Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Молекулярно-генетические и биохимические маркеры антиоксидантной системы при болезни двигательного нейрона
- Ученая степень
- ВАК РФ
- 14.00.13
Оглавление диссертации Левицкий, Глеб Николаевич :: 2005 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Классификации и клиническая эпидемиология БДН.
1.2. Этиопатогенетические гипотезы происхождения БДН.
1.2.1 Инфекционная гипотеза.
1.2.2 Аутоиммунная гипотеза.
1.2.3 Эндогенно-абиотрофическая гипотеза.
1.2.4 Гипотеза дефицита нейротрофических факторов.
1.2.5 Наследственная гипотеза.
1.2.5.1. Клиническая эпидемиология наследственной БДН.
1.2.5.2. Генетические дефекты антиоксидантной системы.
1.2.5.3. Генетические дефекты цитоскелета мотонейрона
1.2.5.4. Генетические дефекты системы регуляции выживания и смерти мотонейронов.
1.2.5.5 Другие локусы и гены, первично заинтересованные при
1.2.5.6. Предрасполагающие и модифицирующие гены.
1.2.6 Нейротоксическая гипотеза.
1.2.6.1. Оксидантный стресс в патогенезе БДН.
1.2.6.2. Эксайтотоксичность в патогенезе БДН.
1.2.6.3. Экзогенные токсины и БДН.
1.2.7 Нейрофиламентная гипотеза
1.2.8 Гипотеза "разрушительных сетей".
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Общая характеристика больных.
2.2. Молекулярно-генетические методы исследования.
2.3. Биохимические методы исследования.
2.4. Статистическая обработка.
Глава 3. Результаты исследования.
3.1. Оценка клинических характеристик больных.
3.2. Молекулярно-генетические исследования.
3.2.1. Исследования гена медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы (СОД-1).
3.2.1.1. Больная с гомозиготностью по мутации D90A.
3.2.1.2. Больная с гетерозиготностью по мутации D90A.
3.2.1.3. Анализ частоты встречаемости мутации D90A гена
СОД-1 в Российской Федерации.
3.2.1.4. Интронная замена IVS3+35A~>C при БДН.
3.2.2. Анализ гена СОД-2.
3.2.3. Анализ £/£-полиморфизма гена тяжёлых нейрофиламентов
3.2.4. Исследование генов глутатион-З-трансфераз (GST Т1/М1).
3.3. Биохимические исследования.
3.3.1. Исследование антиоксидантной системы.„
3.3.1.1. Активность СОД-1 в эритроцитах.
3.3.1.2. Общая активность СОД в цереброспинальной жидкости.
3.3.2. Исследование маркеров оксидантного стресса.
3.3.2.1. Концентрация продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБКРП) в цереброспинальной жидкости.
3.3.2.2. Концентрация ТБКРП в сыворотке крови.
Глава 4. Обсуждение результатов.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Левицкий, Глеб Николаевич, автореферат
Болезнь двигательного нейрона (БДН) — это заболевание, сопровождающееся гибелью центральных и периферических мотонейронов, прогрессирующим течением и летальным исходом. Заболевание известно уже около 150 лет, однако знаний о его этиологии и патогенезе, необходимых для разработки эффективных методов лечения, до настоящего времени накоплено недостаточно. Распространённость БДН в среднем в мире составляет 2—5/100 тыс. человек в год (157), однако за последние два десятилетия многими авторами отмечены тенденции к росту заболеваемости БДН во всех возрастных группах (64, 142, 166). Последние эпидемиологические исследования БДН в СССР, установившие средний показатель заболеваемости в 0,5—2,5/100 тыс. чел. в год, проводились О.А. Хондкарианом и Г.А. Максудовым в 1970 году (21). На настоящий же момент эпидемиологическая обстановка по БДН в России точно неизвестна. Несмотря на относительно невысокий показатель заболеваемости, следует отметить, что БДН поражает лиц преимущественно зрелого и трудоспособного возраста, как правило, с высоким интеллектуальным и профессиональным потенциалом, неизбежно приводит к тяжёлой инвалидизации и смерти больных, и это, с учётом отсутствия эффективных методов лечения, обосновывает актуальность изучения этой болезни.
За последнее десятилетие в мире в области фундаментальных нейронаук достигнуты значительные успехи в понимании общих закономерностей развития неврологических заболеваний и, в частности, болезни двигательного нейрона. Долгое время, в том числе в нашей стране, доминировала инфекционная гипотеза происхождения БДН.
Однако, многие предпринятые в дальнейшем попытки подтвердить данную этиологическую гипотезу, как основополагающую, оказались безуспешными (132, 208). Известно, что в 90% случаев БДН носит спорадический, а в 10% — семейный или наследственный характер как с аутосомно-доминантным типом наследования и вариабельной пенетрантностью, так и с аутосомно-рецессивным наследованием (34, 157). Около 20% семейной и 5—7% спорадической БДН связано с мутациями в гене медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы — фермента, утилизирующего свободные радикалы. Помимо этого, при БДН было выявлено определённое количество мутаций и полиморфизмов в других генах, относящихся к системам цитоскелета мотонейронов, регуляции нейротрансмиссии, репарации ДНК, нейротрофического обеспечения, регуляции выживания: и программированной клеточной гибели (34). Кроме того, при БДН были обнаружены и субклинические признаки патологии экстрамоторных систем центральной нервной системы (ЦНС) и экстраневральные аномалии, например, кожи (20, 174). Всё это позволило сформулировать более комплексное представление о БДН, как о мультифакториальном, вероятно, первично нейродегенеративном заболевании, в основе которого лежат генетическая предрасположенность и взаимодействие организма с факторами внешней среды, поскольку общность клинических проявлений наследственной и спорадической БДН предполагает общность их этиопатогенетических механизмов (241). В отечественной литературе существуют единичные сообщения о семейных случаях БДН (7, 22), однако молекулярно-генетические исследования при семейной и спорадической БДН в России ранее не проводились.
Первоначально открытие мутаций в гене медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы (СОД-1) при БДН дало основание думать о значимой роли снижения активности этого фермента и развития оксидантного стресса в патогенезе заболевания (203). Однако, корреляций между активностью СОД-1, возрастом начала и длительностью заболевания у больных с мутациями выявлено не было (62, 198). В ходе экспериментальных исследований было показано, что БДН не развивалась у трансгенных мышей с инактивированным геном СОД-1, но в то же время развивалась у мышей с удвоенным мутантным геном СОД-1 и удвоенной активностью фермента. Это позволило сделать вывод, что ключевую роль в патогенезе БДН, вызванной мутациями СОД-1 играет не дефект антиоксидантной системы, а новые цитотоксические свойства мутантного белка СОД-1 (107, 196). В качестве примера таких свойств предполагалось, в частности, аномальное взаимодействие мутантной СОД-1 с нейрофиламентами (НФ) низкой молекулярной массы (80, 81, 127). В то же время, при БДН были выявлены мутации, приводящие к укорочению цепи тяжёлых НФ (28). В свете данной гипотезы интерес привлекает изучение ^-полиморфизма гена тяжёлых НФ, варианты которого приводят к образованию молекул тяжёлых НФ различной длины.
Литературные данные о роли оксидантного стресса в патогенезе спорадической БДН неоднозначны и противоречивы. Некоторые авторы отмечают снижение активности антиоксидантных ферментов и повышение уровня маркеров оксидантного стресса при спорадической БДН в ткани мозга и биологических жидкостях (14, 61, 122), другие же не находят подобных изменений, отмечая сохранные компенсаторные возможности антиоксидантной системы при спорадической БДН (58, 98, 199). Работы, изучающие как параметры оксидантной, так и антиоксидантной системы при спорадической БДН единичны (14, 58). Это свидетельствует о необходимости уточнить характер изменений данных систем при БДН, выяснить степень их специфичности, а также определить значимость их медикаментозной коррекции.
Данные о наличии оксидантного стресса при спорадической БДН с нормальной функцией СОД-1 вызывают интерес к изучению роли генов других антиоксидантных ферментов в патогенезе болезни, для которых известны полиморфизмы, существенно нарушающие их ферментативную функцию, например, аланин-9-валиновый полиморфизм марганец-завивимой СОД (СОД-2), приводящий к нарушению транспорта фермента из цитоплазмы в митохондрии, делеционный полиморфизм глутатион-Я-трансфераз МиТ(15,229).
Исходя из вышеизложенного, представляется, важным провести исследование молекулярно-генетических и биохимических маркеров антиоксидантной системы при спорадической БДН в российской популяции с сопутствующим клиническим анализом. Цель работы
Уточнить патогенетическую роль молекулярно-генетических дефектов и биохимических изменений антиоксидантной и прооксидантной систем при спорадической болезни двигательного нейрона.
Задачи работы
1. Исследовать больных спорадической БДН на наличие мутаций в гене медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы (СОД-1).
2. Исследовать аланин-9-валиновый-полиморфизм (АРУ) сигнальной последовательности марганцевой супероксиддсимутазы (СОД-2), делеционный полиморфизм глутатион-^-трансфераз Л/ и Г, а также ^//.-полиморфизм гена тяжёлых нейрофиламентов при БДН.
3. Исследовать активность маркеров антиоксидантной системы (СОД-1, общая активность СОД) и оксидантного стресса (продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой) в крови, сыворотке и спинномозговой жидкости у больных БДН.
4. Сопоставить полученные результаты с основными клиническими характеристиками заболевания (возрастом начала, формой/дебютом и вариантом, типом прогрессирования, длительностью болезни).
Научная новизна Установлена сопряжённость прогрессирования болезни двигательного нейрона с первичным уровнем поражения ЦНС и степенью вовлечённости в процесс центральных и периферических мотонейронов. Показано отсутствие преобладания медленного типа прогрессирования при поясничной форме БАС, что может отражать тенденцию к более злокачественному течению болезни в последнее десятилетие. Впервые в российской популяции при БДН проведено молекулярно-генетическое изучение генов антиоксидантной системы и генов тяжёлых цепей нейрофиламентов. Впервые в российской популяции выявлены и охарактеризованы пациенты с БДН, ассоциированной с D90A мутациями в гене медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы и установлена низкая частота встречаемости данной мутации. Впервые показана связь вариантов A9V полиморфизма гена марганец-зависимой супероксиддисмутазы с прогрессированием болезни двигательного нейрона. Впервые при БДН проведён анализ делеционного полиморфизма глутатион-^-трансфераз Ml и 77 и установлено отсутствие его ассоциации с заболеванием в российской популяции. Впервые выявлена ассоциация гомозиготности по короткому варианту S/L-полиморфизма гена тяжёлых нейрофиламентов (генотип SS) с развитием БДН и оксидантного стресса. Впервые доказана целесообразность назначения антиоксидантов больным БДН с генотипом SS.
Теоретическое и практическое значение работы Предложены новые методы индивидуального прогнозирования болезни двигательного нейрона с использованием молекулярно-генетического анализа генов медь-цинк зависимой и марганец-зависимой супероксиддисмутаз. Выявлены новые патогенетические механизмы спорадической болезни двигательного нейрона. Установлена ассоциация гомозиготности по короткому варианту тяжёлых нейрофиламентов (генотип SS) с развитием БДН и оксидантного стресса, что определяет необходимость дифференцированного назначения антиоксидантов в терапии заболевания носителям генотипа SS.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Скорость прогрессировать болезни двигательного нейрона сопряжена с первичным уровнем поражения ЦНС и степенью вовлечённости в процесс центральных и периферических мотонейронов.
2. Молекулярно-генетическое исследование генов медь-цинк зависимой и марганец-зависимой супероксиддисмутаз при болезни двигательного нейрона позволяет прогнозировать скорость прогрессирования болезни.
3. При спорадической болезни двигательного нейрона функция антиоксидантных ферментов супероксиддисмутаз сохранна, а оксидантный стресс является неспецифичным патогенетическим механизмом. Механизм, посредством которого мутации гена медьцинк зависимой супероксидцисмутазы приводят к развитию болезни двигательного нейрона, не связан с нарушением антиоксидантной функции фермента.
4. Гомозиготность по короткому варианту ^/^-полиморфизма гена тяжёлых нейрофиламентов сопряжена с развитием болезни двигательного нейрона и оксидантного стресса и требует назначения антиоксидантной терапии.
Заключение диссертационного исследования на тему "Молекулярно-генетические и биохимические маркеры антиоксидантной системы при болезни двигательного нейрона"
выводы
1. Проведённый анализ динамики клинических проявлений болезни двигательного нейрона (БДН) установил три типа прогрессирования (быстрый, средний и медленный) и их сопряжённость с первичным уровнем поражения ЦНС и степенью вовлечённости в процесс центральных и периферических мотонейронов. Отсутствие преобладания медленного прогрессирования при поясничной форме бокового амиотрофического склероза может отражать общую тенденцию к более злокачественному течению болезни в последнее десятилетие.
2. Анализ гена медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы на наличие мутации D90A в сочетании с анализом гаплотипирования имеет прогностическое значение при болезни двигательного нейрона. Наличие гомозиготности по мутации D90A позволяет прогнозировать развитие поясничной формы бокового амиотрофического склероза с крайне медленным прогрессированием и экстрамоторной симптоматикой. Частота встречаемости мутации D90A в российской популяции (0,4%) значительно ниже таковой в Скандинавии (1—5%).
3. Оксидантный стресс является неспецифичным звеном патогенеза болезни двигательного нейрона, не влияющим на прогрессирование заболевания. Развитие спорадической болезни двигательного нейрона, в том числе ассоциированной с мутациями медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы, не связано с нарушением антиоксидантной функции данного фермента.
4. Гомозиготность по короткому варианту ^//--полиморфизма гена тяжёлых нейрофиламентов сопряжена с развитием болезни двигательного нейрона и оксидантного стресса и может служить дифференцированным показанием для назначения антиоксидантнов в комплексной терапии заболевания. Механизм, предрасполагающий носителей генотипа SS тяжёлых нейрофиламентов к развитию болезни, может быть связан с аномальным взаимодействием последних с молекулами медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы
Варианты аланин-9-валинового полиморфизма сигнальной последовательности гена марганец-зависимой супероксиддисмутазы не связаны с развитием болезни двигательного нейрона в российской популяции, однако являются прогностически значимыми маркерами течения заболевания, поскольку ассоциированы с различными темпами его прогрессирования вне связи с нарушением антиоксидантной функции фермента.
Варианты делеционного полиморфизма глутатион-^-трансфераз (Ml и 77) не ассоциированы с развитием болезни двигательного нейрона и не оказывают модифицирующего влияния на её клиническую картину в российский популяции.
Комплексное клиническое и молекулярно-генетическое исследование больных спорадической болезнью двигательного нейрона позволяет индивидуально прогнозировать течение заболевания и дифференцированно назначать антиоксидантную терапию.
Практические рекомендации
1. Рекомендуется проведение динамической оценки состояния больных спорадической болезнью двигательного нейрона по шкале Норриса (1974) с целью объективизации типа прогрессирования заболевания. Потеря более 10 баллов за 6 месяцев соответствует быстрому типу прогрессирования, потеря от 5 до 10 баллов — среднему, а менее 5 баллов за 6 месяцев — медленному типам прогрессирования соответственно."
2. При спорадической болезни двигательного нейрона целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования генов медь-зависимой и марганец-зависимой супроксиддисмутаз с целью прогнозирования течения заболевания.
3. Рекомендуется изучение ^//--полиморфизма гена тяжёлых нейрофиламентов с целью выявления предрасположенности к развитию болезни двигательного нейрона и оксидантного стресса.
4. Целесообразно включение антиоксидантной терапии в комплекс лечения больных спорадической болезнью двигательного нейрона, являющихся носителями генотипа SS гена тяжёлых нейрофиламентов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Левицкий, Глеб Николаевич
1. Бадалян Л.О., Скворцов И.А. Клиническая электронейромиография. -М, 1986.
2. Вотяков В .И., Протас И.И., Коломиец А.И. Амиотрофический лейкоспонгиоз. Минск, 1990.
3. Гардашьян А.М., Хондкариан О.А., Бунина Т.Л., Попова Л.М., Кактин С.Г., Экспериментальные данные по изучению бокового амиотрофического склероза. Вестник АМН СССР, 1970; 10: 80-82.
4. Гелашвили Й.Н. Медиаторные аминокислоты при боковом амиотрофическом склерозе. Автореф. канд. дисс. М., 1993.
5. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография при нервно-мышечных заболеваниях. Таганрог, 1997.
6. Гехт Б.М., Петров К.С. Руководство по использованию нейромиографа "МБН-Нейромиовок".- М., 1996.
7. Давиденков С.Н. Генетика бокового амиотрофического склероза. Советская неврология, психиатрия и психогигиена, 1933; 2 (8-9): 44-51.
8. Давиденков С.Н. Клинические лекции по нервным болезням. Л., 1956; 1:207-209.
9. Завалишин И.А. Клиника и патофизиологические механизмы нарушения моторики при боковом амиотрофическом склерозе. Автореф. докт. дисс.-М., 1981.
10. Ю.Завалишин И.А., Ройхель В.М., Фокина Г.И. и соавт. Антитела к структурным элементам нейрона у больных боковым амиотрофическим склерозом. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1990; 90 (3):12-15.
11. Захарова М.Н., Завалишин И.А., Брусов О.С., Павлова О.А. Глутатион-зависимые ферменты при спорадической форме бокового амиотрофического склероза. Нейрохимия, 1998; 15 (3): 271-274.
12. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и окислительный стресс. Автореф. докт. дисс. М., 2001.
13. Иващенко Т.Е., Сиделева О.Г., Петрова М.А. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме. Генетика, 2000. 36 (9): 15.
14. Костюк А.В. Клиническое значение обмена катехоламинов при боковом амиотрофическом склерозе. Дисс. канд. мед. наук. -М., 1995.
15. Кржижановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1990; 4; 4854.
16. Попова JI.M. ' Амиотрофический боковой склероз в условиях продлённой жизни. М., 2000.
17. Свейката А. Клиническое значение исследования антител к структурным белкам цитоскелета нейрона при боковом амиотрофическом склерозе. Автореф. канд. дисс. М., 1997.
18. Хондкариан О.А. Боковой^ амиотрофический склероз (гистопатологическое исследование). Автореф. дисс д-ра мед. наук. -М., 1954,20 стр.
19. Хондкариан О.А., Максудов Г.А. К эпидемиологии бокового амиотрофического склероза. Вестник АМН СССР, 1970; 1: 83-84.
20. Хондкариан О.А., Бунина Т.Л. О семейном боковом амиотрофическом склрозе. Вопросы клинической нейрогенетики, 1973; 58-64.23 .Хондкариан О. А., Бунина Т. Л., Завалишин И. А. Боковой амиотрофический склероз. М., 1978.
21. Андерсен П.М. Генетика бокового амиотрофического склроза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2001; 101 (3): 54-63.
22. Abe К, Aoki М, Ikeda М, Watanabe М, Hirai S, Itoyama Y. Clinical characteristics of familial, amyotrophic lateral sclerosis with Cu/Zn superoxide dismutase gene mutations. J Neurol Sci 1996; 136: 108-116.
23. Al-Chalabi A, Enayat ZE, Bakker MC et al. Association of apolipoprotein E e4 allele with bulbar onset motor neuron disease. Lancet 1996; 347: 159160.
24. AI-Chalabi A, Andersen PM, Chioza В et al. Receissive amyotrophic lateral sclerosis with the D90A SOD 1 mutation shares a common founder: evidence for a linked protective factor. Hum Mol Genet 1998; 13: 20452050.
25. Al-Chalabi A, Andersen PM, Nilsson P et al. Deletions of the heavy neurofilament subunit tail in amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 1999; 8:157-164.
26. Alexianu ME, Ho BK, Mohamed AH, La-Bella V, Smith RG, Appel SH. The role of calcium-binding proteins in selective motor neuron vulnerability in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1994; 6: 846-858.
27. Andersen PM, Forsgren L, Binzer M et al. Autosomal recessive adult-onset ALS associated with homozygosity for Asp90Ala Cu/Zn-superoxide dismutase mutation. A clinical and genealogical study of 36 patients. Brain 1996;119:1153-1172.
28. Andersen PM, Nilsson P, Keranen M-L et al. Phenotypic heterogeneity in MND patients with Cu/Zn-superoxide dismutase mutations in Scandinavia. Brain 1997; 10:1723-1737.
29. Andersen PM." Amyotrophic lateral sclerosis and Cu/Zn-superoxide dismutase. A clinical, genetic and enzymatic study. Doctoral thesis Umea University: Umea, Sweden, 1997.
30. Andreassen OA, Ferrante RJ, Klivenyi P, Klein AM, Shinobu LA, Epstein CJ, Beal MF. Partial deficiency of manganese-superoxide dismutase excacerbates a transgenic mouse model in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 2000; 47:447-455
31. Aoki M, Lin CI, Rothstein JD et al. Mutations in the glutamate transporter EAAT2 gene do not cause abnormal EAAT2 transcripts in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1998; 5: 645-653.
32. Appel SH, Engelgardt JI, Garcia J, Stephani E. Immunoglobulins from animal models of motor neuron disease and human ALS passively transfer physiological abnormalities of the neuromuscular junction. Proc Natl Acad Sci USA 1991: 88: 647-651.
33. Appel V, Steward SS, Smith G, Appel SH. A rating scale for amyotrophic lateral sclerosis: description and preliminary experience. Ann Neurol 1987; 22 (3):328-333.
34. Appelbaum JS, Roos RP, Salazar-Grueso EF et al. Intrafamilial heterogeneity in heriditary motor neuron disease. Neurology 1992; 42: 1488-1492.
35. Aran FA. Researches sur une maladie non encore decrite du systeme musculaire (atrophie musculaire progressive). Arch Gen Med 1850; 24: 535; 172-214.
36. Armon C, Kurland LT, Daube J, O'Brien PC. Epidemiological correlates of sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 1991; 41: 1077-1084.,
37. Bahmayer S, Moreau-Dubois MS, Brown P et al. Serum antibodies to neurofilament in patients with neurological and other disease and in healthy controls. J Neuroimmunol 1983; 5: 191-196.
38. Beal MF, Ferrante RJ, Browne SE, Matthews RT, Kowall NW, Brown RHJr. Increased 3-nitrotyrosine nitration in both sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis . Ann Neurol 1997; 42: 644-654.
39. Beauchamp C, Fridovich I. Superoxide dismutase: improved assays and an assay applicable in acrylamid gels. Anal Biochem 1971; 44:276-287.
40. Beauliau JM, Nguyen MD, Julien JP. Late oonset death of motoneurons in mice overexpressing wild-type peripherine. J Cell Biol 1999; 147: 531-544.
41. Beaulieu JM, Jacomy H, Julien JP. Formation of intermediate neurofilament protein aggregates with disparate effects in two transgenic mice lacking the neurofilament subunit. J Neurosci 2000; 20: 5321-5328.
42. Beckman JS, Larson M, Smith CE, Koppenol WH. ALS','SOD- and peroxynitrite. Nature 1993; 364: 584.
43. Bell C. The nervous system of the human body. 2nd ed. London: Longman, Rees, Orme, Brown & Green, 1830.
44. Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V et al. A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med 1994: 330: 585-591.
45. Berger MM, Copp N, Vital C, Redl B, Aymard M, Lina B. Detection of cellular localization of enterovirus RNA sequences in spinal cord of patients with ALS. Neurology 2000; 54:20-25.
46. Bergeron C, Muntasser S, Sommerville MJ, Weyer L, Percy ME. Cu/Zn-superoxide dismutase mRNA levels are increased in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Brain Res 1994; 659: 272-276.
47. Bernhardt M. Ueber eine heriditare form der progressiven spinalen mit bulboparalyse complicirten muskelatrophie. Virchows Arch f Path Anat Physiol 1889; 115: 197-216.
48. Blaauwgeers HGT, de Jong JMBV, Verspaget HW, van den Berg FM, Troost D. Enhanced superoxide dismutase-2 immunoreactivity in astrocytes and ocassional neurons in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 1996; 140: 21-29.
49. Bobowick AR, Brody JA. Epidemiology of motor neuron diseases. N Eng J Med 1973; 288: 1047-1055.
50. Bogdanov MB, Ramos LE, Xu Z, Beal MF. Elevated hydroxy 1 radical generation in vivo in animal model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 1998; 71: 1321-1324.
51. Boman K, Meurman T, 1967). Prognosis of amyotrophic lateral sclerosis. Acta Beurol Scand 1967; 43:489-498.
52. Bonnefont-Rousselot D, Lacomblez L, Jaudon M, Lepage S, Salachas F, Bensimon G, Bizard C, Doppler V, Delattre J, Meininger V. Blood oxidative stress in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 2000;178(l):57-62
53. Borchelt DR, Lee MK, Slunt YS, Guarneri M, Xu Z-S, Wong PC et al. Superoxide dismutase 1 with mutations linked to familial amyotrophic lateral sclerosis possesses significant activity. Proc Natl Acad Sci 1994; 238:8292-6.
54. Boukaftane Y, Khoris J, Moulard B. et al. Identification of Six Novel SOD1 Gene Mutations in Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis. Can. J. Neurol. Sci. 1998; 25: 192-196.
55. Bowling AC, Schulz JB, Brown RH, Beal MF. Superoxide dismutase activity, oxidative damage, and mitochondrial energy metabolism in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 1993; 6 k 23222325.
56. Bowling AC, Barkowski EE, McKenna-Yasek D et al. Superoxide dismutase concentration and activity in familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 1995; 64:2366-2369.
57. Brain WR. Diseases of nervous system, 6th ed.Oxford, 1962; 531.
58. Briani C, Marcon M, Dam, Beghi, Pegoraro E, Angelini C. Motor neuron disease in Padua district of Italy: An epidemiological study. Neuroepidemiology 1996; 15:173-179.
59. Bristol LA, Rothstein JD. Glutamate transporter gene expression in amyotrophic lateral sclerosis motor cortex. Ann Neurol 1996; 39: 676-679.
60. Bruijn LI, Houseweart MK, Kato S, Anderson KL, Anderson SD, Ohama E, Reaume AG, Scott RW, Cleveland DW. Aggregation and motor neuron toxicity of an ALS-linked SOD-1 mutant independent from wild type SOD-1. Science 1998; 281:1851-1854.
61. Burnstein MH, Ananth J. Amyotrophic lateral sclerosis, dementia and psychosis: report of a family and discussion. Psychiatric J of the University of Ottawa 1980; 3: 166-167.
62. Campbell AMG, Williams ER, Baltorp D. Motor neuron disease and exposure to lead. J Neurol Neurosurg Psichiatry 1970; 30: 877-885.
63. Caroscio JT, Calhoun WF, Yahr MD (1994) Prognostic factors in motor neuron disease — a prospective study of longevity. In: Rose FC (ed) Research progress in motor neuron disease. Pitman, London, pp. 34-43.
64. Chance PF, Rabin BA, Ryan SG et al. Linkage of the gene for an autosomal dominant form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 9q34. Am J Hum Genet 1998; 3: 633-640.
65. Charcot JM, Joffroy A. Deux cas atrophie musculaire progressive avec lesions de la substance grise et des faisceaux antero-lateraux de la тоё1е epinere. Arch Physiol Norm Path 1869;2: 744-60.
66. Cleveland DW. From Charcot to SOD 1: mechnisms of selective motor neuron death in ALS. Neuron 1999; 24: 515-520.
67. Cohen G., Heikkila R. E. The generation of hydrogen peroxide, superoxide radical and hydroxyradical by 6-hydroxydoamine. J. Biol. Chem. 1974, 249(8), 2447-2453
68. Cohen O, Kohen R, Lavon E, Abramsky O, Steiner I. Serun CuZn-SOD activity is reduced in sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients. J Neurol Sci 1996; 143(1-2): 118-120.
69. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. Science 1993; 5123: 921-923.
70. Cramer P, Painter RB. Effects of activated alfatoxin В and caffeine on DNA replication initiation in Hella cells. Cancerogenesis 1981; 2:379-384.
71. Crow JP, Ye YZ, Strong M, Kirk M, Barnes S, Beckman JS Superoxide dismutase catalyzes nitration of tyrosines by peroxynitrite in the rod and head domains of neurofilament-L. J Neurochem. 1997a; 69(5): 1945-53
72. Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Sapp PE et al. Epidemiology of mutations in superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis. Ann. Neurol. 1997;2:210-221.
73. Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Chen С et al. Limited corticospinal tract involvement in amyotrophic lateral sclerosis subjects with the A4V mutation in the Cu/Zn superoxide dismutase gene. Ann Neurol 1998; 6:703710. .
74. Dejerine J. Etude anatmique et clinique sur la paralysie labio-glosso-laryngee. Arch Physiol norm path, 1883 ; 2r 180-227.
75. Delagi E., Perotto A, Gazetti J, Morrison D. Anatomic Giude on EMG. Ed.: Charles C. Thomas, New York, 1975.
76. Deliza J, Mackenzie K, Baron E. Manual of nerve conduction velocity and somatosensory evoked potentials. 2nd edn. Raven Press, New York, 1987.
77. Deng H-X, Hentati A, Tainer JA, Iqbal Z, Cayabyab A, Hung W-Y, Getzoff ED, Ни P, Herzfeldt B, Hallewell RA, Pericak-Vance MA, Siddique T.
78. Amyotrophic lateral sclerosis and structural defects of Cu/Zn-superoxide dismutase. Science 1993; 261: 1047-1051.
79. Djabali K, Zissopoulou A, Hoop MJD et al. Peripherin expresion in hippocampal neurons induced by muscle soluble factors. J Cell Biol 1993; 123:1197-1206.
80. Emery A, Holloway S (1982) Familial motor neuron disease. In: Rowland LP (ed). Human'motor neuron diseases. Raven Press, New York, pp. 139147.
81. Engelgardt JI, Tajti J, Appel SH. Lymphocytic infiltrates in the spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis. Arsh Neurol 1993; 1: 30-36.
82. Estevez AG, Crow JP, Sampson JB, Reither C, Zhuang Y, Richardson GJ, Taprey MM, Barbieto L, Beckman JS. Induction of nitiric-oxide dependent apoptosis in motor neurons by zinc-deficient superoxide dismutase. Science 1999;286:2498-2500
83. Ferrante RJ, Browne SE, Shinobu LA, Bowling AC, Baik MJ, McHarvey U, Kowall NW, Brown RHJr, Beal MF. Evidence for increased oxidative damage in both familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 1997; 69: 2064-2074.
84. Figlewicz DA," Krizus A, Martinoli MG et al. Variants of the heavy neurofilament subunit are associated with the development of amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 1994a; 3: 1757-1761.
85. Figlewicz DA, Mclnis MG, Goto J. Identification for flanking markers of the familial amyotrophic lateral sclerosis gene ALS1 on chromosome 21. J Neurol Sci 1994b; 124 (Suppl): 90-95.
86. Friedman AP, Freedman D. Amyotrophic lateral sclerosis. X Nervous Mental Disorders 1950; 3: 1-18.
87. Gajdusek DC. Motor neuron disease in natives of New Guinea. N Eng J Med 1963; 268: 474-476.
88. Garruto RM, Yanagihara R, Gajdusek DC. Disappearance of high-incidence amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism-dementia on Guam. Neurology 1985; 2: 193-198.
89. Getzoff ED, Tainer JA, Stempien MM, Bell GI, Hallewell RA. Evolution of Cu/Zn-superoxide dismutase and the Greek key B-barrel structural motif. Proteins: structure, function amd geneticsm 1989; 5: 322-336.
90. Giess R, Goetz R, Schrank B, Ochs G, Sendtner M, Toyka K. Potential implications of a ciliary neurotrophic factor gene mutation in a German population of patients with motor neuron disease. Muscle Nerve 1998; 21: 236-238.
91. Goto JJ, Zhu H, Sanchez RJ. Loss of in vitro metal ion binding specificity in mutant copper-zinc superoxide dismutases associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. J Biol Chem, 2000; 275 (2): 10071014.
92. Gowers WR. A manual of diseases of nervous system. 1899. Vol. 1, 3rd ed., 1899. Philadelphia, Pa., Blackiston.
93. Green DR, Reed JC. Mitochondria and apoptosis. Science, 1998; 281: 1309-1312.
94. Gubbay SS, Kahana E, Zilber N, Cooper G, Pintov S, Leibowitz Y. Amyotrophic lateral sclerosis. A study of its presentation and prognosis. J Neurol 1985;232:295-300.
95. Hamida MB, Hentati F, Hamida CB. Hereditary motor system diseases (chronic juvenile amyotrophic lateral sclerosis). Brain 1990; 113: 347-363.
96. Hand CK, Mayeux-Portas V, Khoris J, Clevelou P, Camu W, Rouleau
97. GA. Compound heterozygous D90A and D96N mutation in a recessive ALSth — family. Abstracts from the 11 International Symposium on MND/ALS,
98. Aarhus, Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders;
99. December, 2000 (1), Suppl 3: 25-26.
100. Hawks CH, Graham AJ. National UK motor neuron disease twin study using the death discordant approach. Ann Neurol 1992; 32: 272-273.
101. Hayward C, Colville S, Swingler RJ, Brock DJH. Molecular genetic analysis of the APEX nuclease gene in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1999;52:1899-1901.
102. Hirano A, Donnefeld H, Sasaki S, Nakano I. Fine structural observations of neurofilamentous changes in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol 1984; 43:461-470.
103. Hjalmarsson K, Marklund SL, Engstrom A, Edlund T. Isolation and sequence of complementary DNA encoding human extracellular superoxide dismutase. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 6340-6344.
104. Hodgson EK, Fridovich I. The interaction of bovine erythrocyte superoxide dismutase with hydrogene peroxide: chemiluminiscence and peroxidation. Biochemistry, 1975; 14: 5299-5303.
105. Horton BA, Eldridge R, Brody JA. Familial motor neuron disease. Evidence for at least three different types. Neurology 1976; 26:460-5.
106. Ikeda M, Abe K, Aoki M et al. Variable clinical symptoms in familial amyotrophic lateral sclerosis with a novel point mutation in the CuZn-superoxide dismutase gene. Neurology 1995; 45:2038-2042.
107. Ince PG, Shaw PJ, Candy JM, Mantle D, Tandon L, Ehmann WD, Markesbeiy WR: Iron, selenium and glutathione peroxidase activity in sporadic motor neuron disease. Neurosci Letyt 1994; 182: 87-90.
108. Ince PG, Shaw PJ, Slade JY, Jones C, Hudgson P. Familial amyotrophic lateral sclerosis with a mutation in exon 4 of the CuZn-superoxide dismutase gene: pathological and immunohystochemical changes. Acta Neuropathol 1996;92:395-403.
109. Ince PG, Tomkins J, Slade JY, Thatcher NM, Shaw PJ. Amyotrophic lateral sclerosis associated with genetic abnormalities in the gene encoding
110. Cu/Zn superoxide dismutase: molecular pathology of five cases, and comparison with previous reports and 73 sporadic cases of ALS. J Neuropathol Exp Neurol 1998; 10: 895-904.
111. Iwasaki Y, Ikeda K, Kinoshita M, Decreased cerebrospinal fluid superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 1993; 342: 1118.
112. Jackson M, Morrison KE, Al-Chalabi A, Bakker M, Leigh PN. Analysis of Chromosome 5ql3 Genes in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Homozygous NAIP Deletion in a Sporadic Case. Ann Neurol 1996; 39:796800.
113. Jacobs L, Bozian D, Heffiier RR, Barron SA. An eye movement disorder in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1981 ;31:1282-1287.
114. Jansen GA, Wanders RJ, Jobsis GJ, Bolhuis PA, de Jong JM.Evidence against increased oxidative stress in fibroblasts from patients with non-superoxide-dismutase-1 mutant familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 1996 Aug; 139 Suppl: 91-4.
115. Jokelainen M. Amyotrophic lateral sclerosis in Finland: Clinical characteristics. Acta Neurol Scand 1977; 56: 194-204.
116. Julien J-P. Amyotrophic lateral sclerosis: unfolding the toxicity of the misfolded. Cell 2001; 104: 581-591.
117. Juneja T, Pericak-Vance MA, Laing NG, Dave S, Siddique T. Prognosis in familial amyotrophic lateral sclerosis: progression and survival in patients with glulOOgly and ala4val mutations in Cu/Zn-superoxide dismutase. Neurology 1997; 48: 55-57,
118. Kasarskis EJ, Xu Y, StClaire DK. Analysis of manganese-superoxide dismutase gene in ALS patients. Abstracts from the 11th International
119. Symposium on MND/ALS, Aarhus. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders; December, 2000 (1), Suppl 3:101.
120. Kasosak RJ, Carp RI, Viloek JT. Virological studies in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle & Nerve, 1982; 5: 93-101.
121. Kennedy PGE. Jne of the possible role of viruses in the aetiology of motor neuron disease: a review. J Royal Soc Med 1990; 83: 784-787.
122. Klimek A, Stepien H, Szulc-Kuberska J, Karpinska, Zylinska K. The level of interleukin-6 in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurol-Neurochir-Pol.1995; 29(4): 537-544.
123. Kostrzewa M, Damian MS, Miller U. Superoxide dismutase 1: Identification of a novel mutation in a case of familial amyotrophic lateral sclerosis. Hum Genet 1996; 98:48-50.
124. Kurland KT, Mulder DW. Epidemiological investigations of amyotrophic lateral sclerosis. Familial aggregations indicative of dominant inheritance. Part I & II. Neurology 1955; 5:182-267.
125. Kunst EB, Mezey E, Brownstein MJ, Patterson D. Mutations in SOD1 associated with amyotrophic lateral sclerosis cause novel protein interactions. Nat-Genet. 1997; 15 (1): 91-4
126. Lacomblez L,- Bensimon G, Leigh PN et al. Dose ranging study of riluzol in amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 1996; 347:1425-1431.
127. Lambert EH (1969) Electromyography in amyotrophic lateral sclerosis. In: Norris FH Jr, Kurland LT (eds) Motor neuron diseases: research onamyotrophic lateral sclerosis and related disorders. Grune & Stratton, New York, pp. 135-153.
128. Lee MK, Marszalek JR, Cleveland DW. A mutamnt neurofilament subunit causes massive, selective motor neuron death: implications for the pathogenesis of human motor neuron disease. Neurology, 1994; 13: 975988,
129. Lefevre S, Burglen L, Reboullet S et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 1995; 80: 155-165.
130. Lilienfeld DE, Chan E, Ehland J, Godbold J, Landrigan PJ, Marsch P, Perl DP. Rising mortality for motor neuron disease in the USA, 1962-1984. Lancet, 1989; 710-712.
131. Lin C-LG, Bristol LA, Jin L et al. Aberrant RNA processing in a neurodegenerative disease: the cause for absent EAAT2, a glutamate transporter, in amyotrophic lateral sclerosis. Neuron 1998; 20: 589-602.
132. Louvel E, Hugon J, Doble A. Therapeutic advances in amyotrophic lateral sclerosis. TiPS, 1997; June, vol. 18.
133. Ludin H.P. Electromyography in practice. Stuttgart. 1980; 174 p.
134. Mackay RP. Course and prognosis in amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 1963;8:117-127.
135. Maeda T, Kurashihi K, Matsinaga M, Inoue K, Inoue M. On intra-familial diversities of a familial amyotrophic lateral sclerosis with a point mutation of Cu/Zn-SOD (Asn86Ser). No-To-Shinkei 1997; 49 (9): 847-51.
136. Manetto V, Sternberger NH, Perry G et al. Phosphorylation of neurofilaments is altered in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol 1988; 47: 642-653.
137. Martyn CN. Poliovirus and motor neuron disease. J Neurol 1990: 237 (6): 336-338.
138. Masu Y, Wolf E, Holtmann B, Sendtner M, Brem G, Thoenen H. Disruption of the CNTF gene results in motor neuron degeneration. Nature 1993;365:27-32.
139. McComas AJ, Upton ARM, Sica REP. Motoneuron disease and ageing. Lancet 1973; 2:1477-1480.
140. McGeer PL, Schwab C, McGeer EG, Haddock RL, Steele JC. Familial nature and continuing morbidity of the amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism-dementia complex of Guam. Neurology 1997;49: 400-409.
141. Methods in enzymology, v.105,1984, Acad. Press
142. Mitchell JD, Gatt JA, Phillips TM, Houghton E, Rostron G, Wignall C. CuZn-superoxide dismutase, free radicals and motor neuron disease. Lancet 1993;342:1051-1052.
143. Motor neuron disease.' 1995. Leigh PN, Swash M (eds). Springler-Verlag, London, pp. 467.
144. Moulard B, Sefiani A, Laamri A, Malafosse A, Camu W. Apolipoprotein E genotyping in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: evidence for a major influence on the clinical presentation and prognosis. J Neurol Sci 1996; 139' (Suppl.): 34-37.
145. Moulard B, Salachas F, Chassande В et al. Association between centromeric deletions of the SMN gene and sporadic adult-onset lower motor neuron disease. Ann Neurol 1998; 5: 640-644.
146. Mui S, Rebeck GW, McKenna-Yasek D, Hyman ВТ, Brown RH. Apolipoprotein E s4 Allele Is Not Associated with Earlier Age of Onset in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Ann Neurol 1995; 38:460-463.
147. Mulder DW. Clinical limits of amyotrophic lateral sclerosis. In: Human Motor Neuron Diseases. Rowland LP ed. Raven Press, New York 1982.
148. Mulder DW, Kurland LT, Offord KP, Beard CM. Familial adult motor neuron disease: Amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1986; 36: 511517.
149. Munsat TL. Болезнь двигательного нейрона (лекция). VIII-й Всероссийский съезд неврологов 21-24.05.2001, Казань.
150. Nakano Т, Tsukuda N, Yanagisawa N et al. Familial motor neuron disease with cases of amyotrophic lateral sclerosis and spinal muscular atrophy. Rinsho Shinkeigaku 1985; 25:1119-1125.
151. Neary D, Snowden JS, Mann DM et al. Frontal lobe dementia and motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 23-32.
152. Neilson S, Robinson I, Nymoen EH. Longitudinal analysis of amyotrophic lateral sclerosis mortality in Norway, 1966-1989: evidence for a susceptible subpopulation. J Neurol Sci 1994a; 122:148-154.
153. Nicholl D.J., Bennett P., Vanacore N., Fabbrini G.et al. A study of five candidate genes in Parkinson's disease and related neurodegenerative disorders. European Study Group on Atypical Parkinsonism. Neurology. 1999; 53 (7):1415-1421.
154. Norris FH, Callachini PR, Fallat RJ et al. Administration of guanidine in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1974; 24:721-728.
155. Norris FH. Adult spinal motor neuron disease. In: Handbook of Clinical Neurology, System Disorders and Atrophies, 1975; vol 22. Vinken PJ, Bruyn GW (eds.).
156. Norris FH. Onset, natural hystory and prognosis of adult mitir neuron disease. J Neurol Sci 1993,118:48-55.
157. Nousiainen U, Partanen J. Quantitative EMG analysis in normal subjects at different age. Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 1987; 27:149-153.
158. Ohkawa H., Ohishi N., Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. Anal, biochem., 1979, 95 (10), 351358
159. Olkowski ZL. Mutant AP endonuclease in patients with amyotrophic lateral sclerosis. NeuroReport 1998; 9: 239-242.
160. Ono S, Takashi I, Nasue S, Koichi N. Increased expression of laminin 1 in the skin of amyotrophic lateral sclerosis. Eur Neurol 2000; 43: 215-220.
161. Oldstone MBA. Viruses can cause disease in the absence of morphological evidsence of cell injury: implications for uncovering new diseases in the future. J Infect Dis 1989; 139:337-343.
162. Olney JW. Glutamate-induced nbeuronal necrosis in the infant mouse hypothalamus. J Neuropathol Exp Neurol 1971; 30: 75-90.
163. Oosthuyse B, Moons A, Storkebaum E, Beck H, Nuyens D, Brusselmans К et al. Deletion of hypoxia-responsive element in the vascular endothelial growth factor promoter causes motor neuron degeneration. Nat Genet, 2001; 28: 131-135.
164. Oppenheimer RW, Prevette D, Yin QW, Collins F, McDonald J. Control of embryonic motoneuron survival in vivo by ciliary neurotrophic factor. Science 1991; 251:6616-618.
165. Orrell RW, King AW, Hilton DA et al. Familial amyotrophic lateral sclerosis with a point mutation of SOD-1: intrafamilial heterogeneity of disease duration associated with neurofibrillary tangles. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59: 266-270.
166. Oteiza PI; Uchitel OD, Carrasquedo F, Dubrovski AL, Roma JC, Fraga CG. Evaluation of antioxidants, protein, and lipid oxidation products in blood from sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients. Neurochem Res 1997 Apr;22(4):535-9
167. Parboosingh JS, Rouleau GA, Meninger V, McKenna-Yasek D, Brown RH, Figlewicz DA. Absence of mutations in the Mn superoxide dismutase or catalase genes in familial amyotrophic lateral sclerosis. Neuromusc Disord 1995a; 1: 7-10.
168. Parboosingh JS, Figlewicz DA, Krizus A et al. Spinobulbar muscular atrophy can mimic ALS: the importance of genetic testing in male patients with atypical ALS. Neurology 1997; 49: 568-572.
169. Parboosingh JS, Meininger V, McKenna-Yasek D, Brown, RH, Jr, Rouleau G. Deletions causing spinal muscular atrophy do not predispose to amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 1999; 56; 710-712.
170. Pardo СА, Xu Z, Borchelt DR et al. Superoxide dismutase is an abundant component in cell bodies, dendrites, and axons of motor neurons and in a subset of other neurons. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 954958.
171. Pesthronk A, Drachman DB, Griffin JW. Effects of ageing on nerve sprouting and regeneration. Exp Neurol 1980; 70: 65-82.
172. Pioro E. Antioxidant therapy in ALS. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders, 2000 (Suppl 4): 5-15.
173. Plaitakis A. Altered glutamatergic mechanisms and selective motoneuron degeneration: possible role of glycine. Adv Neurol 1991; 56:319-326.
174. Plaitakis A, Constantakis E, Smith J. The neurotoxic amino acids glutamate and aspartate are altered in spinal cord and brain in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1988; 24:446-449.
175. Plaitakis A et al. CNS Drugs 1996; 5 (6): 437-456.
176. Poskanzer DC, Cantor HM, Kaplan GS. The frequency of preceding poliomyelitis in amyotrophic lateral sclerosis. In: Motor neuron disease. Eds. Norris F, Kuralnd LT. New York, 1969; 280-285.
177. Przedborsky S, Donaldson DM, Murphy PL, Hirsch O, Lange D, Naini AB, McKenna-Yasek D, Brown RH. Blood superoxide dismutase, catalase and glutathione perocxidase activities in amyotrophic lateral sclerosis patients. Neurodegeneration 1996a; 5: 57-64.
178. Przedborsky S, Donaldson DM, Jakowez M, Kish SJ, Guttman M,. Rosoklija G, Hays AP. Brain superoxide dismutase, catalase and glutathione perocxidase activities in amyotrophic lateral sclerosis patients. Ann Neurol 1996b; 39: 158-165.
179. Radunovich A, Delves HT, Robberecht W et al. Copper and zinc levels in familial amyotrophic lateral sclerosis with CuZn-SOD gene mutations. Ann Neurol 1997;42:130-131.
180. Radunovic A, Leigh PN. CuZn superoxide dismutase gene mutations in ALS. Correlation between genotype and i clinical features. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 565-572.
181. Reaume AG, Elliott JL, Hoffmann EK et al. Motor neurons in CuZn-superoxide-deficient mice develop normally but exhibit enhanced cell death after axonal injury. Nat Genet 1996; 13: 43-47.
182. Riggs JE. Longitudinal Gompertzian analysis of amyotrophic lateral sclerosis mortality in the U.S., 1977-1986. Evidence for an inherently susceptible subset. Mech Ageing Dev 1990; 55: 207.
183. Robberrecht W., Sapp P., Viaene M.K., Rosen D, McKenna-Yasek D, Haines J, Horvitz R, Theys P, Brown R. CuZn-superoxide dismutase activity in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 1995; 62: 384-387.
184. Robberecht W, Aguirre T, Bosch LVD, Tilkin P, Cassiman JJ, Matthijs G. D90A heterozygosity in the SOD 1 gene is associated with familial and apparantly sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1996; 47: 1336-1339.
185. Rosen DR, Siddique T, Patterson D et al. Mutations in CuZn superopxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 362: 59-62.
186. Rosenblum JS, Gilula NB, Lerner RA. On signal sequence polymorphisms and diseases of distribution. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:4471-4473.
187. Rothstein JD, Tsai G, Kuncl RW, Clawson L, Cornblath DR et al. Abnormal excitatory amino acid metabolism in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1990; 28: 15-25.
188. Rothstein JD, Martin LJ, Kuncl RW. Decreased glutamate transport by the brain and spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis. E Engl J Med 1992;326:1464-1468.
189. Rouleau GA, Clark AW, Rooke K, Pramatarova A, Krizus A, Suchowersky O, Julien J-P, Figlewicz D. SOD1 mutations is associated with accumulation of neurofilaments in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1996;39:128-131.
190. Salagovic J., Kalina I., Stubna J., Habalova V., Hrivnak M., Valansky L., Kohut A., Biros E. Genetic polymorphism of glutathione S-transferases Ml and T1 as a risk factor in lung and bladder cancers. Neoplasma 1998,45 (5): 312-317
191. Salazar AM, Masters CL, Gajdusek С et al. Syndromes of ALS and dementia: Relation to transmissible Creutzfeld-Jacob disease. Ann Neurol 1983;14:17-28.
192. Sambrook J, Russel DW. Molecular cloning. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.3rd edn, p. 548.
193. Schmitt HP, Emser W, Heimes C. Familial occurrence of amyotrophic lateral sclerosis, parkinsonism, and dementia. Ann Neurol 1984; 16: 642648.
194. Shaw CE, Enayat ZE, Chioza BA et al. Mutations in All Five Exons of SOD-1 May Cause ALS. Ann Neurol 1998; 43: 390-4.
195. Shaw PJ, Ince PG, Falkous G, Mantle D. Oxidative damage to protein in sporadic motor neuron disease spinal cord. Ann Neurol 1995; 38: 691-695.
196. Shaw PJ, Thagesen H, Tomkins J et al. Kennedy's disease: unusual molecular pathologic and clinical features. Neurology 1998; 1: 252-255.
197. Shaw PJ, Williams R Serum and cerebrospinal fluid markers in ALS. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders 2000 (Suppl 2), 61-67.
198. Shimoda-Matsubayashi S, Matsumine H, Kobayashi T, Nakagawa-Hattori Y, Shimizu Y, Mizuno Y. Structural dimorphism in the mitochondrial targeting sequence in human manganese superoxide dismutase gene. Biochem Biophys Res Commun 1996; 226: 561 -565.
199. Shy ME, Rowland LP, Smith T et al. Motor neuron disease and plasma cell dyscrasia. Neurology 1986; 36:1429-1436.
200. Siddique T, Hong ST, Brooks BR et al. X-linked Dominant locus for late-onset familial amyotrophic lateral sclerosis. Abstract #1785 Am Soc Hum Genet meeting, October 1998.
201. Smith RG, Haverkamp LJ, Case S, Appel V, Appel SH. Apolipoprotein E e4 in bulbar onset motor neuron disease. Lancet 1996; 348: 334-335.
202. Spiller WG Primary degeneration of the pyramidal tracts: a study of eight cases with necrophy. 1904 Univ Pa Med Bull 1904 17:390-395.
203. Stephenson К, Marton LS, Dieperink ME et al. Circulating autoantibodies to 200 000 Da protein of neurofilaments in the serum of healthy individuals. Science 1985; 229: 1117-1119.
204. Swash M, Ingram D. Preclinical and subclinical events in motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 785-789.
205. Tandan R, Robinson SH, Munzer JS, Bradley WG. Deficient DNA repair in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 1987; 79: 189-203.
206. Tainer J A, Getzoff ED, Beem KM, Richardson JS, Richardson DC. Determination and analysis of the 2 a structure of copper-zinc superoxide dismutase. J Mol Biol 1982; 160: 181-217.
207. Tomblyn M, Kasarskis EJ; Xu Y, St Clair DK. Distribution of MnSOD polymorphisms in sporadic ALS patients. J Mol Neurosci 1998; 1: 65-66.
208. Tomkins J, Usher P, Slade JY et al. Novel NF-H insertion in ALS. Neuroreport 1998; 9: 3967-3970.
209. Trotti D, Rolfs A, Danbolt NC, Brown Jr. RH, Hediger MA. SOD1 mutants linked to amyotrophic lateral sclerosis selectively inactivate a glial glutamate transporter. Nat Neurosci 1999; 2: 427-33.
210. Uchino M, Ando Y, Tanaka Y, Nakamura T, Uyama E, Mita S, Murakami T, Ando M. Decrease in CuZn- and Mn-SOD activities in brain and spinal cord of patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 1994; 127(1): 61-67.
211. Van Landeghem GF, Tabatabaie, Beckman L, Beckman G, Andersen PM. Mn-SOD Signal Sequence Polymorphism Associated with Sporadic Motor Neuron Disease. Eur J Neurol 1999; 6: 639-644.
212. Vechio JD, Bruijn LI, Xu Z, Brown RH, Jr, Cleveland D. Sequence variants in human neurofilament proteins: absence of linkage to familal amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1996; 40: 603-610.
213. Vedlink J, Van den Berg LH, Conbben JM, Stulp RP, De Jong JMBV, Vogels OJ, Baas F, Wokke JHJ, Scheffer H. Homozygous deletion of the survival motor neuron 2 gene is a prognostic factor in sporadic ALS. Nerology 2001; 56:753-757.
214. Veltema AN, Ross RAC, Bruyn GW. Autosomal dominant, adult amyotrophic lasteral sclerosis: a six-generation Dutch family. J Neurol Sci 1990;97:93-115.
215. Wakai M, Mokuno K, Hashizume Y, Kato K. An immunohystochemical study of the neuronal expression of manganese superoxide dismutase in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Act Neuropathol Berl. 1994; 88 (2): 151-154.
216. Walter L, Bradley, Krasin F. DNA hypothesis of amyotrophic lateral sclerosis. In: Human motor neuron diseases, ed; Rowland LP. Raven Press, New York, 1982; 493-502.
217. Wideau-Pazos M, Goto JJ, Rabizadeh S, Gralla EB, Roe JA, Lee MK, Valentine JS, Bredesen DE. Altered reactivity of superoxide dismutase in familial amyotrophic lateral sclerosis. Science 1996; 271:515-518.
218. Williams DB, Floate DA, Leicester J. Familial motor neuron disease: differing penetrance in large pedigrees. J Neurol Sci 1988; 86:215-230.
219. Wilson SAK 1940 Neurology. Edward Arnold, London, pp 1028-1029.
220. Xu S., Wang Y., Roe B. et al. Characterisation of the human class Mu glutation S-transferase gene cluster and the GST Ml deletion. J. Biol. Chem. 1998;273 (6):3517-3527.
221. Yim MB, Chock PB, Stadtman ER/ Enzyme function of copper-zinc superoxide dismutase as a free radical generator. J Biol Chem 1993; 268: 4099-4105.
222. Ying W. A new hypothesis of neurodegenerative diseases: the deleterious network hypothesis. Med Hypotheses. 1996; 47(4): 307-13
223. Younger DS, Chou S, Hay SAP et al. Primary lateral sclerosis: a clinical diagnosis re-emerging. Arch Neurol 1988; 45: 1304-1307.