Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Микрокарцинома шейки матки: клиника, диагностика, лечение
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Оглавление диссертации Козаченко, Андрей Владимирович :: 2006 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА'1.
1.1. 1.2.
ГЛАВА 2. 2.1. 2.2.
2.3.1.
2.3.2.
2.3.3.
ГЛАВА 3. 3.1.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ С УЧЕТОМ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ АСПЕКТОВ.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Клинико-морфологические особенности рака шейки матки.
Место ВПЧ в процессе канцерогенеза эпителия шейки матки.
Роль ангиогенеза в развитии рака шейки матки.
Значение факторов апоптоза и ингибиторов циклинзависимых киназ в процессе канцерогенеза.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Общая характеристика работы.
Описание лапароскопической тазовой лимфаденэктомии в сочетании с тотальной лапароскопической гистерэктомией.
Иммуногистохимические исследования.
Иммуногистохимическое определение р16.
Иммуногистохимическое определение Ю-67.
Иммуногистохимическое определение СОЪА, УЕОР и
Б1к-1.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. Клиническая характеристика больных микрокарциномой шейки матки.
3.2. Корреляционный анализ клинических показателей больных микрокарциномой шейки матки.
3.3. Новый методический подход к диагностике диспластических изменений и микрокарциномы шейки матки.
3.3.1. Клиническая характеристика материала.
3.3.2. Общеморфологическая характеристика предраковых диспластических изменений и микроинвазивного рака шейки матки.
3.3.3. Иммуногистохимические исследования при дисплазии и микрокарциноме шейки матки.
3.3.3.1. Экспрессия Ю67 при предраковых состояниях и микроинвазивном раке шейки матки.
3.3.3.2. Экспрессия р161Ж4а в эпителии шейки матки при дисплазии и микроинвазивном раке.
3.3.3.3. Факторы ангиогенеза при дисплазиях и микроинвазивном раке шейки матки.
3.3.3.4. Сосудистая плотность в строме шейки матки.
3.4. Анализ выживаемости больных микрокарциномой шейки матки.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Козаченко, Андрей Владимирович, автореферат
Проблема микроинвазивного поражения шейки матки до настоящего времени остается противоречивой в вопросах, касающихся как диагностики, так и оценки прогностических факторов и методов лечения этой патологии (Creasman WT, 1985; Morgan PR, 1993).
Успехи, достигнутые за последние десятилетия в диагностике и лечении рака шейки матки, чрезвычайно велики. Введение в ежедневную врачебную практику цитологических методов скрининга привело к значительному уменьшению удельного веса поздних стадий этого заболевания. Практически за эти годы клиницисты почти полностью переключились на лечение ранних и преинвазивных форм рака шейки матки.
Подобное изменение инфраструктуры нозологии естественно потребовало разработки экономных щадящих методов хирургического вмешательства с возможностью сохранения репродуктивной функции женщины. Однако на фоне указанных выше достижений возникли проблемы другого порядка. Так, спустя 5 и более (до 18) лет у больных, подвергшихся экономным оперативным вмешательствам по поводу преинвазивных и начальных микроинвазивных форм рака шейки матки, стали возникать рецидивы рака даже в тех случаях, когда первичный очаг в соответствии с современными клинико-морфологическими критериями был удален радикально. Кроме того, одновременно стала нарастать абсолютная частота железистых раков шейки матки с плохо очерченной микроскопической семиотикой преинвазивных стадий.
Анализ данных мировой литературы по этим вопросам в сопоставлении с результатами исследований, посвященных изучению молекулярной биологии злокачественных клеток, высвечивает две грани сложной проблемы рака шейки матки - клиническую и биологическую. С клинических позиций следует предполагать, что так называемые микроинвазивные раки являются неоднородной группой, искусственно выделенной по формальным признакам - протяженности поражения и глубине инвазии. Об этом свидетельствуют и бесконечные пересмотры самих критериев для установления микроинвазивной карциномы шейки матки.
Термин «микроинвазивная карцинома» был введен G.Mestwerdt в 1947 году. В 1961 году по классификации FIGO этот процесс рака шейки матки был обозначен как стадия IA - ранняя стромальная инвазия. В 1974 г Американское общество акушеров-гинекологов под микроинвазивной карциномой шейки матки понимало поражение, не превышающее по глубине инвазии 3 мм и без раковых эмболов в просвете сосудов. В 1985 году FIGO пересмотрела свои подходы и стала расценивать эту патологию как преклиническую инвазивную карциному, диагностируемую при микроскопии, причем стадия IA1 - минимальная инвазия, а стадия IA2 -инвазия до 5 мм, протяженностью до 7 мм. В 1994 году FIGO снова пересмотрела классификацию и к стадии IA1 стали относить поражение с инвазией до 3 мм, протяженностью до 7 мм, а к стадии IA2 - поражение с инвазией от 3,1 до 5 мм, протяженностью до 7 мм.
В настоящее время под этим термином понимают раковое поражение шейки матки, при котором опухолевая инвазия не превышает 5 мм, а по протяженности не превышает 7мм.
Своего рода подтверждением неоднородности микроинвазивного рака шейки матки следует считать множество клинических наблюдений, когда у ряда больных с микроинвазивной карциномой, перенесших щадящие хирургические операции, возникали метастазы в регионарных лимфатических узлах, которые, как известно, при подобных вмешательствах не удаляются.
Определенную ясность в этот вопрос могут внести результаты более тонких молекулярно-генетических исследований, способных высветить другую грань проблемы рака шейки матки, а именно - его биологические особенности. За последние годы накопились данные, свидетельствующие о возможности применения с прогностической целью при раке шейки матки показателей состояния и экспрессии онкогенов (р53, р21, Нег-neu-2, BcI-2 и др.), маркеров пролиферативной активности клетки (PCNA, Ki67), функциональной активности генов, регулирующих ангиогенез (VEGF, его рецепторов), концентрации веществ, обеспечивающих необходимый уровень адгезии клеток (Cadherin). Однако все эти данные носят разрозненный характер, не апробированы на систематизированном значительном количестве клинических наблюдений, а в отдельных научных направлениях, таких как связь рака шейки матки с вирусами, чрезвычайно интересные молекулярно-вирусологические данные не интегрированы в повседневную клиническую практику.
Из вышесказанного следует, что проблема клинического течения, выбора адекватной терапии, прогнозирования результатов лечения и социальной реабилитации больных с микроинвазивными формами рака шейки матки весьма актуальна и на сегодняшний день, особенно в свете последних достижений молекулярной биологии, и требует поиска новых концептуальных подходов для ее решения.
Цель исследования: усовершенствование методов диагностики и лечения больных микроинвазивной карциномой шейки матки на основе внедрения в клинику методов молекулярной биологии.
Задачи исследования:
1. Провести анализ клинического течения заболевания микроинвазивным раком шейки матки с учетом отдаленных результатов, в том числе рецидивов заболевания.
2. Определить степень экспрессии маркеров пролиферации, факторов ангиогенеза при различных клинико-морфологических вариантах микроинвазивного рака шейки матки с последующим установлением прогностической значимости каждого из них.
3. Установить связь между экспрессией ассоциированного с ВПЧ-инфекцией белка р16шк4а и особенностями клинического течения микроинвазивного рака шейки матки.
4. Провести сравнительный анализ адекватности различных методов лечения больных микроинвазивным раком шейки матки.
5. Уточнить показания и детализировать технические особенности эндоскопической лимфаденэктомии у больных микрокарциномой шейки матки.
Научная новизна
В результате проведенного исследования впервые разработана всесторонняя клинико-морфологическая семиотика микроинвазивного рака шейки матки с оценкой значимости как традиционно используемых методов диагностики (кольпоскопия, цервикоскопия, гистерскопия), так и новых перспективных методов диагностики (иммуногистохимическое определение маркеров пролиферации, факторов ангиогенеза, ВПЧ-ассоциированных белков). Изучена диагностическая ценность магнитно-резонансной томографии для ориентировочной оценки глубины инвазии опухоли в подлежащие ткани шейки матки и уточнения состояния регионарных лимфатических узлов.
Впервые установлена коррелятивная связь между экспрессией продуктов различных онкогенов, факторов ангиогенеза с особенностями клинического течения разных вариантов микроинвазивного рака.
Полученные данные позволили индивидуализировать методы лечения больных этой патологией и обосновать целесообразность проведения экономных хирургических вмешательств с сохранением всех основных функций женского организма, включая детородную. Разработаны показания и определены условия для применения лапароскопического доступа при хирургическом лечении больных микроинвазивным раком шейки матки.
Определены перспективные направления научных исследований по изучению предраковой трансформации многослойного плоского эпителия с учетом степени пролиферативной активности эпителиальных клеток в различных пластах, особенностей ангиоархитектоники подлежащей стромы, степени экспрессии ассоциированных с ВПЧ-инфекцией белков.
Практическая значимость
Определены оптимальные лечебно-диагностические мероприятия при различных стадиях микроинвазивного рака шейки матки соответственно протяженности, глубине инвазии опухоли, наличию раковых эмболов в просвете кровеносных и лимфатических сосудов, состоянию регионарных лимфатических узлов, а также гистологическим особенностям опухоли.
Разработан алгоритм иммуногистохимического анализа плоскоэпителиальных поражений шейки матки, позволяющий дифференцировать реактивные изменения в покровном эпителии от истинного диспластического или неопластического процесса, что позволяет обоснованно выбирать необходимый объем хирургического лечения.
Определены показания для применения магнитно-резонансной томографии у больных микрокарциномой при преимущественной локализации опухолевого процесса в цервикальном канале после перенесенных ранее вмешательств на шейке матки. Представлены диагностические критерии микрокарциномы шейки матки при проведении магнитно-резонансной томографии.
Разработаны условия отбора больных для выполнения экономных хирургических вмешательств с сохранением репродуктивной функции. Предложены молекулярно-биологические параметры для определения индивидуального прогноза течения заболевания, позволяющие решить вопрос о возможности сохранения детородной функции.
Положения, выносимые на защиту
1. Отсутствие специфических клинических проявлений у больных микроинвазивным раком шейки матки требует активного выявления предраковых состояний и начальных форм рака шейки матки с использованием иммуногистохимического определения специфических белков, принимающих участие в процессе канцерогенеза.
2. Экспрессия белка р16ШК4а - ингибитора циклинзависимых киназ - в эпителии шейки матки достоверно свидетельствует о диспластических изменениях в нем и позволяет дифференцировать эти изменения с реактивными состояниями.
3. Применение неинвазивного метода диагностики микрокарциномы шейки матки - магнитно-резонансной томографии - позволяет уточнить глубину инвазии и протяженность опухоли, что способствует выбору адекватного лечебного воздействия.
4. Выбор метода хирургического лечения определяется глубиной инвазии и протяженностью опухоли, наличием раковых эмболов в просвете лимфатических щелей, возрастом больной, состоянием ее репродуктивной функции. Использование лапароскопического доступа при выполнении тазовой лимфаденэктомии позволяет существенно облегчить послеоперационную реабилитацию больной без увеличения частоты осложнений и рецидивов заболевания.
Апробация диссертационного материала
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на международных конгрессах «Новые технологии в гинекологии» (Москва, 2003), «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2004), VIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2004), II конгрессе Российского и немецкого обществ акушеров-гинекологов (Москва, 2005), «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2005), «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2006), Первом международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2006), заседании проблемной комиссии 01.06 «Диагностика и лечение гинекологических заболеваний» при научном совете по акушерству и гинекологии РАМН и Минздравсоцразвития России (Москва, 2005), заседании Московского онкологического общества (Москва, 2005), Российском научном форуме «Мать и" дитя» (Москва, 2005).
Внедрение результатов исследования
Разработанные принципы ведения больных микрокарциномой шейки матки внедрены в практику отделения оперативной гинекологии ГУ НЦ АГиП РАМН. Результаты работы используются на семинарах, лекциях и практических занятиях по повышению квалификации врачей акушеров-гинекологов из разных регионов России и стран ближнего зарубежья.
По материалам диссертации опубликовано 27 научных работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе глава в руководстве «Эндоскопия в гинекологии», Москва, Медицина, 2000; и глава в руководстве для практикующих врачей «Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии», Москва, Литтерра, 2005.
Структура и объем диссертации
Диссертация представлена в традиционном виде, состоит из 4 глав, которые включают введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации. Список литературы состоит из 343 источников (72 - на русском и 271 - на иностранных языках). Диссертация изложена на 278 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 24 таблицами, 96 рисунками.
Работа выполнена в ГУ НЦ АГиП РАМН (директор - академик РАМН, профессор В.И.Кулаков) в отделении оперативной гинекологии (руководитель - академик РАМН, профессор Л.В.Адамян); комплекс иммуногистохимических исследований проводился в лаборатории молекулярной патологии (руководитель - профессор А.И.Карселадзе) ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И.Давыдов).
Заключение диссертационного исследования на тему "Микрокарцинома шейки матки: клиника, диагностика, лечение"
Какие выводы можно сделать из полученных нами данных об особенностях васкуляризации стромы шейки матки при дисплазии и микроинвазивном раке?
Очень интересными на наш взгляд являются следующие отмеченные нами особенности:
1) Число сосудов, расположенных субэпителиально, увеличивается и под нормальным эпителием без резко выраженных диспластических изменений, если толщина покровного пласта нарастает за счет клеточного размножения. Вполне возможно, что это компенсаторная реакция, призванная увеличить парциальное давление кислорода и других питательных веществ для большего числа клеток на единицу площади и никак не связан с феноменом злокачественного роста.
2) Число кровеносных сосудов резко нарастает вокруг эпителия, инвагинирующегося в строму. Подчеркнем еще раз, что природа инвагинирующихся клеток не влияет на ангиоматозную реакцию. Значительно выраженный ангиоматоз можно видеть не только вокруг инвазивного рака, но и реактивных акантотических тяжей, представленных совершенно зрелым высокодифференцированным эпителием. Этот факт известен как в клинической, так и в экспериментальной медицине [340], однако онкологи и онкоморфологи не уделяли ему должного внимания. В общебиологическом аспекте это, по видимому, филогенетически древняя реакция - реакция мезенхимы на появление в ней массива эпителиальных клеток.
3) Разница в васкуляризации стромы в цервикальном канале, вокруг цервикальных желез и в эктоцервиксе. Как уже было отмечено нами выше, плотность микрососудов в строме цервикального канала гораздо выше, чем вблизи у эктоцервикса. Эта закономерность четко выявляется у всех больных и является отражением нормальной ангиоархитектоники органа. Но мы особо заостряем внимание на этих особенностях потому, что незнание или недоучет нормального микроциркуляторного русла шейки матки породили множество необоснованных выводов. Самый главный из которых категорически утверждает, что под диспластически измененным покровом шейки матки микрососудистая сеть развита значительно сильнее, чем под покровом, представленным микроскопически не измененными нормальными клетками. Такое впечатление, а оно действительно создается при беглом изучении материала, обманчиво и вот по какой причине. При сравнении участков стромы под дисплазией и нормой в огромном большинстве случаев исследователи, сами того не сознавая, выбирают несравнимые участки. За небольшими исключениями диспластически измененный эпителий локализуется в эндоцервиксе, где сосудов изначально много, а нормальные участки, которые берутся под эктоцервиксом, в обычных случаях также исходно менее васкуляризированы. Отсюда и «разница» в плотности сосудов между нормой и дисплазией. Справедливость нашего критического подхода к трактовке указанного вопроса обоснована, с одной стороны, знакомством с некоторым иллюстративным материалом к статьям, в которых предпринимается попытка доказать наличие «обширной субэпителиальной сосудистой сети» вокруг пренеопластических и ранних инвазивных поражений шейки матки, а с другой стороны, результатами собственных исследований тех случаев, когда диспластические явления захватывали эпителий, покрывающий как экто-, так и эндоцервикс. У этих больных под диспластическим эпителием в цервикальном канале действительно выявлялась богатая капиллярами сосудистая строма, однако в области эктоцервикса под покровом, состоящим из клеток с такими же диспластическими изменениями, сосудистый компонент был более чем скудным. Таким образом, принятое в литературе мнение об интенсификации ангиогенеза субэпителиальных слоев, покрытых диспластически трансформированным эпителием, кажется основанным на методически неадекватной оценке материала. Но означает ли наша критическая оценка данных литературы полную несостоятельность концепции о существовании сосудистой реакции на диспластический процесс'в эпителии? Конечно нет. На наш взгляд организм действительно реагирует на преканцероматозные изменения в эпителиальном покрове, но эта реакция носит в некотором роде специфический характер. Как мы уже описывали в этом разделе, под эпителием с выраженными диспластическими изменениями почти всегда обнаруживаются участки ангиоматоза, обладающие некоторым структурным своеобразием. Они представляют собой сеть своего рода сообщающихся между собой тонкостенных синусоидных сосудов, образующих сплошной массив с минимальной толщины прослойками. Описанные очаги содержат разрозненные группы лимфоидных клеток, гистиоцитов очень редко с формированием мелких фолликулоподобных скоплений лимфоцитов. Создается впечатление, что это единый сосудисто-клеточный комплекс, а не участок богатый сосудами, который в последующем был инфильтрирован лимфо-гистиоцитарными элементами.
Описанный многими авторами и используемый патологоанатомами признак - наличие крупных скоплений лимфоидных элементов, иногда с формированием фолликулов с центрами размножения, свидетельствующий в пользу наличия инвазивного рака, по нашим данным является или поздним феноменом, возникающим на стадии инвазии или же отражением другого сопутствующего процесса - воспалительной реакции на изъязвление покрова шейки матки или репаративных изменений после предшествующей биопсии.
Структуры же, которые мы выделили в отдельную группу, по видимому, отражают некоторый иммунологический феномен, призванный реагировать на антигенное изменение клеток покрова и требует дальнейшей специальной расшифровки с помощью современных тонких молекулярных методов исследования.
Какова роль УЕОБ в процессах предраковых изменений и микроинвазивного роста рака в шейке матки?
Из полученных нами результатов изучения материала с помощью иммуногистохимической окраски на УЕвР обсуждения заслуживают следующие находки.
УЕОБ положительно окрашивается в нормальном плоскоэпителиальном покрове. Правда, при этом иммунореактивность проявляют клетки базального, реже - парабазальных слоев. Крайне редко можно обнаружить единичные иммуноположительные клетки в вышележащих слоях, однако цитоплазма ороговевающих клеток всегда дает отрицательную реакцию. Надо думать, что такое распределение УЕСР-экспрессирующих клеток отражает определенный базисный уровень этого фактора, постоянно находящегося в камбиальных элементах покровного эпителия, к тому же в максимальной близости от подлежащей стромы. В некоторой степени, справедливость подобного предположения подтверждается другими микроскопическими находками. В частности, УЕОР-положительные клетки в цервикальных железах чаще обнаруживаются среди резервных клеток, то есть опять таки в клеточных элементах, предназначенных для пролиферации.
Вторым важным феноменом, на котором, на наш взгляд, следует заострить внимание, это изменение числа УЕОР-положительных клеток в очагах инвагинации эпителия. Независимо от природы клеток покровного эпителия в очаге инвагинации в строму, будь то реактивный акантоз или микроинвазия рака, экспрессия УЕвР в них существенно нарастает. Как уже указывалось выше, вокруг этих же самых очагов, также независимо от степени зрелости или анаплазии эпителиальных клеток происходит увеличение числа кровеносных сосудов. Отсюда и наше предположение, что этот феномен с обеими составляющими его компонентами является общебиологическим адаптивным механизмом, отражающим реакцию на пространственное взаимопроникновение разных тканевых структур в условиях целостного организма.
Как же меняется экспрессия VEGF в процессе нарастания дисплазии в эпителиальном покрове шейки матки? Число VEGF-положительных клеток при этом параллельно повышается. Правда, чисто в количественном плане иммуноположительных клеток чуть больше, они занимают площадь чуть шире, выходят за те границы, которые очерчены традиционно принятыми параметрами, используемыми для установления степени дисплазии (одна треть толщины покрова, две трети и т.д.). опять таки, эта закономерность не касается ороговевших клеток независимо от их цитологической зрелости. VEGF не определяется в очень полиморфных эпидермизированных клетках, даже в раке in situ, представленном структурами зрелого плоскоклеточного рака.
Положительно реагируют на VEGF диспластически измененные клетки железистого типа, находящиеся иногда очень глубоко в строме на значительном расстоянии от плоскоклеточного покрова. Итак, VEGF в диспластически измененных клетках содержится в достаточном количестве, но отражается ли на ангиоархитектонике стромы факт наличия VEGF в эпителии? Как показывают наши данные, за исключением процесса инвагинации, степень экспрессии VEGF в эпителиальных клетках покрова не отражается в целом на плотности кровеносных сосудов в подлежащей строме. Тут, возможно, играет роль и низкая диффузия VEGF за пределы клетки, если она вообще происходит, и отсюда - отсутствие паракринного эффекта на большом расстоянии от эпителиального пласта.
Степень развития сосудистой сети в таком случае может зависеть и от наличия VEGF в стенках кровеносных сосудов. Мы регистрировали положительную иммунореактивность к VEGF как в эндотелии сосудов, так и в перицитарных клетках и, таким образом, высокая степень васкуляризации стромы может быть вызвана большим числом УБвР-содержащих клеток в стенках сосудов, но это предположение требует доказательств, основанных на результатах иных методических подходов, поскольку, как уже отмечено выше, положительная окраска эндотелиальных клеток при использовании любых гистохимических реактивов - феномен, требующий весьма критической оценки. Порой, очень трудно исключить чисто механическое оседание продукта реакции на интиме сосудов. Но даже если этот сосудистый компонент и играет роль в создании определенной среды для роста опухоли, то он, по-видимому, не единственный и следует искать и выявлять другие звенья и механизмы этого сложного процесса. Как выяснилось, такое альтернативное объяснение существует, но пока мы перейдем к его изложению и анализу с других теоретических позиций, подведем черту под результатами, полученными при исследовании особенностей экспрессии Р1к-1 при предраке и микроинвазивном раке шейки матки.
Первая особенность экспрессии Р11<-1, которая должна быть отмечена, - четкое присутствие этого фактора в эпителиальных клетках. Мы особо подчеркиваем этот факт, поскольку авторы, изначально изучавшие Р1к-1, считали обязательной локализацией для него стенку сосуда, а другие случаи положительной иммуногистохимической реакции на Р1к-1 рассматривали как артефакт. В последнее время уже становится общепринятым тот факт, что Р1к-1 достоверно присутствует в целом ряде клеточных популяций неангиогенной природы и эпителий шейки матки в этом смысле не является исключением. Характер распространения и экспрессии Р1к-1 принципиально совпадает с таковым для УЕОР, но как уже было отмечено, реакция на Р1к-1 значительно менее интенсивна.
Р1к-1, также как и УЕОР, в норме экспрессируется базальными клетками эпителиального покрова, резервными клетками цервикальных желез и выстилкой цервикального канала. Аналогично, VEGF отсутствует в ороговевающем эпителии как в норме, так и при дисплазии и раке in situ. Flk-1 в отличие от VEGF, чаще определятся в инвазивном раке в следовых количествах. Нет его и в гистиоцитах. Зато в сосудах, как эндотелии, так и, особенно, в перицитарных структурах Flk-1 всегда четко экспрессируется. Положительная иммунореактивность Flk-1 отмечается в гладких мышцах, не только окружающих стенку сосуда, но и находящихся свободно в строме вдали от сосудов.
Для того чтобы ориентироваться в полученных данных, следует на время отвлечься от ангиогенеза и обратиться к биохимической природе VEGF и Flk-1. Дело в том, что открыв стимулирующее воздействие VEGF на рост сосудов, ученые постепенно стали забывать, что VEGF - митоген и активация ангиогенеза происходит за счет увеличения числа митозов в эндотелии. К счастью, указанная однобокость трактовки механизма действия VEGF была осознана и стала очевидным, что VEGF стимулирует митозы не только в эндотелии сосудов, но и в других структурах, прежде всего аутокринных. Кроме того, выяснилось, что VEGF особо остро реагирует на снижение парциального давления кислорода в окружающих тканях и активизируется в условиях гипоксии любого генеза. Точно таким же образом не следует упускать из виду тот факт, что Flk-1 является рецептором VEGF, но по химической природе это рецептор печеночной киназы, обладающий широким спектром функций в сложнейших метаболических процессах организма.
С -учетом вышеприведенных поправок мы можем продолжить анализ результатов и обратиться к чрезвычайно интересному аспекту -сопряженности функций и р16 и VEGF, а также Ki67 и VEGF.
По нашим данным получается, что как в плоском, так и железистом эпителии шейки матки, если клетка дает положительную реакцию на р16, она обязательно экспрессирует VEGF как в условиях физиологической нормы, так и при неопластических состояниях и микроинвазивном раке. Есть ли что-нибудь общее в метаболизме обоих веществ? Пересекаются ли из метаболические пути? Оказалось, что да. В ряде исследований показано, что степень экспрессии р16 во многом, если не полностью, зависит от белков Е6 и Е7. с другой стороны, выяснилось, что те же самые белки Е6 и Е7 сильно влияют на активность УЕОР.
Поскольку инициирующая роль в патогенезе рака шейки матки папилломавирусной инфекции сегодня не подвергается сомнению, то последовательность событий на клеточном, молекулярном уровне можно представить в следующем виде: вирус папилломы человека запускает цепь метаболических изменений, в которой важнейшее значение имеет экспрессия онкогенов Е6 и Е7, индуцирующих повышение в клетке уровня ингибитора циклин-зависимой киназы р 16. С другой стороны, Е6 и Е7 активируют и УЕОР, который является митогеном, приводящим к возрастанию пролиферации клеток, в том числе и клеток, входящих в структуру стенок кровеносных сосудов (эндотелий, перициты). С этой точки зрения ангиогенетические свойства УЕОР являются одной из граней его функции. В процессе бластомогенеза в шейке матки на стадии пренеопластических изменений основной биологический смысл гиперэкспрессии УЕОР заключается, видимо, в обеспечении высокой пролиферативной активности эпителиальных клеток покровного эпителия, что доказывается и уровнем метки Кл67 в ядрах этих клеток, совпадением клеточных популяций, окрашивающихся одновременно как на р16, так и на УЕОР и на Кл67. Более того, появление в покровном эпителии, именно в этих клетках и Р1к-1, по-видимому, является своего рода рекрутированием их в популяцию пролиферирующих элементов путем включения рецепторных к УЕОР механизмов.
Что же касается роли разбираемых факторов в участках уже свершившейся инвазии, сформированных структур инвазивного рака, то на этой фазе особо выпукло проявляется их функциональная разносторонность: срабатывают и реализуются оба механизма -повышение пролиферативной активности клеток рака и интенсификация ангиогенеза.
Весьма наглядно эта многонаправленность действия VEGF, р16, Ki67 и Flic-1 выявляется на многократно приводимом нами примере: в участке сформированного крупного очага рака структуры солидного типа и участки, содержащие разрозненные единичные клетки рака демонстрируют разные типы иммунореактивности названных факторов.
Клетки в солидном участке красятся так: р 16+, Ki67-, VEGF-, Flk-1-; сосудов .внутри солидных пластов крайне мало или вообще их нет.
В очагах роста разрозненных клеток рака р16-, Ki67+, VEGF+, Fllc-1+; вокруг много мелких сосудов.
Таким образом, при свершившейся инвазии VEGF и Flk-1 участвуют в морфогенезе рака, модулируя долевое соотношение стромы (сосудов) и паренхимы (преобладание изолированных или ассоциированных клеточных масс) и, косвенно, опосредованно влияют на характер дальнейшей инвазии опухоли.
Подытоживая обсужденные в данной главе результаты можно следующим образом охарактеризовать значение изученных нами факторов ангиогенеза.
Процесс диспластических изменений в покровном эпителии шейки матки, запускаемый вирусом папилломы человека, включает стадию активации VEGF и Flk-1. Традиционно известные в литературе как фактор ангиогенеза и его рецептор, они обладают более широким спектром свойств, определяют способность клеток к пролиферации и дифференцировке. Их ангиогенный потенциал является частным проявлением указанных свойств.
На разных стадиях бластомогенеза в эпителии шейки матки реализуются разные функциональные способности УЕОБ и Р1к-1 как аутокринными, так и паракринными способами регуляции.
Исключительно ангиопоэтический эффект на преинвазивном этапе малозначителен. Нарастание плотности кровеносных сосудов происходит в одинаковой мере вокруг инвагинатов как из зрелых дифференцированных неопухолевых клеток, так и клеток рака. Такая идентичность интенсивности ангиоматозной реакции свидетельствует скорее всего о ее неспецифическом характере, не связанном с процессом малигнизации.
На преинвазивной стадии организм реагирует на нарастающую дисплазию в покрове шейки матки более специфическим образом -формированием тонкого слоя сосудистой сети, инфильтрированной лимфогистиоцитарными элементами, своего рода ассоциированной формой иммунного ответа.
После начала инвазии соотношение удельного веса разных функций УЕвР и Р1к-1 на разных фазах роста опухоли меняется и зависит от разных ступеней морфогенеза рака.
Глубинные патогенетические механизмы и разветвленные метаболические пути, по которым протекает ангиогенез, индуцированный вирусом папилломы человека, в шейке матки, безусловно требуют дальнейшего тщательного мультидисциплинарного изучения, однако уже на данном этапе наших знаний мы можем рекомендовать в ежедневную клинико-диагностическую практику комплекс гистохимических признаков, заключающийся в следующем. Клетки эпителиального покрова шейки матки, дающие одновременную положительную гистохимическую реакцию на р16, УЕОБ и Р1к-1 относятся, безусловно, к клеткам диспластического типа и не могут встречаться при реактивных состояниях.
Таким образом, резюмируя результаты гистологических исследований, включающих иммуногистохимическое определение ряда белков, характеризующих пролиферативную активность клеток, проявления ВПЧ-инфекции и особенности ангиогенеза, мы пришли к следующим заключениям.
Точная диагностика преинвазивных и ранних инвазивных состояний в плоском эпителии шейки матки во многом затруднена из-за отсутствия объективных критериев, характеризующих диспластическую клетку. По указанной причине многие ранние фазы микроинвазии и тяжелые диспластические изменения на практике не диагностируются, поскольку они не укладываются в традиционные представления о морфологических параметрах дисплазии и каноническую схему малигнизации шеечного эпителия по ступенчатому принципу ЦИН 1-2-3. Инвазия рака может начаться из клеток покрова фенотипически зрелого типа.
Маркер пролиферативной активности Клб в нормальном плоскоэпителиальном покрове накапливается в незначительном количестве в ядрах клеток базального слоя. Нарастание диспластических изменений в эпителиальном покрове сопряжено со значительным увеличением числа клеток с К167-положительными ядрами, в том числе и койлоцитах, и - главное - расширение разброса этих клеток в поверхностных слоях покрова, что объективно документирует значительное преобладание процессов пролиферации над процессами дифференцировки при нарастании дисплазии. Клетки микроинвазивного рака на начальной стадии экспрессируют Ю67 в 100% и лишь после увеличения площади инвазии возникают участки зонального чередования Ю67-положительных (в мелких цугах и отдельных россыпях) и Ю67-отрицательных (в солидных пластах) клеток.
Ингибитор циклинзависимой киназы р16 практически не определяется в нормальном эпителии шейки матки и с четким постоянством экспрессируется при дисплазии как плоского, так и железистого эпителия, количественно коррелируя со степенью диспластических изменений. В участках инвазивного рака характер экспрессии р16 зависит от микроскопической структуры рака. Ярко интенсивная окраска на р16, наблюдаемая в солидных пластах, значительно снижается в мелких цугах и отдельных инвазирующих опухолевых клетках.
Степень общей васкуляризации субэпителиальных участков стромы шейки матки различается в зависимости от толщины эпителиального покрова и повышается по мере нарастания числа клеток в плоскоэпителиальном пласте. Характер диспластических изменений в плоском эпителии количественно не коррелирует с ангиоархитектоникой стромы, но сопряжен с развитием качественно иной перестройки основы с появлением ассоциированной клеточно-сосудистой реакции иммунного типа. Характер перестройки сосудистого русла однотипный как вокруг реактивных инвагинатов эпителия в строму, так и при ранних стадиях инвазии, что дает основание расценивать явления ангиогенеза как общебиологический феномен - ответ стромальных элементов на нарушение эпителиально-стромальной границы.
Сосудисто-эндотелиальный фактор роста УЕОБ экспрессируется в норме в базальных и парабазальных клетках покровного плоского эпителия и резервных клетках эндоцервикса. Число УЕОЕ-иммунореактивных клеток увеличивается параллельно с нарастанием диспластических изменений в покровном эпителии, в клетках, инвагинирующихся в строму независимо от того, являются эти инвагинаты реактивной или опухолевой природы. Гиперэкспрессия УЕСР на начальном этапе микроинвазии позлее по мере прогрессирования опухолевого роста уступает место зональному характеру распределения УЕОР-положительных клеток только по фронту инвазивного роста рака.
Белок Ак-1 - рецептор УЕвР - экспрессируется кроме эндотелия и гладкомышечных клеток в базальных клетках нормального плоскоэпителиального покрова и резервных клетках эндоцервикса. Его экспрессия повышается при нарастании дисплазии и резко активируется при инвагинации эпителия в строму и микроинвазии. В инвазивном раке Шс-1 выявляется в клетках, находящихся по фронту роста и отсутствует в сформированных крупных солидных пластах.
На преинвазивной стадии диспластических изменений в плоском эпителии шейки матки р16, УБвР и Шс-1 экспрессируются однотипно, в одних и тех же структурах, что дает основание определить причинную зависимость ангиогенных факторов от инфекции вирусом папилломы человека. Отсутствие на этом этапе повышенного ангиогенеза в строме субэпителиально свидетельствует в пользу допущения, что оба ангиогенных фактора действуют как триггеры пролиферативной активности эпителия. На стадии инвазивного роста оба свойства УЕвР и Ак-1 как митогенные, так и ангиогенные, проявляются с определенной цикличностью или одновременно в зависимости от фаз морфогенеза инвазивного плоскоклеточного рака.
Сочетанная иммуноэкспрессия р16, Кл67, УЕвР и А1<-1 свидетельствует о глубоких нарушениях метаболизма клетки пренеопластического характера. Одновременная положительная иммуногистохимическая реакция в клетке на р16, Кл67, УЕвР и Ак-1 не может быть реактивной природы. Клетка с подобной реакцией должна быть расценена как диспластический элемент, степень выраженности которой дальше детализируется с учетом параметров традиционной морфологии.
3.3. Анализ выживаемости больных микрокарциномой шейки матки
Нам удалось получить информацию об отдаленных результатах проведенного лечения у 139 больных микроинвазивным раком шейки матки. Длительность катамнеза в этой группе больных составила от 1,5 до 22 лет. Указанные сроки наблюдения позволили оценить не только ближайшие, но и отдаленные результаты проведенного лечения. Длительность катамнеза от 1,5 до 5 лет была у 73 больных, 6-10 лет - у 30 больных, 11-15 лет-у 14 больных, более 16 лет-у 22 больных.
В основной клинической группе (80 больных) рецидив рака шейки матки был выявлен только у 1 пациентки.
Все больные микрокарциномой шейки матки (139 женщин) были разделены на 2 группы в зависимости от характера течения заболевания и безрецидивной выживаемости. Первую группу составили живые больные без рецидива рака шейки матки и больные, умершие от интеркуррентных заболеваний (132 женщины). Во вторую группу вошли пациентки с гистологически верифицированным рецидивом рака шейки матки (7 больных).
Возраст больных микрокарциномой шейки матки, у которых возник рецидив заболевания, на момент выявления первичной опухоли варьировал от 50 до 66 лет. У 5 больных был плоскоклеточный рак с глубиной инвазии до 3 мм, в 2 случаях - аденокарцинома. Среди больных плоскоклеточным раком в одном случае опухоль была с ороговением, у другой больной были обнаружены опухолевые клетки в просвете лимфатических сосудов. Всем 7 больным, у которых возник рецидив заболевания, было проведено хирургическое лечение: 4 пациенткам -конизация шейки матки, 2 - пангистерэктомия (в одном случае в сочетании с тазовой лимфаденэктомией), 1 — криодеструкция шейки матки. Ни у одной больной с рецидивом рака шейки матки не использовался лапароскопический доступ. Из 7 больных у 5 рецидив заболевания развился через 2 года после проведенного лечения (у одной пациентки из их числа отмечался повторный рецидив через 4 года), у 1 - через 4 года, у 1 - через 5 лет с повторным рецидивированием и возникновением гистологически верифицированного метастаза опухоли в легкое через 8 лет. Всем больным с рецидивом рака шейки матки проводилось лучевая терапия, 2 из их числа в сочетании с расширенным хирургическим вмешательствам (у больных после конизации шейки матки).
При проведении статистического анализа клинического материала выявлены статистически значимые различия в некоторых сопоставимых параметрах больных 1 и 2 группы, которые отражены в таблице 24, где I -критерий Стьюдента (при р<0,05).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Козаченко, Андрей Владимирович
1. Адамян JI.B., Козаченко A.B. Применение эндоскопического доступа при хирургическом лечении рака тела и шейки матки // Системный анализ и управление в биомедиципских системах, 2002. т.1. - №3. - стр.221-223.
2. Адамян JI.B., Козаченко A.B. Лапароскопическая хирургия в онкогинекологии // Материалы VIII Российского онкологического конгресса. -М.: 2004. с.40-42.
3. Адамян Л.В., Козаченко A.B. Хирургическое лечение микрокарциномы шейки матки // Медицинская кафедра, 2005. №3 (15). - с.108-112.
4. Аполихина И.А. Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.: 1999. - 22 с.
5. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Огрызкова В.Л., Антонова И.Б. Принципы лечения пре- и микроинвазивного рака шейки матки // Практическая онкология, 2002. т.З. - №3. - с. 173-177.
6. Винокур М.Л. Микроинвазивный рак шейки матки 1а стадии : Дисс. докт. мед. наук. -М.: 1982.-315 с.
7. Вишнякова C.B., Пекарев О.Г., Ефремов A.B., Ширинский B.C., Черных Е.Р. Возможности оптимизации лечения патологии шейкн матки // Гинекология, 2003. т.5. - №3. - с. 115-117.
8. Владимирская Е.Б. Апоптоз в регуляции клеточного равновесия и формировании опухолевого роста // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2003. т.2. - №1. - с.5-11.
9. Гинекология по Эмилю Новаку / Под ред. Дж.Берека, И.Адаши, П.Хиллард. М.: Практика, 2002. - 896 с.
10. Гланц С. Медико-биологическая статистика, (пер. с англ.) М.: Практика, 1999.-459 с.
11. Глебова Н.Н., Трубина Т.Б., Трубин В.Б., Короткова JI.A. Реабилитация женщин, перенесших разрывы шейки матки при первых родах // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М.: 2003. - с.321.
12. Голованова В.А., Новик В.И., Гуркии Ю.А. Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально активных девушек-подростков // Вопр. онкол., 1999. т.45. -№6. -с.623-626.
13. Голубкова О.В. Оптимизация тактики ведения женщин с доброкачественными заболеваниями шейки матки при помощи методов радиохирургии и озонотерапии: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.: 2003, 23 с.
14. Елисеева С.В., Гуляева Н.К., Коротких И.Н. Радиоволновая хирургия в амбулаторной практике // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 2004.-c.348.
15. Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., Франк Г.А. и др. Неплоскоклеточпый рак шейки матки: исследование методами гибридизации in situ и иммуногистохимии // Материалы 8-ой Международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы», 2000 г.
16. Зайнуллина P.M. Результаты электоронио-микроскопического исследования женщин с цервикальной патологией, обусловленной вирусом папилломы человека // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 2004. с.355-356.
17. Игнатченко A.A., Роговская С.И., Мартышина Я. А. Роль папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 2004. с.362.
18. Кадагидзе З.Г. Цитокины // Практическая онкология, 2003. т.4. - №3. -с.131-139.
19. Казачкова Э.А., Казачков E.JL, Медведев Б.И., Чигринец О.В. Этиология, патогенетические аспекты, оптимизация диагностики и терапии хронических цервицитов // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 2004.-с.367-368.
20. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы // Цитокины и воспаление, 2003. т.2. - №4. - с.31-38.
21. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., Севостьянова Н.В., Чуруксаева О.Н. Цитоморфологическое действие онкотропных вирусов папилломы // Материалы 9-ой Международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы», 2001 г.
22. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск: Изд-во НТЛ, 2002. - 100 с.
23. Кондратьева Е.А. Алгоритм диагностики и ведения больных с патологией шейки матки // Гинекология, 2003. т.5. - №4. - с. 166-169.
24. Кондриков Н.И. Современные классификации заболеваний шейки матки // В кн.: Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. М.: Медпресс, 1999. - с.21-24.
25. Краснопольский В.И. Патология влагалища, шейки матки и вульвы. М., 1997.
26. Кузнецов В.В., Козаченко В.П., Лебедев А.И., Морхов К.Ю., Грицай А.Н. Рак шейки матки // В кн.: Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей / Под ред. В.П.Козаченко. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - с.101-154.
27. Кузнецова И.А., Гладкова Н.Д., Качалина Т.С. и др. Оптическая когерентная томография в оценке состояния шейки матки. Норма и патологические состояния // Акушерство и гинекология, 2003. №5. - с.20-23.
28. Кулавский В.А., Насырова С.Ф., Хайруллина Ф.А., Минкин Р.И. Методы лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 2004. с.392-393.
29. Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Гатаулина Р.Г. Апоптоз в клинике гинекологических заболеваний // Проблемы репродукции, 1999. т.5. - №2. - с.15-26.
30. Кулаков В.И., Прилепская В.И. Генитальные инфекции как фактор канцерогенеза шейки матки // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М.: Пантори, 2004. - с.267-268.
31. Ландеховский Ю.Д., Осадчев В.Б., Кижаев Ю.Е. Восстановление анатомического строения как метод снижения риска развития новообразований шейки матки // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 2004. -с.400-401.
32. Манухин И.Б., Минкина Г.Н. Иммунные и микробиологические аспекты заболеваний шейки матки // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов, 1994. т. 1. - №1. - с.38-42.
33. Манухин И.Б., Высоцкий М.М., Синельникова Т.И., Авалиани Х.Д. Лапароскопическая пангистерэктомия в сочетании с субтотальной омеитэктомисй // Материалы VII Всероссийского съезда по эндоскопической хирургии: Эндоскопическая хирургия, 2004. №1. -с.107-8.
34. Манухин И.Б., Селиванова Г.Б., Кокая И.Ю. Евтеева Ю.А., Зинченко И.В. Опыт применения комплекса цитокинов в лечении больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией шейки матки // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 2004. с.414-415.
35. Мелехова Н.Ю., Калоева З.В. Особенности течения папилломавирусной инфекции у пациенток в перименопаузе // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 2004. с.418-420.
36. Микроинвазивный рак шейки матки / Под ред. Л.Чарквиани, И.Кобилковой, Я.Бохмана. Тбилиси: Ганатлеба, 1988. - 140 с.
37. Минкина Г.Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: Автореф. дисс. док. мед. наук. -М.: 1999. 46 с.
38. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М.: Аэрограф-медиа, 2001. - 112 с.
39. Минкина Г.Н., Минкина О.В., Чепурная Ю.Г., Поросова Е.Н. Сравнительная эффективность традиционной цитологии и кольпоскопии в скрининге заболеваний шейки матки // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 2004. с.421.
40. Минкина Г.Н., Шипулина О.Ю., Минкина О.В. Комбинированный скрининг генитальных инфекций и атипий цервикального эпителия с использованием системы СУТОБСКЕЕМ // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 2004. с.421-422.
41. Минкина Г.Н. Предраковые заболевания шейки матки: диагностика и лечение // Качество жизни. Медицина, 2004. №3(6). - с.32-34.
42. Мочалова М.Н., Белокриницкая Т.Е., Панина В.И. Анализ заболеваемости цервикальной дисплазией и неоплазией у женщин Забайкалья // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М.: 2003. - с.402.
43. Нарзуллаева Е.Н., Мухамадиева С.М., Кузнецова Л.Э. Структура патологии шейки матки у женщин в перименопаузальном периоде // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М.: 2003. - с.406.
44. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг // Практическая онкология, 2002. -т.З. №3. - с. 156-165.
45. Новикова Е.Г., Гладунова З.Д., Славнова Е.Т. и др. Цитологические изменения шейки матки и бактериальный вагипоз // Клип. лаб. диагност., 1998. №6. - с.22-23.
46. Онкогинекология: Руководство для врачей / Под ред. З.Ш.Гилязутдиновой и М.К.Михайлова. М.: МЕДпресс, 2000. - 384с.
47. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: Руководство в 2-х томах, т.1 / Под ред. Н.А.Краевского, А.В.Смолянникова, Д.С.Саркисова. -4е изд., перераб. и доп. -М.: Медицина, 1993. с.102.
48. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Т.Е. Эффективность цитологической диагностики предраковых и злокачественных заболеваний шейки матки // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М.: 2003. - с.421.
49. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Е.Т. Экспрессия трансформирующего фактора роста-р при эпителиальной дисплазии и раке шейки матки // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 2004. с.448.
50. Пономарева Ю.Н., Белокриницкая Е.Т. Апоптоз при диспластических поражениях шейки матки // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 2004.-c.447.
51. Практическая гинекология (клинические лекции) / Под ред. В.И.Кулакова и В.Н.Прилепской. -М.: МЕДпресс-информ, 2002. 720 с.
52. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Ревазова Ф.С. Влияние медь- и левоноргестрелсодержащих внутриматочных контрацептивов на эндометрий, шейку матки и микрофлору цервикального канала // Контрацепция и здоровье женщины, 2001. №1. - с.3-13.
53. Прилепская В.Н. Кольпоскопия. М.: Медицинское информационное агенство, 2001. - 100 с.
54. Роговская С.И. Апопгоз при паюлогии шейки ма'1ки, ассоциированной с вирусом папилломы человека // Гинекология, 2000. т.2. - №3. - с.91-94.
55. Роговская С.И., Папилломавирусиая инфекция у женщин и патология шейки магки: руководство для практикующего врача. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.-144 с.
56. Савельева Н.В., Быков Э.Г. Особенности тканевого барьера многослойного плоского эпителия шейки матки и влагалища у пациенток с естественной менопаузой // Системный анализ и управление в биомедицинских системах, 2002. т.1. - №1. - 81-83.
57. Скурятина Н.Г., Гнатко Е.П. Особенности эндокринного статуса молодых нерожавших женщин с заболеваниями шейки матки // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», 2004. с.485-486.
58. Степанова Е.В., Барышников А.Ю., Личиницер М.Р. Оценка ангиогенеза опухолей человека // Успехи современной биологии, 2000. т. 120. - №.6. -с.599-604.
59. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Клиническая кольпоскопия. М.: Медицина, 2002. - 91 с.
60. Терещенко С.Ю., Быстрицкая Т.С., Швалова Е.В., Гайдарова С.С. Радиохирургическое лечение фоновой и предраковой патологии шейки матки // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». 2004. с.504.
61. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей. М.: Бином-Пресс, 2003. - 269 с.
62. Фролова И.И. Клинико-морфологические исследования дискератоза и неопластических изменений эктоцервикса при сопутствующей гинекологической патологии. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.: 2002. -19 с.
63. Фролова И.И. Аспекты этиологии и патогенеза цервикальных инраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2003. т.2. - №1. - с.78-86.
64. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки // Практическая онкология, 2002. т.З. - №3. - с. 145-55.
65. Хашукоева А.З., Торчинов A.M., Рехвиашвили С.А., Ежов В.В. Новые возможности в лечении фоновых и предраковых заболеваний шейки матки // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М.: Пантори, 2004. - с.273-274.
66. Agoff S.N., Lin P., Morihara J. et al. pl6(INK4a) expression correlates with degree of cervical neoplasia: a comparison with Ki-67 expression and detection of high-risk HPV types // Mod Pathol, 2003. vol.16. - №7. - p.665-673.
67. Ahlbom A., Lichtenstein P., Malmstrom H. et al. Cancer in twins: genetic and nongenetic familial risk factors // J Natl Cancer Inst, 1997. vol.89. - p.287-293.
68. Allal A.S., Waelchli L., Brundler M.A. Prognostic value of apoptosis-rcgulating protein expression in anal squamous cell carcinoma // Clin Cancer Res, 2003. -vol.9. -№17.- p.6489-6496.
69. Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology. Recommendations for the reporting of surgical specimens containing uterine ccrvical neoplasms // Am J Clin Pathol, 2000. vol. 114. - №6. - p.847-851.
70. Ayhan A., Baykal C., A1 A., Ayhan A. Altered CD44 variant 6 expression in FIGO stage IB cervical carcinoma // Gynecol Oncol, 2001. vol.83. - №3. -p.569-574.
71. Badaracco G., Venuti A., Sedati A., Marcante M.L. HPV16 and HPVI8 in genital tumors: Significantly different levels of viral integration and correlation to tumor invasiveness // J Med Virol, 2002. vol.67. - №4. - p.574-582.
72. Balega J., Michael H., Hurteau J. et al. The risk of nodal metastasis in early adenocarcinoma of the uterine cervix // Int J Gynecol Cancer, 2004. vol.14. -№1. -p.104-109.
73. Behtash N., Mousavi A., Mohit M. et al. Simple hysterectomy in the presence of invasive cervical cancer in Iran // Int J Gynecol Cancer, 2003. vol.13. - №2. -p.177-181.
74. Bekkers R.L., Keyser K.G., Bulten J. et al. The value of loop electrosurgical conization in the treatment of stage IA1 microinvasive carcinoma of the uterine cervix // Int J Gynecol Cancer, 2002. vol.12. - №5. - p.485-489.
75. Benar V.B., Lee N.C., Piper M., Richardson L. Race-specific results of Papanicolaou testing and the rate of cervical neoplasia in the National Breast and Cervical Cancer Early Detection Programm // Cancer Causes Control, 2001. -vol.12. -№12,- p.61-68.
76. Bian M., Liu X., Sun A. Application of high frequency radiosurgical knife in the treatment of cervical diseases // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 2000. vol.35. -№3.-p. 160-162.
77. Bibbo M., DeCecco J., Kovatich A.J. P16INK4A as an adjunct test in liquid-based cytology//Anal Quant Cytol Histol, 2003. vol.25. - №1. -p.8-11.
78. Bodner-Adler B., Hefler L., Bodner K. et al. Serum levels of angiogenin (ANG) in invasive cervical cancer intraepithelial neoplasia (CIN) // Anticancer Res,2001. -vol.21. -№lB.-p.809-812.
79. Boon M.E., Ouwerkerk-Noordam E., van Leeuwen A.W., van Haaflen-Day C. Clinical and diagnostic significance of blood in cervical smears // Diagn Cytopathol, 2003. vol.28. - №4. - p. 181-185.
80. Bos A.B., van Ballegooijen M., van den Aldcer-van Marie M.E. et al. Endocervical status is not predictive of the incidence of cervical cancer in the years after negative smears // Am J Clin Pathol, 2001. vol.115. - №6. - p.851-855.
81. Bos A.B., van Ballegooijen M., van Oortmarssen G.J., Habbema J.D. Women who participate in spontaneous screening are not at higher risk for cervical cancer than women who attend programme screening // Eur J Cancer, 2002. -vol.38. №6.- p.827-831.
82. Bosch F.X., Lorincz A., Muiioz N., Meijer C.J.L.M., Shah K.V. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer // J Clin Pathol,2002.-vol.55.-p.244-265.
83. Bosch F.X. Cervical cancer: epidemiology for non epidemiologists // EUROGIN 2004 International expert meeting, Nice-France, October 21-23, 2004. - p. 13.
84. Branca M., Rossi E., Cedri S. et al. The STF Project: female tumor screening // Pathologica, 2001. vol.93.- №1. - p.20-27.
85. Braun V., Gavey N. "With the best of reasons": cervical cancer prevention policy and the suppression of sexual risk factor information // Soc Sci Med, 1999. vol.48. - №10. - p.1463-74.
86. Bucchi L., Falcini F., Schincaglia P. et al. Performance indicators of organized cervical screening in Romagna (Italy) // Eur J Cancer Prev, 2003. vol.12. - №3. -p.223-228.
87. Butler D., Collins C., Mabruk M. et al. Deletion of the FHIT gene in neoplastic and invasive cervical lesions is related to high-risk HPV infection but is independent of histopathological features // J Pathol, 2000. vol.192. - №4. -p.502-510.
88. Butler D., Collins C., Mabruk M., Leader M.B., Kay E.W. Loss of FHIT expression as a potential marker of malignant progression in preinvasive squamous cervical cancer//Gynecol Oncol, 2002. vol.86. - №2. - p. 144-149.
89. Callagy G., O'Grady A., Butler D„ Leader M., Kay E. Expression of CD44 in uterine cervical squamous neoplasia: a predictor of microinvasion? // Gynecol Oncol, 2000. vol.76. - №1. - p.73-79.
90. Cantu De Leon D., Lopez-Graniel C., Frias Mendivil M. et al. Significance of microvascular density (MVD) in cervical cancer recurrencc // Int J Gynaecol Cancer, 2003.-vol.13. №6.-p.856-862.
91. Chang J.L., Tsao Y.P., Liu D.W. et al. The expression of HPV-16 E5 protein in squamous neoplastic changes in the uterine cervix // J Biomed Sci, 2001. vol.8. - №2. - p.206-213.
92. Chao A., Lin C.T., Hsueh S. et al. Usefulness of human papillomavirus testing in the follow-up of patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia after conization // Am J Obstet Gynecol, 2004. vol.190. - №4. - p. 1046-1051.
93. Chatelain D., Flejou J.F. High-grade dysplasia and superficial adenocarcinoma in Barrett's esophagus: histological mapping and expression of p53, p21 and Bcl-2 oncoproteins // Virchows Arch, 2003. vol.442. - № 1. - p. 18-24.
94. Chi D.S., Curtin J.P. Gynecologic cancer and laparoscopy // Obstet Gynecol Clin North Am, 1999. vol.26. - № 1. - p.201 -15.
95. Cho N.H., Kim Y.T., Kim J.V. Alteration of cell cycle in cervical tumor associated with human papillomavirus: cyclin-dependent kinase inhibitors // Yonsei Med J, 2002. vol.43. - №6. - p.722-728.
96. Chopra V., Dinh T.V., Hannigan E.V. Circulating serum levels of cytokines and angiogenic factors in patients with cervical cancer // Cancer Invest, 1998. -vol.16.-№3.-p.l52-159.
97. Chou S.C., Azuma Y., Varia M.A., Raleigh J.A. Evidence that involucrin, a marker for differentiation, is oxigen regulated in human squamous cell carcinomas // Br J Cancer, 2004. vol.90. - №3. - p.728-735.
98. Clavel C., Cucherousset J., Lorensato M. et al. Negative human papillomavirus testing in normal smears selected a population at low risk for developing highgrade cervical lesions // Br J Cancer, 2004. vol.90. - №9. - p. 1803-1808.
99. Coppleson L.W., Brown B. Observations on a model of the biology of carcinoma of the cervix: a poor fit between observations and theory // Am J Obstet Gynecol, 1975.-vol.122.-p.127-136.
100. Coppleson M. Management of preclinical carcinoma of the cervix. In: J.A.Jordan, A.Singler (eds.), The cervix uteri. London-Philadelphia-Toronto: W.B.Saunders, 1976,p.453.
101. Cosiski Marana H.R., de Andrade J.M., do Carmo da Silva Matthes A. et al. Microinvasive carcinoma of the cervix. Analysis of prognostic factors // European J Gynaecol Oncol, 2001. vol.XXII. - №1. - p.64-66.
102. Costa S., Terzano P., Bovicelli A. et al. CD44 isoform 6 (CD44v6) is a prognostic indicator of the response to neoadiuvant chemotherapy in cervical carcinoma // Gynecol Oncol, 2001. vol.80. - №1. - p.67-73.
103. Costa S., Nuzzo M.D., Rubino A. et al. Independent determinants of inaccuracy of colposcopically directed punch biopsy of the cervix // Gynecol Oncol, 2003. -vol.90. -№l.-p.57-63.
104. Cronje H.S., Cooreman B.F., Beyer E. et al. Screening for cervical neoplasia in a developing country utilizing cytology, cervicography and the acetic acid test // Int J Gynaecol Obstet, 2001. vol.72. - №2.-p. 151-157.
105. Demeter A., Sziller I., Csapo Z., Szantho A., Papp Z. Outcome of pregnancies after cold-knife conization of the uterine cervix during pregnancy // Eur J Gynaecol Oncol, 2002. vol.23. - №3. - p.207-210.
106. Diakomanolis E., Haidopoulos D., Rodolakis A. et al. Laser CO(2) conization: a safe mode of treatment conservatively microinvasive carcinoma of the uterine cervix // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2004. vol. 113. - №2. - p.229-233.
107. Di Leo S., Caragliano L., Cassaro N. et al. Controversies on the staging of microinvasive cervix carcinoma // Minerva Ginecol, 2000. vol.52. - №9. -p.345-349.
108. Dobbs S.P., Hewett P.W., Johnson I.R., Carmichael J., Murray J.C. Angiogenesis is associated with vascular endothelial growth factor expression in cervical intraepithelial neoplasia // Br J Cancer, 1997. vol.76. - №11. - p. 1450-1415.
109. Douvier S., Filipuzzi L., Sagot P. Management of cervical intraepithelial neoplasm during pregnancy // Gynecol Obstet Fértil, 2003. vol.31. - №10. -p.851-855.
110. Duensing S., Munger K. Centrosome abnormalities, genomic instability and carcinogenic progression // Biochim Biophys Acta, 2001. vol.1471. - №2. -M81-8.
111. Dunst J., Kuhnt T., Strauss H.G. et al. Anemia in cervical cancers: impact on survival, patterns of relapse, and association with hypoxia and angiogenesis // Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003. vol.56. - №3. - p.778-787.
112. Estape R., Angioli R. Surgical management of advanced and recurrent cervical cancer// Semin Surg Oncol, 1999. vol.16. - №3. - p.236-41.
113. Fagotti A., Fanfani F., Ercoli A. et al. Minilaparotomy for type II and III radical hysterectomy: technique, feasibility, and complications // Int J Gynecol Cancer, 2004. vol.14. - №5. - p.852-859.
114. Ferrandina G., Ranelletti F.O., Larocca L.M. et al. Tamoxifen modulates the expression of Ki-67, apoptosis, and microvessel density in cervical cancer // Clin Cancer Res, 2001. vol.7 - №9. - p.2656-61.
115. Fine B.A., Valente P.T., Feinstein G.I., Dey T. VEGF, fit-1 and KDR/flk-1 as prognostic indicators in endometrial carcinoma // Gynecol Oncol, 2000. vol.76. - №1. - p.33-39.
116. Follen M., Schottcnfeld D. Surrogate endpoint biomarkers and their modulation in cervical chemoprevention trials // Cancer, 2001. vol.91.- №9. - p. 17581776.
117. Fonseca-Moutinho J.A., Cruz E., Carvalho L. et al. Estrogen receptor, progesteron receptor, and bcl-2 are markers with prognostic significance in CIN III // Int J Gynecol Cancer, 2004. vol. 14. - №5. - p.911 -920.
118. Fujimoto J., Aoki I., Toyoki H., Khatun S., Tamaya T. Clinical implications of expression of ETS-1 related to angiogenesis in uterine cervical cancers // Ann Oncol, 2002. vol. 13. - №10. - p. 1598-1604.
119. Fujiwaki R., Hata K., Moriyama M. et al. Clinical value of thymidine kinase in patients with cervical carcinoma // Oncology, 2001. vol.61. - №1. - p.47-54.
120. Fujiwara K., Yoden E., Asakawa T. et al. Role of magnetic resonance imaging (MRI) in early cervical cancer // Gan To Kagaku Ryoho, 2000. vol.27. -suppl.2. - p.576-81.
121. Fujiwara K., Yoden E., Asakawa T. et al. Negative MRI findings with invasive cervical biopsy may indicate stage IA cervical carcinoma // Gynecol Oncol, 2000. vol.79. - №3. - p.451-456.
122. Fylan F. Screening for cervical cancer: a review of women's attitudes, knowledge, and behaviour // Br J Gen Pract, 1998. vol.48. - №433. - p. 1509-14.
123. Gadducci A., Sartori E., Maggino T. et al. The clinical outcome of patients with stage Ial and Ia2 squamous cell carcinoma of the uterine cervix: a Cooperation Task Force (CTF) study // Eur J Gynaecol Oncol, 2003. vol.24. - №6. - p.513-516.
124. Gong Q.Y., Brunt J.N., Romaniuk C.S. et al. Contrast enhanced dynamic MR1 of cervical carcinoma during radiotherapy: early prediction of tumour regression rate // Br J Radiol, 1999. vol.72. - №864. - p. 1177-84.
125. Goodman M.T., McDuffie K., Hernandez B. et al. CYP1A1, GSTM1, and GSTT1 polymorphisms and the risk of cervical squamous intraepithelial lesions in a multiethnic population // Gynecol Oncol, 2001. vol.81. - №2. - p.263-269.
126. Gornall R.J., Boyd I.E., Manolitsas T., Herbert A. Interval cervical cancer following treatment for cervical intraepithelial neoplasia // Int J Gynecol Cancer, 2000. vol.10. - №3. - p. 198-202.
127. Gostout B.S., Podratz K.C., McGovern R.M. et al. Cervical cancer in older women: a molecular analysis of human papillomavirus types, HLA types, and p53 mutations // Am J Obstet Gynecol, 1998. vol. 179. - p.56-61.
128. Giiney A.I., Ince U., Kullu S., Pekin S., Cirakoglu B. Detection and typing of human papillomavirus in cervical specimens of Turkish women // Eur J Gynaecol Oncol, 1997. vol.XVIII. - №6. -p.546-550.
129. Guo Z., Wu F., Asplund A. et al. Analysis of intratumoral heterogeneity of chromosome 3p deletions and genetic evidence of polyclonal origin of cervical squamous carcinoma // Mod Pathol, 2001. vol. 14. - №2. - p.54-61.
130. Gutman G., Bachar R., Pauzner D., Lessing J.B., Schejter E. Clinical evaluation of atypical glandular cells of undetermined significance upon cervical cytologic examination in Israeli Jewish women // Br J Cancer, 2004. vol.90. - №11. -p.2194-2196.
131. Hakama M., Luostarinen T., Hallmans G. et al. Joint effect of HPV 16 with Chlamidia trachomatis and smoking on risk of cervical cancer: antagonism or misclassification (Nordic countries) // Cancer Causes Control, 2000. vol.11. -№9. -p.783-790.
132. Harima Y., Sawada S., Nagata K. et al. Mutation of the PTEN gene in advanced cervical cancer correlated with tumor progression and poor outcome after radiotherapy // Int J Oncol, 2001. vol.18. - №3. - p.493-497.
133. Harris T.G., Kulasingam S.L., Kiviat N.B. et al. Cigarette smoking, oncogenic human papillomavirus, Ki-67 antigen, and cervical intraepithelial neoplasia // Am J Epidemiol, 2004. vol.159. - №9. - p.834-842.
134. Heatley M.K. The presence of residual disease in the ccrvix of hysterectomy specimens from women there has been a previous diagnosis of cervical carcinoma // J Obstet Gynaecol, 2002. vol.22. - №1. - p.45-47.
135. Heim K., Widschwendter A., Pirschner G. et al. Antibodies to human papillomavirus 16 LI virus-like particles as an independent prognostic marker in cervical cancer// Am J Obstet Gynecol, 2002. vol.186. - №4. - p.705-71 1.
136. Heimann R., Ferguson D., Powers C. et al. Angiogenesis as a predictor of longterm survival for patients with node-negative breast cancer // J Natl Cancer Inst, 1996.-vol.88.-p.1764-1769.
137. Hemminiki K., Li X., Mutanen P. Familial risks in invasive and in situ cervical cancer by histological type // Eur J Cancer Prevent, 2001. vol. 10. - p.83-89.
138. Holtz D.O., Dunton C. Traditional management of invasive cervical cancer // Obstet Gynecol Clin North Am, 2002. vol.29. - №4. - p.645-657.
139. Holub Z., Jabor A., Kliment L., Lukac J., Voracek J. Laparoscopic lymph node dissection using ultrasonically activated shears: comparison with electrosurgery // J Laparoendosc Adv Surg Tech A, 2002. vol.12. - №3. - p. 175-180.
140. Hopkins M.P. The myths of laparoscopic surgery // Am J Obstet Gynecol, 2000. vol.183.-№l.-p.l-5.
141. Huang L.W., Chou Y.Y., Chao S.L., Chen T.J., Lee T.T. P53 and p21 expression in precancerous lesions and carcinomas of the uterine cervix: overexpression ofp53 predicts poor disease outcome // Gynecol Oncol, 2001. vol.83. - №2. -p.348-354.
142. Huang L.W., Chao S.L., Hwang J.L., Chou Y.Y. Down-regulation of p27 is associated with malignant transformation and aggressive phenotype of cervical neoplasms // Gynecol Oncol, 2002. vol.85. - №3. - p.524-528.
143. Huang L.W., Chao S.L., Chen T.J. Reduced Fhit expression in cervical carcinoma: correlation with tumor progression and poor prognosis // Gynccol Oncol, 2003. vol.90. - №2. - p.331-337.
144. Hwang Y.Y., Moon H., Cho S.H. et al. Ten-year survival of patients with locally advanced, stage Ib-IIb cervical cancer after neoadjuvant chemotherapy and radical hysterectomy // Gynecol Oncol, 2001. vol.82. - №1. - p.88-93.
145. International collaboration on HIV and cancer. Highly active antiretroviral therapy and incidence of cancer in human immunodeficiency virus-infected adults // J Natl Cancer Inst, 2000. vol.92. - №22. - p. 1823-1830.
146. Irvin W., Flora S., Andersen W. et al. Endocervical curettage. Does it contribute to the management of patients with abnormal cervical cytology? // J Reprod Med, 2004.-vol.49. -№1. -p.1-7.
147. Isaka K., Nishi H., Osakabe Y. et al. Establishment of a HPV and p53-mutation-negative human cell line (CA) derived from a squamous carcinoma of the uterine cervix // Gynecol Oncol, 2004. vol.92. - №1. - p. 15-21.
148. Iskaros B.F., Koss L.G. Tenascin expression in intraepithelial neoplaisa and invasive carcinoma of the uterine cervix // Arch Pathol Lab Med, 2000. -vol.124. №9.-p. 1282-1286.
149. Itsukaichi M., Kurata II., Matsushita M. et al. Stage IA1 cervical squamous cell carcinoma: conservative management after laser conization with positive margins // Gynecol Oncol, 2003. vol.90. - №2. -p.387-389.
150. Janerich D.T., Hadjimichael O., Schwartz P.E. et al. The screening histories of women with invasive cervical cancer, Connecticut // Am J Public Health, 1995. -vol.85, -p.791-794.
151. Janicek M.F., Averette H.E. Cervical cancer: prevention, diagnosis, and therapeutics //CA Cancer J Clin, 2001. vol.51. - p.92-114.
152. Jeng C.J., Liang H.S., Wang T.Y. et al. Cytologic and histologic review of atypical glandular cells (AGC) detected during cervical cytology screening // Int J Gynecol Cancer, 2003. vol. 13. - №4. - p.518-521.
153. Jin-X., Iwasa S., Olcada K., Mitsumata M., Ooi A. Expression patterns of seprase, a membrane serine protease, in cervical carcinoma and cervical intraepithelial neoplasm // Anticancer Res, 2003. vol.23. - №4. - p.3195-3198.
154. Johnson S.J., Wadehra V. How predictive is a cervical smear suggesting invasive squamous cell carcinoma? // Cytopathology, 2001. vol.12. - №3. - p.144-150.
155. Jordan L.B., Monaghan H. Pathology of the cervix: recent developments // Clin Oncol (R Coll Radiol), 2004. vol.2004. - №4. - p.248-254.
156. Kang J.O., Hong S.E. The prognostic effect of VEGF expression in squamous cell carcinoma of the cervix treated with radiation therapy alone // J Korean Med Sci, 2004. vol.19. - №5.-p.693-697.
157. Kaplan K.J., Dainty L.A., Dolinsky B. et al. Prognosis and recurrence risk for patients with cervical squamous intraepithelial lesions diagnosed during pregnancy // Cancer, 2004. vol.102. - №4. - p.228-232.
158. Kashgarian M., Dunn J.J. The duration of intraepithelial and preclinical squamous cell carcinoma of the uterine cervix // Am J Epidemiol, 1970. vol.92. -p.211-222.
159. Kawai K., Yaginuma Y., Tsuruoka H. et al. Telomerase activity and human papillomavirus (HPV) infection in human uterine cervical cancers and cervical smears // Eur J Cancer, 1998. vol.34. - №13. - p.2082-2086.
160. Keating J.T., Ince T., Crum C.P. Surrogate biomarkers of HPV infection in cervical neoplasia screening and diagnosis // Adv Anal Pathol, 2001. vol.8. -№2. - p.83-92.
161. Kibe L., Vaasna I., Ojamaa A., Padrik V. Management of the patients with displasia, cancer in situ and microinvasive carcinoma of the cervix // European J Gynaecol Oncol, 1999. vol.XX. - suppl. - p.23-24.
162. Kim M.H., Seo S.S., Song Y.S. et al. Expression of cyclooxygenase-1 and -2 associated with expression of VEGF in primary cervical cancer and at metastatic lymph nodes // Gynecol Oncol, 2003. vol.90. - №1. - p.83-90.
163. Kin'dermann G., Maassen V., Kuhn W. Laparoskopisches "Anoperieren" von ovariellen Malignomen. Erfahrungen aus 127 deutschen Frauenkliniken // Geburtshilfe Frauenheilkd, 1995. vol.55. - №12. - p.687-694.
164. Kisliouk T., Levy N., Hurwitz A., Meidan R. Presence and regulation of endocrine gland vascular endothelial growth factor/prokineticin-1 and its receptors in ovarian cells // J Clin Endocrin Metabol, 2004. vol.88. - №8. -p.3700-3707.
165. Klaes R., Friedrich T., Spitkovsky D. et al. Overexpression of pl6(INK4A) as a specific marker for dysplasticc and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri // Int J Cancer, 2001. vol.92. - №2. - p.276-284.
166. Klaes R., Benner A., Friedrich T. et al. pl6INK4a immunohistochemistry improves interobserver agreement in the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia//Am J Surg Pathol, 2002.-vol.26. №11.-p.1389-1399.
167. Kodama J., Seki N., Tokumo K. et al. Placenta growth factor is abundantly expressed in human cervical squamous cell carcinoma // Eur J Gynaecol Oncol, 1997. vol.XVIII. - №6. - p.508-510.
168. Kohlberger P., Edwards L., Hacker N.F. Microinvasive squamous cell carcinoma of the cervix: immunohistochemically detected prognostic factors in a case with poor clinical outcome // Gynecol Oncol, 2003. vol.90. - №2. - p.443-445.
169. Kolbl H. Die operative Standardtherapie des mikro- und makroinvasiven Karzinoms der Zervix // Zentralbl Gynacol, 2001. vol.123. - №5. - p.237-244.
170. Koss L.G. Detection of carcinoma of the uterine cervix // J Am Med Assoc, 1972. vol.222. - №6. - p.699-700.
171. Koyamatsu Y., Yokoyama M., Nakao Y. et al. A comparative analysis of human papillomavirus types 16 and 18 and expression of p53 gene and Ki-67 in cervical, vaginal, and vulvar carcinomas // Gynecol Oncol, 2003. vol.90. - №3. -p.547-551.
172. Kwasniewska A., Tukendorf A., Semczuk M. Folate deficiency and cervical intraepithelial neoplasia // Eur J Gynaecol Oncol, 1997. vol.XVIII. - №6. -p.526-530.
173. Lacey J.V., Frisch M., Brinton L.A. et al. Association between smoking and adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the uterine cervix (United States) // Cancer Causes Control, 2001. vol. 12. - №2. - p. 153-161.
174. Laderoute K.R., Alarcon R.M., Brody M.D. et al. Opposing effects of hypoxia on expression of the angiogenic inhibitor thrombospondin 1 and the angiogenic inducer vascular endothelial growth factor // Clin Cancer Res, 2000. vol.6. -p.2945-2950.
175. Lambert A.P., Anschau F., Schmitt V.M. pl6 (INK4A) expression in cervical premalignant and malignant lesions // Exp Mol Pathol, 2005. vol.80. - №2. -p.192-196.
176. Lecuru F., Neji K., Robin F. et al. Microinvasive carcinoma of the cervix. Rationale for concervative treatment in early squamous cell carcinoma // Eur J Gynaecol Oncol, 1997. vol.18. - №6. - p.465-70.
177. Lee I.J., Park K.R., Lee K.K. et al. Prognostic value of vascular endothelial growth factor in Stage I carcinoma of the uterine cervix // Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002. vol.54. - №3. - p.768-779.
178. Lehtinen ML, Koskela P., Jellum E. et al. Herpes simplex virus and risk of cervical cancer: a longitudinal, nested case-control study in the Nordic countries // Am J Epidemiol, 2002. vol. 156. - №8. - p.687-692.
179. Lim F.K. Management of premalignant lesions of the cervix // Ann Acad Med Singapore, 2002. vol.31. - №3. -p.357-364.
180. Lin H., ChangChien C.C., Huang E.Y. et al. The role of pretrealmenl squamous cell carcinoma antigen in predicting nodal metastasis in early stage cervical cancer // Acta Obstet Gynecol Scand, 2000. vol.79. - №2. - p. 140-4.
181. Lin- H., Chang H.Y., Huang C.C., Changchien C.C. Prediction of disease persistence after conization for microinvasive cervical carcinoma and cervical intraepithelial neoplasia grade 3 // Int J Gynecol Cancer, 2004. vol.14. - №2. -p.311-316.
182. Lindau S.T., Tomori C., McCarville M.A., Bennett C.L. Improving rates of cervical cancer screening and Pap smear follow-up for low-income women with limited health literacy // Cancer Invest, 2001. vol.19. - №3. - p.316-323.
183. Liu S., Semenciw R., Mao Y. Cervical cancer: the increasing incidence of adenocarcinoma and adenosquamous carcinoma in younger women // CMAJ, 2001. vol.164. - №8. - p.l 151-1152.
184. Loncaster J.A., Cooper R.A., Logue J.P. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression is a prognostic factor for radiotherapy outcome in advanced carcinoma of the cervix // Br J Cancer, 2000. vol.83. - №5. - p.620-625.
185. Lozcano-Ponce E.C., Castro R., Allen B. et al. Barriers to early detection of cervical-uterine cancer in Mexico // J Womens Health, 1999. vol.8. - №3. -p.399-408.
186. Lu D., Tawfik O., Pantazis C. et al. Altered expression of CD44 and variant isoforms in human adenocarcinoma of the endocervix during progression // Gynecol Oncol, 1999. vol.75. - №1. - p.84-90.
187. Lu K.H., Burke T.W. Early cervical cancer // Curr Treat Options Oncol, 2000. -vol.1. -№2.-p.l47-155.
188. Magnusson P.K., Sparen P., Gyllensten U.B. Genetic link to cervical tumours // Nature, 1999.- vol.400, -p.29-30.
189. Malzoni M., Malzoni C., Perone C., Rotondi C., Reich H. Total laparoscopic radical hysterecromy (type III) and pelvic lymphadenectomy // Eur J Gynaecol Oncol, 2004. vol.25. - №4. - p.525-527.
190. Martel P., Bonnet F., Farnarier J., el Ghaoui A. Utilization of C02 lasers in continuous or pulsed mode for conizations: apropos of 230 cases) // Gynecol Obstet Fertil, 2000. vol.28. - №7-8. - p.537-546.
191. Masumoto N., Fujii T., Ishikawa M. et al. P16 overexpression and human papillomavirus infection in small cell carcinoma of the uterine cervix // Human Pathol, 2003. vol.34. - №8. - p.778-783.
192. Mathur R.S., Mathur S.P. In vitro downregulation of growth factors by insulinlike growth factor binding protein-3 in cervical cancer // Gynecol Oncol, 2003. -vol.91. №2,-p.410-415.
193. Maxwell C.J., Bancej CM., Snider J., Vik S.A. Factors important in promoting cervical cancer screening among Canadian women: findings from the 1996-97 National Population Health Survey (NPHS) // Can J Public Health, 2001. -vol.92. №2. -p.127-133.
194. McCluggage W.G., Jenkins D. p 16 immunoreactivity may assist in the distinction between endometrial and endocervical adenocarcinoma // Int J Gynecol Pathol, 2003. vol.22. - №3. - p.231-235.
195. Meerding W.J., van Ballegooijen M., Burger M.P. et al. Human papillomavirus testing for triage of women reffered because of abnormal smears, a dicision analysis considering outcomes and costs // J Clin Epidemiol, 2002. vol.55. -№10. —p.1025-1032.
196. Meyskens F.L. Screening for cancer: valuable or not? // Curr Oncol Rep, 2004. -vol.6.-№6.-p.485-490.
197. Mitchell H., Hocking J., Saville M. Improvement in protection against adenocarcinoma of the cervix resulting from participation in cervical screening // Cancer, 2003. vol.99. - №6. - p.336-341.
198. Mody D.R., Davey D.D., Branca M. et al. Quality assurance and risk reduction guidelines // Acta Cytol, 2000. vol.44. - №4. - p.496-507.
199. Monsonego J., Valensi P., Zerat L., Clavel C., Birembaut P. Simultaneous effects of aneuploidity and oncogenic human papillomavirus on histological grade of cervical intraepithelial neoplasia // Br J Obstet Gynaecol, 1997. -vol. 104. №6. - p.723-727.
200. Monsonego J.T. Global challenges of cervical cancer prevention // Eur J Gynaecol Oncol, 2000. vol.21. - №6. - p.533-539.
201. Monsonego J., Autillo-Touati A., Bergeron C. et al. Liquid-based cytology for primary cervical cancer screening: a multi-centre study // Br J Cancer, 2001. -vol.84. -№3.-p.360-366.
202. Monsonego J. Colposcopy: the value of HPV testing in clinical practice // Gynecol Obstet Fertil, 2004. vol.32. - №1. - p.62-74.
203. Monsonego J., Bosch F.X., Coursaget P. et al. Cervical cancer control, priorities and new directions // Int J Cancer, 2004. vol.108. -№3. - p.329-333.
204. Mota F., Calder V., Rutault K., Singer A., Chain B. Characterization of soluble factors from cultures of premalignant cervical epithelium // European J Gynaecol Oncol, 1999. vol.XX. - №4. - p.262-267.
205. Mota F. Microinvasive squamous carcinoma of the cervix: treatment modalities // Acta Obstet Gynecol Scand, 2003. vol.82. - №4. - p.505-509.
206. Muller C.Y., Smith H.O. Cervical neoplasia complicating pregnancy // Obstet Gynecol Clin North Am, 2005. vol.32. - №4. - p.533-546.
207. Nagai Y., Maehama T., Asato T., Kanazawa K. Detection of human papillomavirus DNA in primaty and metastatic lesions of carcinoma of the cervix in women from Okinawa, Japan // Am J Clin Oncol, 2001. vol.24. - №2. -p.160-166.
208. Negri G., Vittadello F., Romano F. et al. P16(INK4a) expression and progression risk of low-grade intraepithelial neoplasia of the cervix uteri // Virchows Arch. 2004. vol.445. - №6. - p.616-620.
209. Nguyen C., Montz F.J., Bristow R.E. Management of stage I cervical cancer in pregnancy // Obstet Gynecol Surv, 2000. vol.55. - №10. -p.633-643.
210. Nishimura M., Furumoto H., Kato T., Kamada M., Aono T. Microsatellite instability is a late event in the carcinogenesis of uterine cervical cancer // Gynecol Oncol, 2000. vol.79. - №2. - p.201-206.
211. Ostor A.G. Early invasive adenocarcinoma of the uterine cervix // Int J Gynecol Pathol, 2000. vol.19. - №1. - p.29-38.
212. Ozalp S., Yalcin O.T., Oner U. et al. Microvessel density as a prognostic factor in a preinvasive and invasive cervical lesions // Eur J Gynaecol Oncol, 2003. -vol.24. №5.-p.425-428.
213. Padovan P., Salmaso R., Marchetti M., Padovan R. Prognostic value of bcl-2, p53 and Ki-67 in invasive squamous carcinoma of the uterine cervix // Eur J Gynaecol Oncol, 2000. vol.XXI. - №3. - p.267-272.
214. Paolucci V., Schaeff B., Schneider M., Gutt C. Tumor seeding following laparoscopy: international survey // World J Surg, 1999. vol.23. - №10. - p.989-95.
215. Paraskevaidis E., Koliopoulos G., Malamou-Mitsi V. et al. Large loop excision of the transformation zone for treating cervical intraepithelial neoplasia: a 12-year experience // Anticancer Res, 2001. vol.21. - №4B. - p.3097-3099.
216. Paraskevaidis E., Koliopoulos G., Kalantaridou S. et al. Management and evolution of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy and postpartum //Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2002. -vol.104. №1. - p.67-69.
217. Paraskevaidis E., Koliopoulos G., Lolis E. et al. Delivery outcomes following loop electrosurgical excision procedure for microinvasive (FIGO stage IA1) cervical cancer // Gynecol Oncol, 2002. vol.86. - №1. - p. 10-13.
218. Peale I. Cervical cancer. 1: Role of nurses in the primary healthcare setting // Br J Nurs, 1999. vol.8. - №11. - p.730-4.
219. Peng X.P., Li J.D, Li M.D., Ye X.M., Yan W.C. Clinical significance of vascular endothelial growth factor in sera of patients with gynaecological tumors // Ai Zheng, 2002. vol.21. - №2. - p. 181 -185.
220. Peppercorn P.D., Jeyarajah A.R., Woolas R. et al. Role of MR imaging in the selection of patients with early cervical carcinoma for fertility-preserving surgery: initial experience // Radiology, 1999. vol.212. - p.395-399.
221. Pickel H., Winter R. Colposcopy of CIN and microinvasive cervical carcinoma // Zentralbl Gynacol, 2001. vol.123. - №4. - p.211-215.
222. Pientong C., Ekalaksananan T., Swadpanich U. ct al. Immunocytochemical detection of pl6INK4a protein in scraped cervical cells // Acta Cytol, 2003. -vol.47. №4.-p.616-623.
223. Pilch H., Schlenger K., Steiner E. et al. Hypoxia-stimulated expression of angiogenic growth factors in cervical cancer-derived fibroblasts // Int J Gynecol Cancer, 2001. vol.11. - №2. - p. 137-142.
224. Pillai M.R., Jayaprakash P.G., Nair M.K. Tumour-proliferative fraction and growth factor expression as markers of tumour response to radiotherapy incancer of the uterine cervix // J Cancer Res Clin Oncol, 1998. vol.124. - №8. -p.456-461.
225. Pisal N.V., Sindos M., Desai S., Mansell E., Singer A. How significant is a cervical smear showing glandular dyskaryosis? // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2003. vol.108. - №2. -p.209-212.
226. Pisani P., Parkin D.M., Bray F., Ferlay J. Estimates of the worldwide mortality from 25 cancers in 1990 // Int J Cancer, 1999. vol.83. - №6. - p.870-873.
227. Ponten J., Adami H.O., Bergstrom R. et al. Strategies for global control of cervical cancer// Int J Cancer, 1995. vol.60.-№1.-p.1-26.
228. Quade B.J., Park J.J., Crum C.P. et al. In vivo cyclin E expression as a marker for early cervical neoplasia//Mod Pathol, 1998. vol.11. - №12. - p.1238-1246.
229. Raiga J., Barakat P., Diemunch P., Calmelet P., Brettes J.P. Laparoscopic surgery and "massive" obesity // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 2000. -vol.29. №2.-p. 154-60.
230. Raspagliesi F., Ditto A. Solima E. et al. Microinvasive squamous cell cervical carcinoma // Crit Rev Oncol Hematol, 2003. vol.48. - №3. - p.251-261.
231. Riethdorf L. Histology and tumor biology of microinvasive cervix carcinoma // Zentralbl Gynacol, 2001. vol.123. - №4. - p.216-221.
232. Reich O., Pickel H., Tamussino K., Winter R. Microinvasive carcinoma of the cervix: site of first focus of invasion // Obstet Gynecol. 2001. vol.97. - №6. -p.890-892.
233. Reich O., Pickel H. Multifocal stromal invasion in microinvasive squamous cell carcinoma of the cervix: how to measure and stage these lesions // Int J Gynecol Pathol, 2002. vol.21. - №4. - p.416-417.
234. Reich O., Lahousen M., Pickel H., Tamussino K., Winter R. Cervical intraepithelial neoplasia III: long-term follow-up after cold-knife conization with involved margins // Obstet Gynecol, 2002. vol.99. - №2. - p. 193-196.
235. Reimer P., Parizel P.M., Stichnoth F.-A. Clinical MR Imaging. A practical approach. 2nd ed. Springer, 2003. - p.335-365.
236. Riley R.R., Duensing S., Brake T. et al. Dissection of human papillomavirus E6 and E7 function in transgenic mouse models of cervical carcinogenesis // Cancer Res, 2003. vol.63. - №16. -p.4862-4871.
237. Ruan Y.H., Wei W.L., Zhang H.X. et al. Comparison and analysis of overexpression of c-myc and pi6 in cervical carcinoma // Ai Zheng, 2003. -vol.22. №6.- p.602-606.
238. Rubin S.C. Cervical cancer: successes and failures // CA Cancer J Clin. 2001. -vol.51.- p.89-91.
239. Ryu K.S., Lee Y.S., Kim B.K. et al. Alterations of HLA class I and II antigen expression in preinvasive, invasive and metastatic cervical cancers // Exp Mol Med, 2001. vol.33. - №3. - p. 136-144.
240. Ryu S.Y., Oka K„ Tsujii H. Suzuki Y. Nakano T. Platelet-derived endothelial cell growth factor as a prognostic factor for radiotherapy outcome in patients with adenocarcinoma of the uterine cervix // Gynecol Oncol, 2003. vol.89. -№3. -p.414-419.
241. Sahebali S., Depuydt C.E., Segers K. et al. P16INK4a as an adjunct marker in liquid-based cervical cytology // Int J Cancer, 2004. vol.108. - №6. - p.871-876.
242. Sari I., Gocmen A., Bitiren M., Cakmak E.A. The relationship between expression of p53/bcl-2 and clinicopathological criteria in endometrioid adenocarcinomas of the endometrium // Eur J Gynaecol Oncol, 2004. vol.25. -№1. -p.79-80.
243. Sawaya G.F., Sung H.-S., Kearney K.A. et al. Advancing age and cervical cancer screening and prognosis // J Am Geriatr Soc, 2001. vol.49. - №11. - p. 14991504.
244. Sawaya G.F., Brown A.D., Washington A.E., Garber A.M. Current approaches to cervical-cancer screening 11N Engl J Med, 2001. vol.344. - №21. - p. 16031607.
245. Schneider A., Hertel H. Surgical and radiographic staging in patients with cervical cancer // Curr Opin Obstet Gynecol, 2004. vol.16. - №1. - p. 11-18.
246. Schoeffner D.J., Matheny S.L., Akahane T. et al. VEGF contributes to mammary tumor growth in transgenic mice through paracrine and autocrine mechanisms // Lab Invest, 2005. vol.85. - №5. - p.608-623.
247. Scholzen T., Gerdes J. The Ki67 protein: from the known and the unknown // J Cell Physiol, 2000. vol. 182. - №3. - p.311-22.
248. Schoppmann S.F., Birner P., Stockl J. et al. Tumor-associated macrophages express lymphatic endothelial growth factors and are related to peritumoral lym.phangiogenesis // Am J Pathol, 2002. vol.161. - №3. -p.947-956.
249. Shepherd J., Weston R., Peersman G., Napuli I.Z. Interventions for encouraging sexual lifestyles and behaviours intended to prevent cervical cancer // Cochrane Datebase Syst Rev, 2000. №2. - CD001035.
250. Shireman T.I. Tsevat J., Goldie S.J. Time costs associated with cervical cancer screening // Int J Technol Assess Health Care, 2001. vol.17. - №1. - p. 146152.
251. Siddiqui G., Kurzel R.B., Lampley E.C., Kang H.S., Blankstein J. Cervical dysplasia in preganacy: progression versus regression post-partum // Int J Fertil Womens Med, 2001. vol.46. - №5. -p.278-280.
252. Silverberg S.G., Ioffe O.B. Pathology of cervical cancer // Cancer J, 2003. -vol.9.-№5.-p.335-347.
253. Sotiropoulou M., Diakomanolis E., Elsheikh A. et al. Angiogenic properties of carcinoma in situ and microinvasive carcinoma of the uterine cervix // Eur J Gynaecol Oncol, 2004. vol.XXV. - №2. - p.219-221.
254. Southern S.A., Iierrington C.S. Molecular events in uterine cervical cancer// Sex Transm Infect, 1998. vol.74, -p. 101-109.
255. Southern S.A., McDicken I.W., Herrington C.S. Loss of cytokeratin 14 expression is related to human papillomavirus type and lesion grade in squamousintraepithelial lesions of the cervix // Hum Pathol, 2001. vol.32. - №12. -p.1351-1355.
256. Soutter W.P., Hanoch J., D'Arcy T. et al. Pretreatment tumour volume measurement on high-resolution magnetic resonance imaging as a predictor of survival in cervical cancer // BJOG: Int J Obstet Gynaecol, 2004. vol.111. -p.741-747.
257. Srivastava A., Laidler P., Davies R., Horgan K., Huges L. The prognostic significance of tumor vascularity in intermediate-thickness (0,76-4,0 mm thick) slin melanoma // Am J Pathol, 1988. vol. 133. - p.419-423.
258. Steed H., Rosen B., Murphy J. et al. A comparison of laparoscopic-assisted radical vaginal hysterectomy and radical abdominal hysterectomy in the treatment of cervical cancer // Gynecol Oncol, 2004. vol.93. - №3. - p.5 88593.
259. Stehman F.B., Rose P.G., Greer B.E et al. Innovations in the treatment of invasive cervical vancer // Cancer, 2003. vol.98. - (9 suppl.). - p.2052-2063.
260. Strickler H.D., Kirk G.D., Figueroa J.P. et al. HPV 16 antibody prevalence in Jamaica and the United States reflects differences in cervical cancer rates // Int J Cancer, 1999. vol.80. - №3. - p.339-344.
261. Sviracevic B., Cuk D., Vuleta D., Sedlar S. Premalignant and malignant lesions of the uterine cervix personal experience // Med Pregl, 2000. - vol.53. - №7-8. - p.378-383.
262. Syrjanen K.J. Immunohistochemistry in assessment of molecular pathogenesis of cervical carcinogenesis // Eur J Gynaecol Oncol, 2005. vol.XXVI. - №1. - p.5-19.
263. Szumera A., Okon K. Karyometric features differentiate early invasive cervical squamous cell carcinoma from preinvasive carcinoma // Pol J Pathol, 2001. -vol.52. №4.-p.193-197.
264. Szurkus D.C., Harrison T.A. Loop excision for high grade squamous intraepithelial lesion on cytology: correlation with colposcopic and histologic findings // Am J Obstet Gynecol, 2003. vol. 188. - №5. - p. 1180-1182.
265. Tabata T., Takeshima N., Tanaka N., Hirai Y., I-Iasumi K. Clinical value of tumor markers for early detection of recurrence in patients with cervical adenocarcinoma and adenosquamous carcinoma // Tumor Biol, 2000. vol.21. -№6. - p.375-80.
266. Tanaka H., Yasuda Y., Musha T., Ueda K., Nakamura Y. Hypoxia correlates with angiogenesis in cervical cancers // Int J Clin Oncol, 2005. vol.10. - №1. -p.35-39.
267. Tanigawa N., Amaya H., Matsumura M., Shimomatsuya T. Association of tumor vasculature with tumor progression and overall survival of patients with non-early gastric carcinomas // Br J Cancer, 1997. vol.75. - p.566-571.
268. Tarone R.E., Chu K.C. Age-period-cohort analyses of breast-, ovarian-, endometrial- and cervical-cancer mortality rates for Caucasian women in the USA // J Epidemiol Biostat, 2000. vol.5. - №4. - p.221-231.
269. The cervix uteri / Eds. J.A.Jordan and A.Singer. W.B.Saunders: LondonPhiladelphia-Toronto, 1976. - 529 p.
270. Tjalma W., Weyler J., Weyn B. et al. The association between vascular endothelial growth factor, microvessel density and clinicopathological features in invasive cervical cancer // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2000. vol.92. -№2. -p.251-257.
271. Tjalma W., Weyler J., Pollefliet C. et al. The evaluation of proliferative activity in CIN III and microinvasive cervical cancer and its role in recurrence // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2001. vol.94. - №2. - p.270-275.
272. Tokumo K., Kodama J., Seki N. et al. Different angiogenic pathways in human cervical cancers // Gynecol Oncol, 1998. vol.68. - №1. -p.38-44.
273. Torng P.L., Chan W.Y. Lin C.T., Huang S.C. Decreased expression of human papillomavirus E2 protein and transforming growth factor-beta 1 in human cervical neoplasia as an early marker in carcinogenesis // J Surg Oncol, 2003. -vol.84. -№1.-p. 17-23.
274. Toussaint-Smith E., Donner D.B., Roman A. Expression of human papillomavirus type 16 E6 and E7 oncoproteins in primary foreskinkeratinocytes is sufficient to alter the expression of angiogenic factors // Oncogene, 2004. vol.23. - №17. - p.2988-95.
275. Tripathi A., Banerjee S., Roy A., Roychowdhury S., Panda C.K. Alterations of the P16 gene in uterine cervical carcinoma from Indian patients // Int J Gynecol Cancer, 2003. vol.13. - №4. - p.472-479.
276. Tsai H.J., Peng Y.W., Lin L.Y. et al. An association between human papillomavirus 16/18 deoxyribonucleic acid in peripheral blood with p 16 protein expression in neoplastic cervical lesions // Cancer Detect Prev, 2005. vol.29. -№6. - p.537-543.
277. Tsuda H., Hashiguchi Y., Nishimura S. et al. Relationship between HPV typing and abnormality of Gl cell cycle regulators in cervical neoplasm // Gynecol Oneol, 2003. vol.91. - №3. - p.476-485.
278. Van den Akker-van Marie M.E., van Ballegooijen M. Habbema J.D. Low risk of cervical cancer during a long period after negative screening in the Netherlands- // Br J Cancer, 2003. vol.88. - №7. - p. 1054-1057.
279. Van de Putte G., Holm R., Lie A.K., Trope C.G., Kristensen G.B. Expression of p27, p21, and p 16 protein in early squamous cervical cancer and its realtions to prognosis // Gynecol Oncol, 2003. vol.89. - №1. - p. 140-147.
280. Van der Graaf Y., Molijn A., Doornewaard H. et al. Human papillomavirus and the long-term risk of cervical neoplasia // Am J Epidemiol, 2002. vol.156. -№2. -p.158-164.
281. Van Trappen P.O., Ryan A., Carroll M. et al. A model for co-expression pattern analysis of genes implicated in angiogenesis and tumour cell invasion in cervical cancer // Br J Cancer, 2002. vol.87. - №5. - p.537-544.
282. Van Trappen P.O., Steele D., Lowe D.G. et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF)-C and VEGF-D, and theier receptor VEGFR-3, during different stages of cervical carcinogenesis // J Pathol, 2003. vol.201. - №4. - p.544-554.
283. Vieira S.C., Zeferino L.C., Da Silva B.B. et al. Quantification of angiogenesis in cervical cancer: a comparison among three endothelial cell markers // Gynecol Oncol, 2004. vol.93. - № 1. - p. 121 -124.
284. Vince A., Ivanisevic M., Harni V., Skalko D., Jeren T. Molecular detection of human papillomavirus in women with minor-grade cervical cytology abnormalities // J Clin Virol, 2001. vol.20. - №1-2. - p.91-94.
285. Vinokurova S., Wentzensen N., Einenkel J. et al. Clonal history of papillomavirus-induced dysplasia in the female lower genital tract // J Nathl Cancer Inst, 2005. vol.97. - №24. - p. 1816-1821.
286. Vizcaino A.P., Moreno V., Bosch F.X. et al. International trends in the incidence of cervical cancer: I. Adenocarcinoma and adenosquamous cell carcinoma // Int J Cancer, 1998. -vol.75, -p.536-545.
287. Volgareva G.M., Zavalishina L.E., Andreeva Y.Y. et al. Protein pl61NK4a as a marker of dysplastic and neoplastic alterations in cervical epithelial cells // BMC Cancer, 2004. -vol.4. №1. -p.5 8.
288. Webb J.C., Key C.R., Quails C.R., Smith H.O. Population-based study of microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix // Obstet Gynecol, 2001. -vol.97. №5, pt.l. - p.701-706.
289. Weijzen S., Zlobin A., Braid M. et al. HPV16 E6 and E7 oncoproteins regulate Notch-1 expression and cooperate to induce transformation // .T Cell Physiol, 2003.-vol.194. -№3.-p.356-362.
290. West C.M.L., Cooper R.A., Loncaster J.A., Wilks D.P., Bromley M. Tumor vascularity. A hystological measure of angiogenesis and hypoxia // Cancer Res, 2001. vol.61.-p.2907-2910.
291. Wistuba I.I., Montellano F.D., Milchgrub S., et al. Deletions of chromosome 3p are frequent and early events in the pathogenesis of uterine cervical carcinoma // Cancer Res, 1997,- vol.57. №15. - p.3154-8.
292. Wobus M., Kuns R., Wolf C. et al. CD44 mediates constitutive type I receptor signaling in cervical carcinoma cells // Gynecol Oncol, 2001. vol.83. - №2. -p.227-234.
293. Xiao Y., Sato S., Oguchi T. et al. High sensitivity of PCR in situ hybridization for the detection of human papillomavirus infection in uterine cervical neoplasias // Gynecol Oncol, 2001. vol.82. - №2. - p.350-354.
294. Yahyaoui O., Guerbaoui M., Oudghiri M. Relationship bervveen lymphatic metastasis in breast and cervix cancers and the level of CD44-H expression evaluated by an immunohistochemical method // Gynecol Obstet Fertil, 2001. -vol.29. №6.-p.422-426.
295. Yao J., Lin H., Song H. Apoptosis and uterine cervical carcinogenesis // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2000. vol.22. - №6. - p.480-482.
296. Yao J., Ji Y.F., Shi Y.F. Microvcssel density, epithelial-stromal vascular cuffing and expression of vascular endothelial growth factor in human cervical carcinoma // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2003. vol.32. - №1. -p.62-66.
297. Yatabe N., Kyo S., Maida Y. et al. HIF-1 mediated activation of telomerase in cervical cancer cells // Oncogene, 2004. vol.23. - №20. - p.3708-3715.
298. Young T.K., Min Z. Aberrant cell cycle regulation in cervical carcinoma // Yonsei Med J, 2005. vol.46. - №5. -p.597-613.
299. Zaino R.J. Symposium part I: adenocarcinoma in situ, glandular dysplasia, and early invasive adenocarcinoma of the uterine cervix // Int J Gynecol Patol. 2002. -vol.21. №4.-p.314-326.
300. Zanotti S., Fisseler-Eckhoff A., Mannherz H.G. Changes in the topological expression of markers of differentiation and apoptosis in defined stages of human cervical dysplasia and carcinoma // Gynecol Oncol, 2003. vol.89. - №3. -p.376-384.
301. Zborovskaya I., Gasparian A., Karseladze A. et al. Somatic genetic alterations (LOH) in benign, borderline and invasive ovarian tumours: intratumoral molecular heterogeneity // Int J Cancer, 1999. vol.82. - №6. - p.822-826.
302. Zehbe I., Ratsch A., Alunni-Fabbroni M. et al. Overriding of cyclin-dependent kinase inhibitors by high and low risk human papillomavirus types: evidence foran in vivo role in cervical lesions // Oncogene, 1999. vol.18. - №13. - p.2201
303. Zhang X., Zhang W.H., Li S.M. Evaluation of cold knife conization (CKC) on diagnosis and treatment of cervical intraepithelial neoplasia // Ai Zheng, 2003. -vol.22. №9.-p.994-996.
304. Zhou H.B., Chen J.J., Wang W.X., Cai J.T., Du Q. Apoptosis of human primary gastric carcinoma cells induced by genistein // World J Gastroenterol, 2004. -vol.10.-№12.-p.1822-1825.
305. Ziemer L.S., Koch C.J., Maity A. et al. Hypoxia and VEGF mRNA expression in human tumors //Neoplasia, 2001. vol.3. - №4. - p.500-508.
306. Zinger M., Liu J.H., I-Iusseinzadeh N., Thomas M.A. Successful surrogate pregnancy after ovarian transposition, pelvic irradiation and hysterectomy // J Reprod Med, 2004. vol.49. - №7. - p.573-574.