Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Многофакторная характеристика больных хронической идиопатической крапивницей на этапе стационарного обследования

На правах рукописи

ГОЛУБЧИКОВА РИТА НИКОЛАЕВНА

Многофакторная характеристика больных хронической идиопатической крапивницей на этапе стационарного обследования

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2013 г.

1 5 АВГ 2013

005532119

Работа выполнена в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Научный консультант: Данилычева Инна Владимировна,

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения аллергологии и иммунотерапии ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России

Официальные оппоненты: Феденко Елена Сергеевна,

доктор медицинских наук, профессор,

заведующая отделением

аллергии и иммунопатологии кожи

ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Ревякина Вера Афанасьевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением аллергологии ФГБУ «Научно-исследовательский институт питания» РАМН

Ведущая организация: ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН

Защита состоится 25 сентября 2013 года в 14.00 часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.017.01 в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, дом 24, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ГНЦ Институт

иммунологии» ФМБА России.

Автореферат разослан " ¿¿-г&ъ^? 2013 года

Ученый секретарь диссертационного сове-доктор биологических наук /

Г.О. Гудима

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Хроническая ндиопатическая крапивница (ХИК), в настоящее время называемая в Европе спонтанной, на протяжении многих лет является одной из актуальных проблем клинической аллергологии. Медико-социальное значение ХИК обусловлено широкой распространенностью заболевания, достигающей в популяции 0,1-1% (Maurer М., 2011), возникновением заболевания преимущественно у лиц трудоспособного возраста (Kulthanan К. 2007), неопределенным прогнозом течения заболевания и выраженным снижением качества жизни пациентов (O'Donnell B.F., 2007). Единая концепция патогенеза хронической крапивницы (ХК) в настоящее время отсутствует. Представляется несомненным участие тучных клеток кожи и базофилов в патогенезе любых форм ХК, однако причины измененной реактивности этих клеточных структур до сих пор не изучены. Не выяснены факторы, связанные с тяжестью заболевания и чувствительностью к стандартной терапии. Объем обследования больных ХК до настоящего времени не определен. Факторы, определяющие стратегию выбора методов диагностики причин заболевания, не выяснены.

Эпидемиологические исследования хронической крапивницы в нашей стране ограничиваются единичными работами (Сибгатуллина H.A., 2003, Молотилов Б.А., 2013); практически отсутствуют данные о распространенности причинных и триггерных факторов, недоучет которых приводит к невозможности проведения профилактики обострения заболевания.

Серьезной проблемой является неэффективность стандартной антигистаминной терапии примерно у половины больных ХИК, несмотря на разработанные и утвержденные стандарты лечения (Maurer М., 2011).

Отсутствие унифицированного подхода к оценке тяжести ХК приводит к невозможности сравнивать состояние больного в процессе лечения разными врачами на разных этапах. В связи с этим, представляется актуальным обоснование использования врачами шкалы Гривса для повышения объективности оценки степени тяжести заболевания в процессе ведения больного.

Для решения данных проблем представляются перспективными задачи углубленного изучения особенностей клинического течения заболевания, оценки значения применяемых методов обследования в диагностике причин ХК, выявления особенностей ответа на стандартную терапию у больных ХИК. На основании полученных результатов представляется возможным предложить

практические рекомендации по ведению больных ХК, позволяющие улучшить оказание лечебно-диагностической и профилактической помощи.

Цель исследования - оценка значения расширенного обследования в диагностике причин и триггеров ХИК с выявлением особенностей течения заболевания и ответа на стандартную терапию.

Задачи исследования:

1. Дать клиническую и лабораторную характеристику больных ХИК с различной степенью тяжести и выявить факторы, ассоциированные с тяжестью заболевания.

2. Дать клиническую и лабораторную характеристику больных ХИК с разной чувствительностью к Ні-антигистаминньїм препаратам и выявить факторы, связанные с этой чувствительностью.

3. Определить частоты встречаемости лабораторных отклонений, изучить соответствие их клинической картине крапивницы и оценить значимость лабораторных показателей в диагностике причин ХИК.

4. Изучить структуру и роль сопутствующих заболеваний у больных ХИК.

5. Изучить триггерные факторы ХИК.

6. Предложить рациональные подходы к выбору диагностических вмешательств при ХК с учетом клинической значимости методов обследования.

7. Обосновать необходимость проведения оценки тяжести ХИК с использованием шкалы Гривса в руганной практике.

Научная новизна

Участие аутоиммунных механизмов в патогенезе ХИК подтверждается наличием у 46% обследованных больных клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаков кожного васкулита при исключении диагноза другого системного аутоиммунного заболевания, превышением частоты измененных ревматологических показателей по сравнению с популяционными значениями.

Впервые изучена и представлена клиническая и лабораторная характеристика больных ХИК с различной степенью тяжести заболевания, с разной чувствительностью к антигистаминным препаратам, с разным ответом на внутрикожную пробу с аутосывороткой.

На основании парного сравнения признаков впервые установлена связь тяжести заболевания и наличия кожной чувствительности к аутологичной сыворотке, тяжести заболевания и наличия у больных клинических проявлений

аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаков кожного васкулита, тяжести заболевания и наличия воспалительных изменений крови, тяжести заболевания и неэффективности антигистаминных препаратов.

Установлены прямые зависимости между чувствительностью к антигистаминной терапии и наличием у больных ХИК клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаками кожного васкулита, между чувствительностью к антигистаминной терапии и степенью тяжести заболевания, между чувствительностью к антигистаминной терапии и ответом на внутрикожную пробу с аугосывороткой.

Доказана связь положительной внутрикожной пробы с аугосывороткой и тяжелого течения заболевания, частого выявления в сыворотке крови антитиреоидных антител и преобладания неэффективности Н1-антигистаминных препаратов.

Выявлены факторы, связанные с неэффективностью антигистаминных препаратов, указывающие на участие иных, кроме гистамина медиаторов в развитии крапивницы и углубляющие представления о патогенезе заболевания.

С учетом клинической значимости методов обследования предложена модернизация существующего диагностического подхода к выбору диагностических вмешательств при ХК.

Практическая значимость

Определен и дополнен перечень тригтерных факторов развития и обострения ХИК, что позволяет улучшить проведение целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.

Определены факторы, связанные с тяжестью заболевания и неэффективностью Нрантигистаминных препаратов, что может явиться основанием для более раннего перехода к терапии второй и третьей линии в лечении больных ХИК.

Разработаны рациональные подходы к выбору методов обследования для диагностики причин ХК в зависимости от степени тяжести заболевания и чувствительности к проводимой терапии. Показано, что пациенты с легкой формой заболевания и полным эффектом антигистаминных препаратов не нуждаются в углубленном обследовании. В случае тяжелого течения заболевания и неэффективности антигистаминной терапии необходимо проведение внутрикожного теста с аугосывороткой, исследование антитиреоидных антител, ревматологических показателей. Аллергологическое, паразитологическое,

бактериологическое исследования должны проводиться только при наличии клинических показаний.

Показана высокая значимость шкалы Гривса для оценки степени тяжести ХИК в процессе ведения больного, что позволяет врачам обосновано выбирать объем обследования и лечения.

Публикации по теме диссертации: 5 опубликованных работ, все по теме диссертации, общим объемом 25 страниц, в научных журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов, обсуждения полученных данных, выводов и списка литературы, включающего 213 источников, в том числе 19 отечественных и 194 зарубежных. Работа содержит 35 таблиц и 1 рисунок.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен ретроспективный анализ историй болезни 196 пациентов с диагнозом ХИК, обследованных в отделении аллергологии и иммунотерапии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России в 2005-2009 гг. Выборка была сплошной, критерии включения и исключения не применялись. Все больные были обследованы однократно, в период обострения ХИК. Ретроспективный анализ проводился на основании следующих данных историй болезни:

• анамнеза заболевания

• лабораторных показателей

• данных аллергологического обследования

• данных инструментального исследования

• оценки эффективности Нгантигистаминных препаратов

• оценки тяжести заболевания при поступлении больного.

Оценка анамнеза заболевания:

1) Возраст больного в дебюте заболевания и в момент обращения.

2) Сбор анамнеза с целью выявления сопутствующих заболеваний, возможных триггеров, особенностей течения заболевания.

3) Сбор аллергологического анамнеза.

4) Оценка тяжести ХИК.

При объективном обследовании тяжесть ХИК оценивалась от 0 до 3 баллов по 4-х-балльной шкале Гривса по каждому из двух параметров (кожный зуд, количество уртикарных элементов). Тяжесть состояния определялась как сумма баллов интенсивности кожного зуда и количества уртикарных элементов. Сумма от 0 до 2 баллов соответствовала легкой степени тяжести ХК, 3-4 балла - средней степени тяжести, 5-6 баллов - тяжелой степени (гиЬегЫег Т., 2006).

Оценка лабораторных показателей

Лабораторное обследование больных ХИК проводилось согласно протоколу по диагностике крапивниц и ангиоотеков. Анализ лабораторных показателей включал:

1. Оценку лабораторных показателей путем сравнения с референсными значениями (Тиц Н. 2003):

• общеклинического анализа крови » биохимического анализа крови

• иммунологических показателей

• гормонального профиля щитовидной железы и антител к ткани щитовидной железы в сыворотке крови

2. Серологические исследования с целью диагностики гепатита В и С, ВИЧ-инфекции, сифилиса.

3. Выявление в сыворотке крови антител к антигенам токсокары, трихинеллы, описторхисов, эхинококка, лямблий.

4. Бактериологическое исследование отделяемого из зева и фекалий.

Оценка данных аллергологического обследования

Больным ХИК проводились кожные тесты с коммерческими водно-солевыми бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми, пищевыми аллергенами, внутрикожная проба с аутосывороткой.

Анализ эффективности антигистаминной терапии

Оценка эффективности антигистаминной терапии проводилась на основании оценки больного и врача основных клинических симптомов ХК по данным историй болезни. Эффект от приема антигистаминных препаратов считался полным при исчезновении волдырных высыпаний и кожного зуда,

неполным - при уменьшении кожного зуда, интенсивности и количества волдырных высыпаний. Отсутствие эффекта констатировали при сохранении симптомов.

Статистический анализ полученных результатов

Статистический анализ проводили с использованием пакета прикладных программ «Statistica» v. 8.0 (StatSoft, США).

Анализ качественных данных включал подсчет абсолютных и относительных частот (долей), расчет границ 95% доверительного интервала (ДИ) для каждого значения. Статистическую значимость различия долей определяли сравнением их ДИ. Статистическую значимость различия частот в изучаемой выборке с популяционной частотой определяли сравнением ДИ для выборочной доли с популяционным значением. С целью анализа вида распределения количественных признаков использовали критерий Шапиро-Уилка. При нормальном распределении количественного признака выборку описывали с помощью среднего значения М и стандартного отклонения s в формате M+s, вычисляли минимальное и максимальное значение. При отличном от нормального распределении признака выборку описывали с помощью медианы (Me) и квартилей [Qi;Cb] (Реброва О.Ю., 2006).

Для оценки совпадения заключений о степени тяжести заболевания, полученных у 4-х врачей отделения, был проведен анализ согласованности независимых диагностических заключений. Результаты были оценены с помощью коэффициента каппа (К) (Реброва О.Ю., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ Общая характеристика больных ХИК

В исследованной группе ХИК в 3,4 раза чаще встречались женщины -151/77% (95% ДИ: 71-82%), чем мужчины 45/23% (18-29%). Возраст обратившихся женщин - 42+14 лет, мужчин - 36±13. Дебют заболевания приходился на трудоспособный возраст: у женщин 36+14 лет, у мужчин -31+13. Непрерывное течение ХИК наблюдалось у 104/53% (46-60%) больных, рецидивирующее течение - у 92/47% (40-54%). Количество рецидивов (2 [1; 3]) колебалось от 0,1 до 10 раз в год. Количество госпитализаций, связанных с обострениями ХИК, составило от 1 до 8 раз в год (1,5 [1; 2]). Длительность ХИК (34 мес. [23; 45]) колебалась от 2 месяцев до 43 лет.

Клиническая характеристика больных ХИК

Частоты сопутствующих заболеваний по данным проведенного обследования у больных ХИК представлены в табл. 1. Все диагнозы, кроме патологии ЖКТ выставлялись профильными специалистами.

Табл. 1. Заболевания у больных ХИК, выявленные по результатам проведенного обследования (п=196)*

Заболевание N %* (95% ДИ)

Заболевания ЖКТ:

Хронический гастрит и гастродуоденит 191 97 (94-99%)

Язвенная болезнь 12-перстной кишки и желудка 14 7 (4-12%)

Дискинезия желчевыводящих путей 51 26 (20-33%)

Хронический холецистит 33 17 (12-23%)

Хронический панкреатит 25 13 (9-18%)

Эндокринная патология:

Хронический аутоиммунный тиреоидит 41 23 (17-29%)

Миома матки 18 12(8-18%)

Дисфункция яичников 9 6(3-11%)

Мастопатия 5 3 (1-8%)

Климактерический синдром 5 3 (1-8%)

Сахарный диабет 2 1 (0-4%)

Нарушение толерантности к углеводам 37 19 (14-25%)

Синдром инсулинорезистентности 3 2 (0-5%)

Заболевания ЛОР-органов

Хронический тонзиллит, в т.ч. 131 67 (60-73%)

а) простая форма 80 61 (53-69%)

б) токсико-аллергическая форма 51 39 (31-47%)

Паразитозы 4 6 (2-8%)

Аллергические заболевания:

Сезонный аллергический ринит 10 5 (3-9%)

Круглогодичный аллергический ринит 7 4 (1-7%)

Атопическая бронхиальная астма 5 3 (1-6%)

*Сумма относительных частот больше 100%, т.к. у части больных наблюдались сочетания заболеваний.

Из 196 человек у 143/73% (66-79%) наблюдали сочетание крапивницы и АО различной локализации. В данной выборке преобладали больные со средней степенью тяжести ХИК103/53% (46-59%).

Для оценки совпадения заключений о степени тяжести был проведен анализ согласованности независимых диагностических заключений у 6 пар

врачей. Из них для 3-х пар врачей К=0,87 (95% ДИ: 0,71-1) (высокая согласованность), для других 3-х пар врачей К=0,75 (95% ДИ: 0,53-0,97) (существенная согласованность).

Из 196 пациентов ХИК 90/46% (39-53%) имели одно или несколько клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления (артралгии, миалгии, лихорадка, фотодерматит, livedo) и/или признаки кожного васкулита. Ни у одного пациента ревматологом не был выставлен диагноз аутоиммунного заболевания.

Триггерные факторы ХИК

Из 196 обследованных 149/76% (70-81%) больных отмечали усиление высыпаний под действием триггеров (табл. 2).

Табл. 2. Триггеры обострений ХИК в исследуемой группе (п=196)*

Триггеры обострений ХИК N %* (95% ДИ)

Стресс 90 46% (39-53%)

Пищевая нагрузка 53 27% (21-34%)

Лекарственные препараты, 50 26% (20-32%)

в т.ч. НПВП 31 62% (48-74%)

ОРВИ 23 12% (8-17%)

Предменструальный синдром 9 6% (3-11%)

*Сумма относительных частот больше 100%, т.к. у части больных наблюдались сочетания триггеров.

Анализ данных лабораторных и инструментальных методов обследования больных ХИК

Общеклинический анализ крови

Изменение хотя бы одного показателя OAK было отмечено у 94/48% (4255%) пациентов из 196. В клинических анализах крови у больных ХИК отмечены следующие изменения: лейкоцитоз - у 38/19% (14-26%), ускорение СОЭ - у 21/11% (7-16%), палочкоядерный сдвиг - у 27/14% (10-19%), моноцитоз - у 27/14% (10-19%), эозинофилия - у 13/7% (4-11%). Средние значения и медианы всех показателей OAK, разброс значений каждого параметра находились в пределах нормальных величин. Специфические изменения форменных элементов крови не выявлены ни в одном случае.

В табл. 3 представлены частоты больных ХИК, имеющих клинические признаки хронических воспалительных заболеваний в стадии обострения и/или

клинические признаки проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаков кожного васкулита в группах с нормальными и воспалительными показателями клинического анализа крови.

Табл. 3.Частоты различных заболеваний при фиксации воспалительных либо нормальных показателей клинического анализа крови*

Параметры Воспалительные изменения крови (п=86/44%(37-51%) Нормальные показатели крови (п—110/56% (48-2%)

N % (95%ДИ) N % (95%ДИ)

Больные с хроническими воспалительными заболеваниями в стадии обострения Хронический тонзиллит: Простая форма Токсико- аллергическая форма 4 27 5 (1-12%) 31 (23-42%) 8 24 7 (4-14%) 22(15-31%)

Хронические воспалительные заболевания ЖКТ 46 53 (43-64%) 59 55 (45-63%)

Хронический гепатит С 0 0(0-0,05%) 1 1 (0-5%)

Хронический синусит 2 2 (0-8%) 1 1 (0-5%)

Хронический бронхит 0 0 (0-0,05%) 2 2 (0-7%)

Хронический пиелонефрит 2 2 (0-8%) 3 3 (0-8%)

Хроническая герпесвирусная инфекция 1 1 (0-7%) 2 2 (0-7%)

Хронический фурункулез 1 1 (0-7%) 0 0 (0-0,04%)

Больные с клиническими проявлениями аутоиммунных нарушений и/или признаками кожного васкулита 52 60 (50-70%) 38 35 (27-45%)

*Сумма относительных частот больше 100%, т.к. у части больных наблюдались сочетания нозологических форм.

Частоты встречаемости больных в стадии обострения хронических заболеваний в группах больных ХИК с нормальными и воспалительными изменениями в крови не различаются. В группе больных, имеющих

воспалительные изменения крови, чаще встречаются больные с клиническими проявлениями аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаками кожного васкулита, чем в группе больных ХИК с нормальным анализом крови (табл. 3).

Биохимический анализ крови

Средние значения и медианы всех показателей биохимического анализа крови, разброс значений каждого параметра находились в пределах нормальных величин. В табл. 4 представлены частоты больных ХИК, имеющих отклонения от нормальных показателей биохимического анализа крови.

Табл. 4 Количество больных с отличными от референсных показателей биохимического исследования сыворотки крови в исследуемой группе (N3

Параметры Количество обследованных N % (95%ДИ)

Альфа 1 глобулины 82 17 21 (13-31%)

Альфа 2 глобулины 82 12 15 (8-24%)

Гаммаглобулины 82 29 35 (26-46%)

Общий билирубин 191 13 7(4-11%)

АЛТ 196 14 7 (4-12%)

АСТ 196 3 2 (0-5%)

Щелочная фосфатаза 162 7 4 (2-9%)

Глюкоза 196 12 6(3-11%)

Холестерин 109 10 9 (5-16%)

У всех больных ХИК, имеющих отклонения от референсных значений в биохимическом анализе крови, не было выявлено никаких специфических заболеваний, кроме единичных случаев сахарного диабета при повышении уровня глюкозы. На основании вышеизложенного, мы считаем, что биохимический анализ крови не является обязательным в стандартном обследовании больных ХИК.

Иммунологическое обследование

Иммунологическое исследование сыворотки крови проведено 181 больным ХИК (табл. 5).

Положительные ревмапробы не являются единственным основанием для диагностики аутоиммунной патологии, т.к. в небольшом проценте встречаются в здоровой популяции (Ляпин C.B., 2001, Потехин O.E., 2000). В нашей группе больных ХИК при отсутствии диагноза системного аутоиммунного заболевания

встречаемость ряда измененных ревматологических показателей (РФ, антиДНК, АНФ-Нер-2, р-АИСА) превышает популяционную, что может явиться косвенным доказательством участия аутоиммунных механизмов в развитии крапивницы у обследованных больных.

Табл. 5. Количество больных ХИК (Ы) с отличными от референсных значениями иммунологических тестов

Параметры Количество обследованных N % (95% ДИ) Частота обнаружения измененных значений в популяции здоровых людей

Криопротеины 86 4 5% (1-12%) нет данных

РФ 90 29 32% (23-42%) 4-20%

СРБ 133 29 22% (16-30%) нет данных

ЦИК 86 61 71% (61-80%) нет данных

АнтиДНК 91 25 27%(19-37%) 2,5%

АНФ-Нер-2 45 21 47%(33-61%) 1-3%

АСЛ-0 107 35 33%(25-42%) нет данных

АНФ 80 3 4%(1-11%) 1-3%

p-ANCA 78 10 13%(7-22%) 3-4%

IRG 60 25 42%(30-54%) нет данных

IBM 60 7 12%(5-22%) нет данных

IRA 60 10 17%(9-28%) нет данных

Ig E общ 154 58 38%(30-46%) нет данных

Исследование функционального состояния щитовидной железы и выявление повышенного уровня антител кТГи ТПО

Исследование сыворотки крови на наличие антител к ТГ и/или ТПО проведено 177 больным, у 39/22% (17-29%) было выявлено повышение хотя бы одного показателя. Диагноз «хронический аутоиммунный тиреоидит выставлен эндокринологом 41/23% (17-29%) больному ХИК. Наши результаты совпадают с данными зарубежных исследований, согласно которым аутоиммунный тиреоидит встречается у больных ХИК в 12-27% случаев (Heymann W., 1999).

Наши данные и результаты других исследований (O'Donnell, 2005) свидетельствуют о частой ассоциации положительной пробы с аутосывороткой и повышенного уровня антитиреоидных антител. Таким образом, по нашему мнению, исследование крови на наличие антитиреоидных антител можно включать в план обследования больных ХК, особенно при тяжелом течении заболевания и неэффективности антигистаминной терапии.

Лабораторное исследование функционального состояния щитовидной железы проведено 181 больным (табл. 12). Из них диагноз «первичный гипотиреоз» выставлен 28/15% (11-22%), тиреотоксикоз - 3/2% (0-5%) больным.

Серологическое исследование инфекционных возбудителей

Из 196 обследованных антитела к ВИЧ не обнаружены ни у одного пациента, HbsAg выявлен у 1 (0,5%). Анти-HCV выявлены у 6 (3%) человек, среди которых у 1-го отмечена активная фаза гепатита С. У 1 человека оказалась положительной реакция Вассермана, диагноз сифилиса не был подтвержден. Несмотря на редкое выявление больных серопозитивных по ВИЧ, сифилису, вирусным гепатитам, госпитальное обследование на эти инфекции является обязательным и включается в перечень диагностических мероприятий при ХК.

Выявление паразитарных инвазий

С целью исключения паразитарной инвазии 165 пациентам проведено определение суммарных антител к гельминтам в сыворотке крови, и 18 больным проведена копроовоцистоскопия. Из 165 человек у 33/20% (15-27%) обнаружены антитела к антигенам гельминтов: у 14 больных выявлены антитела к лямблиям, у 18 - антитела к токсокаре, у 1 - антитела к описторхису. Копроовоцистоскопия позволила обнаружить у 1 чел. В. Hominis, у 3 чел. -Lamblia intestinalis, у 1 чел. - Enterobius vermicularis. Клиника токсокароза наблюдалась у 1 пациента, который направлен на консультацию к паразитологу, подтвердившему диагноз. У 1 человека выявлен описторхоз в хронической стадии. Таким образом, паразитарные заболевания выявлены у 6/4% (2-8%) больных. В связи с незначительным числом выявления паразитарной инвазии, эти исследования являются необязательными и показанием к паразитологическому исследованию могут явиться данные анамнеза и эпидемиологической обстановки.

Бактериологическое исследование фекалий

Бактериологическое исследование фекалий проведено 172 больным (табл.6).

При бактериологическом исследовании фекалий особое внимание мы обращали на выявление грибов рода Candida, которые до недавнего времени рассматривались как наиболее часто инициирующие факторы ХК, но

результаты последних исследований не подтвердили их значимость при данном заболевании (гиЬегЫег Т., 1996).

Табл. 6. Количество пациентов ХИК с показателями микрофлоры кишечника, выходящими за референсный диапазон (И) (всего обследовано 172 чел.)

Параметры N % (95% ДИ)

Бифидобактерии (низкие титры) 45 26 (20-33%)

Лактобактерии (низкие титры) 13 8 (4-13%)

Кишечная палочка (сниженные или повышенные титры) 46 27 (21-34%)

Лактознегативная кишечная палочка (повышенные титры) 31 18 (13-24%)

Гемолизирующая кишечная палочка (повышенные титры) 27 16(11-22%)

Золотистый стафилококк (повышенные титры) 15 9 (5-14%)

Протей (повышенные титры) 4 2 (0-6%)

Грибы рода Candida (повышенные титры) 32 19 (13-25%)

Сульфитредуцирующиеклостридии (повышенные титры) 42 24(19-31%)

Выявление хеликобактерной инфекции

Исследование желудочного сока на наличие Helicobacter pylori проведено 118 больным, из которых у 51/43% (35-52%) выявлена хеликобактерная инфекция.

Бактериологическое исследование отделяемого из зева

Бактериологическое исследование отделяемого из зева проведено 173 больным (табл. 7).

Табл. 7. Количество пациентов ХИК с наличием патогенной и условно-патогенной флоры зева (N) (п=173 чел.)

Вид флоры N % (95% ДИ)

Str. pyog. 32 19% (13-25%)

Staph. Aureus 35 20% (15-27%)

Грибы рода Candida 94 54% (47-62%)

N.perflava 4 2% (0-1%)

N.subflava 10 6% (3-10%)

Str.pneum. 29 17% (12-23%)

Str.salivaris 2 1% (0-0%)

Str. Hemolyt. 3 2% (0-1%)

Мы не нашли статистически значимых различий по частоте встречаемости патогенной и условно-патогенной флоры зева в группах больных ХИК,

имеющих и не имеющих хронический тонзиллит (табл. 8).

Табл. 8. Распределение больных ХИК с наличием патогенной и условно-патогенной флоры зева в зависимости от наличия /отсутствия у них хронического тонзиллита (п=173)*

Количество больных ХИК Вид флоры

СапсЫа Б1ар11. аигеиБ Бй-. руод. БИ-. Рпеит. Другая

с хроническим тонзиллитом (п=119, 69%) 63/53% (44-62%) 26/22% (15-30%) 24/20% (14-28%) 23/19% (13-27%) 16/13% (8-21%)

без хронического тонзиллита (п=54,31 %) 31/57% (44-70%) 9/17% (9-29%) 8/15% (7-27%) 6/11% (5-23%) 3/6% 13-16%)

*Сумма относительных частот больше 100%, т.к. у части больных наблюдались сочетания микроорганизмов.

Аллергологическое обследование

При скарификационном кожном тестировании с неинфекционными аллергенами положительные результаты получены у 31/20% (15-27%) из 153 обследованных. Клинические проявления данной аллергических заболеваний наблюдались у 21 (14%) человека, причем проявления данной патологии не были связаны с симптомами ХИК, т.к. элиминация причинно-значимого аллергена не приводила к уменьшению или исчезновению крапивницы. В нашем исследовании, 176/90% (85-93%) обратившихся пациентов указывали на «аллергию» как вероятную причину крапивницы, но, ни у одного из этих пациентов атопия не была причиной ХИК. Тщательный сбор аллергологического анамнеза, кожное тестирование с атопическими аллергенами проводится для исключения этой причины крапивницы и прекращения дальнейшего необоснованного поиска аллергии, бесполезного сокращения пищевого рациона и спектра необходимых лекарственных препаратов. Это исследование не является обязательным и показанием для проведения кожного тестирования должны явиться данные аллергологического анамнеза.

Характеристика ХИК, ассоциированой с положительной внутрикожной пробой с аутосывороткой

При проведении внутрикожной пробы с аутологичной сывороткой положительные результаты получены у 28/50% (37-63%) из 56 обследованных больных ХИК. Наши данные и результаты других авторов свидетельствуют о частой ассоциации положительной внутрикожной пробы с аутосывороткой и

повышенного уровня антитиреоидных антител (Carponi M., 2004, Metz M., 2009). В нашем исследовании, среди больных ХИК с положительной внутрикожной пробой с аутосывороткой, статистически значимо чаще встречались больные, имеющие антитиреоидные антитела, чем больные с их отсутствием. В группе больных ХИК с отрицательным результатом внутрикожной пробы с аутосывороткой преобладали больные с отсутствием антитиреоидных антител в сыворотке крови (табл. 9).

Табл. 9. Число пациентов с положительным или отрицательным результатом кожной пробы с аутосывороткой среди больных с наличием или отсутствием в антитиреоидных антител (п=56)

Число больных ХИК Число больных с наличием антитиреоидных антител (п=46) Число больных с отсутствием антитиреоидных антител (п=10)

с положительным результатом пробы, 28 человек (50%) 22 (79%), ДИ 60-90% 6 (21%), ДИ 10-40%

с отрицательным результатом пробы, 28 (50%) 4 (14%), ДИ 5-32% 24 (86%), ДИ 68-95%

В группе больных ХИК с положительной внутрикожной пробой с аутосывороткой статистически значимо чаще встречались больные с тяжелой формой, чем больные с легкой формой ХИК. В группе больных ХИК с отрицательной внутрикожной пробой с аутосывороткой различий частот больных в группах с разной степенью тяжести ХИК не выявлено (табл. 10).

Табл. 10. Число пациентов с положительным или отрицательным результатом кожной пробы с аутосывороткой среди больных с разной степенью тяжести ХИК (п=56)

Число больных ХИК Число больных с разной степенью тяжести ХИК

Легкая (п=16) Средняя(п=19) Тяжелая (п=21)

с положительным результатом пробы, 28 (50%) 4 (14%), ДИ 5-32% 10 (36%), ДИ 21-54% 14 (50%), ДИ 33-67%

с отрицательным результатом пробы, 28 (50%) 12 (43%), ДИ 26-61% 9 (32%), ДИ 18-51% 7 (25%), ДИ 12-44%

В группе больных ХИК с положительным результатом внутрикожной пробы с аутосывороткой преобладали больные с отсутствием эффекта

антигистаминной терапии по сравнению с группой больных, имеющих полный эффект, но не отличались от группы больных с неполным эффектом. В группе больных ХИК с отрицательным результатом внутрикожной пробы с аутосывороткой статистически значимых различий в частотах больных с различной эффективностью антигистаминной терапии не выявлено (табл. 11).

Табл. 11. Количество пациентов с положительным или отрицательным результатом внутрикожной пробы с аутосывороткой у больных с разной эффективностью антигистаминных препаратов (п=56)

Количество больных ХИК Количество больных ХИК

с полным эффектом (п=15) с неполным эффектом (п=16) с отсутствием эффекта (п=25)

с положительной пробой (п=28, 50%) 3/11% ДИ 3-28% 9/32% ДИ 18-51% 16/57% ДИ 39-74%

с отрицательной пробой (п=28, 50%) 12/43% ДИ 26-61% 7/25% ДИ 12-44% 9/32% ДИ 18-51%

Положительный тест с аутосывороткой указывает на возможную циркуляцию гистамин-высвобождающих аутоантител и имеет умеренную специфичность как маркер этих аутоантител, однако отрицательный тест имеет высокое негативное значение (Maurer М., 2011). С учетом частоты выявления положительного теста и значения отрицательного теста, мы рекомендуем включение теста с аутосывороткой у больных ХИК в перечень рекомендуемых, особенно в случаях тяжелого течения заболевания.

Эффективность антигистаминной терапии

Все больные ХИК принимали Нгантигистаминные препараты I и II поколения в стандартных дозах. В данной выборке преобладали больные, имеющие полный эффект антигистаминных препаратов, что сопоставимо с данными других исследований (Kozel М., 2004) (табл. 12).

Табл. 12. Количество больных ХИК с разной эффективностью антигистаминных препаратов (п=196)

Эффективность антигистаминных препаратов N % (95% ДИ)

Полный эффект 135 69% (62-75%)

Неполный эффект 21 11% (7-16%)

Отсутствие эффекта 40 20% (15-27%)

В данном исследовании установлено, что полный эффект антигистаминной терапии наблюдается у больных с нормальными показателями в клиническом анализе крови и у больных с отрицательной внутрикожной пробой с аутосывороткой. Неэффективность антигистаминной терапии чаще встречается у больных с клиническими проявлениями аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаками кожного васкулита и у больных с тяжелым течением ХИК, что может свидетельствовать об участии иных, кроме гистамина медиаторов в развитии крапивницы и возможности более раннего назначения альтернативной терапии в лечении ХИК.

В группе больных с отсутствием эффекта антигистаминной терапии преобладали пациенты с тяжелым течением ХИК (табл. 13).

Табл. 13. Количество пациентов с разной эффективностью антигистаминных препаратов среди больных с различной степенью тяжести ХИК (п=196)

Количество больных ХИК Число больных с разной степенью тяжести

Легкая Средняя Тяжелая

с полным эффектом (п=135, 69%) 21/16% ДИ 10-23% 81/60% ДИ 52-58% 33/24% ДИ 18-32%

с неполным эффектом (п=21, 11%) 3/14% ДИ 4-35% 11/52% ДИ 32-72% 7/33% ДИ 17-55%

с отсутствием эффекта (п=40, 20%) 2/5% ДИ 1-17% 11/28% ДИ 16-43% 27/68% ДИ 52-80%

Табл. 14. Число больных ХИК с разной эффективностью антигистаминных препаратов среди больных с наличием/отсутствием клинических проявлений аутоиммунных нарушений и/или признаков кожного васкулита (п=196)

Число больных с разной эффективностью антигистаминных препаратов Больные с клиническими проявлениями аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаками кожного васкулита (п=90,46%) Больные без клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаков кожного васкулита (п=106, 54%)

С полным эффектом (п=135) 51/38% (30-46%) 84/62% (54-70%)

С неполным эффектом (п=21) 10/48% (28-68%) 11/52% (32-71%)

С отсутствием эффекта (п=40) 29/73% (57-84%) 11/28% (16-43%)

В группе больных с полным эффектом антигистаминных препаратов статистически значимо чаще встречались больные ХИК без клинических проявлений аутоиммунных заболеваний, неспецифического воспаления и/или признаков кожного васкулита, чем больные ХИК с их наличием. В группе больных ХИК с отсутствием эффекта антигистаминной терапии преобладали больные с наличием клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаков кожного васкулита, чем больные ХИК с их отсутствием (табл. 14).

В группе больных с полным эффектом антигистаминной терапии статистически значимо чаще встречались больные, имеющие нормальные показатели клинического анализа крови, чем больные с воспалительными изменениями крови. В группах больных с неполным эффектом и отсутствием эффекта антигистаминных препаратов частоты больных имеющих воспалительные и нормальные показатели периферической крови статистически значимо не различаются (табл. 15).

Табл. 15. Число больных ХИК с разной эффективностью антигистаминных препаратов среди больных с воспалительными либо нормальными показателями клинического анализа крови (п=196)

Число больных с разной эффективностью антигистаминных препаратов Больные с воспалительными изменениями крови (п=8б, 44%) Больные с нормальными показателями крови (п=110, 56%)

С полным эффектом (п=135) 54/40% (32-48%) 81/60% (52-68%)

С неполным эффектом (п=21) 9/43% (24-63%) 12/57% (37-76%)

С отсутствием эффекта (п=40) 23/58% (42-72%) 17/43% (29-58%)

Табл. 16. Число больных ХИК с разной эффективностью антигистаминных препаратов среди больных с различным результатом внугрикожной пробы с аутосывороткой (п=5б)

Число больных с разной эффективностью антигистаминных препаратов Больные с положительной пробой (п=28, 50%) Больные с отрицательной пробой (п=28, 50%)

С полным эффектом (п=15) 3/20% (6-46%) 12/80% (54-94%)

С неполным эффектом (п=16) 9/56% (33-77%) 7/44% (23-67%)

С отсутствием эффекта (п=25) 16/64% (44-80%) 9/36% (16-61%)

В группе больных ХИК, имеющих полный эффект антигистаминных препаратов статистически значимо чаще встречались больные с отрицательной пробой, чем больные с положительной внутрикожной пробой с аутосывороткой. В группах больных с неполным эффектом и отсутствием эффекта антигистаминных препаратов больные ХИК с отрицательным и положительным результатами внутрикожной пробы с аутосывороткой встречались с одинаковой частотой (табл. 16).

Изучение факторов, связанных с тяжестью ХИК

На основании полученных результатов анализа клинико-лабораторных данных были изучены факторы, влияющие на степень тяжести ХИК. Установлено, что, среди больных ХИК с тяжелым течением преобладали больные с клиническими проявлениями аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаками кожного васкулита (табл. 17).

Табл. 17. Число больных ХИК с разной степенью тяжести среди больных с наличием (отсутствием) клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаков кожного васкулита (п=196)

Число больных с разной степенью тяжести ХИК Число больных с клиническими проявлениями аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаками кожного васкулита(п=90,46%) Число больных без клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаков кожного васкулита (п=106, 54%)

С легкой (п=26) 5/19%(8-38%) ' 21/80%(62-92%)

Со средней (п=103) 42/41% (32-51%) 61/59% (50-68%)

С тяжелой (п=67) 43/64% (53-75%) 24/36% (25-48%)

В группе больных с легким течением ХИК статистически значимо реже встречались больные, имеющие воспалительные изменения в клиническом анализе крови, чем больные с нормальными показателями периферической крови (табл. 18).

Табл. 18. Количество больных с разной степенью тяжести ХИК среди больных с воспалительными и нормальными показателями крови (п=196)

Количество больных ХИК с разной степенью тяжести Число больных с воспалительными изменениями крови (п=86,44%) Число больных с нормальными показателями крови (п=110, 56%)

с легкой (п=26) 6/23% (11-42%) 20/77% (58-89%)

со средней (п=103) 42/41% (32-51%) 61/59% (50-68%)

с тяжелой (п=67) 38/57% (45-68%) 29/43% (32-55%)

В группах больных с легким и средним течением ХИК статистически значимо чаще встречались больные с полным эффектом антигистаминных препаратов, чем больные с отсутствием эффекта (табл. 19).

Табл. 19. Количество больных с различной степенью тяжести ХИК среди пациентов с разной эффективностью антигистаминных препаратов (п=196)

Количество больных с разной степенью тяжести ХИК Число больных с разной зффеї антигистаминных препа сгивностью ратов

С полным эффектом С неполным эффектом С отсутствием эффекта

С легкой (п=26, 13%) 21/80% ДИ 62-92% 3/12% ДИ 3-30% 2/8% ДИ 10-25%

Со средней (п=103,53%) 81/78% ДИ 70-86% 11/11% ДИ 6-18% 11/11% ДИ 6-18%

С тяжелой (п=67, 34%) 33/49% ДИ 38-61% 7/11% ДИ 5-20% 27/40% ДИ 29-52%

В группе больных с легким течением ХИК преобладали больные с отрицательной внутрикожной пробой с аутосывороткой (табл. 20).

Табл. 20. Количество больных ХИК (п=56) с разной степенью тяжести среди больных с различным результатом внутрикожной пробы с аутосывороткой

Количество больных с разной степенью тяжести ХИК Число больных с положительной пробой (п=28, 50%) Число больных с отрицательной пробой (п=28, 50%)

Легкая (п=16) 4/25% (10-50%) 12/75% (50-90%)

Средняя(п=19) 10/53% (32-73%) 9/47% (27-68%)

Тяжелая (п=21) 14/67% (45-83%) 7/33% (17-55%)

Хронические воспалительные заболевания ЖКТ, хронический тонзиллит, хеликобактерная инфекция, хронический аутоиммунный тиреоидит среди больных с разной степенью тяжести ХИК встречались с одинаковой частотой (р<0,05).

ВЫВОДЫ

1. Получены новые данные, обогащающие научную теорию роли аутоиммунных механизмов в патогенезе ХИК: превышение частот измененных ревматологических показателей по сравнению с популяционными значениями, наличие клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления, и/или признаков кожного васкулита у 46% больных ХИК.

2. Превышение популяционных частот сопутствующих заболеваний ЖКТ (у всех больных ХИК), хронического тонзиллита (у 67%), хронического аутоиммунного тиреоидита (у 23%) указывает на роль этих заболеваний в формировании и поддержании симптомов ХИК.

3. Триггерный характер обострений ХИК выявлен у 3/4 обследованных больных.

4. Легкой форме ХИК присущи нормальные показатели периферической крови, отрицательная внутрикожная проба с аутосывороткой, полный эффект Н]-антигистаминных препаратов. Тяжелую форму ХИК характеризуют клинические проявления аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаки кожного васкулита.

5. Доказана связь положительной внутрикожной пробы с аутосывороткой и более тяжелого течения ХИК, частого выявления в сыворотке крови антитиреоидных антител и преобладания неэффективности Нг антигистаминных препаратов.

6. Полный эффект Н1 -антигистаминных препаратов у больных ХИК связан с нормальными показателями клинического анализа крови и отрицательной внутрикожной пробой с аутосывороткой. Неэффективность Нр антигистаминных препаратов связана с клиническими проявлениями аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаками кожного васкулита и тяжелым течением ХИК.

7. Факторами, определяющими объем диагностического обследования у больных ХИК, являются степень тяжести заболевания и чувствительность к антигистаминным препаратам. Всем больным ХИК, обследование для

выявления причины крапивницы должно проводиться только при наличии указаний на какую-либо патологию. При тяжелом течении заболевания и неэффективности Н ] -антигистаминных препаратов показано проведение внутрикожного теста с аугосывороткой, исследование антитиреоидных антител, ревматологических показателей.

8. Доказана высокая диагностическая значимость шкалы Гривса, как инструмента оценки степени тяжести ХИК в процессе ведения больного.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ДИССЕРТАЦИИ

1. Голубчикова Р.Н., Данилычева И.В. Этиология хронической крапивницы. Российский аллергологический журнал, 2009, № 6, стр. 12-17.

2. Голубчикова Р.Н., Данилычева И.В., Реброва О.Ю. Ретроспективный анализ анамнестических и клинико-лабораторных данных больных хронической идиопатической крапивницей. Российский аллергологический журнал, 2011, №4, стр. 23-33.

3. Голубчикова Р.Н., Данилычева И.В. Оценка эффективности антигистаминной терапии у больных хронической идиопатической крапивницей. Российский аллерголошческий журнал, 2012, № 2, стр. 13-18.

4. Голубчикова Р.Н., Данилычева И.В. Хроническая идиопатическая крапивница. Диагностическая проблема. Российский аллергологический журнал, 2012, № 3, стр. 3-6.

5. Голубчикова Р.Н., Данилычева И.В. Диагностическое значение внутрикожного теста с аугосывороткой у больных с обострением хронической идиопатической крапивницы. Российский аллергологический журнал, 2012, № 5, стр. 26-30.

Подписано в печать 07.06.13 Формат60x84/16. Бумага офисная «5уе1:оСору». Тираж 100 экз. Заказ № 377 Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24