 58% больных значения показателя были в пределах от 0 до 100 пг/мл, у 6% колебались до 350 пг/мл, то есть соответствовали значениям показателя у практически здоровых женщин контрольной группы Отмечено, что у 36% больных РТМ уровни УЕвР в сыворотке были самыми высокими Дисперсионный анализ значений этого показателя у женщин контрольной группы и больных РТМ показал достоверные различия (р=0,001)

Таблица 29.

Статистические характеристики УЕОР в сыворотке крови больных РТМ с учетом

стадии заболевании

Стадия Число больных УЕвЕ, пг/мл (М±т) Пределы колебания, пг/мл Медиана, пг/мл

I 39 29+3,3 15-123 19

II 47 50,6+10,9 15-345 23,5

III 41 688,1±36,6 45,7-1067 678

IV 10 842,7±68,8 456-1090 906

Всего* 137 293,1+30,9 15-1090 34,9

Содержание УЕвР в сыворотке крови больных РТМ колебалось в широких пределах от 15 до 1090 пг/мл (среднее значение показателя по группе 293,1 ±30,9), медиана составила 349 пг/мл В сыворотке крови

практически здоровых женщин контрольной группы уровни УЕвР колебались от 15 до 323 пг/мл, а медиана показателя равнялась 198 пг/мл

Дисперсионный анализ содержания УЕвР в сыворотке крови больных РТМ выявил значимые его различия в зависимости от стадии заболевания (р=0,001) (табл 29)

Исследовали связь уровней УБвР в крови больных РТМ со степенью дифференцировки опухоли и выявили высокодостоверное различие (р=0,001) (табл 30)

Таблица 30

Статистические характеристики УЕСГ в крови больных РТМ с учетом степени

дифференцировки опухоли

Степень дифференцировки опухоли Число больных УЕвР, пг/мл (М±т) Пределы колебания, пг/мл Медиана, пг/мл

И 39 33,9±5,4 15-234 23

в2 47 193,4±44,6 15-1024 34

41 717,0±37,5 156-1090 781

Выявили достоверную связь содержания УЕйР в сыворотке крови больных РТМ от локализации опухоли в органе (р=0,015) (табл 31)

Таблица 31.

Статистические характеристики УБвР в крови больных РТМ с учетом локализации

опухоли

Локализация опухоли Число больных УЕвР, пг/мл (М±т) Пределы колебания, пг/мл Медиана, пг/мл

Диффузная 126 311,9±32,8 15-1090 42

Ограниченная 11 77,6+53,3 15-608 18,6

Уровни УЕвР в сыворотке крови больных РТМ не зависели от гистологического варианта строения опухоли

Исследовали связь содержания УЕвР в сыворотке крови больных РТМ и глубины инвазии опухоли и выявили достоверную зависимость (р=0,001) (табл 32) Так, наибольшие значения медианы УЕвР были при глубине инвазии опухоли более Уг миометрия (785 пг/мл) и более 1 см в миометрий (678 пг/мл)

Таблица 32.

Статистические характеристики УЕвР в сыворотке крови больных РТМ с учетом ___глубины инвазии опухоли___

Глубина инвазии опухоли в миометрий Число больных УЕСР, пг/мл (М+т) Пределы колебания, пг/мл Медиана, пг/мл

Менее 1 см 45 61,1+17,4 15-670 23,5

Более 1 см И 563,2+112,2 19-1024 678

Менее Уг миометрия 4 527,8+45,5 398-610 551,5

Более Уг миометрия 30 737,7±42,1 345-1090 785

В пределах эндометрия 47 74,6±25,3 15-895 23

Значительно чаще «высокие» уровни УЕОР выявляли у больных при инвазии опухоли в миометрий более 1 см (72,7%) и более Уп миометрия (93,3%) (р=0,001)

Обнаружена тесная корреляционная зависимость между уровнем УЕОБ в сыворотке крови больных РТМ и максимальным размером первичной опухоли (г=0,8, р=0,001)

Обнаружена корреляционная зависимость между уровнем УЕОР в сыворотке крови и возрастом больных РТМ (г=0,5; р=0,0001), причем эта корреляция отсутствовала у больных в I стадии заболевания и была значительно выражена у больных в IV стадии (г=0,73, р=0,016)

Уровни VEGF в сыворотке крови больных РТМ не зависели от фазы менструального цикла, однако при наличии сопутствующей миомы матки были достоверно выше (458 пг/мл), чем без таковой (35 нг/мл) (р<0,01)

Обнаружили достоверную корреляционную зависимость между УЕОР и ИМТ (г=0,41, р=0,0001) При этом медианы содержания ИЛ-6 у больных с условно «низкими» и условно «высокими» ИМТ составили 32 и 345 пг/мл соответственно (р=0,005)

Таким образом, уровни УЕОР в сыворотке крови больных РТМ соотносились с размером первичной опухоли более 5 см, Ш-1У стадиями заболевания, с глубиной инвазии опухоли более 1 см и Уг миометрия, с ИМТ а также с сопутствующей миомой матки

Выявлена достоверная корреляционная зависимость между содержаниями эРая и ИЛ-6 (г=0,56, р=0,01), Брав и УЕОР в сыворотке крови больных РТМ (г=0,58, р=0,01)

У 36,9% больных РТМ одновременно обнаружили «высокие» уровни всех исследуемых показателей, у 27,9% - «высокое» содержание эРаз при «низких» концентрациях ИЛ-6 и УЕОР, у 10,8% - «высокие» уровни эРаэ и ИЛ-6 при «низком» содержании УЕОР, у 18,9% - одновременно «низкие» значения всех показателей Наиболее редко выявлялось сочетание «высоких» уровней Брав и УЕОР при «низком» содержании ИЛ-6, а также сочетание «высоких» концентраций УЕОР или ИЛ-6 при «низком» уровне Браэ (4,5%) Частота выявления неблагоприятного уровня Браэ в сыворотке крови больных РТМ составила 76,6% и была выше частоты выявления неблагоприятных уровней ИЛ-6 и УЕОР

Полученные данные позволяют предположить, что у больных РТМ изучаемые показатели тесно связаны между собой и с развитием в организме патологического процесса Однако, при выявлении ранней стадии РТМ диагностическая ценность выше указанных показателей значительно снижалась Так, при I стадии РТМ информативность УЕОР составляла 0%, ИЛ-6 - 12,5%, а Браэ - 45,8%

С целью установления диагностической значимости одновременно определенных значений всех показателей (эРаэ, ИЛ-6 и УЕОР) в сыворотке крови больных РТМ и здоровых женщин был проведен дискриминантный анализ Получены достаточно убедительные результаты распознавания болезни в классе контрольной группы - 92,3% правильных распознаваний, в классе больных РТМ - 91%, общая ошибка составила 8,8% (табл 33)

Таблица 33

Решающее правило для отнесения обследуемой пациентки к классу практически _здоровых женщин и к классу больных РТМ_

Предсказывающие факторы Дискриминантная функция (\\'[)

1=1 Класс практически здоровых женщин 1=2 Класс больных РТМ

Возраст, годы 0,5493 0,8032

эРаз, нг/мл -0,0042 -0,0121

УЕОБ, пг/мл -0,0064 0,1522

ИЛ-6, пг/мл -0,0572 0,1217

Постоянная -10,4984 -21,8593

Для принятия решения необходимо умножить значения каждого из прогностических факторов на соответствующее значение дискриминантной функции отдельно по каждому из классов и сложить их постоянную Большая сумма по одному из классов, будет указывать на вероятную принадлежность больной к данному классу

Следовательно, при расширении количества исследований возможно построение решающего правила, позволяющего с высокой вероятностью выявлять РТМ по данным анализа сыворотки крови

Выживаемость больных раком тела матки. Нами изучена выживаемость 137 больных РТМ за 5-летний период наблюдения 20,4% (28) больных умерли в сроки от 1,1 до 4,0 лет, средний срок жизни составил 2,5±0,2 лет У 78,1% (107) появился рецидив заболевания в сроки наблюдения от 0,6 до 4,9 лет, средний период развития рецидива болезни составил 3,0 года Данные общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ приведены на рисунке 7

Отмечено, что риск развития рецидива заболевания был наибольшим после 3-х лет наблюдения При однофакторном анализе показателей общей выживаемости больных РТМ с учетом клинических признаков было выявлено, что 5-летняя общая выживаемость больных в I стадии составила 100%, во II стадии - 97,4±2,6%, в III стадии - 0%, в IV стадии — только 3 наблюдения (р=0,001)

Так, 5-летняя безрецидивная выживаемость больных РТМ в I стадии составила 42,7±8,5% (медиана 4,9 лет), II стадии - 0% (медиана 3,9 лет), III стадии - 0% (медиана 1,9 лет), IV стадии - 0% (медиана 1 год)

При этом с высоко дифференцированной опухолью (й1) общая 5-летняя выживаемость составила 100%, с умеренно дифференцированной (02) - 85,3+5,6%, с низкодифференцированной (03) - 7,5±7,0% (медиана 2,8 лет)

5-летняя безрецидивная выживаемость в эти группах составила соответственно (35,7±7,4%, 0% и 0%), а медианы безрецидивной выживаемости - 4,5 года, 3,6 лет и 1,8 лет соответственно

л ¡-

о о £ (11 ГС

о *

л т

80

60

40

20

■общая

•безрецидивная

срок наблюдения, лет Рис. 1. Общая и безреци дивная выживаемость больных РТМ.

Кривые выживаемости больных РТМ выявили, что глубина инвазии опухоли приобретает высоко достоверное значение как прогностический фактор (рЮ,001). Так, при инвазии опухоли в мяометрий до 1 см 5-летняя общая выживаемость составила 97,1+2,8%, с прорастанием опухоли более 1 см - 39,7±16,3%, при инвазии опухоли менее Уг миометрия - 75+21,7%, при прорастании более половины миометрия - 10,3±9,4%.

Отмечено, что 5-летняя безрецидивная выживаемость больных РТМ с локализацией опухоли в пределах эндометрия составила 38,7+7,9%, во всех других группах равнялась 0%,

Достоверно различались кривые общей и без рецидивной выживаемости в зависимости от условно «низких» и «высоких» показателей ИМТ у больных РТМ (р=0,002) (медианы 4,0 и 2,7 года соответственно).

Анализ показателя обшей выживаемости больных РТМ также выявил его высокодостоверную зависимость от размера первичной опухоли (р=0,001). Так, у больных с размерами до 2,0 см общая 5-летняя выживаемость составила 96,4+2,1%; от 2,1 до 5,0 см - 7,7±7,2% (медиана 3,8 лет), с размерами от 5,0 см и более - 0,3±0,2% (медиана 2,1 года).

5-летняя безрецидивная выживаемость в этих группах составила соответственно 20,7±4,8%, 0% и 0% а медианы - 4,0 года, 1,9 пет, 1,0 год, соответственно,

Изучение показателей общей выживаемости больных РТМ в зависимости от возраста выявило достоверное различие (р=0,001). Так, все больные до 40 лет были живы без рецидива заболевания в период проведения исследования; 5-летняя общая выживаемость составила в группе 40-49 лет -86,2±5,2%, 50-59 лет - 74,5+6,2%, а в группе 60 лет и более - 60,4+10,6% (медианы не достигнуты), 5-летняя безрецидивная выживаемость в этих группах составила 17,9+5,7%, 15,4+5,5% и 0%, соответственно, а медианы 4,0 года, 3,8 лет и 2,1 год, соответственно.

Многофакторный анализ установил, что наиболее значимыми прогностическими факторами, связанными с отдаленными результатами лечения больных РТМ, являлись стадия заболевания (р=0,001), степень дифференцировки (р=0,007) и глубина инвазии опухоли в миометрий (р=0,03)

Связь показателей яГав, УЕСР, ИЛ-6 в сыворотке крови больных раком тела матки с отдаленными результатами. Изучение кривых выживаемости больных РТМ при «высоких» и «низких» уровнях эРаэ в сыворотке крови выявило достоверное различие (р=0,0021) Так, 5-летняя общая выживаемость этих больных с «низкими» значениями показателя составила 95,7±4,3%, а при «высоких» - 65,3±5,9% (медианы в обоих случаях не достигнуты)

Наблюдали достоверное (р=0,001) различие показателей безрецидивной выживаемости у больных РТМ при «низких» и «высоких» уровнях Браэ в сыворотке крови Так, с «низким» содержанием вРаэ в сыворотке крови 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 19,2±7,7% (медиана 4 года), а при «высоких» - 7,6+3,8% (медиана - 2,9 лет)

Таким образом, проведенное нами исследование позволило выявить связь содержания вРаБ в сыворотке крови больных РТМ с показателями выживаемости У больных РТМ с «низкими» уровнями зРаэ в сыворотке крови 5-летняя выживаемость была значительно выше, чем у пациенток с «высокими» значениями этого показателя

Кривые общей выживаемости больных РТМ в группах с «высокими» и «низкими» уровнями УЕвР в сыворотке крови показали также высокодостоверное различие (р=0,001) Так, 5-летняя общая выживаемость у больных РТМ с «низкими» значениями показателя составила 96,4±2,0% (медиана не достигнута), а при «высоком» содержании УЕвР в сыворотке крови - 7,1+6,6% (медиана 3,0 года)

Наблюдали высокодостоверное различие показателей безрецидивной выживаемости больных РТМ в группах с «низкими» и «высокими» уровнями УЕвР в сыворотке крови (р=0,001) Так, у больных РТМ с «низкими» концентрациями УЕвР в сыворотке крови 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 20,6±4,7% (медиана 4,3 года), а с «высокими» значениями показателя - 0% (медиана 1,8 лет)

Выявили высокодостоверное различие показателей общей выживаемости больных РТМ в группах с «низкими» и «высокими» уровнями ИЛ-6 в сыворотке крови (р=0,001) Так, 5-летняя общая выживаемость больных РТМ при «низких» значениях цитокина составила 97,1±2,0%, (медиана не достигнута), а при «высоких» уровнях ИЛ-6 - 42,1 ±8,2% (медиана 3,8 лет)

Обнаружили, что 5-летняя безрецидивная выживаемость больных РТМ при «низких» значениях ИЛ-6 составила 23,3+5,5%, (медиана 4,3 года), а при «высоких» концентрациях - 2,2±2,1% (медиана 2,1 год) (р=0,0001)

Многофакторный анализ общей выживаемости с учетом как основных клинико-морфологических характеристик заболевания, так и содержания

Браэ, УЕОР, ИЛ-6 в сыворотке крови больных РТМ выявил, что УЕОР является наиболее значимым показателем (р=0,035)

Многофакторный анализ безрецидивной выживаемости больных РТМ с учетом клинико-морфологических признаков и содержания Брав, УЕОР, ИЛ-б в сыворотке крови обнаружил, что только стадия опухолевого процесса (р=0,001) и уровень УЕОР в сыворотке кровй (р=0,002) в наибольшей степени определяли время возникновения рецидива болезни

Таким образом, проведенное исследование позволило выявить зависимости между показателями основных ингибиторов запрограммированной гибели клеток (апоптоза) бРэб, ИЛ-б и ключевым активатором ангиогенеза - УЕОР с ведущими клинико-морфологическими факторами, которые характеризуют клиническое течение опухолей органов женской репродуктивной системы Кроме того, полагаем, что выше указанные факторы в определенной степени могут обусловливать успех современной терапии этих заболеваний, а также играть важную роль прогнозе болезни Уровни бРзб, ИЛ-6, УЕОР в сыворотке крови могут быть использованы в качестве дополнительных прогностических критериев, а также при разработке индивидуальных схем лечения больных опухолями яичников и матки, возможно, при разработке новых видов патогенетической лекарственной терапии этих заболеваний в качестве мишеней

ВЫВОДЫ

1. Частота выявления и уровни БраБ-антигена, УЕОР и ИЛ-6 в сыворотке крови больных новообразованиями яичников выше, чем у практически здоровых женщин соответствующего возраста и менструального статуса При этом наибольшей диагностической ценностью обладал БРаБ при пороговом его значении 1,2 нг/мл

2. Содержание ББаБ в сыворотке крови больных раком тела матки в 2 раза достоверно выше, чем у практически здоровых женщин. Уровни ИЛ-6 (р=0,001), УЕОР (р=0,001) в сыворотке крови практически здоровых женщин из контрольной группы достоверно ниже, чем у больных раком тела матки

3 У больных доброкачественными новообразованиями яичников наиболее высокие показатели БРаБ обнаружены при муцинозной пограничной опухоли, цистаденофиброме и опухоли Бреннера Содержание УЕОР в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями яичников повышается в постменопаузе Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови больных с пограничными опухолями яичников имеет корреляционную взаимосвязь с возрастом

4 Выявлено, что содержание БраБ-антигена в сыворотке крови больных раком яичников достоверно (р=0,018) зависит от гистологического варианта строения и размера опухоли

5 Показано, что содержание УЕОР в сыворотке крови больных раком яичников имеет прямую корреляционную связь с размерами опухоли, а наиболее высокие уровни УЕОР выявлены у больных серозной цистаденокарциномой

6 Показано, что сочетание «высокого» содержания зБав в сыворотке крови с крупными размерами опухоли достоверно снижает общую (р=0,01) и безрецидивную (р=0,028) выживаемость больных раком яичников

7 Содержание вРав (р=0,001, р<0,0001), ИЛ-6 (р=0,005, р=0,001), УЕОР (р=0,001) в сыворотке крови больных раком тела матки достоверно связано корреляционной взаимосвязью со стадией заболевания, степенью дифференцировки и размером первичной опухоли

8 У больных раком тела матки анализ общей выживаемости с учетом клинико-морфологических проявлений заболевания и содержания эРаз, УЕОР, ИЛ-6 в сыворотке крови выявил, что УБвР (р=0,035) является независимым прогностическим фактором.

9. Показано, что у больных раком тела матки только стадия заболевания (р=0,001) и содержание УЕОР (р=0,002) в сыворотке крови статистически значимо определяют время возникновения рецидива болезни Практические рекомендации Показатели бРэб, ИЛ-6 и УЕвР в сыворотке крови при новообразованиях яичников и эндометрия тесно связаны с основными клинико-морфологическими характеристиками заболеваний, поэтому количественное их определение в сочетании с основными клиническими и морфологическими критериями болезни позволяет использовать их в диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей органов женской репродуктивной систем, дифференцированно подходить к выбору адекватных методов лечения этой категории пациенток и оценке прогноза

С целью установления диагностической значимости одновременного определения значений выше указанных показателей, а именно, Браэ, ИЛ-6 и УЕОР в сыворотке крови больных раком тела матки в сравнении со здоровыми женщинами, проведен дискриминантный анализ, который позволил получить достаточно убедительные результаты распознавания болезни в классе контрольной группы - 92,3% правильных распознаваний, в классе больных РТМ - 91%, общая ошибка составила 8,8%

У больных раком тела матки с «низкими» уровнями зРав (менее 1,2 нг/мл) в сыворотке крови показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости были значительно выше, чем у пациенток с «высокими» значениями этого маркера

У больных раком тела матки стадия заболевания и содержание УЕОР в сыворотке крови статистически значимо определяют время возникновения рецидива болезни

Обнаружено достоверное различие содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных раком тела матки от уровней показателя в сыворотке крови практически здоровых женщин, а при концентрации более 2 пг/мл может быть пороговым и позволяет предположить наличие патологического процесса в органе

5-летняя безрецидивная выживаемость больных РТМ при «низких» значениях ИЛ-6 достоверно выше, чем при «высоких»

Показатель общей выживаемости больных раком яичников был хуже при уровне Браэ в сыворотке крови выше 5 нг/мл до лечения

Показатели общей выживаемости больных раком яичников достоверно связаны с наличием и выраженностью асцита, а также стадией заболевания

Показатели уровней sFas и активатора ангиогенеза - VEGF в сыворотке крови больных раком яичников и матки могут быть использованы как мишени патогенетической проапоптотической и антиангиогенной терапии с целью возможного введения в схемы лечения этих пациенток препаратов, регулирующих ключевые этапы процессов апоптоза и ангиогенеза при развитии этих новообразований

На основании проведенного исследования может быть поставлен вопрос о возможной разработке новых подходов к лекарственной патогенетической терапии рака матки и яичников, в основе которой лежит целенаправленное подавление продукции рост-стимулирующих факторов, синтезируемых клетками самой опухоли или окружающими тканями, что позволит регулировать рост самой опухоли

Работы, опубликованные по теме диссертации

1 Аббасова С Г , Кушлинский Н Е , Мурашев А Н, Костанян И А , Никогосян С О , Обушева М.Н, Бритвин Т А, Багирова И Ф , Липкин В М, Трапезников Н Н Растворимый Fas-антиген в сыворотке крови онкологических больных // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 1999 -№3 -с 328-331

2 Аббасова С Г , Кушлинский Н Е , Костанян И А, Нечушкин М И, Швецова Г М,, Никогосян С О , Обушева М Н, Багирова И Ф , Соловьев Ю Н, Липкин В М, Трапезников Н Н. Растворимый Fas-антиген в сыворотке крови онкологических больных // Проблемы клинической онкологии (Юбилейный номер, посвященный 50-летию проф Закиряходжаева Д М.) - 1999 с 10.

3. Аббасова СГ, Кушлинский НЕ, Никогосян СО, Обушева МН, Ермилова В Д, Чеснокова А В , Костанян И А , Козаченко В П, Липкин В М Solubile Fas-antigen (sFas) in serum patients with ovarian tumors // «J/ Oncology Gynecology» -1999 -№ Ф54 з 57.

4 Арзыкулова M Ж , Кушлинский Н Е , Никогосян С О , Обушева М Н , Ермилова В Д, Аббасова С Г , Горелова И А Растворимый Fas-антиген у больных новообразованиями яичников // «Вестник Казахского Национального медицинского университета» - 2003 - т 23, №3 - с 148-150

5 Арзыкулова М Ж, Высоцкий М М , Чеснокова А В , Обушева М Н, Дворова Е К , Никогосян С О Интерлейкин-6 в сыворотке крови больных серозной цистаденокарциномой яичников // Материалы докладов XI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» (Москва 1923 апреля 2004г) -М -с 66

6. Высоцкий М М , Верулашвили Т Г , Аббасова С Г , Обушева М Н, Липкин В М , Манухин И Б Растворимый Fas-антиген (sFas) в сыворотке крови больных раком и простыми кистами яичников // Материалы докладов XI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» (Москва 19-23 апреля 2004г) -М -с 115 7 Высоцкий М М, Чеснокова А В, Обушева М Н , Верулашвили Т Г , Дворова Е К , Манухин И Б , Липкин В М sFas в крови больных серозной

аденокарциномой яичников // Материалы докладов XI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» (Москва 19-23 апреля 2004г) -М -с 116

8 Аббасова С Г , Обушева М Н , Высоцкий М М, Чеснокова А В , Манухин И Б Растворимый Fas-антиген у больных серозной аденокарциномой яичников // В материалах Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (24-25 июня 2004г, Томск) -2004.-Томск -2004 -Часть II.-c 160-161

9 Чеснокова А В , Высоцкий М М., Обушева М Н , Карабеков У К , Аббасова С Г , Лактионов К П Показатели sFas и лептина, а также их соотношение у больных с новообразованиями яичников с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания // В материалах конгресса «Национальные дни лабораторной медицины России-2004» (Москва, 20-22 октября 2004г ) -М -с 120

10 Чеснокова АВ, Высоцкий М.М, Обушева М.Н, Карабеков УК, Аббасова С Г , Лактионов К П Показатели sFas и лептина, а также их соотношение у больных с новообразованиями яичников с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания // Клиническая лабораторная диагностика -2004 -№9 -с. 12

11 .Чеснокова А В , Обушева М.Н, В Д Ермилова В Д , Сатенова Ж К, Тулеуов А Е , Лактионов К П Сравнительный анализ показателей лептина и растворимого Fas-антигена (sFas) у больных серозным раком, пограничными опухолями и доброкачественными новообразованиями яичников. В материалах I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Орел, 31 мая - 2 июня 2005г) // Сборник научный трудов -Орел -2005 -с 244-246

12. Чеснокова А В., Обушева МН, В.Д. Ермилова ВД, Сатенова ЖК, Лактионов К П Продукция фактора роста эндотелия сосудов у больных раком яичников // В материалах XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 18-22 апреля 2005г ) -М -2005 -с 283

13 Аббасова СГ, Обушева М.Н, Лякина ЛТ, Ермилова ВД, Чеснокова А В, Лактионов К П Растворимый Fas-антиген в сыворотке крови больных с эпителиальными опухолями яичников // Клиническая лабораторная диагностика -2005 -№9 -с. 18

14Герштейн ЕС, Щербаков А.М, Обушева МН, Кушлинский НЕ Иммуноферментное исследование содержания фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в опухолях и сыворотке крови больных раком молочной железы // Кремлевская медицина -2005 -№3 -с 45-52

15.0бушева МН, Ермилова ВД, Аббасова СГ, Лякина ЛТ, Сатенова Ж К, Тулеуов А Е sFas у больных новообразованиями яичников // В материалах XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 3-7 апреля 2006г) -М -2006 -с 232

16 Ормаечеа Е О , Бабкина И.В , Обушева М Н , Лякина Л.Т , Манухин И Б Новообразования яичников и инсулиноподобные факторы роста I и И типа в сыворотке крови больных // Сибирский онкологический журнал -2006 -№3 (19) -с 120-121

17 Обушева М Н, Ермилова В Д., Аббасова С Г, Лякина Л Т , Костанян И А, Липкин В М. Интерлейкин-6 (ИЛ-6), растворимый Fas-антиген (sFas) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови больных новообразованиями органов женской репродуктивной системы // В материалах X Российского онкологического конгресса (Москва, 21-23 ноября 2006г ) -М -20Q6 -с 224

18 Аббасова С Г, Обушева М Н, Н Е Кушлинский sFas в сыворотке крови больных раком тела матки // Сибирский онкологический журнал -2007 -№2-с 11-13

19.Аббасова СЕ, Обушева МН, Никогосян СО, Ермилова ВД, НЕ Кушлинский sFas в сыворотке крови больных новообразованиями яичников // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины -2007 -т 43, №5 -с 563-565

20 Обушева М Н , Аббасова С Г , Ермилова В Д , НЕ Кушлинский Молекулярно-биологические факторы крови больных

новообразованиями яичников // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2007.-т 43, №5 -с 566-568

Подписано в печатИ2. 4 0? г Формат 60x84/16 Тираж 100 экз. Заказ № 218 Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ РАМН им. Н Н. Битв» РАМН 115478, Москва, Каширское т., 24

исследования». результаты собственных наблюдений. обсуждение полученных данных, заключение, выводы, список цитируемой литературы, который состоит из 30 работ отечественных и 302 работ зарубежных авторов.Работа иллюстрирована 87 таблицами. 59 рисунками.1 ГЛАВА Мол скул нрно-биологнческие факторы в сыворотке крови больных новообразованиями органов женской репродуктивной системы, их связь с прогнозом заболевания (обзор литературы).Основным проявлением прогрессирования опухоли является метастазирование или перенос опухолевых клеток в сосудистую систему, с последующим опухолевым н сосудистым взаимодействием и образованием новых очагов опухолевого роста. Что делает необходимым изучение моле кулярно-биологических факторов, регулирующих инвазивный рост и метастаз и рование опухоли, и развитие ее гормон ©резистентности (Красильников М.А.. 2005: Gupta Р.В. et а!.. 2004).Метаболические процессы в злокачественной опухоли отличаются большей интенсивностью обмена веществ, чем в физиологических условиях и повышенная потребность в кислороде быстро про.шферирующих клеток обеспечивается ангиогенезом. Повышение ангиогенеза имеет место и в физиологических условиях, как циклические изменения в репродуктивной системе, заживление ран. эмбриональное развитие, так и в патологических процессах - ревматоидные заболевания, диабетическая ретинопатия и опухолевый рост (Folkman J. etal.. 1980; Gimbrone М.. 1973).В 1971 году. J- Folkman выдвинул гипотезу о том. что ангиогенез связан с действием ангиогенных факторов, которые индуцируют рост кровеносных сосудов, расположенных в непосредственной близости от опухоли, либо пронизывающие опухолевую ткань. Эта гипотеза была подтверждена рядом научных работ, проведенных как самим автором, так и другими исследователями (Folkman J.. 1990: 1995; lkeda Е.. 1995. Kim K.J., 1993). Ангиогенез определяет и метастазирование опухоли по сосудистому руслу в органы, отдаленные от первичной локализации опухоли. Вновь образованные сосуды способствуют миграции и инвазии опухолевых клеток {Gaspanni G. et al., 1994; Weidner N. et al., 1992; Obermair A., 1995).Большинство метастазов опухолей развиваются в капиллярном русле сразу после отделения опухолевых элементов от первичного очага и регулируются влиянием эндогенных ангиогенных факторов, которые секретируются опухолевыми клетками, а также белками экстрацеллюлярного матрикса (Folkman J., 1985). Развитие метастазов также зависит от наличия рецепторов индукторов ангиогенеза, как иа поверхности опухолевых клеток, так и клеток органа, где происходит инвазия опухолевых клеток и от протеолитической активности и ангиогенеза опухоли (Nicolson G., 1988). В развитии опухоли выделяют две фазы: бессосудистую, для которой характерен замедленный рост и сосудистую фазу с быстрым развитием опухоли под влиянием ангиогенных факторов (Folkman J.. 1985).Ангиогенезу предшествует активация эндотелиоцитов с ферментативной деградацией мембраны и последующая пролиферация, и миграция эндотелиальных клеток по направлению ангиогенного стимула (Bischoff J. et al., 1995). В опухолях эти процессы происходят параллельно с инвазией опухолевых клеток. Следовательно, ангиогенез определяет инвазивную и метастатическую активность опухоли. Экспериментальные данные подтверждают, что солидные опухоли способны непрерывно индуцировать ангиогенез, при этом интенсивно пролиферирующая капиллярная сеть, отделяется от существующей микрососудистой системы и растет в сторону опухоли (Folknian J., Haudenschild С, 1980). Опухоль без кровоснабжения растет в культуре до 1-2 мм в диаметре, дальнейшее увеличение ее массы не наблюдается независимо от длительности времени, и она может полностью деградировать (Folkman J. et al., 1963). Таким образом, неваскуляризация определяет рост и размер опухоли. При отсутствии кровоснабжения опухолевых культур, их рост ограничивается определенными размерами, они не способны к метастазированию (Folkman J., CotranR., 1976).Ангиогенные свойства проявляют многие известные факторы роста и о цитокины, продуцируемые опухолевыми клетками, в том числе и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который регулирует ангиогенез многих опухолей (Takahashi Y., Mai М., 2005). Выделенный из культуры опухолевых клеток U937 белок, увеличивал проницаемость сосудов кожи у морских свинок и был назван сосудистым фактором проницаемости. Предполагали, что данный белок является специфическим фактором, повышающим проницаемость сосудов опухоли. (Senger D.R.,1983). Однако, позже две независимые группы исследователей выделили и определили аминокислотную последовательность эндотелноснецнфнческого белка, который назвали фактором роста эндотелия сосудов и васкулотропином, соответственно. Дальнейшие исследования показали, что VEGF и сосудистый фактор проницаемости являются одним и тем же белком (Ferrara R, Plouet J., 1989). В последствии был открыт ряд близкородственных белков из этого семейства: VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. функция которых до конца не выяснена (Eriksson U. el al., 1999). VEGF (vascular endothelial growth factor) - это основной гепарин с вязы вающий, гомодимерный гликопротеин с молекулярной массой около 45 кДА. Обнаружены несколько изоформ фактора роста эндотелия сосудов, варианты альтернативного сплайсинга размером 121, 165, 189, 206 аминокислотных остатков, имеющих сходную биологическую активность, но существенно отличающиеся по биологической доступности (Ferrara К , 1992,1995). Основными растворимыми формами VEGF являются молекулы размером 121 и 165 аминокислотных остатков, они же являются и основными биологически активными формами VEGF. Часть VEGF -165 связывается с внеклеточным матриксом и является основной взоформой VEGP в тканях.Однако, экспрессия VEGF реиндчцируется во время патологического ангиогенеза (ишемия миокарда, сетчатки, воспаление и опухоли). Кроме того, существует растворимая форма pVEGF-l, определяемая в сыворотке крови, вероятно, что данная форма рецептора может ингибировать VEGF. (Kendall R.L. et al., 1993). VEGF взаимодействует исключительно с эндотелиальными клетками и специфическое взаимодействие с другими типами клеток в норме практически отсутствует. Следовательно, мишенью специфической активности VEGF является эндотелий, но в то же время в самих эндотелиальных клетках отсутствует экспрессия VEGF (Jakemann L.B.etal.,1992).Многие опухоли экспрессируют VEGF, включая рак легкого (Volm М., 1997), молочной железы (Brown L.F. et al., 1995; Yoshiji H. et al., 1996), мочевого пузыря (Brown L.F. et al, 1993), яичников (Olson T.A. et al., 1994) и эндометрия (Guidi A.J. el al., 1996). Помимо индукции ангиогенеза, VEGF повышает проницаемость сосудов. с этим его свойством связывают образование асцита при раке яичников. VEGF оказывает выраженное про воспалительное действие, высокие содержание его выявляется в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом (Koch А.Е., 1994; Fava R.A.. 1994). Предполагают также, что VEGF является также медиатором циклического роста сосудов в органах женской репродуктивной системы (Phillips H.S. et al., 1990; Ravindranath N. et al., 1992; Shweiki D. et al., 1993; Cullinan-Bove K. et al., 1998).Инвазивная и метастатическая активность злокачественных опухолей зависит во многом от неоваскулярязацив опухоли Определение аигиогенеза с использованием иммунологических методов позволяет прогнозировать возможные рецидивы, метастазирование и выживаемость больных: плотность микрососудов на единице поверхности опухоли имеет прямую корреляционную связь с частотой метастазов у некоторых солидных опухолей. Обратную корреляцию между выживаемостью больных и плотностью сосудов опухоли наблюдали у больных раком желудка, пищевода (Tamgawa N. et al., 1997), молочной железы (Gasparini G. et al., 1996, Heimann R. et al., 1996) и меланомой (Srivastava A. et al, 1988). Ho использование количественной оценки ангиогенеза опухоли как прогностического критерия ограничено возможностям методов идентификации и подсчета капилляров, применяемых в настоящее время.Распространенным методом оценки неоваскулиризации является подсчет капилляров в первичной опухоли с применением иммупопериоксидазной техники окраски сосудов и с использованием специфических маркеров эндотелиальных клеток, как CD31, CD34 и VIII фактор (Weidner N. et al., 1993). Ангиогенез предшествует прогрессии опухоли и определяет дальнейшее ее развитие и при карциноме молочной железы, интенсивность его может служить прогностическим критерием перехода рака in situ в инвазивный. (Weidner N. et al., 1991).Изучение патогенетических механизмов злокачественных опухолей в последнее десятилетие пополнилось результатами исследований полипептидных факторов роста и цитокинов, активаторов неоангиогенеза (Герштейн Е.С. и соавт., 2005; Луценко СВ. и соавт., 2005; Dolle L. Et al., 2004), инвазии и метастазирования (Барышников АЛО. и соавт., 2005).При изучении роли ангиогенеза в прогрессировании рака гортани у европейских мужчин 35-70 лет после хирургического и комбинированного печения через 60-84 месяцев, длительность безрецидивного периода была связана с плотностью сосудов в «горячих» участках опухоли.Многофакторный анализ показал, что количество сосудов (р<0,00001) является независимым критерием прогноза длительности безрецидивного периода рака гортани. Полученные данные, по мнению авторов исследования, расширяют возможности поиска новых лекарственных средств, подавляющих анигиогенез (Beatrice Fabio et al., 1998). В образцах карциномы гортани иммуногистохимическим методом проводилось определение индукторов ангиогенеза: основного фактора роста фиброб ластов (bFGF), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и матриксных металлопротеиназ (ММР-2, ММР-9). Отмечено, что экспрессия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) коррелировала с плотностью микрососудов (р=0,01) и слабо - со степенью дифференцировки опухоли (р=0,006). Эти результаты позволяют предположить, что вышеуказанные ангиогенные факторы не имеют прогностического значения у больнах раком гортани (Burian М. et al., 1999). Более короткий безрецидивный период наблюдался у больных первичным раком молочной железы с высоким уровнем VEGF в сыворотке крови (Gasparini G. et al., 1997). Кроме этого, имеются данные о том, что с высоким уровнем VEGF в сыворотке крови сочетается неэффективность химиотерапевтического лечения больных неходжкинскими лимфомами и мелкоклеточным раком легкого (Rondo S. et al., 1994;SalvenP. etal., 1997; 1998; Takigawa N. et al., 1998).Иммуногистохимическое изучение ангиогенеза в колоректальной карциноме выявило наиболее плотную сосудистую сеть в наблюдениях с метастазами в печень. Более высокий уровень ангиогенеза повышает вероятность отдаленных метастазов и агрессивность опухоли при местном распространении (Giatromanolaki A. et et., 1999). Повышение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора проницаемости сосудов (VPF) в сыворотке крови при определении методом ELlSA-анализа было отмечено у больных карциномой яичников, тела и шейки матки.Максимальные концентрации VEGF были выявлены в образцах крови больных раком легких (Kondo Shinichiet al., 1994).Клинико-морфологические исследования карциномы молочной железы, шейки матки и яичников подтверждают значение ангиогенеза как независимого прогностического критерия (Weidner N. et al., 1991; Hollingsworth H.C. et al., 1995; Wiggins D.L. et al., 1995). По мнению Bremer et al. (1996), плотность капиллярной сети - независимый параметр, определяющий безрецидивный период у больных раком шейки матки I В и II А стадий. Усиление неоваскуляризации отмечается при переходе интраэпителиальной карциномы шейки матки в инвазивную (Guidi A.J. et al., 1995).В образцах с атипической гиперплазией и карциномой эндометрия плотность микрососудов была выше, чем в контрольной группе. Наиболее плотная капиллярная сеть выявлена в образцах с карциномой эндометрия Отмечено, что интенсивность ангиогенеза при раке эндометрия I стадии прямо коррелировала с глубиной инвазии и степенью дифференцировки опухоли (Abulafia О. et al., 1995) Эффект ингибирования ангиогенеза при эндометриальной карциноме возникает при использовани противоопухолевого препарата, медрокснпрогсстерона ацетата (Jikihara Н. et al., 1992). Schoell et al. (1997) подтвердили ранее полученные данные о зависимости длительности общего выживания больных раком яичников от уровня ангиогенеза: повышенная васкуляризация опухоли ухудшает исход заболевания. Такие же результаты, полученные в других исследованиях доказывют, что ангиогенез имеет существенное значение для прогноза безрецидивного периода и длительности общего выживания пациентов с карциномой яичников (Hollingsworth Н.С. et al., 1995).Если прогностическая ценность количественной оценки опухолевого ангиогенеза подтвердится будущими исследованиями, то в дополнение к существующим клиническим параметрам, плотность микрососудов опухоли может использоваться как критерий прогноза исхода заболевания и эффективности лечения.По современным представлениям цитокины являются унверсальными средствами коммуникации между различными клетками организма, в том числе и в самой опухоли (Молчанов О.Е.. 2002).Цитокины и им подобные молекулы - важней компонент взаимного влияния микроокружения и клеток соединительной ткани и эпителия, и роль трудно переоценить. При образовании и росте опухолей некоторые цитокины могут быть для них факторами роста и агрессии метастазирования. При этом, следует отметить, что экспрессия IL-6 выявлена как в нормальных, так и в опухолевых клетках различной гистологической природы (Лавин Н., 1999; Bell D., et al., 1995; Geiger Т., 1488) Цитокины передставляют обширную группу белков, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток при специфическом взаимодействии с рецепторами на клетках-мишенях. Это низкомолекулярные белки - медиаторы, участвующие в процессах межклеточных взаимодействиях и в регуляции биологических процессов, как рост и дифференцировка гемо поэтических, лимфоидных и мезенхимальных клеток, иммунные реакции, репарация тканей, васкуляризация и воспаление. Равновесная цитокиновая система, при нарушении которой происходит избыточная или недостаточная секреция определенных белков, что может привести к развитию разнообразных патологических состояний, вызывающих широкий спектр болезней человека, в том числе и злокачественные опухоли (Л.Л.Грачева. 1996; NagaiaS.. 1995).Цитокины играют важную роль в фолликулогенезе яичников. Они регулируют рост, дифференцировку и программированную гибель при циклических превращениях в яичниках, а также количество и популяционное распределение лимфоцитов, вырабатывающих многие цитокины в этом органе При раке яичников цитокины регулировать рост и развитие опухоли, как ростовые факторы. Они также могут определять инвазивный и метастатический потенциал опухоли через повышение адгезивности клеток или усиления ангиогенеза в опухолевой ткани.Цитокины также блокируют противоопухолевый иммунитет. Опухолевые клетки, модифицированные генами некоторых цитокинов, вероятно, могут использоваться в качестве активных противоопухолевых вакцин (Hirano Т. et а!.. 1990: Nash М.А. et а!.. 1999).К числу известных ингибиторов апоптоза. в том числе и Fasiamicnuoro. благодаря способности оказывать влияние на экспрессию FLIP - ингибитора Fas - зависимого апоптоза (FLICE - inhibitory protein), относится интерлейкин-б (IL-6/BSF-2/IFN 02). ИЛ-6 открыт в 1987 году (Poupart P.. et al.. 1987). его синонимы отражают историю открытия. Он получил название «гибридомный плазмоцитомный ростовой фактор».Затем обнаружили, что он индуцирует в клетках печени белки острой фазы воспаления, вследствие чего он был обозначен как «гепатоцит стимулирующий фактор». Молекулярное клонирование ДНК показало, что ИЛ-6 гомологичен молекулам идентифицуруемым как интерферон f>2 Синонимом ИЛ-6 является «интерлейкин гепатомно-плазмоцитомный-1».Кроме того, ранее ИЛ-6 были даны и такие названия, как «В-клеточный фактор дифференцировки», «В-клеточный стимулирующий фактор-2» (С.В.Шаманский. 1997). ИЛ-6 человека является гликопротеином. состоит из 212 аминокислотных остатков, включая гидрофобную сигнальную последовательность, и имеет относительную молекулярную массу 23,7.Секреторный ИЛ-6 включает 184 аминокислотных остатка и имеет молекулярную массу 21 (Zilberstein A. et al., 1986). Ген человеческого ИЛ6 расположен в 7 хромосоме и состоит из 5 экзонов и 4 интроноа (Yasukawa К, et а!.. 1987).ИЛ-6 регулирует рост н дифференцировку различных тканей в норме и при развитии опухолей, играет важную роль в иммунном ответе в острой фазе воспалительного процесса (Kishimoto Т. et al.. 1995; Yamasaki К. et al., 1998). В иерархии цитокинов ИЛ-6 рассматривают как ключевой системный цитокин, который вызывает широкий спектр ответа организма на тканевые поражения, индуцирует синтез белков острой фазы, вызывает пролиферацию и дифференцировку иммуннокомпетентных клеток и является фактором, регулирующим гемопоэз. При этом биологический эффект ИЛ-6 осуществляется на фоне других белков и гормонов. Индукция одного цитокнна другим. их синергические или взаиморегул яторные взаимодействия, а также взаимодействия с другими гормонами играет решающую роль в запуске воспалительных, иммунных клеточных реакций (Hirano Т., 1992; Kishinoto Y., 1989). Экспрессия ИЛ-6 происходит под влиянием вирусов, бактерий и их поликлонапьных активаторов, а также цитокинов, секретируемых клетками при воздействии инфекционных агентов. Рецептор к ИЛ-6 (HJI-6R) экс пресс иру ется на лимфоидных и нелимфоидных клетках (Taga Т., et al., 1987). Для В-лимфоцитов характерно наличие рецептора на активированных или бластных клетках, тогда как нормальные и покоящиеся В-клетки не несут на своей поверхности ИЛ-6В. (Hirata Y., et al., 1989). В-лимфоциты, экспрессирующие ИЛ-бИ, продуцируют повышенные уровни Jg G (Yshiyama Т., et al., 1996). В отличие от них, Т-лимфоциты экспрессируют ИЛ-бЯ. Другими клетками периферической крови, несущими на поверхности ИЛ-6К, являются моноциты. Человеческий ИЛ-6К состоит из 468 аминокислот, включая сигнальный пептид из 19 аминокислот, трансмембранный домен из 28 и цитоплазматический из 82 аминокислот (Hirata Y.. et al., 1989).Экс премируемый на клеточной поверхности HJ1-6R является гликопротеином с молекулярной массой 80 kDa (Hirata Y.. et al.. 1989).Комплекс, образованный ИЛ-6 и его рецептором, ассоциируется с вторичным мембранным гликопротеином. имеющим молекулярную массу 130 kDa. Он обозначается как gpl30 и является сигнальным трансдуктором, то есть транс мембранным переносчиком сигнала, передаваемого ИЛ-бИ. При активации рецептора ИЛ-6 происходит гомодимеризация трансмембранного рецептора, gp 130. запускающего каскад передачи сигнала.Кроме того, в сыворотке крови человека обнаружена растворимая форма белка gpl30 - sgp!30 с молекулярной массой от 90 до ПО кДа и показано, что в присутствии рекомбинантного IL-6 растворимая форма этого белка способна связываться с растворимой формой рецептора IL-6. В то же время обнаружено, что sgpl30 сыворотки крови может оказывать негативное влияние на регуляцию сигнала ИЛ-6. Кроме того, рекомбинантный sgpl30 обладает ингибирующим эффектом на биологическую функцию некоторым цитокинов. Благодаря участию растворимой формы ИЛ-6 активация gpl30 происходит даже в тех клетках, которые не имеют мембранного рецептора ИЛ-6 (Liauiard J. et al., 1997). Так, ИЛ-6 может вызывать гипертрофию миокарда, воздействуя на gpl30. хотя в миоцитах отсутствуют рецепторы ИЛ-6. Рецептор gpl30 обеспечивает передачу сигнала многих цитокинов и факторов роста, включая интерлейкин-11. онкостатин-М. фактор подавления лейкоза, цилиарный нейротрофический фактор, кардиотропин-1, лептин (Stahl N.. Yancopoulos G.D., 1993: Kishimoto Т. et al., 1994, 1995). Связывание циркулирующего в крови ИЛ-6 с его растворимым рецептором может активировать субъединицы рецептора gpl30 на поверхности клеток, не имеющих мембранного рецептора ИЛ-6. Возможно, активация тех же субъединиц рецептора gpl30 происходит при активации рецептора лептина. рецептора фактора подавления лейкоза, который взаимодействует с фактором подавления лейкоза. онкостатином-М. цилиарным нейротрофическим фактором и кардиотропином-1 и специфическим рецептором онкостатина-М (Stahl N.. Yancopoulos G.D., 1993; Kishimoto Т. el al., 1994, 1995).ИЛ-6 оказывает разнообразное и очень существенное влияние на многие органы и системы организма: кровь, печень, иммунную и эндокринную системы, а также на обмен веществ. В частности, ИЛ-б действует как мощный активатор гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а глюкокортикоиды регулируют его секрецию по принципу отрицательной обратной связи. ИЛ-б в значительной степени стимулирует секрецию соматотропного гормона, подавляет секрецию тиреотропного гормона и снижает концентрацию липидов в крови (Bay lis Р.Н., Thompson C.J., 1990; Mastorakos G.etal., 1994; Brugada R., et al, 1996; Papanicolaou D.A. et al., 1996). Кроме того, секреция ИЛ-6 усиливается под влиянием стресса и регулируется катехоламинами по принципу положительной обратной связи.Введение ИЛ-6 вызывает лихорадку, анорексию и слабость. Повышение уровня ИЛ-6 в крови наблюдается при синдроме отмены кортикостероидов, а также при тяжелых воспалительных процессах, инфекциях, травмах, т.е. состояниях. когда может нарушаться секреция вазопрессина (антидиуретического гормона) (Papanicolaou D.A. et al., 1996, 1997; Tsigos et al., 1997). Кроме того, содержание ИЛ-6 в крови повышается при заболеваниях с выраженным воспалительным компонентом, таких как ревматоидный артрит. Эстрогены и андрогены подавляют действие ИЛ-6 (Girasole G. et al., 1995; Chen J.Т. et al., 1996), который играет центральную роль в патогенезе остеопороза с повышенной резорбцией костной ткани (Bellido Т. et al., 1995; Stein В., Yang М.Х., 1995). Ги пер продукция ИЛ-6 может способствовать развитию заболеваний в период старения и при хроническом стрессе (Ershler W.B. et а!., 1993; Hager К. et al., 1994; Cohen H.J. et al., 1997). ИЛ-6 продуцируется многими типами клеток, включая Т- и В-лимфоциты при митогенной стимуляции, моноциты, кератикоиды и фибробласты, р клетки островков Лангерганса поджелудочной железы, эндотелиоциты и клетки стромы эндометрия, а также клетки макрофагальной клеточной линии Р-388. Интерлейкин-б секретируется различными опухолями, в том числе клетками плазмацитомы, сердечной миксомы, мезотелиомы, клетками различных миелом, эпидермалыюй карциномы, остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря (Yang Y.C. et al., 1988; Vankelecom H. et al., 1989; Heinrich P.C. et al., 1990; Kameda T. et al., 1990; Loppnow R, Libby P., 1990; McGee D.W. et al., 1993; Boockfor F.R. et al., 1994; Bellido T. et al., 1996). Обнаружено, что эндотелиоциты больных лимфопролиферативными заболеваниями обладают способностью к длительной спонтанной секреции больших количеств ИЛ-6, которые способны ингибировать человеческие клеточные линии. Подобное действие описано для клеток карциномы молочной железы (Tam i. et al., 1989) Под влиянием эндогенного ИЛ-6 опухолевые клетки утрачивают эпителиальную морфологию, повышается их подвижность, теряются десмосомы (Шаманский СВ., 1997). ИЛ-б может также ингибировать рост некоторых В-клеточных линий хронического лимфолейкоза и лимфом (Серербряная И.В. и соавт., 1998). ИЛ-6 может быть аутокринным ростовым фактором и способствовать росту плазмоцитомных и миеломных клеточных линий (Vink A. et al., 1998).Диапазон влияния ИЛ-6 на эндокринную систему и обмен веществ весьма широк. Катехоламины стимулируют продукцию ИЛ-6, тогда как глюкокортикоиды, эстрогены и андрогены подавляют ее. ИЛ-6 существенно повышает выработку кортикотропин-рилизинг-гормона (КТРГ, кортиколиберина). что приводит к усилению секреции адренокортнкотропного гормона (АКТГ) и кортизола. В высоких концентрациях ИЛ-6 стимулирует также секрецию соматотропного гормона и вазопрессина (антидиуретического гормона) и подавляет секрецию тиреотропного гормона и снижает уровень липидов в крови. В экспериментах на животных было показано, что резкая активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы под влиянием ИЛ-6, в первую очередь, обусловлена его воздействием на нейроны, секретируюгяие КТРГ. Блокада секреции КТРГ подавляет влияние экзогенного ИЛ-6 на гипоталамо - гипофизарно-надпочечниковую систему крыс (Naitoh Y. et al., 1988). Подкожное введение ИЛ-6 здоровым добровольцам повышает в крови уровень адренокортикотропного гормона, и лишь после этого - кортизола (Papanicolaou D.A. et al., 1998). Уровень кортизола достигает максимального значения после достижения пика концентрации АКТГ. Это свидетельствует о том, что влияние ИЛ-6 на уровень кортизола скорее всего опосредуется через высвобождение АКТГ (Papanicolaou D.A. el al., 1996). ИЛ-6 представляется одним из самых мощных факторов, способных стимулировать гипоталамогипофизарно-надпочечниковую систему человека Подкожное введение ИЛ-6 один раз в сутки в течение 7 дней приводит к значительному увеличению надпочечников, подобному тому, которое развивается после продолжительного активирующего влияния АКТГ на надпочечники при болезни Кушинга или при эктопической продукции АКТГ (Mastorakos G. et al., 1993). Глюкокортикоиды подавляют выработку ИЛ-6 у человека и животных как in vitro, так и in vivo (Rock С S. et al, 1992, Breuninger L.M. et al., 1993). Отмечено, что введение гидрокортизона или дексаметазона ослабляет связанное с физической нагрузкой повышение уровня ИЛ-6 в крови (Papanicolaou D.A. et al., 1996). В то же время после хирургической коррекции гиперкортицнзма (удаление продуцирующей кортикотропин аденомы) содержание кортизола в крови становилось неопределяемым, а уровень ИЛ-6 более чем в 4 раза превышал уровень, наблюдаемый при болезни Кушинга (Papanicolaou D.A. et al., 1996).Следовательно, ИЛ-6 стимулирует гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковую систему, а кортизол влияет на секрецию ИЛ-6 по принципу отрицательной обратной связи. Таким образом, ИЛ-6 действует подобно классическому гормону, являясь одним из звеньев в петле обратной связи гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Так, имеющиеся данные указывают на то, что ИЛ-6 активирует гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковую систему, а глюкокортикоиды подавляют его секрецию.ИЛ-6 стимулирует термогенез и основной обмен (Rothwell N.J., 1993; 1994; Papanicolaou D.A. et al., 1998), а также участвует в патогенезе синдрома отмены кортикостероидов (Mastorakos G et al , 1994, Papanicolaou D.A. et al., 1996, 1998}.Помимо этого, ИЛ-6 стимулирует секрецию вазопрессина и, возможно, участвует в развитии синдрома повышенной секреции АДГ (Weber J.S. et al., 1979; Thompson C.J., 1990). ИЛ-6 участвует также в стрессовой реакции, возможно, под влиянием катехоламинов (Papanicolaou D.A. et al., 1996; Soszynski D et al.. 1996) и способствует резкому снижению уровня липидов в крови (Wenger N К. et al.. I9S7- Papanicolaou D.A. et al., 1996).Следует отметить, что экспрессия ИЛ-6 может подавлять функцию щитовидной железы и, по-видимому, принимает участие в развитии синдрома эутиреоидного гипотиреоза (Burman K D . 1982. McCann S.M., 1991;BoelenA. etal, 1993).Имеются сведения, что ИЛ-6 оказывает влияние на скорость опухолевого роста в костях, экспрессия которого выявлена как в нормальных, так и в опухолевых клетках различного гистеогенеза. ИЛ-6 также обладает способностью повышать резорбцию костной ткани in vitro и оказывать влияние на дифференцнровку остеокластов в культуре костной ткани человека и млекопитающих. Доказано, что ИЛ-6 в большей степени способствует выработке новых остеокластов из клеток предшественников, чем повышению активности зрелых остеокластов, участвует в регуляции метаболизма кальция и фосфора в костях (Кушлинский НЕ. и соавт., 2001) Течение злокачественных новообразований костей сопровождаются более высоким содержанием ИЛ-6 в крови, чем доброкачественных новообразований, и достигает максимума при генерализации опухолевого процесса. Полученные результаты исследования позволяют предполагать связь между экспрессией ИЛ-6 и развитием новообразований костей у человека. Таким образом, повышение скорости ре моделирован и я и потери костной ткани, присущие некоторым заболеваниям, можно объяснить избыточной деятельностью остеокластов вследствие повышенной продукции или усиления эффектов.Показано, что у больных раком и другими новообразованиями молочной железы ИЛ-6 выявляется в 1.4 раза чаще, чем у практически здоровых женщин соответствующего возраста.Однако достоверных различий между уровнями цитокина в обследуемых группах не выявляется. Также не обнаружено зависимости между частотой выявления, уровнем ИЛ-6 и возрастом в сыворотке практически здоровых женщин В больных раком молочной железы (Швецова Г.Н.. 2002). На линиях клеток рака яичников человека изучалось влияние ИЛ-6 на апоптоз. индуцированный химиотерапией. Клетки трех линий рака яичника человека JV. GG и NF. были обработаны противораковым препаратом цис-диамминдихлорплатиной (II) (CDDP) и паклитакселем (таксол) на протяжении 72 часов. Обработки были повторены в комбинации с рекомбинантным IL-б человека или анти-1Ь-6 моноклональным антителом (анти-П.-6тАЬ). Наблюдали сниженную цитотоксичность и меньшее количество апоптотических клеток после комбинированной обработки CDDP или таксолом и IL-6 по сравнению с обработкой одними лекарствами без IL-б. Однако комбинированная обработка CDDP или таксолом с анти-1Ь-6тАЬ значительно повышала цитотоксические зффекты лекарств и достоверно увеличивала число апоптотических клеток (Rancourt C.et а!.. 1999).Как показывают приведенные нами данные литературы, экспериментальных работ по определению роли ИЛ-6 в процессах пролиферации клеток и апоптозе немало, значительно меньше клинических исследований. Проводившиеся изучение уровня ИЛ-6 в крови, которые показали, что при увеличении уровня цитокина в крови отмечается снижение экспрессии рецептора Fas. Клинических исследований по изучению роли ИЛ6 при опухолях женской репродуктивной системы в доступной нам литературе мы встретили немного. Если прогностическая ценность ИЛ-6 в сывортке крови больных опухолями женской репродутивной системы подтвердится будущими исследованиями, то в дополнение к существующим клиническим параметрам, значение данного показателя может использоваться как критерий прогноза исхода заболевания и эффективности лечения.Апоптоз важный биологический процесс, принимающий участие в поддержании постоянства клеточного состава организма. Его определяют как вид клеточной гибели с характерными морфологическими и биохимическими признаками (Thompson В., 1995). Термин апоптоз или «сморщивающий некроз» предложен Кегг J.F.R. и соавторами в 1972 году.Программированная гибель клетки или апоптоз имеет место в поцессах эмбриогенеза, регулирует возрастную и гор монозависимую инволюцию органов и тканей (эпифиз, тимус), удаляет стареющие и поврежденные клетки (B.C. Новиков, 1996; А.А. Ярилин, 1998). Апоптоз играет важную роль в регуляции функций иммунной системы, подавляя избыточный иммунный ответ путем элиминации активированных лимфоцитов после их взаимодействия с чужеродными антигенами, также обеспечивает лизис клеток-мишеней цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ) и NK-клетками (Abbas А.К., 1996). В организме ежедневно посредством апоптоза элиминируется 70 миллионов только В-клеток, продуцирующих ннзкоаффинные иммуноглобулины и аутореактивные клоны (Holzman D. et al., 1994). Апоптоз или профаммиронапная гибель клетки участвует в патогенезе многих заболеваний, включая аутоиммунные, опухолевые и вирусные заболевания. Эти заболевания могут быть разделены на две группы. В первую группу входят болезни, для которых характерна повышенная выживаемость клеток, т.е. ннгибирование апоптоза. К ним относятся аутоиммунные нарушения, опухолевые и вирусные заболевания.Вторая группа патологических состояний связана с чрезмерной активностью апоптоза: это такие нейродегспсративныс заболевания, как болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, эпилепсия и алкогольная энцефалопатия, дегенерация мозжечка (Thompson СВ., 1995).Встречается апоптоз и при ишемических повреждениях тканей. В развитии инфаркта миокарда и инсульта ведущее место занимает ишемия, клетки в основном погибают по типу некроза. Однако клетки по периферии очага повреждения подвергаются апоптозу (Beilharz EJ. et al., 1995).Результаты исследований показали, что клетки при ишемическом повреждении подвергаются Fas-зависимому апоптозу (Matsuyama Т. et al., 1994).Программированная гибель клетки или апоптоз имеет место и при различных заболеваниях печени. Например, при острой жировой дистрофии печени, вызванной алкогольной интоксикацией, клетки печени подвергаются программированной гибели. Известно, что дегенеративные и возрастные изменения зависят от соотношения активности процессов пролиферации и гибели клеток. В литературе представлены данные о том, что апоптоз участвует в патогенезе атеросклероза. Так как известно, что атеросклеротические изменения в сосудах начинаются с бесконтрольной пролиферации гладкомышечных клеток, а уровень их гибели, очевидно, низок в связи с нарушением программированной клеточной гибели.В последние годы появились работы, посвященные роли апоптоза в патогенезе опухолевых заболеваний (А. А. Фильченков, 1996; А.А. Фильченков и Р.С. Стойка , 1998). Предполагается, что развитие опухоли является результатом дисбаланса между процессами пролиферации клеток и апоптозом. Апоптоз также принимает участие и в циклических изменениях эндометрия и яичников. Программированной гибели подвергается поверхностный эпителий преовуляторного фолликула. (Akkerman R.C. et al., 1993; Murdoch W.J., 1995). Апоптозу подвергаются и клетки несущие поврежденные ДНК, что препятствует образованию клонов с мутациями (Que F.G., 1996).Смерть клетки во время апоптоза является активным процессом, требующим участия самой клетки в собственном уничтожении (Kerr J.F.R. et al., 1972), что и отличает его от другого вида клеточной гибели некроза, который возникает при сильных повреждениях таких, как ишемия, механическая и химическая травма, высокая температура {Cohen J.J., 1993).При некрозе разрушаются мембраны клетки, что ведет к выходу лизосомальных ферментов в межклеточное пространство и развитию воспалительного процесса. В отличие от некроза, который зависит от воздействия внешних факторов, апоптоз связан с экспрессией генов, которые могут индуцировать или ингибировать гибель клетки (Magno G. и Joris I., 1995).Апоптоз начинается с конденсации цитоплазмы и уменьшения ее объема, уплотнения клеточных органелл и фрагментации хромосомных ДНК до отдельных нуклеосом. Все это заканчивается образованием апоптотических телец, которые утилизируются макрофагами или соседними паренхиматозными клетками, что позволяет избежать воспаления и повреждения окружающих структур (Кегт J.F.R. etal., 1972, Cohen J J., 1993).Смерть клетки может быть вызвана множеством стимулов типа истощение факторов роста, гормоны, облучение и другие ДНК повреждающие агенты. Одним из факторов, запускающих в клетке апоптоз, является Fas-лиганд (FasL). При связывании его с агонистическими моноклональными антителами против Fas или с Fas-рецептором развивается Fas-опосредуемый апоптоз. приводящий к гибели клетокмишеней (Traulh B.C. et al., 1989; Itoh N. et al.. 1991). В 1989 году исследователи в лабораториях Германии и Японии независимо друг от друга получили моноклональные антитела, вызывающие гибель различных линий человеческих клеток. Антигены клеточной поверхности, опознаваемые ими, были названы АРО-1 и Fas (Trauth B.C. et al., 1989; Yonehara S. et al., 1989). Дальнейшие исследования установили, что моноклональные антитела против Fas и АРО-1 опознают один и тот же антиген, который согласно международной номенклатуре получил название СД95 (Robertson М. и Ritz J.. 1994). Fas/APO-1 является гликопротеином 1 типа длиной из 335 аминокислотных остатков с сигнальной последовательностью на N-конце и трансмембранным участком а середине молекулы (Itoh N. et al., 1993; Oehm A. et al., 1992). Fas относится к семейству рецепторов TNF/NGF, которое включает СД27, СДЗО, СД40, рецептор TNF 1 и 2 типов (TNF R1 и TNF R2), рецептор NGF, рецептор лимфотоксина-р и TRAMP (Nagata S. и Golstein P., 1995). Эти рецепторы являются трансмембранными белками 1 типа, Nконцевая последовательность которых находится вне клетки, С-конец - в цитоплазме.У человека ген Fas локализован в длинном плече 10 хромосомы. Fasантиген обнаружен почти во всех тканях, где может присутствовать постоянно или появляться после активации клеток. Fas экспрессируется в тимусе, печени, сердце, легких, яичнике, предстательной железе, клетках лимфоидного и миелоидного происхождения (Rokhlin O.W. et al., 1997; Sidorenko S.P. et al., 1990; П.Сидоренко, 1998).Повышенная экспрессия Fas отмечается на активированных лимфоцитах, а также на лимфоцитах, трансформированных вирусами, такими как вирус Эпштейна-Барра (EBV), вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-1), вирус иммунодефицита человека (HIV) (Sidorenko S.P. et al., 1992; Robertson M., 1994). Наиболее подробно изучена роль FasL в индукции Fas-опосредуемого апоптоза. Развитие Fas-за вис им ого апоптоза осуществляется перекрестным связыванием Fas-рецептора тримерами FasL или с помощью агонистических моноклональиых антител против Fas (Dhein Let al., 1995). FasL имеет строение трансмембранного белка 2 типа, длина 281 аминокислотных остатков, N-концевая последовательность находится в цитоплазме, С-конец вне клетки. FasL существует в двух формах: мембраносвязанный FasL (mFasL) и растворимый Fas-лиганд. sFasL существует в виде тримера и является продуктом протеолиза мембранос вязанного FasL и способен ингибировать его действие (Suda Т. et al., 1993; Nagata S. et al., 1995). FasL экспрессируется на активированных лимфоцитах, NK-клетках, моноцитах и макрофагах. FasL постоянно экспрессирован в тканях глазного яблока и на клетках Сертоли семенников.Эти ткани защищены от местных иммунных реакций и связанного с ними воспаления. Экспрессированный на них FasL предотвращает проникновение в ткани глаза и семенников активированных воспалительных клеток, обеспечивает этим участкам привилегированный иммунный статус.Аллогенные и ксеногенные ткани могут быть успешно трансплантированы в эти органы (Suda Т. et ah, 1993; Liles W.S., 1996; Griffith T.S., 1996). Fast является цитокином и относится к семейству TNF (Suda Т. el al., 1993; Nagata S. et al., 1995). Цитокины - регуляторные белки, способные модулировать функциональную активность клеток - продуцентов. При взаимодействии цитокииов с мембраносвязанным рецептором клетки происходит передача сигнала с клеточной поверхности через цитоплазм этические структуры к ядру и модуляция экспрессии соответствующих генов, что приводит к появлению новых белков- продуктов активированных генов Взаимодействие FasL приводит к тримеризации Fasрецептора, его «домены смерти» (DD) связываются с гомологами «домена смерти» (DDH) в белках-адапторах FADD/MORTI и RJP, что приводит к транслокации цитозольных адапторных белков к мембране. «Домен смерти» (DED), принадлежащий FADD/MORT1 связывается с N-концевым продоменом каспазы-8 (FLICE, МАСН. Mch 5), который имеет два DEDдомена. Подобный механизм возможен и для каспазы-1 и каспазы-10 (Boldin М.Р. et al., 1996; Muzio M. et al., 1996).Эта группа каспаз выступает в роли «ампляфицирующих» каспаз и является чувствительной к ингибитору Сгт А (белок вируса оспы) и пептидным ингибиторам YVAD, zVAD (Fraser А. и Evan G., 1996).Субстратами для них являются «рабочие»: каспаза-3 (СРР 32, Yama, апопаин), каспаза-7 (Mch3, ICE-LAP3, СМН-1) и каспаза-9 (ICE-LAP6, Mch 6), чувствительные к ингибитору DEVD (Fraser A. el. al., 1996). «Рабочие» каспазы расщепляют ферменты, участвующие в репарации ДНК: поли(АДФрибозо)полимераза (PARP) и ДНК-зависимая протеинкиназа, а также ядерные ламины и компоненты цитоскелета (Martin S.J. et al., 1995).Морфологические изменения клеточной структуры, происходящие при ап о птозе, включают протеолитическое расщепление компонентов цитоскелета, разрушение ядерной ламиновой сети, конденсацию хроматина, активацию эндонуклеаз, вызывающих фрагментацию хромосомной ДНК на ол игом еры. Образовавшиеся при этом апоптотические тельца элиминируются макрофагами до разрушения их мембран, что предотвращает воспалительные процессы (Martin S.J. et al.. 1994; Kerr J.F.R. et al., 1995; Green D.R. et al., 1992).С нарушениями в системе Fas/FasL связаны два вида аутоиммунных заболевания у мышей; спонтанные мутации Ipr (лимфоидная пролиферация) и gld (генерализованное лимфоирачифсритшшое зайЪ.'и: панне), несущие аутосомные мутации в 19 и 1 хромосомах (Russel J.H. и Wang R., 1993; Watanabe-Fukunaga R. et al., 1992). Мыши, гомозиготные по Ipr и gld аллелям, имеют синдром нарушения функций лимфоцитов, сходный по проявлениям с системной красной волчанкой и включающий гипергаммаглобулинемию, аккумуляцию аутоантител, артрит, васкулит и гломерулонефрит (Tiberghien F. et al., 1993; Watanabe-Fukunaga R. et al., 1992). Аутоиммунное заболевание у детей, сходное с синдромом у мышей с мутацией !рг, ассоциировано с мутациями в гене, кодирующем Fas (Sneller М.С., 1992). Для него характерны спленомегалия, лимфаденопатия, гипергаммаглобулинемия, аутоиммунные реакции, В-клеточный лимфоцитоз, а также нарушение апоптоза in vitro (Fuss l.J. et al., 1997; Sneller M.C., 1997). Заболевание получило название аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (ALPS). У родителей этих детей, также имеющих мутации в гене Fas и нарушения Fas-опосредуемого апоптоза, отсутствовали клинические проявления заболевания, что позволяет предположить наличие пока неизвестных модифицирующих факторов (Lenardo M.J., 1996). FasL экспрессируется на опухолевых клетках различного происхождения: на клетках меланомы, множественной миеломы, гепатоцелл гол яркой карциномы печени и рака толстого кишечника.Уровень растворимого Fas л и ганда (sFasL,) в сыворотке крови онкологических больных оказался значительно выше, чем в сыворотке крови здоровых людей (Lautragoon-Lewin N., 1998). При этом индукция апоптоза в опухолевых клетках не происходит, что может быть объяснено «потерей» ими Fas или продукцией цито протекторных белков клетками, коэкспрессирующими Fas и FasL, что препятствует развитию апоптоза (WellerM., 1998).Особенно чувствительны к Fas-Иадуцнруемому апоптозу клетки печени. Fas-антиген при острых гепатитах, особенно часто эк с премируется на гепатоцитах, окруженных лимфоцитами на границе некроза и здоровой ткани паренхимы (Okazaki М. et al., 1995). Следует отметить также гиперэкспрессию FasL на этих лимфоцитах, что способствует массивному повреждению ткани печени (Mita Е. et al., 1994).Имеются сведения об экспрессии Fas-антигена при лимфагрануломатозе на поверхности клеток Березовского-Штернберга и Ходжкина (Owen-Schaub L.B. et al., 1993; Pinchuk V.G. et al., 1986; Sidorenko S.P. et al., 1990). Было показано, что Fas-антиген на поверхности этих клеток является функционально активным и способен индуцировать апоптоз при связывании с моноклональиымн антителами против Fas или FasL (Gruss H-J- et al., 1995), Гиперэкспрессия Fas-антигена на опухолевых клетках отмечается также при медиастинальных В-лимфомах (Moller P. et al., 1993).Не все Fas-позитивные клетки восприимчивы к апоптозу: Т-клетки в периферической крови в дополнение к некоторым В-клеточиым опухолям на активацию Fas отвечают пролиферацией вместо гибели (Mapara M.Y., 1993; Alderson M.R., 1993).Можно предположить, что реакция клетки на связывание FasL с Fasантигеном, смерть или пролиферация, зависит от типа клетки, стадии лиффсренцировки и присутствия других стимулов.Апоптоз или программированная гибель клетки может также модулироваться растворимым Fas-ант и геном. Для определения возможности экспрессии растворимых форм Fas были исследованы транскрипты мРНК Fas, полученные из мононуклеарных клеток здоровых людей и опухолевых клеток человека. Описаны три варианта мРНК Fas: Fas TMDel, Fas Del 2, FasDel 3 (Cascino I. et at., 1995), способные ингибировать Fas-опосредуемый апоптоз, индуцированный агонистическими моноклональными антителами против Fas. Растворимые формы рецепторов образуются за счет протеолиза мембраносвязанных рецепторов, как имеет место для IL-2R (Rubin L.A. et al., 1985; Josimovic-Alasevic O.T., 1988) и TNFR (Loetscher H.Y., 1990) или посредством альтернативного сплайсинга, что касается IL-4R и IL-7R (Mosley В.М. et al., 1989, Godwin А.К., 1992).У больных, страдающих различными формами опухолей лимфоидной ткани, часто определялись в сыворотке крови растворимые формы Fas, видимо, обусловленные нарушением транскрипции и трансляции гена Fas, а также синтезом мутантныч белков (Weller М. et al., 1998).Повышенный уровень растворимого Fas-антигена обнаружен также в сыворотке крови у больных системной красной волчанкой и наблюдаемый при этом лимфоцитоз, возможно, объясняется нарушением элиминации активированных лимфоцитов при ингибировании Fas-опосредуемо го апоптоза растворимым Fas-антигеном (Thompson СВ., 1995).Также отмечали повышенный уровень sFas-антигена в сыворотке крови при таких аутоиммунных заболеваниях, как системный туберкулез кожи (Fushimi М. et al., 1998), болезни Грейвса (Shimaoka Y. et al., 1998).В экспериментальных исследованиях показано, что все три растворимые формы Fas-антигена подавляют Fas-опосредуемый апоптоз индуцироваш 1ЫЙ агонистическими моноклональными антителами против Fas и конкурируют с мембраносвязанным Fas-антигеном за связывание FasL. Fas TMDel связывает MA против Fas, таким образом, ингибируя Fasопосредуемый апоптоз (Cheng J. et al., 1994). Однако, этот механизм вряд ли характерен для FasDel2 и FasDel3. In vivo, возможно, они ингибируют Fasзависимый апоптоз. связывая Fas-антиген.Имеются сообщения о взаимодействии между растворимыми формами лигандов и растворимыми формами рецепторов, например, подавление тирозинкиназной активности эпидерм ал ьно го фактора (EGF) регулируется не простой конкуренцией за доступный EGF. а определенной ассоциацией с EGF {Basu A. el al.. 1989). Подобный вид ассоциации был установлен и для других растворимых рецепторов типа IL-6R (Hibi М. et al.. 1990).Растворимые варианты Fas-антигена могут взаимодействовать и с другими белками клеточной поверхности и косвенно влиять на агонистические МА против Fas. Видимо, что механизм подавления апоптоза растворимыми формами Fas- антигена гораздо сложнее, чем конкурентное ингибирование.Подводя итог анализу литературных данных, можно отметить, что исследование молекулнрно оно.логических факторов, участвующих в регуляции апоптоза и ангиогенеза. поможет в понимании патогенеза опухолевых заболеваний. Экспериментальные исследования достаточно убедительно свидетельствуют о важной роли вышеупомянутых белков в процессах инвазии и метастаз ирован и я злокачественных опухолей, в том числе и опухолей женской репродуктивной системы. Вопрос о возможности использования этих показателей в качестве прогностического критерия заслуживает дальнейшего углубленного изучения.ГЛАВА П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

выводы

I Чистота выявления и уровни sFas-амтнгсно, VEGF и ИЛ-б в сМНротп крови больных новообразованиями яичников выше, чем у практически здоровых жен шин соответствующего возраета и менструального статуса. При этом наибольшей диагностической ценностью обладал sFas при порогам его значен ни IД иг/мд.

Содержание «Fas ■ сыворотке кропи больны* раком тела матки в 2 раза достоверно выше, чем у практически здоровых женщин Уровни ИЛ-б <р~0,ГЮ1 К VEGF (р=О.ООП в сыворотке крови практически здоровых женшнн ИТ контрольной группы достоверно ниже, чем у больных раком тела чагки,

3, У больных доброкачественными новообразованиями яичников наиболее высокие показатели sFas обнаружены при музщнозной пограничной опухоли, цистаденофнброме и опухоли Бреннера. Содержание VEGF в сыворогке крови больных доброкачественными нокюбракмшниими яичников повышается в постыеиопзую, Уровень ИЛ-6 в сыворотке кровн больных с пограничными опухолями яичников имеет корреляционную взаимосвязь с возрастом.

4, Выявлено, что содержание sFas-антнгена в сыворотке крови больных раком яичников достоверно (р-0,018) зависит от гистологическою варианта с1роеиия и размера опухоли.

5 Показано, что соде ржание VEGF в сыворотке крови больных раком яичников имеет прямую корреляционную связь с размерами опухоли, а наиболее высокие уровни VEGF выявлены у больных серозной цнстадснокарцнномоПб. Показано, что сочетание «высокого» содержания íFas в сыворотке кровн с крупными размерами опухоли достоверно снижает обшую (р=0,01) и безреаидивную (р-0.028) выживаемость больны* раком яичников,

7 Содержание аРв* (р-0.001; р<0,0001), ИЛ-6 <р=0,Ш5; р-0,001), УЕОР <р=О.О0] > и сыворотке крови больных раком тела матки достоверно связано корреляционной взаимосвязью со стадией заболевали», степенью дифференцирован и размером первичной опухоли.

8, У больных раком тела матки анализ обшей выживаемости с учетом клнннко-морфолсизртеских проявлений заболевания и содержания 5Газ. УЕбР, Ш1-6 в сыворотке крови выявил, что УЕОЕ (р=0.035) является независимым прогностическим фактором

9. Г [оказано, что у больных раком тела матки только стадии заболевания <р-0.001 к и содержание УЕСЕ (р-4,002) в сыворотке крови статистически значимо определяют время возникновения рецидива болезни.

Заключение

В обшей структуре онкологических заболеваний женской репродуктивной системы рак яичников составляет от 20% до 53% всех злокачественных опухолей и в яру их тяжелого клинического течения и высокой смертности является важной социальной проблемой, В большинстве развитых стран мира имеется тенденция к повышению уровня заболеваемости роком яичников н смертности от него (Е Г.Новикова и Е.А. Роннна, 2000), По данным Международного агентства но изучению рака ежегодно в мире регистрируется более чем 165000 новых случаев рака яи'мнков, к более 100000 женщин умирает от злокачественных опухолей яичников (IARC So, Pabt, Lyon, 1997) Ежегодно в России рак яичников выявляется более чем у 11000 женшин (11,7 на !00 тыс.), занимая 7-е место в структуре общей онкологической заболеваемости и 3-е место - среди опухолей женской репродуктивное системы, после рака тела и шейки матки (В,И Чиссоа и соавт., 1999) и при этом средний возраст больных составляет 58 лет (Е М Аксель и соавт,, 2401),

В последние десятнлсгия отмечается также значительный рост заболеваемости раком тела матки, обусловленный старением женскою населения, изменением условий жизни и характера житии. Рост заболеваемости раком тела матки также связано с увеличением продолжзггсльиостн жизни женщины, с повышением частоты иейрообментю-эндохринных нарушений (сахарный диабет, ожирение, аиовуляцня, гнперэстрогеиня), неадекватным использованием гормональных препаратов с высоким содержанием эстрогенов (Е Г.Новикова н соавт, 2000).

С целью дальнейшего углубленного понимания патогенеза опухолевых заболеваний возникает необходимость изучения роли биологически активных веществ в механизм ах регуляции роста н метастазкрованил опухолей. Особое мотание в последние голы исследователи уделяют изучению апогттоза, запрограммированной гибели клеток, в процессе которого удаляются «нежелательные», биологически нецелесообразные клетки, а также избыточно пролиферирующие опухолевые клеткн(Кс1т J ii соавт.,1972). Одной m ключевых молекул, участвующих в развитии Fas-опосредуемого аполтом, является Fas-рецептор (синонимы APO-l/CD-95}, траисмемброниый тликопротеин ) типа, индуцирующий апо4ттаз в клетке после взаимодействия с Fas-лкгандом или агонистическими моноклональнымн антителами против Fas Причиной устойчивости опухолевых клеток к Fas-зависимому аиоптозу может быть повышенная продукция ими ïFas. который является продуктом альтернативного сплайсинга полиоразмерной молекулы Fas и способен ннгибнровать Fas-опосредуемый алоптоз. Растворимый Fas связывается с FasL, ннгнбируя его действие, н обеспечивает клеткам продуцентам преимущества в выживании и размножении (Cheng J. н еоавт., 1994; Cascino 1. и соавт. 1995). Высокая концентрация iFu в сыворотке крови больных раком яичников обнаружена в исследованиях К Ryo et al (2000), а продолжительность жизни была значительно ниже среди больных с концентрацией sFas > 1.5иг/мл Следовательно, изучение содержания sFas в сыооротке крови больных ршом яшншкоа, как одного из возможных факторов, определяющих злокачественность опухоли, позволит выявить взаимосвязь его с основными клннико-морфологическими характеристиками рака яичников и прогзгозом заболевания.

Представленные в настоящем исследовании данные иммутгофермеитного определения концентрации sFas в сыворотке кроен 202 больных доброкачественными новообразованиями яичников. 141 больных раком яичннкоо и 137 больных роком тела матки обнаружили более частое выявление sFas. по сравнению с практически здоровыми женщинами соответствующего возраста. Растворимый Fas-антиген выявлен в сыворотке крови 162 (80,2%) болышх доброкачественными новообразованиями ят1чн1тков. 78 (55,3%) больных раком яичников и у 48 (40%) практически здоровых женщин (контрольная группа) Уровни sFas в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями яичников колебались от

0,65 иг/мл до 20 кг/мл н в группе Больных раком яичников от 0,65 нг/мл до 20,5 иг/мл (медиана показателя 2,2 Я 2,5 нг/мл. соответственно). II при этом нысокодоетояер)ю(р«0,000001) различались концентрации растворимого Раз в сыворотке крюк больных доброкачественными новообразованиями (среднее точение показателя 3.96±0,45 нг/мл) и раком яичников (среднее значение показателя 4,3±0,51 нг'мл) и практически здоровых женщин (среднее значение показатели 0,8б±0,03 иг/мл), Различна между концентрациями в сыворотке кропи больных доброкачественными новообразованиями и раком яичников были статистически недостоверными <р=0,58).

Таким образом, нами докатаю, что, несмотря на широкие колебания уровней Брая в сыворотке крови преобладающего большинства больных новообразованиями яичников продукция «Бая была вьине, чем у практически здоровых женшин контрольной группы, При зтом нами не обнаружено достоверных различий в содержании &Ра$ между больными раком и доброкачественными и пограничными опухолями яичников Полученные данные позволяют предположить, что высокий уровень зБаз в сыворотке крови и частота его выявления у большинства обследованных нами больных новообразован нямн яичников, не зависимо от их гистогенеза, вероятно, связаны с развитием в ор!ашпме патологического процесса Подтверждением этому служит повышение содержания &Ра£ в сыворотке крови больных с увеличением размера новообразования; при размерах опухоли до 10 см среднее значение показателя равнялось 3,1 ±0,5 нг/мл, более 10 ем - 5,2+1,7 и г.'мл. Выявлена корреляционная зависимость (г=0,49, р-0.03.1) концентрации эГаэ в сыворотке крови и размера опухоли у больных с папиллярной цистяденокарниноыой. В группе больных раком яичников наиболее высокие кониогтрацнн яГл* в сыворотке крови были у пациенток с папиллярной цисталеиокарииномой (медиана 5,2 нг/мл) н муци нотной вденокарцнночой (медиана 3.4 пг/мл),

Отмечено, также, что существует корреляционная зависимость между концентрацией sFas в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями яичников н максимальным размером опухоли у больных с экдометриоодной хнстоВ яичников {г=0,#б: р»0,003), Наблюдши i тесную корреляционную связь между концентрацией sFas в сыворотке крови и размером опухоли (г=0,8б; р=044) у больных серозной цнетаденомой яичников при проведении исследования во |i фазе менструального цикла. Следовательно, существует связь между уровнем sFas в сыворотке крови больных новообразованиями янчннков размером и гистологическим вариантом строения опухоли

Анализ графика обшей выживаемости больных папиллярной цнетадеиокарииномой выявил, что уровень sFa» в сыворотке имеет значение как прогностический фактор и различи* были достоверны (рг0,01) Так, 5-летняя общая выживаемость у больных указанной группы с концентрацией sFas выпи 5 пг/мд равнялась 31,1*17,994, медиана срока наблюдения составила 4 года, а при более низких уровнях показателя 5-легияя выживаемость составила 83.3*15,2%. и медиана срока наблюдения не составила 5 лет.

Изучение результатов обнаружило статистически значимое снижение общей выживаемости (р-0.0042) больных раком янчннков с максимальными размерами опухоли 5-10 см при содержании sFas в сыворотке крови более 5 пКмл: S-летняя выживаемость в этой группе составила 31,3*25,5%, а при уровне sFas менее 5 пг/мл - 89,9*6,9%. Можно предположить, что концентрация sFas выше 5 пг/мл снижает общую выживаемость при сочетании с отягощенным преморбидиом фоном Выпялено достоверное снижение обшей пыживяемости больных раком янчннков без метастазов (р-0,028) при содержании sFas в сыворотке крови выше 5 пт/мл. Так, 3-летняя безряпынвная выживаемость больных раком яичников этой грузина составила 30*9.4%, а медиана срока жизни без рецидива болезни равнялась

2.3 гола В то же время 3 -летня* безреиидивная выживаемость больных раком яичником с уровзкм яРа5 в сыворотке крови ниже 5 пт/мл составила 52.816.9%, а медиана безрецндивной выживаемости 3 года.

Нами также проведено сравнительное изучение содержания ®Раа в сыворотке крова больных раком теля матки и практически здоровых женшин контрольной группы и. несмотря на широкие колебания концентрации показателя среди обшей группы больных раком тела матки (0.62-21 иг/мл} и в группе контроля (0.62-1.14 иг/мл), манит концентрации враз была выеоколостоверно ниже у практически здоровых женщин по сравнению с больными (0,93 и 3.7 нг''мл, соответственно, ра0,0000001). Максимальное содержание яРая в сыворотке крови женщин контрольной группы не превышало ], 14 иг/мл, такие «низкие» уровни зРав выяазеиы только у 26 (23.4%) больных раком тела матки, Частота выявления яРк в сыворотке крови бальных раком тела матки равнялась 76,7%,

Полученные данные выявили высокодостовериун» корреляционную связь содержания »Баз в еыворогке кропи больных раком тела матки, стадии заболевания, степени диффереицировки, глубины инвазии н размера опухоли (р»0,000000]) Выявлена также повышение 5роя в сыворотке крови у больных раком тела матки с диффузной локализацией опухоли и медиана показателя у этой группы больных была выше в 2 раза, чем у больных с локализованной опухолью (ри0.1) Следует отметить, что наиболее высокое значение медианы зРаз (5,9 нг/мл) обнаружено при сопутствующей миоме матке (отягощенный нреморбидный фон).

Изучение кривых выживаемости больных раком тела матки с учетом содержания яРа» а сыворотке крови установило достоверное различие (р=0,0021): 5-летняя общая выживаемость у больных ряком тела матки с «низкими» значениями показателя составила 95,7±4 3% (медиана выживаемости не достигнута). а при «высоких» концентрациях хБа» -65«3±5.9% (медиана не достигнута).

Наблюдалась достоверно« связь (р-О.О0О77| показателей безренндионой выживаемости больных раком тело мягки н уровня iFa» в сыворотке крови, Так» у больных раком тела матки с содержанием $Fat и сыворотке крови < 2 нг'мл 5-летняя безрециднвная выживаемость составила 19.2±7,7% (медиана 4 гола), а при ^высоких» значениях показателя составила 7.6±3.í% (медиана 2.9 лет).

Выявленное нами повышенное содержание sFas в сыворотке крови больных раком яичннков и матки, отмечено также и в работах других авторов (Takayuki U. et al. 1999; Ryo К., et al. 2000). Большинство исследователей связывает это с продукцией опухолевыми клетками растворимой формы Fai, способной нн гиб и ропать Fai-опосредуемый ВЛОЛТОЗ и стало быть даст им возможность увеличивать свою массу (Chcng J. и соант., 1994: Casclno I. и соовт., 1995). Это подтверждают результаты настоящего исследования, в котором убедительно доказано повышение концентрации sFas у больных раком яичников при увеличении размера первичной опухоли Это подтверждают исследования S, Jodo и соавторы (1998). в которых показано, что уровень sFas в сыворотке крови больных множественной гепатоцеллюлярной карциномой был значительно выше, чем у больных локализованной опухолью» а также предполагает тесную связь уровня sFas е опухолевым процессом и течением заболевания. Эти же авторы выявили, что удаление опухоли у больных приводило к снижению содержания sFas в течение первой недели. U- Takayuki el al., 1999 также выявили более высокие уровни sFas в сыворотке крови больных раком молочной железы по сравнению с практически здоровыми женшинамн, а прогноз заболевания был неблагоприятным у больных с наиболее высоким содержанием растворимою Fas. При этом отмечено» что при наличии метастазов опухоли в печени содержание »Fas сыворотке крови было самым высоким.

Значение íFaí как прогностического критерия при опухолевых заболеваниях женской репродуктивной системы до конца не изучено. Необходимо дальнейшее изучение связи уровня sFas в сыворотке крови онкологических болинлс лл» выявления стон показателя с течением заболевания, эффективностью проводимой терапии, частотой появления рецидива болезни

Актуальной проблемой клинической н экспериментальной онкологии за последние годы является изучение механизмов жошпнгян» при развитии злокачественных новообразований Метаболические процессы в злокачественной опухоли отличаются большей интенсивностью обмена веществ, чем и физиологических условиях и повышенная потребность в кислороде быстро пролиферкрутоших опухолевых клеток обеспечивается ангногенеюм Активность, которого регулируется влиянием эндогенных ангиогенных факторов, секрегируемых опухолевыми клетками, а также белками экстрацеллюлярного матрикса (Folkman J et al. 1980,1985). Одним из ключевых активаторов анпюгеиеза является VEGF. который бы.з открыт в 1983 году (Senger D R. е( al., 1983) н назван сосудистым фактором проницаемости. Показано, что фахтор роста эндотелия сосудов (VF.GF) оказывает провосполительное действие, высокое содержание его определяется в синовиальной жилкостн больных ревматоидным артритом (Koch А.Е. 1994, Favo R A., 1994) и усиливает проницаемость сосудов, вызывая образование асцита при опухолевых заболеваниях,

В настоящей работе VEGF определялся в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями и раком яичников, также у практически здоровых женит и Контрольной группы.

При этом, уровень VEGF в сыворотке крови больных новообразованиями яичников колебался в широких пределах от 16,9-1098 п г/мл. у большинства практически здоровых женщин контрол иной группы значение показателя не превышало 350 пг/ыл. При сравнении значений VEGF у больных доброкачественными новообразованиями яичников и у женщин контрольной группы не выявлено достоверных отличий (р°0,057), в то же время у больных раком яичников уровень VEGF был достоверно выше по сравнению как е группой контроля так н при доброкачественных опухолях p=0,000000t).

При этом обнаружена достоверная сщпь (р=0.027) концентрация VEGF в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями яичников от гистологического варианта строения опухоли: наибольшие медианы VEGF у больных с опухолью Бреннера (733,3 пг/мл), е пограничной цнетаденомой (454.3 иг/мл) и с пограничной муцинозной опухолью (624,4 пг/мл)

Обноружеио также, что в сыворотке крови больных раком янчников содержание VEGF достоверно различалось в зависимости от гистологического варианта строения опухоли (р=0.03): наиболее высокое содержание VEGF выявлено у больных серозной ннстаденокарциномой (медиана 796 пг/мл).

Наблюдали «высокие» концентрации VEGF у всех больных с метаетазамн в забрюшинные лимфатические узлы, а большой сальник, в толстый кишечник, с карцшнишоэом брюшины, у 66,7% больных с метастазами о сигмовидную кишку, также у 66,7% пациенток - а тонкий кишечник (р-0,1).

Следует отметить, что изучение кривых выживаемости больных раком яичников с высоким содержанием VEGF от 500 пг/мл медиану срока жизни без метастазов равную 2,9 лет, а при значениях VEGF менее 500 пг/мл медиана срока жизни без метастазов составила 2,8 лег.

Также отмечали более короткий безрецкднвиый период ЖИЖИ у больных первичным раком молочной железы с высоким содержанием VEGF в сыворотке крови (Gaiparini О ei si. 199Т), Кроме этого, имеются данные о том, что с высоким уровнем VEGF в сыворотке крови сочетается неэффективность химнотерапсвтического лечения больных исходжкиискнми лнмфомамн и мелкоклеточным раком легкого (Koredo S. ct al, 1994: Salven P el al., Í997; 1998; Takigawn N. et aL 1998).

Полученные нами результаты подтверждают исследования лруптх авторов в том, что содержание VEGF повышено в сыворотке крови больных опухолям« различных локализаций, и том числе и при новообразованиях органов женской репродуктивной системы. Так, многие опухоли продуцируют VEGF, включая рак легкого (Volrn М, 1997), молочной железы (Brown L.F. et al, 1995; Yoshiji Н. ei «I., 1996). мочевого пузыря (Brown L.F. el al,, 1993), яичников (Olson Т.А, el al. 19Ф4) и эндометрия (Ciiidi AJ. el al,. 1996) MTd el al. (1995.1996) обнаружили, что экспрессия VEGF в сильно ааскудяризироваиных опухолях РМЖ достоверно выше, чем в слабо васкулярнзнроваиных Н Yoshiji el al. (1996) К Anan et al. (1996. 199В), А. Guidi « al. (1997) Г.И Швецова (2003) убедительно доказали, экспрессия VEGF существенно повышена в опухолевых клетках РМЖ по сравнению с нормальными клетками.

В настоящей работе нами также било изучено содержание VEGF в сыворотке крови больных раком тела матки и обнаружено, что значение этого показателя было достоверно выше по сравнению с группой коЕГтроля (р=0,0000001) При этом уровни VEGF я сыворотке крови больных раком тела матки имели яичимую связь с размером первичной опухоли более 5 см (р=0,001). 3-4 стадией заболевания (р=0,0!б), с глубиной инвазии опухоли (р-0,000001), возрастом больных (р=0.0001).

Следует отмстить еще один выявленный нами факт, что у больных раком тела повышенное содержание VEGF связано с числом беременностей, родов (р-0,01), абортов (р-0.02) и также с сопутствующей миомой матки (p-O.OOOOOl).

У больных раком зела матки с концентрацией VEGF в сыворотке крови < 350 пг/мл крови медиана 5-лсгней безреииливной выживаемости составила 4,3 года, а >350 лг/мл медиана равнялась 1.3 лет.

Представленные нами данные свидетельствуют о тесной связи экспрессии VEGF с основными клиинко-морфогсогичсскимн характеристиками опухолевого заболевания и особенностями прсморбндного фона. Повышенный уровень VEGF в сыворотке крови больных опухолевыми заболеваниями, возможно, объясняется активностью внпгогенеза, Многие исследования подтверждают предположение об анпюгтаез-завненмои росте опухоли, о том. что размер опухоли определяется величиной иеоввекуляризашти, При отсутствии кровоснабжения опухолевых культур, их рост ограничивается определенными ратагеромн. они не способны к метветазировани» (FoLkman J., Cot ran R, 1976).

К числу известных ингибиторов апоптоза. в том числе н Fas-зависимого относится иитерлейкнн-б (tL-6-USF-2ilFN bcla 2) мультифункцнональный цитокин. который регулирует рост, дифференцнровку и размножение клеток различных тканей и участвует в развитии иммунного ответа в острой фазе воспаления (Yamasaki К. ct at. 1988; J ilka R.L et al 1998) Обнаружено, что зндотслиадьные клетки больных лнмфопролнфератнвнымн заболеваниями обладают способностью к спонтанной ескрецни интерленкнн-б Экспрессия ИЛ-б может подавлять рост некоторых В-клеточиых линий хронического лимфолейкоза, лимфомы и карциномы молочной железы, он также может быть аутокринным регулятором роста пллзмоиитомных н мисдомных клеточных линий (Chen L. loss. Tam I. eta)., 19S9; Vink A. el al. 1998; Ссрербряная И В и соавт., 1998).

Й настояний работе наряду с изучением содержания sFas и VEQF в сыворотке крови больных новообразованиями яичников также проводился анализ уровней ИЛ-б. Различия значений показателя в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями и у женщин контрольной группы были выеокодоетоверными (р=0,0000001), Уровни ИЛ-б в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями и раком яичников также высокодостоверно различались (р^О,0000001) Отмечено, что медиана концентрации МЛ-6 в сыворотке крови бальных раком яичников была в 3 раза выше, чем у больных доброкачественными новообразованиями в 9 роз выше, чем у женщин контрольной группы.

Анализ связи содержания ИЛ-б в сыворотке крови больных новообразованиями яичников и фаты меиструалыюго никла обнаружил, что уровни ИЛ-б во II фазу менструального цикла несколько снижались в сыворотке крови бальных доброкачественными новообразованиям!! яичников н у практически здоровых женщин, но зтн различия не были статистически достоверными.

Отмечено также, что у больных раком шпнкп» концентрации ИЛ-б во 2 фазе менструального цикла, были достоверно выше, чем в 1 фазе цикла (соответственно, р*0,0003) и «низкие» уровни ИЛ-б в сыворотке крови больных раком яичников чаше выявлялись в I фазе менструального никла

При дисперсионном анализе не выявлено достоверных различий концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови как больных новообразованиями яичников, так и в сыворотке крови практически здоровых женщин контрольной группы в зависимости от менструального статуса (р>0,05). Однако отменено, что во всех группах значения этого показателя были выше при сохраненном репродуктивном статусе. Частота выявления «нкжнх» значений ИЛ-б у больных доброкачественными новообразованиями яичников в постзкнопиузе была достоверно ниже, чем у пациенток репродуктивного возраста (рНЗ,04), Кроме того, наблюдали корреляционную связь между содержанием ИЛ-б а сыворотке крови и возрастом больных доброкачественными новообразованиями яичников в иод менопаузе (г=0.б. р=0,002).

В то же время нами не выявлено корреляционной связи между уровнем ИЛ-б в сыворотке крови и возрастом больных рвхом яичников

Несмотря на недостоверное различие медиан у больных доброкачественными новообразованиями яичников с отсутствием абортов и нх наличием в анамнезе частота выявления «высоких* уровней ИЛ-6 (выше порогового значения 1,5 пг/ыл) достоверно увеличивалась у пациенток с абортами » амамиезе (р*0,01),

Следует отметзгть выраженную корреляционную связь уровня ИЛ-б и возраста у больных опухолью Бреннера, пограничными опухолями яичников г-оде р=о.оо5)

С нашей точки зрения следует отметить выявленный факт, что в группе больных раком яичников ¡йбЯбЩШ корреляционную сеян, между уровнем ИЛ-б. частотой выявления его в сыворотке крови и размером опухоли у пациенток без отягощенного преморбндного фона (г*0,41; р=0,08)

Отмечено» что кривая общей выживаемости больных раком яичников в зависимости от Содержания ИЛ-6 в сыворотке крови не выявила статистически значимых различай (р=0,8), Кривая выживаемости без метастазов также не обнаружила разлнч нй (р=0,8).

Следует отметить, что нами щчиш возможтия связь между содержанием зРаз, \ГЕСН и НЛ-б в сыворотке крови больных 1ювообраюеаииями яичников и практически здоровых женщин В сыворотке кропи практически здороиык женшин коитролыгой группы корреляционные связи между значениями показателей не выявили Наблюдали, что концентрации ИЛ-6 и УЕСБ в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями яичников с воспалительными заболеваниями матки и придатков в анамнезе (г=0.5В; р=0.022) пропорционально повышались.

Обнаружено, что у больных доброкачественными новообразованиями яичников пропорциональное изменение уровня НЛ-б относительно максимального размера опухоли наблюдалось только при «низких» значениях зРа4 (г=0.б; р=0,003). тогда как при «высоких'- его значениях зта зависимость отсутствовала Таким образом, ИЛ-6 отражал размер опухоли у больных доброкачественными новообразованиями яичпиков только при содержании зРаз в сыворотке крови менее 1,2 нг/мл.

Достоверная обратная корредипиоинпл зависимость установлена между концентрацией ьГа5 и ИЛ-6 в сыворотке крови больных раком яичников при метастазах и толстый кишечник (г=-0,б&, р=0,01 4),

Следует отметить, что содержания ИЛ-6 и УЕбР в сыворотке крови больных раком яичников и размеры опухоли связаны прямой корреляционной зависимостью при размерах образования более Ю см (1-0,62; р-0.07).

Корреляционная зависимость между икчскиш sFas к VEGF бьша отрицательной и недостоверной у больных раком яичником (г=0,3; р=0. J —> Можно предположить, что показатели изменяются согласованно только при наличии определенных факторов, в остальных случаях у больных раком яичников заменю активизируется какой-то один из изучаемых показателей, а другие при зтом остаются на уровне показателей контрольной группы.

В сыворотке крови практически здоровых женщин преобладали одновременно «инзыге» значения как ИЛ-Ь, так и sFas ■ 75% наблюдений Вместе с тем, в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями яичников преобладал и концентрации a Fas от ] ,5 нг/мл до 4 иг/мл * 63% наблюдений. Следует отметить еще один обнаруженный нами факт того, что в сыворотке крови 50% больных раком яичников преобладали «высокие» значения как HFI-6, так н sFas.

Таким образом, нами доказано, что, несмотря но широкие колебания уровней sFas, ИЛ-б и VEOF а сыворотке крови у преобладающего большинства больных новообразованиями яичников значения показателей были выше, чем у контрольной группы. При зтом нами обнаружены достоверные различия в содержании sPaa. ИЛ-6 и VEGF в сыворотке крови между больными доброкачественными новообразованиями и раком яичников. Полученные нами результаты позволяют предположить, что высокий уровень sFas, ИЛ-6 и VEGF в сыворотке крови и частота их выявления у большинства обследованных нами больных новообразованиями яичников, независимо от нх гистогенеза, вероятно, связаны с развитием в организме патологического процесса.

В настоящем исследовании представлены данные определения ИЛ-б в сыворотке больных раком тела матки н обнаружено достоверное различие содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных раком тела матки от уровней показателя в сыворотке крови практически здоровых женщин (р=0,000003).

Кроме того, изучение изменений ИЛ-6 в сыворотке крови больных раком гела матки позволило выявить связь его с основными клнникоморфологическими характеристиками л прогнозом заболевания Отмечено, что М№юк показателя повышалось про пор око иял ыю стадии (р^,0000001), причем многократно у больных п 3-4 стадиях процесса Анализ влияния на содержат» ИЛ-6 в сыворотке крови больных раком тела матки локализации опухоли выявил достопериос различие, при ограниченной Локализации медиана ИЛ-6 равнялась 2,1 пг'мд н была мкже по сравнению с диффузной, где медиана составила 7,3 пг'мд (р-0,00069) Кроме того, обнаружили, что 5-летняя безреиидианая выживаемость больных раком тела матки при «низких» значениях ИЛ-б составила 23,3±5.5%, (медиана 4,3 года), а при «высоких» концентрациях - 2,2±2,1% (медиана 2,1 год), (р"0,00001). Многофакториый анализ безрецидивной выживаемости больных раком тела матки с учетом клннико-морфалогнчсскнх признаков и содержания я Рая, Х'ЕОР. ИЛ-6 обнаружил, что только стадия заболевания (рЧХООООО!) и значении УЕйР (рН),0024) в наибольшей степени определяли время возникновения метастазов. Данный факт подтверждают результаты исследователей которые выявили повышение экспрессии УЕСР с увеличением СПДИИ опухолевого процесса (Е В. Степанова солят. 2000; И,Н. Подушкина и соавт-, 2004)

В последнее время все большее внимание уделяется ряду молекулярных факторов, которые отражают взаимодействие опухоли и организма. Достаточно перспективными, на наш взгляд, представляются два фактора, связанных с ростом и развитием опухоли - интерлеПкин-б (И.-6) и фактор роста эндотелия сосудов (УЕСЕ). Результаты исследований многих авторов показывают, что оценка содержания этих факторов в крови может был. весьма перспектив)«« при выборе метода терапии онкологических больных и адекватной оненкн результатов лечения для достижения максимального эффекта доения ( Молчанов О Е . 2002).

Таким образом, Проведенное исследование позволило выявить зависимости между показателями основных ингибиторов запрограммированной гибели клеток (агюптоза) 5ря5. ИЛ-6 и ключевым активатором онтогенеза - МЮР с ведущими клнннко-морфодогичсскнмн факторами, которые характеризуют клиническое течение опухолей органов женской репродуктивной системы, Кроме того, подтаем, что выше указанные факторы в определенной степени могут обусловливать успех современной терапии этих заболеваний, о также играть важную роль прогнозе болезни. Уровни »Рая, ИЛ-б, УКОР в сыворотке крови могут быть использованы я кочествс дополнительны* прогностических критериев, а также при разработке индивидуальных схем лечения больных опухолями яичников и матки, возможно, при разработке новых видов патогенетической лекарственной терапии этих заболеваний в качестве мишеней,