Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Молекулярно-генетические маркеры системы детоксикации при болезни двигательного нейрона
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.13
Оглавление диссертации Алехин, Александр Валерьевич :: 2006 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ - 3 ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ
НАУЧНАЯ НОВИЗНА, ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Алехин, Александр Валерьевич, автореферат
Боковой амиотрофический склероз является одним из самых тяжелых неврологических заболеваний. Несмотря на то, что первое описание бо- , лезни было дано еще в середине 19 века и все эти годы велось активное изучение этиопатогенетических механизмов развития данного заболевания, несмотря на сегодняшние впечатляющие успехи фундаментальных нейро-наук возможности терапевтической помощи больным остаются весьма скромными. Трагизм БАС заключается в том, что это заболевание (по крайней мере, на сегодняшний день), является фатальным, неуклонно прогрессирующим и поражает в большинстве случаев людей наиболее трудо- , способного возраста, в расцвете физических, интеллектуальных и творческих сил. Пациенты по мере прогрессирования болезни не утрачивают свои интеллектуально - мнестические функции и (в силу осведомленности о характере своего заболевания, благодаря сегодняшней возможности доступа к любой медицинской информации, в т.ч. через Internet) до конца осознают тяжесть своего положения. Достаточно часто пациенты, несмотря на данную осведомленность об ограниченной возможности паллиативной терапии активно требуют у лечащих врачей применения всех возможных на сегодняшний день способов лечения и продления жизни (путем протезирования витальных функций) в надежде на то, что выяснение причины этого заболевания не за горами и врачам удастся применить этиопатогенитическое лечение. Очень характерен пример из наблюдения проф. JI.M. Поповой, когда заболевший БАС молодой человек требовал проведения ИВЛ в финальной стадии болезни и стойко прожил таким образом (на аппарате) 14 v лет, веря, что ученым вот-вот удастся «разгадать» БАС и помочь ему [46].
Все это не позволяет неврологам относиться к данной патологии пессимистично и пассивно. Вера и надежда пациентов, исследовательский и профессиональный интерес не только неврологов, но и представителей других клинических и фундаментальных наук (генетиков, биохимиков, морфологов, врачей функциональной диагностики, хирургов и многих других), успехи и потенциальные возможности современных нейронаук и других смежных дисциплин побуждают ученых и исследователей всех стран мира объединить свои усилия, направив их на углубление изучения всех аспектов этого тяжелого недуга. Этим продиктована актуальность исследований, направленных на уточнение тех или иных звеньев патогенеза. Это определяет необходимость и данной нашей работы.
Согласно современной классификации Исследовательской группы по нервно-мышечным заболеваниям Всемирной Федерации Неврологов [287], боковой амиотрофический склероз (БАС) относят к группе болезней двигательного нейрона (БДН), куда кроме БАС ( подавляющее большинство всех БДН) относят прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП), прогрессирующую мышечную атрофию (ПМА), и первичный боковой склероз (ПБС).
Следует отметить, что ввиду относительной немногочисленности пациентов с ПБП, ПБС и ПМА, и в отечественной, и в зарубежной литературе традиционно установилась некая терминологическая синонимичность между понятиями БДН (MND) и БАС (ALS). Эта синонимичность неизбежно будет допущена и в данной работе, но лишь в тех местах, где это не будет искажать смысл.
Болезнь двигательного нейрона (БДН) — это нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся гибелью центральных и периферических мотонейронов, неуклонным прогрессирующим течением и летальным исходом. Согласно современным данным о возможных этиопатогенетических механизмах развития БДН, её можно определить (ВОЗ) как мультифакто-риальное заболевание, в развитии которого играют роль как генетическая предрасположенность, так и факторы внешней среды.
Со времен описания клинической картины БАС выдвигалось множество гипотез возникновения данного заболевания. Имели место инфекционно-вирусная и наследственная теория, которые достаточно долгое время являлись ведущими. Также изучалась роль иммунных и трофических факторов, обсуждалось влияние различных метаболических расстройств, возможное влияние факторов окружающей среды и многие другие.
Еще в 1904г. И.И. Иванов предположил, что БАС развивается под влиянием неизвестного токсического фактора, который, циркулируя в крови, «омывает» передние рога, поражая периферические, а затем, восходя вертикально, и центральные нейроны. [24]. Некоторое время была популярна авитаминозная теория, согласно которой предполагали этиопатогенетиче-ское участие недостатка витамина Е в развитии БАС. (Swank, Putnem, Wechsler et all.) Однако отсутствие эффекта от витаминотерапии Е вынудили исследователей отказаться от этой гипотезы.
Инфекционно - вирусная теория, основоположниками которой были И.П. Мержевский, А.Ф. Эрлицкий (1883 г),JI.O. Даркшевич (1910), М.С. Маргулис (1914г) некоторые другие отечественные и зарубежные ученые, долгое время была ведущей в СССР. Начиная с середины 20 века ряд исследователей выделяли БАС в группу т.н. «медленных инфекций ЦНС». Однако специфический вирусный агент выявить так и не удалось, и предпринятые в дальнейшем многочисленные попытки подтвердить данную этиологическую гипотезу, как основополагающую, оказались безуспешными (Salazar et al., обзор Kennedy, 1990).
Другой основной теорией возникновения и развития БАС является наследственная. Её основоположниками и приверженцами являлись К. Schaffer, С.Н. Давиденков, Ottonello, Davisson, Г. Г. Соколянский и др. Aran (1850) [77], Norris (1975) [219] и Mulder (1982) [212], С.Н.Давиденков
1933), W. Osier (1880) [225], Brown (1951) [100], Cudkowicz (1997) [118] описывали проявления БАС в нескольких поколениях или у нескольких родственников в одном поколении в одной семье. В 1933г. выдающийся отечественный невролог С.Н. Давиденков описал семейные случаи БДН, выявив у родственников т.н. наследственную доминантную дизрефлексию с высокой пенетрантностыо, предположив аутосомно - доминантный тип наследования БДН (за 20 лет до аналогичных исследований американских ученых). Но, в связи с известными гонениями на генетику в СССР, подобные работы не были продолжены.
Последние десятилетия 20 века охарактеризовались значительными успехами молекулярной биологии, в том числе в понимании некоторых закономерностей патогенеза семейного БАС. Важной вехой в изучении патогенетических механизмов было выявление в 1993 году D. Rosen с соавторами ассоциации семейного БДН с мутациями в гене медь-цинк-зависимой супероксиддисмутазы (СОД-1). Но выявленные мутации не нарушали ан-тиоксидантной активности данного фермента, а влияли на какие-то другие его свойства и свойства антиоксидантной системы в целом, которые делали данный фермент участником патогенетической цепочки, приводящей к » развитию БАС, (Gurney et al., 1994; Reaume et al., 1996). Важным является тот факт, что, заболевание у пациентов, имеющих данные мутации и в семейных, и в спорадических случаях клинически протекает одинаково, что дает возможность предполагать общность патогенетических механизмов, связанных с определенными генетическими дефектами. В настоящее время большинство исследователей-нейрогенетиков полагают, что развитие спорадических случаев БДН связано с наличием генетически обусловленных ' дефектов метаболизма мотонейронов. Выделяют четыре наиболее вероятных механизма - это оксидантный стресс (в спорадических случаях), нарушение процессов детоксикации, изменения структуры цитоскелета и эксайтотоксичность. Вовлеченные в эти процессы гены могут рассматриваться как наиболее вероятные гены-кандидаты БДН.
Для уточнения патогенетических механизмов развития БАС необходимо изучать выявленные при БДН генетические дефекты в системах анти-оксидантной защиты, нейротрансмиссии и ряда других систем для оценки их патологического влияния на жизнедеятельность и функционирование ЦНС в целом и, в частности, на центральные и периферические мотонейроны. Результаты многочисленных патоморфологических и экспериментальных работ свидетельствуют о сочетании дефектов функционирования и дефектов структуры данных систем при БДН — например, наблюдения о сопутствующей патологии нейрофиламентов (система цитоскелета мотонейрона) и дисбаланса в системе регуляции апоптоза-антиапоптоза при БДН, ассоциированной с мутациями СОД-1, инактивация мутантной СОД-1 глиального глютаматного переносчика ЕААС-1 и др. (Orrell, 1995; Rabi-zadeh, 1995; Trotti, 2000).
Изучение влияния мутаций в гене СОД-1 на функцию фермента следует проводить с точки зрения не только его антиоксидантных свойств, но и параметров оксидантной системы, гипотетического воздействия на другие системы мотонейрона за счет неких цитотоксических свойств, возникших у данного белка при мутации.
Оценка особенностей развития оксидантного стресса требует анализа не только свойств СОД-1, но и свойств других антиоксидантных ферментов, функциональные особенности которых могут компенсировать или усугублять течение БДН (марганец-зависимой супероксиддисмутазы (СОД-2) и экстрацеллюлярной СОД, глютатионовых ферментов, каталазы и др.), возможного поиска первичных дефектов или лее известных полиморфных вариантов их генов, связь которых предполагается с БДН [34].
Одним из значимых патогенетических факторов БДН являются свободные радикалы [189].
В этом отношении интересной и пока малоизученной представляется возможная взаимосвязь между дефектами функционирования системы де-токсикации и развитием и поддрежанием оксидантного стресса и особенностями заболевания у пациентов с БДН. Гены, кодирующие ферменты, которые метаболизируют ксенобиотики, характеризуются значительным полиморфизмом, и наличие делеций или «медленных» аллелей может приводить к дисбалансу процессов детоксикации.
Детоксикация - сложный процесс, включающий три основные фазы -активацию ксенобиотиков, их нейтрализацию и выведение из организма [48]. Первые две фазы играют важную роль в накопление токсичных метаболитов, которые могут оказывать повреждающие действие на мотонейроны. Фаза активации, во время которой происходит образование в молекуле субстрата гидрофильных групп, обеспечивается в первую очередь семейством цитохромов - Р450, среди которых большой интерес представляет эта-нолиндуцибильная форма - CYPE1, способная генерировать супероксида-нионы. В ряде работ было показано, что CYP2E1 и CYP2D6 могут участвовать в патогенезе некоторых неврологических заболеваний, в частности, такого нейродегенеративного заболевания, как болезнь Паркинсона [93, 133, 242, 262]. Главным назначением второй фазы является нейтрализация гидрофильных и зачастую токсичных продуктов фазы активации [33]. Основными участниками данного этапа являются глютатион-8-трансферазы (GSTT1, GSTM1, GSTP1) и N-ацетилтилтрансфераз (NAT2). Третья фаза -выведение водорастворимых нетоксичных компонентов из организма.
В литературе описано немало особенностей строения и наличия дефектов в генах, отвечающих за синтез и функционирование ферментов системы детоксикации (например делеционный полиморфизм глютатион-Sтрансфераз, ответственный за частичное или полное отсутствие этих важных антиоксидантных ферментов у человека, участвующих в детоксикации ксенобиотиков (Salagovic, 1998), наличие в гене CYP2E1 регуляторного полиморфизма - инсерции (I) 100 п.н., который повышает уровень экспрессии гена [288], и др.) Представляется возможной взаимосвязь между дефектами функционирования ферментов с данными генетическими особенностями и их влиянием на развитие и течение БДН.
В свете вышеизложенного представляет интерес изучение возможного патологического влияния ферментов ( с наличием генетических особенностей) системы детоксикации в развитии и поддержании оксидантного стресса, а также вследствие этого возможности прямого (или опосредованного) токсического влияния промежуточных метаболитов на функционирование мотонейронов у пациентов, страдающих БДН, на течение и клинические особенности заболевания.
ЦЕЛЬ ИСЛЕДОВАНИЯ
Изучение молекулярно-генетических маркеров системы детоксикации при спорадической БДН в российской популяции и их влияния на патогенез, течение и клинические особенности заболевания.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Исследовать на наличие мутаций или полиморфизмов гены ферментов Фазы I процесса внутриклеточной детоксикации - представителей семейства цитохромов Р-450: CYP 2Е1 и CYP 2D6, и гены ферментов Фазы II: представителей семейства глутатионтрансфераз GSTT1, GSTM1, GSTP1 и К-ацетилтрансферазу-2 (NAT-2)
2. На основании результатов генетического исследования сделать вывод о характере участия и взаимодействия данных генетических маркеров системы детоксикации в патогененезе БДН.
3. Сопоставить полученные результаты с основными клиническими характеристиками заболевания (возрастом начала, формой/дебютом и вариантом, типом прогрессирования) для возможного прогнозирования особенностей течения болезни у пациентов с тем или иным генетическим дефектом ферментов системы детоксикации.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
В данном исследовании впервые произведена комплексная оценка генетических маркеров Фазы I I (CYP 2Е1 и CYP 2D6) и Фазы II (GSTTI, GSTM1, GSTP1 и NAT-2) процесса внутриклеточной детоксикации у пациентов с болезнью двигательного нейрона (БДН) в российской популяции больных.
Впервые проанализирована взаимосвязь наличия изученных генотипов с клиническими характеристиками БДН.
Впервые установлена ассоциация различных клинических вариантов БДН с определенными полиморфными вариантами генов Фазы I (CYP 2Е1 и CYP 2D6) и Фазы II (GSTTI, GSTM1, GSTP1) процесса внутриклеточной детоксикации в российской популяции больных.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Проведенное исследование показало, что у пациентов с БДН, принадлежащих российской популяции, полиморфные варианты генов внутриклеточной системы детоксикации, меняющие (по данным литературы) активность соответствующих ферментов, достоверно связаны с заболеванием. Установлена и обоснована целесообразность назначения пациентам с наличием данных генотипов в качестве облигатной терапевтической стратегии антиоксидантов и других детоксицирующих агентов. Показано, что необходимо учитывать особенности «индивидуального генетического профиля» системы детоксикации у больных с БДН для подбора индивидуальных доз лекарственных препаратов, метаболизируемых через соответствующие изученным генам ферменты (антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин и др.), нейролептики (галоперидол), некоторые бета-блокаторы и анти-аритмики, ряд других препаратов). Перспективно использование данных проведенного исследования при составлении индивидуального «генетического паспорта» пациентов.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1) Гены ферментов Фазы I (CYP 2Е1 и CYP 2D6) и Фазы II (GSTP1, GSTM1, GSTT1) внутриклеточной системы детоксикации ассоциированы с развитием БДН.
2) Полиморфные варианты генов Фазы I детоксикации (CYP 2Е1 * 1D и CYP 2D6*4), меняющие активность соответствующих ферментов, приводя к избыточной продукции и накоплению токсических метаболитов и свободных радикалов, ассоциированы с развитием БДН и её более тяжелыми клиническими формами.
3) БДН (классический клинический вариант заболевания) ассоциирована с полиморфными вариантами GSTM1 (+) и GSTP1*A генов Фазы II, синтезирующих ферменты с нормальной активностью.
4) Полиморфные варианты, снижающие функцию ферментов Фазы II детоксикации не ассоциированы с развитием БДН (GSTM1 (0) и NAT-2), либо приводят к развитию относительно благоприятных клинических вариантов болезни (GSTP1*B).
5) Исследование индивидуального генетического профиля внутриклеточной системы детоксикации у больных БДН целесообразно для оптимизации доз при назначении лекарственных препаратов, мета-болизируемых через соответствующие изученным генам ферменты.
Заключение диссертационного исследования на тему "Молекулярно-генетические маркеры системы детоксикации при болезни двигательного нейрона"
выводы
1. Комплексное клиническое и генетическое обследование 75 пациентов с болезнью двигательного нейрона (БДН) выявило вовлеченность генов ферментов Фазы I и Фазы II процесса внутриклеточной детоксикации (ICYP2E1, CYP2D6, GSTP1 и GSTM1) в развитие спорадической болезни двигательного нейрона в российской популяции больных.
2. Исследование гена фермента CYP2E1 Фазы I процесса внутриклеточной детоксикации показало, что наличие аллеля CYP2E1 *1D достоверно коррелирует с развитием относительно более злокачественных (приводящих к более быстрой инвалидизации) форм болезни двигательного нейрона - прогрессирующего бульбарного паралича и БАС с дебютом грудной и диффузной локализации (р = 0,049), что, по-видимому, отражает повышение активности фермента CYP2E1, приводящее к развитию оксидантного стресса.
3. Исследование гена фермента CYP2D6 Фазы I процесса внутриклеточной детоксикации показало, что гомозиготность по аллелю CYP2D6*4 гена данного фермента ассоциирована с развитием спорадической болезни двигательного нейрона в российской популяции(р= 0,04), вследствие образования дефектного белкового продукта, приводящего к феномену медленной метаболизации.
4. Болезнь двигательного нейрона в российской популяции ассоциирована (р = 0,033) с наличием аллеля GSTM1(+) гена фермента Фазы II внутриклеточной детоксикации, обеспечивающим нормальную активность данного фермента.
5. Наличие аллеля GSTP1*B гена GSTP1 (снижающего активность данного фермента Фазы II внутриклеточной детоксикации), ассоциировано с относительно более благоприятными по степени инвалидиза-ции сегментарно-ядерным и пирамидным вариантами болезни двигательного нейрона в российской популяции (р= 0,0102).
6. Исследование индивидуального генетического профиля внутриклеточной системы детоксикации позволяет оптимизировать патогенетическую терапию болезни двигательного нейрона. У больных - носителей аллеля CYP2E1*1D (ген фермента Фазы I внутриклеточной детоксикации) является обоснованным использование препаратов с антиоксидантным действием.
7. Выявленные структурные особенности генов ферментов Фазы I и Фазы II процесса внутриклеточной детоксикации у пациентов с болезнью двигательного нейрона следует учитывать в будущем при индивидуализированном назначении препаратов с учетом положений фармакогеномики и при составлении индивидуального генетического паспорта пациентов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Наличие гомозиготности по аллелю CYP2E1 *Ю может служить косвенным подтверждением БДН, прогностически является маркером более тяжелых клинических форм болезни (ПБП и диффузный дебют БАС), обусловливает целесообразность назначение антиоксидантной терапии.
2. Перспективно исследование генетического профиля системы детоксикации у пациентов с болезнью двигательного нейрона для оптимизации назначения препаратов с учетом положений фармакогеномики.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Алехин, Александр Валерьевич
1. Авакян Т.Н., Катунина Е.А., Авакян В.Н., Никонов А.А., Никонова А.А., Гусев Е.И. Дифференциально-диагностические критерии болезни и синдрома БАС. Сборник трудов Международного форума неврологов в Армении. Ереван, 2004, стр. 171-174
2. Андерсен П.М., Гренберг X., Франзен Л., Фунегард У. Наружное облучение околоушных слюнных желёз для уменьшения слюнотечения при боковом амиотрофическом склерозе. Журн неврол и психиатр им С.С. Корсакова, 2002; 102 (12): 14-16
3. Андерсен ПМ. Генетика бокового амиотрофического склроза. Журн неврол и психиатр 2001; 101 (3): 54-63. 32
4. Арчаков А.И., Микросомальное окисление. М. Наука. 1975
5. Бадалян Л.О., Скворцов И.А. Клиническая электронейромиография. -М., 1986
6. Бакай М.А., Швед Н.Ю., Гембицкая Т.Е., Желенина Л.А. Орлов А.В., Иващенко Т.Э. Генетические факторы, влияющие на фенотипическое проявление муковисцедо-за.Медико-генетическая служба СПб, К 30-летию МГЦ, СПб., 1999:79-83
7. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. «Геном человека и гены «предрасположенности» (введение в предиктивную медицину). С.-Пб. «Интермедика» 2000
8. Баранов B.C. Иващенко Т.Э., Баранова Е.В. Геномика и фармакоге-нетика в профилактике и лечении некоторых распространенных заболеваний у детей. Вопросы современной педиатрии, 2004, т.З, № 6, стр. 57-61
9. Бархатова В.П., Завалишин И.А., Костюк А.В., Демина Е.Г., Москви-тина Т.А. Изменения нейротрансмиттеров при боковом амиотрофическом склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1996; №> 4, стр. 78 85
10. П.Бунина Т.Л. Патогенез бокового амиотрофического склероза автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Москва, 1977
11. Гелашвили И.Н. Медиаторные аминокислоты при боковом амиотрофическом всклерозе. Автореф. канд. дисс. М., 1993
12. Гехт Б.М., Петров К.С. Руководство по использованию нейромио-графа "МБН-Нейромиовок". М., 1996
13. Гехт БМ, Касаткина ЛФ, Самойлов МИ, Санадзе АГ. Электромиография при нейрвно-мышечных заболеваниях. М., 1997
14. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб.: Специальная литература, 1997, 284 стр.
15. Гулевская Т.С., Моргунов В.А., Завалишин И.А. Некоторые особенности патоморфологии БАС. Материалы Международной конференции «Боковой амиотрофический склероз», Москва, 2005, 19 апреля, стр. 117-119
16. Дубенко Е.Г., Дубенко О.Г. Опыт нейропротекторной терапии болезни мотонейрона. Материалы Международной конференции «Боковой амиотрофический склероз», Москва, 2005, 19 апреля, стр. 77 79.
17. Завалишин И.А., Ройхель В.М., Фокина Г.И. и соавт. Антитела к структурным элементам нейрона у больных боковым амиотрофиче-ским склерозом. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1990; 90 (3): 12-15;
18. Завалишин ИА, Захарова МН. Боковой амиотрофический склероз. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999; 99 (4) : 60-69.
19. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и окислительный стресс. Автореф. докт. дисс. М., 2001
20. Иванов И. И. К симптоматологии и патологической анатомии амио-трофического бокового склероза. Вопросы невропсихической медицины, 1904, 2, 273-328
21. Иващенко Т.Э. Асеев М.В. Баранов B.C. Методы молекулярной диагностики генных болезней// в кн. Медицинская лабораторная диагностика. Т.2.Ред. А.И. Карпищенко. СПб.: Интермедика, 1999, с. 613-629
22. Иващенко Т.Э. Муковисцедоз: молекулярно-генетический анализ гена, разработка новых подходов диагностики иге-нотерапии. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. Москва. 2000
23. Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г., Петрова М.А., Гембицкая Т.Е., Орлов А.В., Баранов B.C. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме. Генетика, 200, 36:9:1-5
24. Иллариошкин С.Н. «Конформационные болезни мозга», М., Янус-к, 2002 г.
25. Иллариошкин С.Н. Наследственные заболевания нервной системы: сводный каталог генов и возможности ДНК диагностики. «Неврологический журнал», 1998 г., № 6, стр.44 - 49
26. Иллариошкин С.Н., Иванова Смоленская И.А., Маркова Е.Д. «ДНК-диагностика и медико - биологическое консультирование в неврологии», Москва, МИА, 2002 г., 590 стр.
27. Киктенко А.И., Злобина Г.П., Брусов О.С., Захарова М.Н. Поверхностная структура тромбоцитов при боковом амиотрофическом склерозе и рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2005, № 3, стр. 40 42
28. Костюк А.В. Клиническое значение обмена катехоламинов при боковом амиотрофическом склерозе. Дисс. канд. мед. наук. —М., 1995
29. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков. Соросовский Образовательный журнал. 1999:1:8-12
30. Левицкий Г.Н. Молекулярно-генетические и биохимические маркеры антиоксидантной системы при болезни двигательного нейрона. Дисс. канд. мед. наук, М., 2003
31. Левицкий Г.Н., Алехин А.В., Сердюк А.В., Моргунова М.С., Конева О.Н., Скворцова В.И. Возможности медикаментозной терапии слюнотечения при болезни двигательного нейрона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005; № 3, стр. 19-22
32. Людольф А. Аспекты патогенеза и лечения бокового амиотрофиче-ского склероза. Материалы Международной конференции «Боковой амиотрофический склероз», Москва, 2005, 19 апреля, стр. 56
33. Менингер В. Прогностические факторы БАС: их роль в клинических испытаниях. Материалы Международной конференции «Боковой амиотрофический склероз», Москва, 2005, 19 апреля, стр. 58 59
34. Меркулова Д.М., Меркулов Ю.А., Гехт Б.М. Дифференциальная диагностика БАС и моторной мультифокальной невропатии. Материалы Международной конференции «Боковой амиотрофический склероз», Москва, 2005, 19 апреля, стр. 97 98
35. Мусаева Л.С., Завалишин И.А., Гулевская Т.С. Пирамидный синдром при боковом амиотрофическом склерозе (клинико морфологический анализ). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003; № 5, стр. 19-25
36. Наследственные болезни нервной системы, под ред. Вельтищева Ю.Е, Темина П.А., Москва,, Медицина, 1998 г. 496 стр.
37. Никитин С.С. «Боковой амиотрофический склероз: Есть ли свет в конце тоннеля?», Москва, МГНЦ РАМН, 2000
38. Подчуфарова Е.В. Клиника, диагностика, лечение и этические аспекты при боковом амиотрофическом склерозе. Неврологический журнал, 2001, № 1, 56-61
39. Попова Л.М. «Амиотрофический боковой склероз в условиях продленной жизни», М. «Медицина», 1998 г.
40. Робберрехт В. Эксайтотоксичность при БАС. Материалы Международной конференции «Боковой амиотрофический склероз», Москва, 2005, 19 апреля, стр. 21-22
41. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиоти-ков//Успехи биологической химии. М. «Наука», 1991:32:146-172
42. Свейката А. Клиническое значение исследования антител к структурным белкам цитоскелета нейрона при боковом амиотрофическом склерозе. Автореф. Канд. Дисс. М., 1997
43. Сердюк А.В., Левицкий Г.Н., Скворцова В.И. Динамика денерваци-онно-реиннервационного процесса при БАС на фоне лечения препаратом семакс. Материалы Международной конференции «Боковой амиотрофический склероз», Москва, 2005, 19 апреля, стр. 102-109
44. Скворцова В.И., Лимборская С.А., Левицкий Г.Н. Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении болезни двигательного нейрона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2005, том 105 (1), стр. 4-12.
45. Скворцова В.И., Лимборская С.А., Соколов К.В., Левицкий Г.Н. «Молекулярные механизмы развития болезни двигательного нейрона», Ж-л Неврологии и психиатрии им. Корсакова, 4, 2005
46. Скоромец А.А., Мельникова Е.В., Ендальцева С.М., Самошкина О.И. Боковой амиотрофический склероз в Санкт-Петербурге. Материалы Международной конференции «Боковой амиотрофический склероз», Москва, 2005, 19 апреля, стр. 88-90
47. Улицкая Л. «Веселые похороны», Москва, «Эксмо», 2003 г.
48. Хондкариан О.А., 1957 г.; Бунина Т.Л., 1962, 1974г. см. источник 58)
49. Хондкариан О.А., Бунина Т.Л., Завалишин И.А. Боковой амиотрофический склероз. М., 1978.
50. Хондкариан OA, Максудов ГА. К эпидемиологии бокового амиотро-фического склероза. Вестник АМН СССР 1970; 1: 83-84.
51. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. С.-Пб., НИИ Химии СПбГУ, 1999
52. Шазо Г., Никонов А.А., Гусев Е.И. Изменения микроэлементов при БАС. Материалы Международной конференции «Боковой амиотрофический склероз», Москва, 2005, 19 апреля, стр. 45-46
53. Шоу П. Новые данные о молекулярных механизмах повреждения двигательного нейрона. Материалы Международной конференции «Боковой амиотрофический склероз», Москва, 2005, 19 апреля, стр. 10-15
54. Abe К, Aoki М, Ikeda М, Watanabe М, Hirai S, Itoyama Y. Clinical characteristics of familial amyotrophic lateral sclerosis with Cu/Zn superoxide dismutase gene mutations. J Neurol Sci 1996; 136: 108-116
55. A1-Chalabi A, Andersen PM, Chioza В et al. Receissive amyotrophic lateral sclerosis with the D90A SOD1 mutation shares a common founder: evidence for a linked protective factor. Hum Mol Genet 1998; 13: 20452050
56. A1-Chalabi A, Andersen PM, Nilsson P et al. Deletions of the heavy neurofilament subunit tail in amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 1999; 8: 157-164
57. Alexianu M.E., Но B.K., Mohamed A.H., La-Bella V., Smith R.G., Appel S. H. The role of calcium-binding proteins in selective motoneuron vulnerability in ALS. Ann Neurol. 35(6), 846-858, 1994.
58. Alter M, Kurland LT, Molgaard CA. Late progressive muscular atrophy and antescendent poliomyelitis. In: Human Motor Neuron Diseases. Ed. Rowland LP, 1982; 303-309
59. Ambrosone CB, Freudencheim JL, Graham S, et al. Cigarette smoking, N-acetyltransferase 2 genetic polymorphisms, and breast cancer risk. J. Am. Med. Assoc 1996; 276:1494-1512
60. Andersen PM, Forsgren L, Binzer M et al. Autosomal recessive adult-onset ALS associatedwith homozygosity for Asp90Ala CuZn-superoxide dismutase mutation. A clinical and genealogical study of 36 patients. Brain 1996; 119: 1153-1172.
61. Andersen PM, Nilsson P, Кегдпеп M-L et al. Phenotypic heterogeneity in MND-patients with CuZn-superoxide dismutase mutations in Scandinavia. Brain 1997; 10: 1723-1737
62. Andersen PM. Amyotrophic Lateral Sclerosis and CuZn-Superoxide Dismutase. A clinical, genetic and enzymatic study. Doctoral thesis Umee University: Umee, Sweden 1997.
63. Antel J.P., Noronha A.B.C., Oger J.J.-F, Arnason B.G.W. Immunology of amyotrophic lateral sclerosis. Adv, neurol. 36, 395-401, 1982.
64. Appel S.H., Stewart S.S., Appel V. A double-blind study of the effectiveness of cyclosporine in amyotrophic lateral sclerosis. Arch. Neurol. 1988, 45, 381-386.
65. Appel V Steward SS, Smith G, Appel SH. A rating scale for amyotrophic lateral sclerosis: description and preliminary experience. Ann Neurol 1987; 22(3):328-333
66. Aran FA. Researches sur une maladie non encore dflcrite du systnme musculaire (atrophie musculaire progressive). Arch Gfin MMd 1850; 24: 535; 172-214
67. Armon С, Kurland LT, Daube J, O'Brien PC. Epidemiological correlates of sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 1991; 41: 1077-1084
68. Bahmayer S, Moreau-Dubois MS, Brown P et al. Serum antibodies to neurofilament in patients with neurological and other disease and in healthy controls. JNeuroimmunol 1983; 5: 191-196
69. Bandmann O, Vaughan JR., Holmans P, et al. Detailed genotyping demonstrates association between the slow acetylator genotype for N-acetyltransferase 2 (NAT2) and familial Parkinson's disease. Mov Disord 2000;15:30-35
70. Baranov V.S. In: K. Berg , V. Bulyjenkov, Y. Christen (Eds) "Genetic approaches to Noncommunicable Diseases" // Springer-Verlag. 1996:105112
71. Baranov V.S., Ivaschenko Т.Е., Shwed N.Y. et al. Genetic factors determining predisposition to endometriosis and response to its treatment // Russian J. Genet. , 1999, 35:243-248
72. Baranova H, Canis M, Ivaschenko T, et al. Possible involvement of arylamine N-acetyltransferase 2, glutathione S-transferases Ml and T1 genes in the development of endometriosis. Mol Hum Reprod 1999;5:636-641
73. Baranova H., Perriot J, Albuisson E et al. Peculiarities of the GSTM1 0/0 genotype in French heavy smokers with various types of chronic bronchitis //Hum. Genet., 1997, 99:822:826
74. Beckman JS, Larson M, Smith CE, Koppenol WH. ALS, SOD and per-oxynitrite. Nature 1993; 364: 584
75. Behan P.O., Dick H.M., Durwald W.F. Histocompatibility antigens associated with motor neuron disease. J. Neurol. Sci. 32, 213-217, 1977
76. Behnia M and Kelly JJ. Role of electromyography in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle&Nerve 1991; 14: 1236-1241
77. Bendotti C., Calvaresi N., Chiveri L. Et al. Early vacuolization and mitochondrial damage in motor neurons of FALS mice are not associated with apoptosis or with changes in cytochrome oxidase histochemical reactivity. J. Neurol. Sci 2001:191:1-2; 25-33
78. Bernhardt M. Ueber eine heriditflre form der progressiven spinalen mit bulbflrparalyse complicirten muskelatrophie. Virchows Arch f Path Anat Physiol 1889; 115: 197-216
79. Bogdanov MB, Ramos LE, Xu Z, Beal MF. Elevated hydroxyl radical generation in vivo in animal model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurichem 1998; 71: 1321-1324
80. Bonnefont-Rousselot D, Lacomblez L, Jaudon M, Lepage S, Salachas F, Bensimon G, Bizard C, Doppler V, Delattre J, Meininger V. Blood oxidative stress in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 2000;178(l):57-62
81. Borroni B, Archetti S, Agosti C, et al. Intronic CYP46 polymorphism along with ApoE genotype in sporadic Alzheimer Disease: from risk factors to disease modulators. Neurobiol Aging 2004;25:747-51
82. Bowling AC, Schulz JB, Brown RH, Beal MF. Superoxide dismutase activity, oxidative damage, and mitochondrial energy metabolism in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 1993; 61: 23222325
83. Briani C, Marcon M, Dam, Beghi, Pegoraro E, Angelini C. Motor neuron disease in Padua district of Italy: An epidemiological study. Neuroepide-miology 1996; 15: 173-179.
84. Brown M.A., Edwards S., Hoyle E., et al. Polymorphisms of the CYP2D6 gene increase susceptibility to ankylosing spondylitis. Hum.Mol.Genet. 2000:9:1563-1566
85. Brown MR. "Wetherbee Ail": The inheritance of progressive muscular atrophy as a dominant trait in two New England families. N Eng J Med 1951; 245: 645
86. Brown P., Gaidusek D.C., Gibbs J.C., Asher D.M. Potential epidemic of Creutzfeld-Jacobs disease from human growth hormone therapy. N.Engl. J. Med., 1985, 313, 728-731
87. Browne SE, Bowling AC, Baik MJ, Gurney M, Brown RH Jr, Beal MF. Metabolic dysfunction in familial, but not sporadic, amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 1998; 1: 281-287
88. Bush A.I. Is ALS caused by an altered oxidative activity of mutant superoxide dismutase? Nat Neurosci 2002: 5: 10: 919
89. Campbell AMG, Williams ER, Baltorp D. Motor neuron disease and exposure to lead. J Neurol Neurosurg Psichiatry 1970; 30: 877-885
90. Caroscio JT, Calhoun WF, Yahr MD. (1984) Prognostic factors in motor neuron disease a prospective study of longevity. In: Rose FC (ed) Research progress in motor neuron disease. Pitman, London, pp. 34-43
91. Carrel R., Lomas D., 1997 в кн. С.Н. Иллариошкина «Конфор-мационные болезни мозга», М., Янус-к, 2002 г.
92. Chance PF, Rabin В A, Ryan SG et al. Linkage of the gene for an autosomal dominant form of juvenile amuotrophic lateral sclerosis to chromosome 9q34. Am J Hum Genet 1998; 3: 633-640
93. Chio A, Brignolio F, Meineri P, Schiffer D. Phenotypic and geno-typic heterogeneity of dominantly inherited amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neurol Scand 1987; 75: 277-282.
94. Christensen PB, Hojer-Pedersen E, Jensen NB. Survival of patients with ALS in two Danish counties. Neurology, 1990, 40:600-604
95. Cleveland DW. From Charcot to SOD1: mechnisms of selective motor neuron death in ALS. Neuron 1999; 24: 515-520
96. Cleveland DW., Rothstein J.D. From Charcot to Lou Gehrig: deciphering selective motor neuron death in ALS. Nature Reviews Neurosci-ence 2001:2:11: 806-819
97. Cohen O, Kohen R, Lavon E, Abramsky O, Steiner I. Serun CuZn-SOD activity is reduced in sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients. J Neurol Sci 1996; 143(1-2): 118-120
98. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ et al. Gene dose of apoli-poprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. Science 1993; 5123: 921-923
99. Cremer N.E., Norris F.N., Shihimoto Т., Lennette E.H. Antibody titers to Coxsackie viruses in amyotrophic lateral sclerosis; N. Engl. J. Med.; 1976; 295; 107-108
100. Crow J.P., Sampson J.B., Zhuang Y. Et al. Decreased zinc affinity of amyotrophic lateral sclerosis-associated superoxide dismutase mutantsleads to enhaneed catalysis of tyrosine nitration by peroxynitrite. J. Neuro-chem 1997:69:5:1936-1944
101. Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Chen С et al. Limited corticospinal tract involvement in amyotrophic lateral sclerosis subjects with the A4V mutation in the Cu/Zn superoxide dismutase gene. Ann Neurol 1998; 6: 703-710
102. Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Sapp PE et al. Epidemiology of mutations in superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis. Ann. Neurol. 1997; 2: 210-221
103. Daly A.K. Molecular basis of polymorphic drug metabolism. J.Med. Genet. 1995:73:539-553
104. Daly AK, Cholerton S, Armstrong M, Idle JR. Genotyping for polymorphisms in xenobiotic metabolism as a predictor of disease susceptibility. Environ Health Perspect 1994;102:55-61
105. Daube JR. Electrodiagnostic studies in ALS and other motor neuron disorders. Muscle and Nerve 2000; 23(10): 1488-1502
106. Delagi E., Perotto A, Gazetti J, Morrison D. Anatomic Giude on EMG. Ed.: Charles C. Thomas, New York, 1975
107. Deliza J, Mackenzie K, Baron E. Manual of nerve conduction velocity and somatosensory evoked potentials. 2nd edn. Raven Press, New York, 1987
108. Deng H-X, Hentati A, Tainer JA, Iqbal Z, Cayabyab A, Hung W-Y, Getzoff ED, Ни P, Herzfeldt B, Hallewell RA, Pericak-Vance MA, Sid-dique T. Amyotrophic lateral sclerosis and structural defects of CuZn-superoxide dismutase. Science 1993; 261: 1047-1051
109. Don W.Cleveland, Jeffrey D.Rothstein. From Charcot to Lou Gehrig: deciphering selective motor neuron death in ALS.// Nature Reviews Neuroscience 2
110. Dupont I, Lucas D, Clot P, et al. Cytochrome P4502E1 inducibility and hydroxyethyl radical formation among alcoholics. J Hepatol 1998;28:564-571
111. Emery A, Holloway S (1982) Familial motor neuron disease. In: Rowland LP (ed). Human motor neuron diseases. Raven Press, New York, pp 139-147
112. Ferrante RJ, Browne SE, Shinobu LA, Bowling AC, Baik MJ, McHarvey U, Ко wall NW, Brown RHJr, Beal MF. Evidence for increased oxidative damage in both familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 1997; 69: 2064-2074
113. Figlewicz DA, Krizus A, Martinoli MG et al. Variants of the heavy neurofilament subunit are associated with the development of amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 1994a; 3: 1757-1761
114. Forsgren L, Almay BGL, Holmgren G, Wall S. Epidemiology of motor neuron disease in Northern Sweden. Acta Neurol Scand 1983; 68: 60-9
115. Forsyth JT, Grunewald RA, Rostami-Hodjegan A, et al. Parkinson's disease and CYP1A2 activity. Br J Clin Pharmacol 2000;50:303-309
116. Fritsche E, Pittman G, Bell DA. Localization, sequence analysis, and ethnic distribution of a 96-br insertion in the promoter of the human CYP2E1 gene. Mutation Research Genomics 2000;432:1-5
117. Fryer AA, Zhao L, Alldersea J, et al. Use of site-directed mutagenesis of allele-specific PCR primers to identify the GSTM1 A, GSTM1 B, GSTM1 А,В and GSTM1 null polymorphisms at the glutathione S-transferase, GSTM1 locus. Biochem J 1993;295:313-315
118. Garruto RM, Yanagihara R, Gajdusek DC. Disappearance of high-incidence amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism-dementia on Guam. Neurology 1985; 2: 193-198
119. Giess R, Holtmann B, Braga M, et al. Early onset of severe familial amyotrophic lateral sclerosis with a SOD-1 mutation: potential impact of CNTF as a candidate modifier gene. Am J Hum Genet 2002;70:1277-1286
120. Gonatas NEC, Stieber A, Mourelatos Z, Chen Y, Gonatas JO, Appel SH, Hays AP, Hickey WF, Hauw JJ. Fragmentation of the Golgi apparatus of motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis. Am J Pathol. 1992 Mar; 140(3):731-737
121. Gonzalez FJ. The molecular biology of cytochrome P450s. Pharmacol Rev 1988;40:243-288
122. Goodin DS, Rowley HA, Olney RK Magnetic resonance imaging in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1988, 23:418-420
123. Gough AC, Miles JS, Spurr NK, et al. Identification of the primary gene defect at the cytochrome P450 CYP2D locus. Nature 1990;347:773-776
124. Gubbay SS, Kahana E, Zilber N et al. Amyotrophic lateral sclerosis. The study of its presentation and prognosis. J Neurol (1985) 232: 295-300
125. Guiloff RJ. Clinical pharmacology of motor neuron disease. In: Motor neuron disease: biology and management. Eds: Leigh PN, Swash M. (1995) Springier-Verlag, p. 345-374
126. Hafezparast M, Ahmad-Annuar A, Hummerich H, Shah P, Ford M, Baker C, Bowen S, Martin JE, Fisher EM. Paradigms for the identification of new genes in motor neuron degeneration. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2003 Dec;4(4):249-57
127. Hand CK, Devon RS, Gros-Louis F, Rochefort D, Khoris J, Mein-inger V, Bouchard JP, Camu W, Hayden MR, Rouleau GA. Mutation screening of the ALS2 gene in sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol. 2003 Dec;60(12): 1768-71
128. Harada S, Misawa S, Nakamura T, et al. Detection of GST1 gene deletion by the polymerase chain reaction and its possible correlation with stomach cancer in Japanese. Hum Genet 1992;90:62-64
129. Harries LW, Stubbins MJ, Forman D, et al. Identification of genetic polymorphisms at the glutathione S-transferase Pi locus and association ' with susceptibility to bladder, testicular and prostate cancer. Carcinogenesis 1997;18:641-644
130. Harris MJ, Coggan M, Langton L, et al. Polymorphism of the Pi class glutathione S-transferase in normal populations and cancer patients. Pharmacogenetics 1998;8:27-31
131. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility. Cad Saude Publica 2002;18:357-377
132. Hattori T, Hirayama K, Yasuda К et al. Disturbance of micturition in ALS. Clin Neurol, 1983:23:224-227
133. Hentati A, Bejaoui K, Pericalc-Vance MA et al. Linkage of recessive familial amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 2q33-q35. Nat Genet 1994; 7: 425-428.;
134. Hirano A, Donnefeld H, Sasaki S, Nakano I. Fine structural observations of neurofilamentous changes in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol 1984; 43: 461-470
135. Hjalmarsson K, Marklund SL, Engstrom A,Edlund T. Isolation and sequence of complementary DNA encoding human extracellular superoxide dismutase. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 6340-6344
136. Horton BA, Eldridge R, Brody JA. Familial motor neuron disease. Evidence for at least three different types. Neurology 1976; 26: 460-5
137. Hudson AJ. Amyotrophic lateral sclerosis: Clinical evidence of differences in pathology and pathogenesis. In Hudson AJ (ed): Amyotrophic lateral sclerosis. University of Toronto Press, Toronto, 1990, pp 108-143
138. Hung RJ, Boffetta P, Brennan P, et al. GST, NAT, SULT1A1, CYP1B1 genetic polymorphisms, interactions with environmental exposures and bladder cancer risk in a high-risk population. Int J Cancer 2004;110:598-604
139. Ingelman-Sundberg M, Oscarson M, McLellan RA. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends Pharmacol Sci 1999;20:342-349
140. Iwasaki Y, Ikeda K, Kinoshita M, Decreased cerebrospinal fluid superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 1993; 342: 1118
141. Jablonka S, Wiese S, Sendtner M. Axonal defects in mouse models of motoneuron disease. J Neurobiol. 2004 Feb 5;58(2):272-86
142. Jansen GA, Wanders RJ, Jobsis GJ, Bolhuis PA, de Jong JM.Evidence against increased oxidative stress in fibroblasts from patients with non-superoxide-dismutase-1 mutant familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 1996 Aug; 139 Suppl:91-94
143. Jokelainen M. Amyotrophic lateral sclerosis in Finland: Clinical characteristics. Acta Neurol Scand 1977; 56: 194-204
144. Jordan J, Cena V, Prehn JH. Mitochondrial control of neuron death and its role in neurodegenerative disorders. J Physiol Biochem. 2003 Jun;59(2):129-41
145. Julien J-P. Amyotrophic lateral sclerosis: unfolding the toxicity of the misfolded. Cell 2001; 104: 581-591
146. Kalow W. Pharmacogenetics in Biological Perspective. Pharmacol Review. 1997:49:369-379
147. Kascsak R.J., Shope R.E., Donnenfeld H., Bartfeld H. Antibody response to arboviruses. Absence of increased response in ALS and multiple sclerosis. Arch. Neurol., 1978, 35, 440-442
148. Kasosak RJ, Carp RI, Viloek JT. Virological studies in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle & Nerve, 1982; 5: 93-101.
149. Kilpatrick TJ, Soilu-Hanninen M. Molecular mechanisms regulating motor neuron development and degeneration. Mol Neurobiol. 1999 Jun;19(3):205-28
150. Kondo K. Epidemiology of motor neuron disease. In: In: Motor neuron disease: biology and management. Eds: Leigh PN, Swash M. (1995) Springler-Verlag, p. 19-35
151. Kurland KT, Mulder DW. Epidemiological investigations of amyotrophic lateral sclerosis. Familial aggregations indicative of dominant inheritance. Part I & II. Neurology 1955; 5: 182-267
152. Lambert EH (1969) Electromyography in amyotrophic lateral sclerosis. In: Norris FH Jr, Kurland LT (eds) Motor neuron diseases: research on amyotrophic lateral sclerosis and related disorders. Grune and Stratton, New York, pp. 135-153
153. Lange DJ, Trojaborg W, Latov N. Multifocal motor neuropathy: is it a distinct clinical entity& Neurology 1992; 42: 497-505
154. Lee MK, Marszalek JR, Cleveland DW. A mutamnt neurofilament subunit causes massive, selective motor neuron death: implications for the pathogenesis of human motor neuron disease. Neurology, 1994; 13: 975988
155. Leigh P.N., Swash M. Motor neuron disease: biology and management. London: Springier-Verlag, 1995: p. 1-468
156. Li T-M, Alberman E, Swash M. Clinical features and associations of 560 cases of motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990, 53:1043-1045
157. Lilienfeld DE, Chan E, Ehland J, Godbold J, Landrigan PJ, Marsch P, Perl DP. Rising mortality for motor neuron disease in the USA, 19621984. Lancet, 1989;i: 710-712
158. Lin H.J., Prodst-Hensch N.M., Louie A.D. et al. Glutathione S-transferase null genotype, briccoli and lower prevalence of colorectal adenomas //Cancer Epid. Biomarkers & Prevention.- 1998. 7:647-652
159. Lincz LF, Kerridge I, Scorgie FE, et al. Xenobiotic gene polymorphisms and susceptibility to multiple myeloma Haematologica 2004;89:628-629
160. Liska D.G. The detoxification enzyme systems // Altern. Med. Rev.,1998, 3 (3):187-198
161. Liu D, Wen J, Liu J, Li L. The roles of free radicals in amyotrophic lateral sclerosis: reactive oxygen species and elevated oxidation of protein, DNA, and membrane phospholipids. FASEB J 1999;13:2318-2328
162. Liu D, Wen J, Liu J, Li L. The roles of free radicals in amyotrophic lateral sclerosis: reactive oxygen species and elevated oxidation of protein, DNA, and membrane phospholipids. FASEB J 1999;13:2318-2328
163. Louvel E, Hugon J, Doble A. Therapeutic advances in amyotrophic lateral sclerosis. TiPS, 1997, June vol. 18
164. Ludin H.P. Electromyography in practice. Stuttgart. - 1980. 174 p
165. Mackay RP. Course and prognosis in amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 1963; 8: 117-127
166. Majoor-Krakauer D., Willems H.J., Hofman A. Genetic epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis. Clin. Genet. 2003; 63; 83 101
167. Manetto V, Sternberger NH, Perry G et al. Phosphorylation of neurofilaments is altered in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol 1988; 47: 642-653
168. Martyn С., Martyn CN. Poliovirus and motor neuron disease. J Neurol 1990:237 (6): 336-338.
169. Masu Y, Wolf E, Holtmann B, Sendtner M, Brem G, Thoenen H. Disruption of the CNTF gene results in motor neuron degeneration. Nature 1993;365:27-32.
170. Mc Comas AJ, Upton ARM, Sica REP. Motoneuron disease and ageing. Lancet 1973; 2: 1477-1480.
171. McCarver DJ, Byun R, Hines RN, et al. A genetic polymorphism in the regulatory sequences of human CYP2E1: association with increased chlorzoxazone hydroxylation in the presence of obesity and ethanol intake. Toxicol Appl Pharmacol 1998;152:276-281
172. McGeer PL, Schwab C, McGeer EG, Haddock RL, Steele JC. Familial nature and continuing morbidity of the amyotrophic lateral sclero-sis-parkinsonism-dementia complex of Guam. Neurology 1997;49: 400409
173. Menegon A., Board P.G., Blackburn A.C., Mellick G.D., Le Couteur D.G. Parkinson's disease, pesticides, and glutathione transferase polymorphisms. 1998, 10:24:352 (9137):1344-1346
174. Meyer U.A., Zanger U.M. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism. Ann. Rev.Pharmacol Toxicol., 1997:37:269-296
175. Miller RG, Bradley WG, Gelinal DF, Mitsumoto H, Ross MA, Suft RL. Amyotrophic lateral sclerosis. Continuum, 2002; 8 (4) : 1-227;
176. Mitchell JD, Gatt JA, Phillips TM, Houghton E, Rostron G, Wignall C. CuZn-superoxide dismutase, free radicals and motor neuron disease. Lancet 1993; 342: 1051-1052
177. Mitsumoto H, Chad DA, Pioro EP. Amyotrophic lateral sclerosis. F.A. Davis Company, Philadelphia, 1998; p. 1-480
178. Mitzutani T, Aki M, Shiozawa К et al. Development of opthalmo-plegia in ALS during long-term use of respirators. О Neurol Sci 1990: 99:311-319.
179. Montoliu C, Sancho-Tello M, Azorin I, etal. Ethanol increases cytochrome P4502E1 and induces oxidative stress in astrocytes. J Neurochem 1995;65:2561-2570
180. Montoliu C, Sancho-Tello M, Azorin I, etal. Ethanol increases cytochrome P4502E1 and induces oxidative stress in astrocytes. J Neurochem 1995;65:2561-2570
181. Mourelatos Z, Yachnis A, Rorke L, Mikol J, Gonatas NK. The Golgi apparatus of motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 1993 Jun;33(6):608-15
182. Mulder DW, Kurland LT, Offord KP, Beard CM. Familial adult motor neuron disease: Amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1986; 36: 511-517
183. Mulder DW. Clinical limits of amyortophic lateral sclerosis. In: Human Motor Neuron Diseases (Rowland LP editor). Raven Press, New York, 1982
184. Nakano T, Tsukuda N, Yanagisawa N et al. Familial motor neuron disease with cases of amyotrophic lateral sclerosis and spinal muscular atrophy. Rinsho Shinkeigaku 1985;25:1119-1125
185. Nebert D.W. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: What is their clinical relevance and Why do they exist? Am.J.Hum.Genet., 1997:60:265-271
186. Nebert D.W., Carvan M.J. Ecogenetics: from biology tohealth // Toxicol Indust Hlth. 1997:13:163-192
187. Neilson S, Robinson I, Nymoen EH. Longitudinal analysis of amyotrophic lateral sclerosis mortality in Norway, 1966-1989: evidence for a susceptible subpopulation. J Neurol Sci 1994a; 122: 148-154
188. Nicholl DJ, Bennett P, Hiller L, et al. A study of five candidate genes in Parkinson's disease and related neurodegenerative disorders. European Study Group on Atypical Parkinsonism. Neurology 1999;53:1415-1421
189. Norris FH, Callachini PR, Fallat RJ et al. Administration of gua-nidine in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1974; 24:721-728
190. Norris FH. Adult spinal motor neuron disease. In: Handbook of Clinical Neurology, System Disorders and Atrophies, 1975; vol 22. Vinken PJ, Bruyn GW (eds.)
191. Norris FH. Onset, natural hystory and prognosis of adult mitir neuron disease. J Neurol Sci 1993, 118: 48-55
192. Nousiainen U, Partanen J. Quantitative EMG analysis in normal subjects at different age. Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 1987; 27: 149-153
193. Ono S, Toyokura Y, Mannen T, Ishibashi Y. Amyotrophic lateral sclerosis: Histological, histochemical and ultrastructural abnormalities of skin. Neurology 1986: 36: 948-956
194. Ono S, Takashi I, Nasue S, Koichi N. Increased expression of laminin 1 in the skin of amyotrophic lateral sclerosis. Eur Neurol 2000; 43: 215-220
195. Oppenheimer RW, Prevette D, Yin QW, Collins F, McDonald J. Control of embryonic motoneuron survival in vivo by ciliary neurotrophic factor. Science 1991; 251: 6616-618.
196. Osier W. On heridity in progressive muscular atrophy as illustrated • in the Farr family of Vermont. Arch Med 1880; 4: 316-320
197. Oteiza PI, Uchitel OD, Carrasquedo F, Dubrovski AL, Roma JC, Fraga CG. Evaluation of antioxidants, protein, and lipid oxidation products in blood from sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients. Neuro-chem Res 1997 Apr;22(4):535-539
198. Pardo CA, Xu Z, Borchelt DR et al. Superoxide dismutase is an abundant component in cell bodies, dendrites, and axons of motor neurons and in a subset of other neurons. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 954958
199. Pertschuk L.P., Cook A.W., Gupta J.K. Jejunal immunopathology in amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis. Identification of viral antigens by immunofluorescence. Lancet 1977, 1, 1119-1123
200. Pesthronk A, Drachman DB, Griffin JW. Effects of ageing on nerve sprouting and regeneration. Exp Neurol 1980; 70: 65-82.
201. Plaitakis A, Constantakis E, Smith J. The neurotoxic amino aceds glutamate and aspartate are altered in spinal cord and brain in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1988; 24: 446-449
202. Plaitakis A. Altered glutamatergic mechanisms and selective motoneuron degeneration: possible role of glycine. Adv Neurol 1991; 56: 319326
203. Poskanzer DC, Cantor HM, Kaplan GS. The frequency of preceding poliomyelitis in amyotrophic lateral sclerosis. In: Motor neuron disease. Eds. Norris F, Kuralnd LT. New York, 1969; 280-285
204. Prusiner S.B. Molecular biology and genetics of prion diseases. Phi-los. Trans. R. Soc. Lond. Biol. Sci., 1994, 343, 447-463
205. Przedborsky S, Donaldson DM, Jakowez M, Kish SJ, Guttman M, Rosoklija G, Hays AP. Brain superoxide dismutase, catalase and glutathione perocxidase activities in amyotrophic lateral sclerosis patients. Ann Neurol 1996b; 39: 158-165
206. Puis I, Jonnakuty C, LaMonte BH, Holzbaur EL, Tokito M, Mann E, Floeter MK, Bidus K, Drayna D, Oh SJ, Brown RH Jr, Ludlow CL, Fischbeck KH. Mutant dynactin in motor neuron disease. Nat Genet. 2003 Apr;33(4):455-6. Epub 2003 Mar 10
207. Radunovic A, Leigh PN. CuZn superoxide dismutase gene mutations in ALS. Correlation between genotype and clinical features. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 565-572.
208. Rao J.S., Hantai D., Festoff B.W. Thrombospondin, a platelet alpha-granule and matrix glycoprotein, is increased in muscle basement membrane of patients with ALS. J. Neurol. Sci 1992:113:1: 99- 107
209. Raunio H, Husgafvel-Pursiainen K, Anttila S, et al. Diagnosis of polymorphisms in carcinogen-activating and inactivating enzymes and cancer susceptibility. Gene 1995;159:113-121
210. Raymond M.L., Rousset F. An exact test for population differentiation. Evolution. 1995:49:1280-1283
211. Reaume AG, Elliott JL, Hoffmann EK et al. Motor neurons in CuZn-superoxide-deficient mice develop normally but exhibit enhanced cell death after axonal injury. Nat Genet 1996; 13: 43-47
212. Rebbeck TR. Molecular epidemiology of the human glutathione S-transferase genotypes GSTM1 and GSTT1 in cancer susceptibility. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997;6:733-743
213. Riedl AG, Watts PM, Jenner P, et al. P450 enzymes and Parkinson's disease: the story so far. Mov Disord 1998;13:212-220
214. Robberrecht W., Sapp P., Viaene M.K., Rosen D, McKenna-Yasek D, Haines J, Horvitz R, Theys P, Brown R. CuZn-superoxide dismutase activity in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Neuro-chem 1995; 62: 384-387
215. Robinson GW. The spinal type and family form of progressive muscular atrophy as appearing in adults. J Nerv & Ment Dis. 1917; 45: 401
216. Rooke K., Figlewicz D.A., Han, F.Y.and Rouleau, G.A. (1996) Analysis of the KSP repeat of the neurofilament heavy subunit in familial amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1996; 46: 789-790
217. Rosen DR, Siddique T, Patterson D et al. Mutations in CuZn su-peropxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 362: 59-62
218. Rothstein J.D., Martin L.S., Kunel R.W. Decreased glutamate transport by the brain and spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis //New Engl. J. Med. 1992.- Vol.326. - P.1464-1468
219. Rothstein JD, Tsai G, Kuncl RW, Clawson L, Cornblath DR et al. Abnormal excitatory amino acid metabolism in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1990; 28: 15-25
220. Rouleau GA, Clark AW, Rooke K, Pramatarova A, Krizus A, Suchowersky O, Julien J-P, Figlewicz D. SOD1 mutations is associated with accumulation of neurofilaments in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1996; 39: 128-131
221. Saarikoski ST, Voho A, Reinikainen M, et al. Combined effect of polymorphic GST genes on individual susceptibility to lung cancer. Int J Cancer 1998;77:516-521
222. Sachse С, Brockmoller J, Bauer S, Roots I. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences. Am J Hum Genet 1997;60:284-295
223. Sachse C, Brockmoller J, Bauer S, Roots I. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences. Am J Hum Genet 1997;60:284-295
224. Salazar AM, Masters CL, Gajdusek С et al. Syndromes of ALS and dementia: Relation to transmissible Creutzfeld-Jacob disease. Ann Neurol 1983; 14: 17-28.
225. Sasaki S, Maruyama S, Yamane K, Sakuma H, Takeishi M. Ultra-structure of swollen proximal axons of anterior horn neurons in motor neuron disease. J Neurol Sci. 1990 Jul;97(2-3):233-240
226. Seidegard J., Pero R.W., Markowits M.M. et al. Isozyme of glu-tathione-s-transferase (class Mu) as a marker for the susceptibility to lung cancer: a follow up study // Carcinogenesis, 1990, Jan. 11(1): 33-36
227. Seidegard J., Vorachek W.D., Pero R.W., Pearson W.R. Hereditary differenced in the expression of the human glutathione transferase active on trans-stilbene oxide are due to a gene deletion. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1988: 1085:7293-7297
228. Shaw CE, Al-Chalabi A, Leigh N. Progress in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep. 2001 Jan;l(l):69-76
229. Shaw PJ, Ince PG, Falkous G, Mantle D. Oxidative damage to protein in sporadic motor neuron disease spinal cord. Ann Neurol 1995; 38: 691-695 245
230. Shaw PJ, Thagesen H, Tomkins J et al. Kennedy's disease: unusual molecular pathologic and clinical features. Neurology 1998b; 1: 252-255
231. Shy ME, Rowland LP, Smith T et al. Motor neuron disease and plasma cell dyscrasia. Neurology 1986; 36: 1429-1436
232. Siddique T, Figlewicz DA, Pericak-Vance MA et al., Linkage of a gene causing familial amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 21 and evidence of genetic-locus heterogeneity. N Eng J Med 1991; 324: 1381-4
233. Siddons MA, Pickering-Brown SM, Mann DM, et al. Debrisoquine hydroxylase gene polymorphism frequencies in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurosci Lett 1996;208:65-68
234. Smith C.A.D., Harrison D.J., Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema. Lancet. 1997:350:630-633
235. Spielberg SP. N-acetyltransferases: pharmacogenetics and clinical consequences of polymorphic drug metabolism. J Pharmacokinet Biopharm 1996;24:509-519
236. Spurr NK, Gough AC, Chinegwundoh FI, Smith CA. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes as modifiers of cancer risk. Clin Chem 1995;41:1864-1869
237. Sram R.J. Effect of glutathione S-transferase Ml polymorphisms on biomarkers of exposure. Env. Health. Persp. 1998: 106:1:231-239
238. Steel JC and Williams DB. Calcium and aluminium in the Chamorro Diet: unlikely causes of Alzheimer-type neurofibrillary degeneration on Guam. Eds: Leigh PN, Swash M. (1995) Springier-Verlag, 189200
239. Stephenson K, Marton LS, Dieperink ME et al. Circulating autoantibodies to 200 000 Da protein of neurofilaments in the serum of healthy individuals. Science 1985; 229: 1117-1119.
240. Stroombergen MC, Waring RH. Determination of glutathione S-transferase mu and theta polymorphisms in neurological disease. Hum Exp Toxicol 1999;18:141-145
241. Subramaniam J.R. , Lyons W.E., Liu J. et al. Mutant SOD 1 causes motor neuron disease independent of copper chaperone-mediated copper loading. NatNeurosci 2002: 5:4: 301-307
242. Sutter T.R., Tang Y.M. et al. Complete cDNA sequence of human dioxin-inducible mRNA identifies a new subfamily of Cytochrome P450 that maps to chromosome 2. J. Biol Chem. 1994:269:13092-13099
243. Swash M., Schwartz M. Neuromuscular diseases: a practical approach to diagnosis and management (1988) Springier, Berlin Heidelberg New York, p. 456
244. Tandan R, Robinson SH, Munzer JS, Bradley WG. Deficient DNA repair in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 1987; 79: 189-203
245. Terao S, Sobue G, Yasuda T et al The corticospinal tract lesion of ALS magnetic resonance imaging ща the spinal cord Clin Neurol 1994, 34:856-869
246. Tomkins J, Usher P, Slade JY et al. Novel NF-H insertion in ALS. Neuroreport 1998; 9: 3967-3970
247. Toyoshima I, Sugawara M, Kato K, Wada C, Hirota K, Hasegawa K, Kowa H, Sheetz MP, Masamune O. Kinesin and cytoplasmic dynein in spinal spheroids with motor neuron disease. // J Neurol Sci. 1998 Jul 15;159(l):38-44
248. Trotti D, Aoki M, Pasinelli P, Berger UV, Danbolt NC, Brown RH Jr, Hediger MA.Amyotrophic lateral sclerosis-linked glutamate transporter mutant has impaired glutamate clearance capacity. J Biol Chem. 2001: 276: 1:576-582
249. Uchino M, Ando Y, Tanaka Y, Nakamura T, Uyama E, Mita S, Murakami T, Ando M. Decrease in CuZn- and Mn-SOD activities in brain and spinal cord of patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 1994; 127(1): 61-67
250. Urushitani M., Kurisu J., Tsukita K., Takahashi R. Proteasomal inhibition by misfolded mutant superoxide dismutase 1 induces selective motor neuron death in familial ALS. J. Neurochem 2002: 83: 5 : 10301042
251. Vechio JD, Bruijn LI, Xu Z, Brown RH, Jr, Cleveland D. Sequence variants in human neurofilament proteins: absence of linkage to familal amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1996; 40: 603-610
252. Vedlink JH, Van den Berg LH, Wokke JHJ. The future of motor neuron disease. J Neurol, 2004; 251: 491-500
253. Veltema AN, Ross RAC, Bruyn GW. Autosomal dominant adult amyotrophic lasteral sclerosis: a six-generation Dutch family. J Neurol Sci 1990; 97: 93-115.
254. World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseaseas: Claassification of neuromuscular disorders. О Neurol Sci 1994; 124: 109-130
255. Wu R.M., Cheng C.W., Chen K.N., et al/ Genetic polymorphism of the CYP2E1 gene and susceptibility to Parkinson's disease in Taiwanese.// J Neural Transm2002; 109: 1403-1414
256. Younger DS, Chou S, Hay SAP et al. Primary lateral sclerosis: a clinical diagnosis re-emerging. Arch Neurol 1988; 45: 1304-1307
257. Zima T, Fialova L, Mestek O, et al. Oxidative stress, metabolism of ethanol and alcohol-related diseases. J Biomed Sci 2001;8:59-70
258. Zimniak P, Nanduri B, Pikula S, et al. Naturally occurring human glutathione S-transferase GSTP1-1 isoforms with isoleucine and valine in position 104 differ in enzymic properties. Eur J Biochem 1994;224:893-899
259. Zusterzeel P.L., Nelen W.L., Roelofs H.M. et al. Polymorphisms in biotransformation enzymes and the risk for recurrent early pregnancy loss. Mol. Hum. Reprod. 2000:5:6(5):474-478