Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Микроэлементный статус и генетические полиморфизмы при ишемическом инсульте

На правах руктиси

КУРАМШИНА Дина Багдатовна

МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СТАТУС И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

14.01.11 — нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 0 ДПР 2013

Саратов -2013

005052335

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Новикова Лилия Бареевна Официальные оппоненты: Воскресенская Ольга Николаевна, доктор медицинских наук, профессор, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, профессор кафедры нервных болезней;

Шеломов Илья Иванович, доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, заведующий кафедра нервных болезней

Ведущая организация. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится г. в часов на заседании диссертационного

совета Д 208.094.04 при ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России по адресу: 410012 г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Автореферат разослан « ^й«2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Музурова Людмила Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Цереброваскулярные заболевания в настоящее время являются важнейшей медико-социальной проблемой в связи с высокой летальностью, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией больных.

Ежегодная смертность от инсультов в России - одна из наиболее высоких в мире - 1,23 на 10000 населения. Ранняя 30-диевная летальность после инсульта составляет 34,6 %, а в течение года умирают примерно половина больных, перенесших это серьезное заболевание. Инсульт является лидирующей причиной иквалидизации населения: одна треть перенесших его больных нуждаются в посторонней помощи, еще 20% не могут самостоятельно ходить; лишь каждый пятый может вернуться к трудовой деятельности. Немаловажное значение имеют экономические потери государства, т.к. инсульт накладывает особые обязательства на членов семьи больного, значительно снижая их трудовой потенциал, и ложится тяжелым социально-экономическим бременем ка общество в целом (Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховсхая JI.B., 2007).

Среди всех видов острого нарушения мозгового кровообращения преобладает ишемический инсульт (ИИ). В настоящее время хорошо известно, что артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз, аритмия, сахарный диабет, нарушение липидного обмена, курение и алкоголь значительно повышают риск ишсмяческо-го инсульта (Гусев Е.В. 2007; Кириллов В.Ф., 2008). В свете достижений современной биохимии и генетики заслуживают внимания суждения о том, что макро-и микроэлемептный статусы пациента (Кириллов В.Ф., 2008; Ребров В.Г., 2008), наряду с определёнными полиморфизмами генома человека (Torshin I. Yu., 2009), могут оказывать значительное влияние на патофизиологию ИИ.

Нарушения микрозлементного статуса (дефицит эссенциальных микроэлементов, избыток токсических) могут рассматриваться как интегральный индикатор состояния окружающей среды и отражать индивидуальные особенности обмена веществ конкретного пациента. С одной стороны, избыток токсических элементов кадмия, висмута, бария, ртути, урана в волосах пациента указывает на их избыточное поступление вследствие различных факторов (неблагоприятная экологическая обстановка, употребление алкоголя, курение, неочищенная питьевая вода). С другой стороны, избыточное накопление вышеназванных токсических элементов также может указывать на патологию различных систем организма, в том числе, ЦНС. Важно то, что действие внешних факторов (диета, обеспеченность микронутри-

ентами, образ жизни и др.) могут быть скорректировано для минимизации риска сосудистых заболеваний.

Среди патологии элементного состава населения России дефицит магния занимает лидирующую позицию наряду с распространенностью дефицита йода, кальция и цинка. Установлено, что дефицит магния приводит к различным патологическим состояниям, особенно сердечно-сосудистой и нервной систем организма Европейское эпидемиологическое исследование по кардиоваскуляр-ным заболеваниям установило гипомагнеземию как важный фактор риска смертности от инсульта. Как показали результаты систематического анализа взаимосвязей между магнием и нейропротекцией (Громова O.A. с соавт., 2011), препараты магния оказывают параллельное нейропротекторное воздействие по весьма различным клеточным маршрутам, вызывая ингибирование глутамат-ных рецепторов, блокаду эксайтотоксичности, улучшение процессов энергетического обмена, вазодилатацию, снижение апоптоза нейронов и обеспечивая более эффективную передачу сигнала в каскадах нейротрофических факторов.

Большинство экспериментальных и клинических исследований было проведено с использованием внутривенного введения неорганического сульфата магния, поэтому значительный научный и практический интерес представляет изучение клинических эффектов препаратов органического магния для перо-рального приема у больных, перенесших инсульт.

В последние годы усилилось внимание к изучению генетических маркеров при инсульте. Однако в литературе отсутствуют работы, освещающие взаимосвязь микроэлементного статуса и генетических полиморфизмов. Отсюда представляются актуальными и целесообразными изучение микроэлементного статуса в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта и его взаимосвязь с генетическими полиморфизмами.

Цель исследования. Изучить особенности клинического течения ишемического инсульта в сопоставлении с микроэлементным составом и генетическим статусом больных и разработать на основе полученных данных патогенетически обоснованную терапию.

Задачи исследования:

1. Изучить микроэлементный состав у больных с ишемическим инсультом в зависимости от показателей АГ.

2. Выявить наиболее информативные факторы риска ИИ у лиц с атеросклерозом в сопоставлении с микроэлементным и генетическим статусом.

3 .Определить наиболее информативные факторы риска ИИ у лиц с артериальной пшертензией в сопоставлении с микроэлементным и генетическим статусами.

4. Установить наиболее информативные факторы риска ИИ у больных, перенесших инсульт на фоне артериальной гипертензии и без нее в сопоставлении с микроэлементным и генетическим статусами.

5,Оценить клинические и метаболические эффекты препарата магния в составе комплексной терапии пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта и влияние его на качество жизни.

Научная новизна исследования. Получены данные об особенностях микроэлементного состава волос больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта в зависимости от показателей артериального давления. Сравнение больных с ИИ на фоне АГ с группой больных с ИИ без АГ показал снижение уровня марганца, избыток натрия и повышение уровней токсических

элементов ртути, кадмия, висмута.

Определены факторы риска ишемического инсульта у лиц с атеросклерозом (высокие уровни стронция, бария, натрия, низкий уровень селена и вариант полиморфизма АВСА1 11219КСО).

Определены факторы риска ишемического инсульта у больных с артериальной гипертензией в сопоставлении с микроэлементным статусом и генетическими полиморфизмами (высокие уровни стронция, низкие уровни селена, цинка, вариант ТТ полиморфизма АСТ М235Т).

Научно обоснованы и разработаны принципы метаболической коррекции нарушений микроэлементного статуса препаратом магния у больных с ИИ в раннем восстановительном периоде.

Практическая и теоретическая значимость. Выявленные факторы риска ишемического инсульта у лиц с атеросклерозом и артериальной гипертонией обосновывают необходимость исследования микроэлементного статуса и генетических маркеров с целью разработки индивидуализированной программы профилактики инсульта . Полученные данные об особенностях микроэлементного состава волос больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта в зависимости от показателей артериального давления дают основание сделать вывод о целесообразности использования у них, наряду с антиги-пертензивными средствами, препаратов, способствующих рациональной коррекции выявленных нарушений микроэлементного статуса. Предлагаемый способ лечения в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта пре-

паратом магния позволяет значительно повысить эффективность лечения и качество жизни данного контингента больных.

Установленная ранее неизвестная роль взаимосвязи микроэлементного статуса и генетических полиморфизмов как факторов риска ишемического инсульта имеет большую теоретическую значимость, во многом дополнив сведения о патогенетических и саногенетических механизмах церебрального инсульта и позволяет оптимизировать программу профилактики и лечения больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. В раннем восстановительном периоде ишемического инсульта имеются существенные особенности микроэлементного статуса (дефицит эссенциальных - магния, селена, марганца, кобальта, меди и цинка, избыток токсических и условно-токсических элементов - кадмия, ртути, бария, урана, висмута) на фоне избытка натрия, что требует метаболической коррекции выявленных нарушений у данного контингента больных.

2. Наиболее значимыми факторами риска ишемического инсульта у больных с артериальной гипертеизией, наряду с избыточной массой тела, злоупотреблением алкоголем, являются сочетание низкого уровня селена и цинка; высокие уровни стронция в волосах и наличие гомозиготной формы полиморфизма АОТ М235Т.

3. Наиболее значимыми факторами риска ишемического инсульта у больных с атеросклерозом, наряду с избыточной массой тела, артритом, желчнокаменной болезнью, являются сочетание низкого уровня селена, повышенного уровня стронция, бария, натрия и варианта полиморфизма АВСА 1 К219К СЮ.

4. Наиболее значимыми факторами риска ишемического инсульта у больных с ишемическим инсультом без артериальной гипертензии являются сочетание провоспалительного профиля (атеросклероза, депрессии, ИБС, гастрита, пиелонефрита, тромбофлебита), низкого селена и гомозиготной формы полиморфизма АВСА 1 1*219КОО.

5. Наиболее значимыми факторами риска ишемического инсульта у больных с ишемическим инсультом на фоне артериальной гипертензии являлись избыточная масса тела, курение, злоупотребление алкоголем и гомозиготная форма полиморфизма АОТ М235 ТТ гена ангиотекзина.

6. Предлагаемый способ лечения в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта препаратом магния позволяет значительно повысить эффективность лечения и качество жизни данного контингента больных.

Внедрения результатов исследования. Результаты исследования внедрены в работу отделения реабилитации для больных с нарушением мозгового кровообращения МБУЗ ГКБ N° 10 г. Уфы, а также в работу Регионального сосудистого центра на базе Больницы скорой медицинской помощи. Основные положения работы используются в лекционном материале и на практических занятиях кафедры неврологии и нейрохирургии института последипломного образования Башкирского государственного университета.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на научной конференции ученых РБ с международным участием, посвященной Году Республики (Уфа, 2010 год), на совместной конференции кафедр неврологии и нейрохирургии ИПО, неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО БГМУ (Уфа, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе, 5 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Ми-нобрнауки РФ.

Личный вклад автора. Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования. Проведены обследование пациентов, забор волос и крови. Автору принадлежат результаты исследования микроэлементного статуса и генетических полиморфизмов. Статистическая обработка и анализ полученных данных проведены автором самостоятельно. На основе полученных результатов сделаны достоверно обоснованные выводы и представлены практические рекомендации.

Структура н объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация содержит 25 таблиц и 1.4 рисунков. Библиографический список включает 150 источников, состоит из 70 отечественных и 80 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. В рамках настоящем работы был проведен кросс-секционный срез пыборки 714 человек, 45±15 лет, 33% мужчин (256 чел), посещавших МУЗ 1-я Городская клиническая больница им. Н.И. Пирогова, г. Москва; МУЗ Городская клиническая больница № 1, г. Иваново; научно-производствеи-ный центр «Каре», г. Москва; Т"КБ № 10, г. Уфа и тестированных на генетический паспорт на базе Инновационного центра медицинских ианобиотехнологий ГУ НИИ физико-химической медицины Федерального Медико-биологического

агентства. Истории болезни пациентов, посетивших клиники, были изучены на предмет наличия 48 заболеваний и патологических состояний: артериальная ги-пертензия (АГ второй степени); атеросклероз; врожденные пороки сердца (ВПС); ишемическая болезнь сердца (ИБС); инфаркт миокарда (ИМ); ИИ; хроническая ишемия мозга (ХИМ); депрессия; «невроз» (т.е. соматоформные невротические рассгройства, диагноз F45 по МКБ-10); вегето-сосудистая дистопия, тромбофлебит, артрит, избыточная масса тела (ИМТ>25 кг/м2); артрит, псориаз, синдром хронической усталости (СХУ), гипотиреоз, пшертиреоз и др.

Пациенты, у которых не были диагностированы вышеназванные заболевания, составили большую часть группы (419) человек и образовали группу контроля (возраст 39±17 лет, 34% мужчин). Из обследованных больных, курение зарегистрировано у 116 человек (46 пациентов, 70 здоровых), регулярно употребляли алкоголь (50 мл/сут. и более) - 197 человек (79 пациентов; 118 здоровых). Информация о каждом пациенте была представлена в виде 245 разнородных признаковых описаний: демографические и клинические данные, профиль микроэлементного состава волос (39 числовых признаков); профиль нуклеотидных полиморфизмов (35 признаков, обозначающих генотип пациента). С математической точки зрения, числовые описания объектов факторизова-лись с использованием процентилей кратности 2, 3, 4, 5 (т. е. путем разбивания значений числовых признаков на 2 и более интервалов). В результате была получена таблица более чем из 1500 бинарных признаковых описаний, которая была проанализирована математическими методами.

Учитывая вышеизложенное были выделены следующие группы пациентов (т. е. классов, соответствующих задач распознавания): «атеросклероз сосудов» (п=112), «АГ» (п=101) и «инсульт» (п=60; из них ИИ на фоне АГ п=30; ИИ без АГ п=30).

Больные с диагнозом ишемический инсульт в раннем восстановительном периоде в возрасте от 30 до 65 лет, находившихся в отделении реабилитации для больных с нарушениями мозгового кровообращения Городской клинической больницы № 10 г. Уфы в период с 2009 по 2011 годы. Для каждого из участников этой группы пациентов был собран массив демографических, клинических и лабораторных данных (всего 74 параметра), включавших пол, возраст, рост, масса тела, индекс массы тела, стаж работы, сбор жалоб и анамнеза, условия труда, данные о приеме алкоголя, курении, АГ, продолжительность АГ, ИБС, заболевания органов дыхания, ЖКТ, почек, жалобы, данные соматического и неврологического статусов, подтип ИИ, локализацию ишемического очага

Диагноз ИИ соответствовал критериям международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем МКБ-10. Лабораторные и инструментальные методы исследования включали общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму, а также электрокардиографию УЗДГ МАГ, ЭЭГ, РЭГ. Неврологический статус исследовали по общепринятой методике. Объективную оценку степени выраженности неврологического дефицита, тяжесть состояния больных оценивали по шкалам (шкала NISS, индекс Бартель, модифицированная шкала Рзнклн, шкала MMSE, шкала Ривермид, шкала тревоги и депрессии, шкала качества жизни SF-36).

У всех исследуемых был выполнен многоэлементный анализ волос. В биосубстратах проведены количественное определение 39 химических элементов (Li, В, Na, Mg, Al, Si, P, К, Ca, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ga, Ge, As, Se, Rb, Sr, Mo, Ag, Cd, Sn, Sb, Те, Cs, Ba, Hg, Tl, Pb, Bi, Th, U) и сравнение значений макро- и микроэлементов в волосах людей по данным ВОЗ (Реб-ров В.Г., Громова О.А., 2008). Анализ проводили методом атомной эмиссионной спектрометрии с индукционно связанной аргоновой плазмой (АЭС-ИСАИ) на базе кафедры клинической и лабораторной диагностики РГМУ.

Определение уровней магния и калия в эритроцитах методом абсорбционной спектрофотометрии на полуавтоматическом фотометре «StatFax 1904+» (США).

Определение генетических полиморфизмов выполняли на спектрометре Bruker Daltoniks (Genolink Systems, Германия) на коммерческой основе в компании «ПИННИ» («Постгекомные и нанотехнологические инновации», г. Москва, на базе Инновационного цетпра медицинских нанобиотехнологий ГУ НИИ физико-химической медицины Федерального медико- биологического Агентства).

При обработке данных были применены современные алгебраические методы интеллектуального анализа данных. Собранный клинический материал, включающий данные по уровням микроэлементов и нуклеотидным полиморфизмам, представлен в виде таблицы «прецедент-факторов», позволяющей применять методы интеллектуального анализа данных для прогнозирования риска кардиоваскуляркых и других заболеваний. Для достижения поставленной цели применен уникальный математический аппарат, разработанный в научной школе академика РАН Ю.И. Журавлёва (2011).

Клиническая характеристика больных. В зависимости от показателей артериального давления больные с ИИ (согласно ВНОК, 2008) были разделены

на две группы: 1-30 больных с ИИ на фоне АГ, из них 18 мужчин, 12 женщин (средний возраст 56,3±4,7 года ; II - 30 больных с ИИ без АГ, из них мужчин -24, женщин - 6 (средний возраст 41,5±7,9 года).

Обе группы были сопоставимы по степени неврологического дефицита, полу, возрасту и тяжести состояния.

Среди «факторов риска», способствующих развитию заболевания в группе с ИИ на фоне АГ, наиболее значимыми факторами риска явились стрессы (90%), наследственная предрасположенность к цереброваскулярным заболеваниям (80%), гиподинамия (60%), курение (56%). Указание на перенесенные транзиторные ишемические атаки имели 23% больных.

В группе больных с ИИ без АГ наиболее значимыми факторами ИИ были наследственная предрасположенность к цереброваскулярным заболеваниям (86%), стрессы (80%), курение (73%), гиподинамия (70%), злоупотребление алкоголем (36%).

С учетом данных анамнеза, ИБС диагностирована у 56% больных; ожирение -у 43 %; хронические неспецифические заболевания легких - у 31%; заболевания ЖКТ - у 36 %; заболевания почек - у 11%. При анализе АГ до развития инсульта в качестве основной ее характеристики использовали степень выраженности по уровню АД, определяемую в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов [ВНОК, 2008].

АГ 1-й степени определена у 40 % больных; 2-й степени - у 26%; 3-й степени у 33% больных.

Нами было также установлено, что большинство больных (53%) страдали АГ более 10 лет. Наиболее уязвимым бассейном нарушения церебральной гемодинамики в обеих группах являлась система правой сонной артерии (61%) и чаще всего отмечался атеротромботический подтип ИИ (78%).

При неврологическом обследовании у больных с ИИ выявлялась различная симптоматика (табл. 1).

Таблица I

Клинические проявления ишемического инсульта у обследованных больных

Симптомы заболевания ИИ на фоне АД п= 30 ИИ без АД 11=30

абс. % абс. %

1 2 3 4 5

Черепные нервы:

Глазодвигательные нарушения 18 60 16 53

Продолжение таблицы 1

1 2 3 4 5

Нистагм 12 40 8 26

Центральный парез VII, XII пар ЧМН 21 70 18 60

Двигательные расстройства:

Неравномерный гемипарез 11 36,5 14 46

Равномерный гемипарез 9 30 10 33

Гемиплегия 4 13 2 6,6

Пирамидная недостаточность 6 20 4 13

Координаторные нарушения 10 33 7 23

Чувствительные нарушения:

Гемигипестезия 12 40 14 46

Речевые нарушения:

Афазия 9 30 16 30

Дизартрия, анартрия 4 13 3 10

Нарушения памяти 25 83 21 70

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ изучения данных о пациентах с ИИ на фоне АГ показал ряд значимых различий как в клинических параметрах, так и в микроэлементном профиле. В ходе анализа проводились сравнения группы пациентов с ИИ на фоне АГ с двумя группами: с группой сравнения - пациентами с ИИ без АГ и с контрольной группой - больные с хронической ишемией мозга I степени без АГ. В группе пациентов с ИИ на фоне АГ почти половину (13/30, 43%) составляли женщины, в то время как в группе пациентов с ИИ без АГ женщин было гораздо меньше (6/30, 20%, р=0,05).

Среди факторов риска, отличающих две группы пациентов с ИИ, наиболее значимыми были пол, масса тела, индекс массы тела и наличие ИБС. Значения ИМТ>27 кг/м* соответствовали 2,7-кратному повышению риска ИИ на фоне АГ (95% ДИ 1,0-7,8, р =0,05). Наличие ИБС у пациента повышало риск ИИ на фоне АГв 3 раза (95% ДИ 1,1-9,3, р=0,035).

Сравнение с контрольной группой показало, что пациенты с ИИ на фоне АГ характеризовались повышенным потреблением алкоголя. Прием алкоголя более 3 раз в неделю соответствовал повышению риска ИИ на фоне АГ в 5 раз (95% ДИ 1,0-27, р=0,035). Следует отметить, что повышенная частота употребления алкоголя в группе пациентов с ИИ на фоне АГ обусловлена именно мужской, а не женской подгруппой.

Анализ различий в маркерах микроэлементного баланса показал наличие у пациентов с ИИ на фоне АГ как дефицита ряда эссенциальных микроэлементов, так и статистически значимое увеличение уровней токсических и условно-токсических микроэлементов. У пациентов с ИИ на фоне АГ уровни токсических элементов ртути, кадмия, висмута были повышены в 5-10 раз по сравнению с фуппой пациентов с ИИ без АГ (табл. 2).

Таблица 2

Микроэлементный состав в волосах больных с ИИ на фоне АГ и без АГ

Содержание микроэлемента (мкг/кг) ИИ на фоне АГ (п=30) ИИ без АГ (п=30) Р

Эссенциальные

Бор 5,7±3,7 3,7±2,8 0,01

Натрий 1470±330 1223±322 0,002

Магний 36±9 43±10 0,004

Марганец 0,56±0,21 0,71±0,33 0,02

Кобальт 0,014±0,004 0,017±0,003 0,007

Медь 16,6±4,1 19,0±5,6 0,03

Цинк 134±29 166±65 0,01

Олово 0,59±0,28 0,72±0,35 0,06

Условно-токсические

Мышьяк 0,003±0,003 0,0003±0,001 0,0003

Кадмий 0,002±0,002 0,0007±0,001 0,01

Барий 3,7±2,1 2,6±1,4 0,008

Ртуть 0,006±0,01 0,0003±0,0003 0,006

Висмут 0,004±0,001 0,0005±0,001 0,04

Уран 0,01 ±0,02 0,001±0,002 0,03

Сравнение пациентов с ИИ на фоне АГ с группой сравнения и контрольной группой показало, что пациенты с ИИ на фоне АГ характеризуются избытком натрия, а также дефицитами магния, кобальта, меди и цинка (табл. 3). Низкие уровни трех последних микроэлементов указывали на недостаточное поступление этих микроэлементов с пищей, их усиленное выведение и возможную анемию.

Сравнение полученных показателей с контрольной группой (табл. 2, 3) свидетельствовало о статистически значимом снижении уровня селена у пациентов с ИИ на фоне АГ. Характерным отличием двух исследованных групп пациентов с инсультом являлось сниженное содержание марганца в группе с ИИ на фоне АГ (0,56±0,21 мкг/кг) по сравнению с ИИ без АГ (0,71±0,33 мкг/кг). Содержание марганца в волосах менее 0,62 мкг/кг соответствовало 3-кратному повышению риска ИИ на фоне АГ (95% ДИ 1,0-8,5, р=0,039).

Таблица 3

Содержание эссенциальных микроэлементов в волосах у больных с ИИ на фоне АГ и в контрольной группе

Содержание микроэлемента (мкг/кг) ИИ на фоне АГ (п=30) Контроль (п=20) Р

Эссенциальные

Бор 5,7±3,7 3,4±1,1 0,001

Натрий 1470±330 Ш0±240 0,0007

Магний 361=9 46±15 0,01

Кобальт 0,014*0,004 0,017±0,003 0,007

Медь 16,6±4,1 20,4±5,2 0.008

Цинк 134*29 170±49 0,006

Селен 0,52±0,22 0,63±0,21 0,05

Избыток натрия, равно как и дефициты эссенциальных магния, селена, меди, цинка кобальта и марганца, обычно обусловлены неполноценным питанием (преимущественно углеводное питание, малое потребление свежих овощей и фруктов, «мусорная диета» и т. д.).

Для оценки влияния параметре»! микроэлементного статуса и генетических полиморфизмов на развитие инсульта были получены списки наиболее информативных признаковых описаний и построены неприводимые (безубыточные) множества информативных признаков, образующие отдельные «классы информативности» в зависимости от значений эвристической оценки информативности я.

Так, для каждого из заболеваний - атеросклероза, АГ, ИИ - был характерен уникальный набор наиболее информативных признаков. Как правило, среди демографических, клинических данных, уровней макро- и микроэлементов, наличия тех или иных вариантов генетических полиморфизмов наиболее информативными были клинические параметры и данные анамнеза, прежде всего - наличие в анамнезе пациента других заболеваний (коморбидность). Так, у больных атеросклерозом наиболее информативными признаками риска ИИ являлись 17 признаков, включающие присутствие у пациента ряда других патологий, абнормальных уровней четырех микроэлементов (высокие показатели стронция, бария, натрия и низкий селен) и варианты полиморфизма АВСА111219К Ой (табл. 4).

В соответствии с данными таблицы 4, риск ИИ у больных с атеросклерозом значительно повышается, если у них определялся по крайней мере один из признаков каждого класса информативности. Например, наличие у пациента желчно-

каменной болезни, курение пациента и низкие уровни селена могут повышать риск ИИ по меньшей мере на 80% (сумма соответствующих значений оценок информативности л). Сочетание признаков «артрит?), «тромбофлебита и «высокий уровень стронция» соответсгвует 60%-ному повышению риска и т. д.

Таблица 4

Наиболее информативные признаки риска ишемическсго инсульта у больных с атеросклерозом (п=112) по методу алгебраического подхода к распознаванию

(Журавлев Ю.И., 2011)

я | X2 1 Р(х2) 1 Признак

I класс информативности

0,41 169,24 4-10 «невроз»

0,24 73,44 8-Ю19 «избыточная масса тела»

0,22 113,50 2-Ю"28 «артрит»

0,20 68,38 МО"" «желчнокаменная болезнь»

II класс информативности

0,35 29,67 2-10"8 алкогопь

0,26 32,21 7-10"? курение

0,20 63,77 1-Ю"16 «тромбофлебит»

0,17 18,59 1-Ю"5 «вегето-сосудистая листания»

0,15 55,15 2-10"14 «гастрит»

0,13 58,32 4-Ю"15 «колит»

0,13 51,20 2- Ю-''3 «уролитиазис»

III класс информативности

0,35 11,37 2-10"4 «#2 of 2, Ва»

0,33 5,92 МО"2 «#1 of4, Se»

0,31 5,29 3-Ю"2 «#4 of 5, Na»

0,23 10,27 2-10" <;#4 of 4, Sr»

0,22 3,91 5-10'2 «ABCAl R219K GG»

0,13 9,46 2-Ю"3 «ЧДБ»

Примечание. Приведены оценка информативности (я) и стандартная статистика X2. Информативность признаков I класса > инфсрмативность признаков II класса > информативности признаков III класса. Здесь и далее «#» обозначает номер значений соответствующего параметра (верхняя или нижняя треть, четверть и т.д. пациентов в выборке).

Интересно отметить, что такой признак, как «артрит», относится к I классу информативности, т.е. имеет большой «информативный вес» для развития ИИ (О.Ш. 86,0, 95% Д.И. 19-398). Действительно, патофизиология артрита включает в себя обязательное системное воспаление в том числе, повышение эндотелиального воспаления. Последнее является обязательным для развития атеросклеротическсго повреждения сосудов.

Компенсация низкой обеспеченности селеном снижает эндотелиальное воспаление и тормозит атеросклеротические изменения стенок сосудов (Ребров В.Г., 2008), поэтому низкие уровни селена у обследованных нами пациентов являются фактором риска атеросклероза (О.Ш. 2,7,95% Д.И. 1,2-6,2) и, следовательно, ИИ.

В настоящем исследовании (табл. 4) наличие у пациента гомозиготного варианта СЮ полиморфизма АВСА1 Я219К соответствовало повышенному риску атеросклероза (О.Ш. 4,3, 95% Д.И. 0,9-21,0) и ИИ, что соответствует литературным данным (С1ее ЭМ, 2\угас1егтап АН. е1. а1., 2001).

В случае артериальной гипертензии наиболее информативными признаками риска ИИ являлись 12 признаков: наличие у пациента невроза, избыточной массы тела, артрита и др., абнормально низкие уровни селена и цинка, аб-нермально высокие уровни стронция и наличие варианта ТТ полиморфизма А ОТ М235Т (табл. 5).

Таблица 5

Наиболее информативные признаки риска ишемического инсульта у больных с артериальной гипертензией (п=Ю1) по методу алгебраического подхода к распознаванию (Журавлев Ю.И., 2011)

л \ у? I Р(^) 1 Признак

I класс информативности

0,29 31,22 1-Ю"8 «алкоголь»

0,25 106,15 8-10 27 «неврез»

0,21 34,67 НО"* «курение»

0,18 72,18 НО"18 избыточная масса тела

0,14 50,93 2-10"13 «тромбофлебит»

0,13 45,79 5-Ю12 «желчнокаменная болезнь»

0,12 54,20 3-Ю"14 «артрит»

0,11 61,37 4-Ю"16 «ХИМ»

II класс информативности

0,33 3.88 5-Ю"2 «#1 оГ4, 8е»

0,29 8,08 5-Ю"3 «АвТ М235Т ТТ»

0,23 4,03 5-10"2 «#4 Эг»

0,22 3,87 5-10"2 «Мо{4,гт>

Для атеросклероза, АГ, ИБС, повышенные уровни стронция и бария (самый высокий процентиль) соответствовали значимому повышению риска инсульта. Существование этой корреляции обусловлено отчасти тем, что повышенные уровни этих тяжелых элементов являются следствием курения и, следовательно, маркером интоксикации организма тяжелыми металлами табачного дыма.

В настоящем исследовании установлено, что низкие уровни селена вносят свой вклад в развитие и атеросклероза, и артериальной гипертензии, и, следовательно, ИИ (О.Ш. 2,4, 95% Д.И. 1,0-5,8). Низкая обеспеченность селеном у обследованных нами пациентов с диагнозом АГ усиливает эндотелиальное воспаление, что провоцирует вазоспазм вследствие нарушения обмена N0 (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

В нашем исследовании гомозиготный вариант AGT М235Т соответствовал повышенному риску АГ и ИИ (О.Ш. 3.4, 95% Д.И. 1,0-11,0), что подтверждает данные зарубежных авторов (Sato N., Katsuya Т. et. al. 1997; Pereira АС, Mota GF. et. al., 2003, Rodríguez-Pérez JC., Rodríguez-Esparragón F. et. al., 2001).

Анализ всей выборки пациентов с ИИ (п=60) показал, что наиболее информативными признаками ИИ являлись 18 признаков, включающие в себя атеросклероз, АГ, ряд коморбидных патологий, абнормально низкие уровни калия и кальция и повышенные уровни свинца (табл. 6).

Таблица б

Наиболее информативные признаки риска ишемического инсульта на основе анализа всей выборки больных с ишемическим инсультом (п=60) по методу алгебраического подхода к распознаванию (Журавлев Ю.И., 2011)_

Л I у2 | Ptf) | Признак

I класс информативности

0,57 374 5-Ю"92 « атеросклероз»

0,53 210 4-Ю"52 «избыточная масса тела»

0,21 175 8-10"44 «депрессия»

II класс информативности

0,47 107 4-Ю"27 «ИБС»

0,38 170 2-10"42 «гастрит»

0,27 63,8 1-Ю-16 «АГ»

0,23 133 2-10" «#3 of 3, стаж курения»

0,21 67,6 1-10" « артрит»

0.20 130 1-Ю"32 « пилонефрит»

0,20 53,0 6-Ю14 «алкоголь»

0,18 63,3 2-10"16 «уролитиаз»

III класс информативности

0,30 12,7 4-10'4 «М о!~ 5 РЬ»

0,25 14,0 2-10"4 «#1 оГЗ К»

0,20 45,7 3-10"12 «тромбофлебит»

0.19 13,2 3-10^ «#1 оГЗСа»

0,16 21.7 2-10"6 пол, «мужской»

0,16 21,5 2-10"6 «возраст более 50 лет»

0,15 27,5 7-Ю'8 «желчнокаменная болезнь»

Как видно из данных, приведенных в табл. 6, инсульт ассоциирован не только с такими факторами риска, как атеросклероз, избыточная масса тела и АГ, но и со множеством коморбидных инсульту патологий (депрессия, ИБС, гастрит, артрит и т. д.). При этом с точки зрения стандартной х2-статистики, эти ассоциации отличаются весьма высокой статистической значимостью.

Результаты раздельного анализа предикторов инсульта у пациентов с АГ и без АГ представлены в табл. 7 и 8.

Таблица 7

Наиболее информативные признаки риска ишемического инсульта у больных с ишемическим инсультом на фоне артериальной гипертензии (п=30)

по методу алгебраического подхода к распознаванию (Журавлев Ю.И., 2011)

п х2 Р(Х*> Признак

I класс информативности

1,00 841 5-Ю'13 «АГ»

II класс информативности

0,45 85 1-Ю"23 «избыточная масса тела»

0,35 43 3-10™ «алкоголь» ■

0,20 33 3-10"15 «#3 оГ3, стаж курения»

III класс информативности

0,33 10 4-10'7 «желчнокаменная болезнь»

0,27 15 2-10" «тромбофлебит»

0,23 20 2-10'" «артрит»

0,17 5 1-Ю"5 «АвТ М23Т ТТ»

Раздельный анализ подгрупп пациентов с ИИ и АГ и с ИИ без АГ показал, что в подгруппе с ИИ без АГ можно отметить характерный провоспали-тельный профиль пациентов (наличие атеросклероза, ИБС, депрессии, пиелонефрита, гастрита, тромбофлебита) на фоне более пожилого возраста (старше 50 лет) и низкого содержания селена в волосах. Значимым фактором риска ИИ у больных с ИИ без АГ являлась гомозиготная форма полиморфизма «АВСА1 К219К Св» — гена транспортера холестерина.

В то же время наиболее значимыми факторами риска для пациентов с ИИ на фоне АГ являлись, наряду с АГ, избыточная масса тела, наличие «невроза» в смысле соматсформных невротических расстройств (диагноз Р45 по МКБ-10) и повышенное употребление алкоголя. Курение было фактором риска ИИ как при наличии АГ, так и без АГ. Значимым факто[хж риска ИИ у бальных с ИИ на фоне АГ являлась гомозиготная форма полиморфизма "АОТ М23Т ТТ" гена ангиотензина.

Таблица 8

Наиболее информативные признаки риска ишемического инсульта у больных с нормальными показателями артериального давления (п=30)по методу алгебраического похода к распознаванию (Журавлев Ю.И., 2011)

я Х2 Р(%2) Признак

I класс информативности

0,35 47 НО"14 « атеросклероз»

0,27 32 4-10"11 «избыточная масса тела»

0,15 34 2-10"'2 «гастрит»

0,10 24 8-Ю-8 «депрессия»

0,07 36 1-Ю"18 «пиелонефрит»

0,07 27 2-10у «уролитиаз»

II класс информативности

0,31 38 2-10 «#3 оГ3, стаж курения»

0,25 23 2.-10'16 «возраст более 50 лет»

0,13 17 4-Ю-10 <т ог 5 РЬ»

0,10 12 2-10"8 «#1 оГ3 К»

0,08 16 3-10-11 «#1 оГЗСа»

0,08 9 1-Ю"3 «#1 оГ4, Бе»

0,05 8 5-10"6 «АВСА111219К СО»

С учетом выявленных нами отклонений микроэлементного профиля у больных с инсультом, нами была предпринята попытка изучения клинических эффектов препаратов органического магния, для чего был использован препарат Магнелис (лактат магния 470 мг + пиридоксин гидрохлорид 5 мг) ОАО Фарм-стандарт УфаВИТА в составе комплексной терапии пациентов с ишемическим инсультом. Эффективность терапии была исследована у 90 пациентов с ИИ.

Больные были рандомизированы на две группы. Группа 1 (п=60, стандартная терапия + Магнелис (по 2 таблетки 3 раза в день в течение 60 дней)). Группа 2 — контрольная. В сведениях, представленных в таб.9 приведены достоверные различия клинических параметров пациентов на стандартной терапии и при дополнении к стандартной терапии (СТ) магнием и пиридоксином на 60-день. Показано, что прием препарата приводил к достоверному увеличению уровней магния в биосубстратах пациентов и значительной компенсации неврологического дефицита по сравнению со стандартной терапией на 60-й день лечения. До лечения по данной выборке параметров между группами 1 и 2 не наблюдалось достоверных отличий.

Таблица 9

Сравнительная оценка эффективности лечения больных с ишемическим инсультом на фоне стандартной терапии, дополненной препаратом «Магнелис» (группа наблюдения — группа 1) и просто стандартной терапии (контроль - группа 2)

Параметр Группа 1 (п=60) Группа 2 (п=30) О.Ш. (95% Д.И.) (на 60-й день) Р

до лечения на 60-й день до лечения на 60-й день

Снижение силы в конечностях п=52 п=41 п=26 п=27 0,33 (0,1-1,1) 0,06

Нарушение речи п=13 п=10 п=15 п=15 0,2 (0,1-0,53) 0,001

Афазия п=14 п—11 п—11 п=12 0,34 (0,12-0,9) 0,03

Индекс Бартель 64±25 75±20 65±26 65±25 - 0,03

Шкала Рэнкин 3,1±1,2 2,7±1,0 3,2±1,6 3,2±1,3 - 0,05

Шкала БР-Зб: I. Физическая активность 31 ±27 42±24 29±20 30±25 - 0,02

2. Боль 37±14 39±15 40±15 45±15 - 0,07

3. Общее здоровье 38±17 41±17 34±17 34±17 - 0,05

4. Психологическое здоровье 39±18 42±19 36±13 36±14 - 0,05

Клиническая выраженная тревога (шкала НАБв) п=30 п=19 п=16 п=16 0,41 (0,16-1) 0,04

Магний в плазме крови 0,74±0,1 0,8±0,12 0,76±0,15 0,74±0,15 - 0,04

Магний в эритроцитах 1,56±0,52 1,71 ±0,49 1,6±0,5 1,39±0,36 - 0,0003

Примечания. О.Ш. - отношение шансов, Д.И. - доверительный интервал. Значения «О.Ш.», «95% Д.И.» и «р» приведены для сравнений значений параметров между группами 1 и 2 на 60-день.

Прием препарата органического магния с пиридоксином показал достоверную положительную синхронную динамику во всех изучаемых биосубстратах у пациентов с ишемическим инсультом (табл. 10). Дополнение стандартной терапии магнием приводило к уменьшению числа пациентов с афазией (О.Ш. 0,34, 96% Д.И. 0,12-0,9, р=0,03) и другими нарушениями речи (р=0,001).

Таблица 10

Изменение содержания магния в различных бносубстратах в динамике лечения лактатом магния и пиридоксином (п=60)

Субстрат, единицы измерения До лечения На 60-й день Р

Плазма крови (ммоль/л) 0,74±0,14 0,8±0,12 0,004

Эритроциты (ммоль/л) 1,56±0,53 1,71±0,5 0,0003

Волосы (мкг/кг) 39±10 45±9 0,008

При сравнении на 60-й день, прием препарата магния соответствовал значимому улучшению в состоянии пациентов по неврологическим шкалам Бартель (магний, балл - 75±20; контроль; 65±25, р=0,03); Рэнкин (магний, 2,7±1,0; контроль; 3,2±1,3, р=0,05); шкале общего состояния пациента 8Р-36 (р<0,05) и выраженности клинической тревоги и депрессии по шкале НАГ)8 (О.Ш. 0,41, 95% Д.И. 0,16-1, р=0,04). На 60-й день в группе 1 (СТ+магний) наблюдали 11 пациентов из 60 с баллом по шкале Рэнкина более 3, а в контроле -12 пациентов из 30, что соответствует значительному снижению риска выраженных и грубых нарушений жизнедеятельности при приеме магния (О.Ш. = 0,34; 95% Д.И. 0,13-0,90; р=0,003). Положительная клиническая динамика была более выражена у пациентов без АГ. Таким образом, показано, что включение пероралыюго приема лактата магния с пиридоксином в комплексную терапию является эффективным способом повышения компенсации неврологического дефицита у больных с ИИ.

ВЫВОДЫ

1. Анализ микроэлементного профиля у больных с ИИ показал дефицит эссенциальных элементов (магния, селена, марганца, кобальта, меди и цинка), избыток натрия и токсических кадмия, ртути, висмута, бария и урана, причем более низкие показатели марганца у больных с ИИ на фоне АГ (0,56±0,21 мкг/кг) но сравнению с ИИ без АГ (0,71±0,23 миг/кг). Содержание марганца в волосах менее 0,62 мкг/кг соответствовало 3-кратному повышению риска ИИ на фоне АГ (95% ДИ 1,0-8,5, р=0,039).

2. Наиболее информативным фактором риска ИИ у больных с атеросклерозом являлись 17 признаков, включающих присутствие у пациента диагнозов « незроз», избыточная масса тела, артрит, ЖКБ, прием анкоголя, курение, тромбофлебит, ВСД, гастрит, колиг, уролитиаз, ЧДБ, абнормальных уровней

четырех микроэлементов (высокие стронций, барий, натрий, низкий селен) и варианты полиморфизма АВСА1 К219К ОС.

3. Наиболее информативными факторами риска ИИ у больных с артериальной гипертензией были 12 признаков: наличие у пациента невроза, избыточный массы тела веса, артрита и др.; абнормально низкие уровни селена и цинка, абнормально высокие уровни стронция и наличие варианта ТТ полиморфизма АОТМ235Т.

4. В случае ишемического инсульта наиболее информативными признаками ИИ являлись следующие 18 признаков, включающие атеросклероз, АГ, избыточная масса тела, депрессия, ИБС, гастрит, артрит, пиелонефрит, уроли-тиаз, тромбофлебит, мужской пол, возраст старше 50 лет, стаж курения, абнормально низкие уровни калия и кальция и повышенные уровни свинца.

5. Использование сочетанного приема лактата магния с пиридокеином в составе комплексной терапии способствует компенсации дефицита магния и более полноценной компенсации неврологического дефицита у пациентов с ишемическим инсультом. Пероральный приём препарата магния в течение 2-х месяцев способствует достоверному накоплению магния в биосубстратах пациентов, значимому улучшению состояния пациентов по неврологическим шкалам Бартель, Рэнкина, шкале общего состояния пациента 8Р-36 (р<0,05) и выраженности клинической тревоги и депрессии по шкале НАОв.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с артериальной гипертензией и атеросклерозом целесообразно проводить исследование микроэлементного и генетического статусов для выявления факторов риска ишемического инсульта

2. У больных с ишемическим инсультом рекомендуемое исследование микроэлементного статуса и его коррекция позволят улучшить госпитальное ведение, оптимизацию их лечения и дальнейшую реабилитацию.

3. Использование препарата «Магнглис» у больных с ишемическим инсультом является патогенетически обоснованной терапией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

!. Анализ нарушений микроэлементного баланса у пациентов с ишемическим инсультом / Д.Б. Курамшина, Л.Б. Новикова, Т.Р. Гришина [и др.] // Земский врач. - 2011. - № 7. - С. 17-20.

2. Курамшина, Д.Б. Нарушения микроэлементного баланса у пациентов с ишемическим инсультом / Д.Б. Курамшина, Л.Б. Новикова, O.A. Громова // Медицинский вестник Башкортостана. - 2011. - Т. 6, № 5. - С. 70-73.

3. Молекулярно-биологические основы нейропротекторных эффектов магния / O.A. Громова, ИЛО. Торшин, А.Г. Калачева, Д.Б. Курамшина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. -№ 12. - С. 90-101.

4. Нарушение баланса микроэлементов у пациентов с ишемическим инсультом на фоне артериальной гипертонии / Д.Б. Курамшина, Л.Б. Новикова, И.Ю. Торшин, O.A. Громова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - № 3. - С. 42-46.

5. Курамшина, Д.Б. Особенности микроэлементного статуса у пациентов с ишемическим инсультом в раннем восстановительном периоде / Л.Б. Новикова, Д.Б. Курамшина Н Научный прорыв-2010: сборник научных трудов конференции ученых РБ с международным участием, посвященной Году Республики, Дню Республики. - Уфа, 2010. - С. 145-147.

6. Курамшина, ДБ. Роль микроэлементов при ишемическом инсульте / Л.Б. Новикова, O.A. Громова, Д.Б. Курамшина // Медицинский вестник Башкортостана. - 2010. - Т. 5, № 4. - С. 156-160.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертензия АД - артериальное давление ИИ — ишемический инсульт ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ — инфаркт миокарда ИМТ — индекс массы тела CT — стандартная терапия ХИМ - хроническая ишемия мозга ЧДБ — часто длительно болеющие

КУРАМШИНА Дина Багдатовна

МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СТАТУС И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г. Уфа, а/я 12.93, тел. (347) 250-81-20, тел./факс (347) 250-13-82.

Подписано в печать! 13.02.2013 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,4. Уч. изд. л. 1,5. Тираж 100. Заказ № 768.