Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Методы локального воздействия в комплексном лечении пациентов с вторичным опухолевым поражением костей

и 1 -Г

На право- рукописи

Барашев Артем Андреевич

МЕТОДЫ ЛОКАЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ВТОРИЧНЫМ ОПУХОЛЕВЫМ ПОРАЖЕНИЕМ КОСТЕЙ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

13 МАП 2015

005568536

Ростов-на-Дону - 2015

005568536

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (директор - д.м.н., профессор О.И. Кит)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Кит Олег Иванович

Официальные оппоненты: Сикилинда Владимир Данилович - доктор

медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой травматологии и ортопедии

Бухаров Артем Викторович - кандидат медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный медицинский исследовательский центр им. П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации, старший научный сотрудник группы опухолей костей и мягких тканей отдела опухолей центральной нервной и костно-мышечной систем

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российский Федерации

Защита диссертации состоится " 23 " июня 2015 г. в/¿Р часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344037, г. Ростов-на-Дону, 14 линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.rnioi.ru ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан " ■»¿у " £ У_2015 г.

Ученый секретарь совета . _ . ;

по защите докторских и кандидатских диссертаций, - "

доктор медицинских наук, профессор __Позднякова В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Лечение вторичного поражения костей скелета у онкологических больных, несомненно, является актуальным направлением клинических исследований. В настоящее время произошли существенные изменения в понимании как онкологической патологии в целом, так и отдельных ее нозологий, в частности первичных и вторичных опухолей костей. По данным ряда авторов, метастатическое поражение скелета в старших возрастных группах встречается в 10 раз чаще, чем первичные костные опухоли, и занимает 3-е место по частоте поражения метастазами после лёгких и печени (Алиев М.Д. с соавт., 2001).

Очень часто результаты лечения больных со злокачественными новообразованиями зависят в равной степени от успешного лечения как первичного очага, так и отдалённых метастазов, которые сокращают срок жизни пациента и значительно ухудшают ее качество.

Направление локального воздействия на очаг литической деструкции при метастатическом поражении костей в последнее десятилетие сделало заметный шаг вперёд, в большей степени перемещаясь из экспериментальной сферы в область практической медицины.

Основные признаки метастатического поражения скелета - боль, патологические переломы и гиперкальциемия. Боль как первый симптом отмечают 70% этой категории больных (В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова 2009). В ситуации хронизации болевого синдрома нейрохимические процессы, происходящие на уровне клетки, приобретают устойчивые функциональные изменения, касающиеся регуляторных систем, а также ионного равновесия и мембранного потенциала. Из множества регуляторных систем привлекает внимание калликреин-кининовая система, как система быстрого реагирования и содержащая острофазные белки. Брадикинин является непосредственным продуктом её метаболизма, и именно его воздействием на ноцирецепторы опосредована боль любого происхождения (Г.А. Яровая 2008). Проведение лучевой, лекарственной (химио-, гормоно-, иммуно-) терапии, системное

применение бисфосфоиатов не всегда позволяет уменьшить болевой синдром и не предотвращает возникновения патологического перелома, в связи с чем пациенты вынуждены принимать значительные дозы обезболивающих препаратов. Так, до начала широкого применения бисфосфоиатов патологические переломы отмечались у 30-35% больных с остеолитическими метастазами (A.C. Жабина 2011). Эти осложнения приводят к нарушению активности и значительно снижают качество жизни больных (В.В. Тепляков 2003, В.Ю. Карпенко 2005).

В настоящее время в лечении метастатического поражения длинных трубчатых костей применяются сегментарные резекции с эндопротезирова-нием, интрамедуллярный остеосинтез, накостный остеосинтез, чрескостный остеосинтез, кюретаж опухоли с заполнением дефекта костным цементом (Тепляков В.В., 2000; Алиев М.Д. с соавт., 2004). В то же время для лечения литических и смешанных опухолевых очагов в позвоночном столбе и костях таза в составе комплексного лечения применяются чрескожные вертебро- и остеопластика. Сущность данных манипуляций заключается в чрескожном введении в литические очаги поражения костей костного цемента на основе полиметилметакрилата, который имеет свойство полимеризации, тем самым создавая стабильность в поражённом сегменте после его введения (Deramond H., Galibert Р. 1987, Belkoff SM 2000, Daniel К. Resnick 2004, Валиев А.К., Мусаев Э.Р. 2007, Тепляков В.В., Седых С.А. 2007).

Применение бисфосфоиатов в течение последних лет стало общепринятым компонентом лечения больных с метастатическим поражением костей. Системное применение этой группы препаратов связано с такой негативной особенностью, как необходимость использования больших дозировок препарата, что к тому же не всегда оказывает достаточный локальный эффект. В связи с этим обсуждается возможность их местного применения, позволяющая избежать системных воздействий, нежелательных у ряда пациентов. (А.Н. Торгашин 2011).

Как показали многочисленные эксперименты последних лет с клеточными и тканевыми структурами на животных, различные концентрации

бисфосфоната в тканях обладают многообразными эффектами. В средних и наибольших дозировках эти препараты, в первую очередь аминосодержащие, обладают клинически значимым противоопухолевым эффектом, обусловленным нарушением метаболизма опухолевых клеток, их апоптозом, а также стимуляцией противоопухолевого иммунитета, антирезорбтивным действием, позволяющим применять их как средство, ограничивающее лизис костной ткани при метастатических поражениях.

В мировой практике онкологической ортопедии пока не систематизирован подход к паллиативному лечению больных с метастазами в кости, основными целями которого являются: восстановление функции повреждённого сегмента, снижение либо купирование болевого синдрома, адекватный локальный контроль над опухолью, облегчение врачебной и сестринской помощи и, как следствие, - улучшение качества жизни больного (М. Malawer 1996, Р.Ю. Калесинскас 2003, Bauer H.C.F. 2003).

Продолжительность жизни этой категории больных ограничена. В связи с этим разработка новых способов локального воздействия на патологический очаг, улучшающих качество жизни в короткие сроки, несомненно актуальна.

Цель исследования

Улучшить качество жизни больных со злокачественными новообразованиями, имеющих остеолитические метастазы, за счет внедрения в практику локального воздействия бисфосфонатами при стабилизирующих операциях.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать способы локального воздействия в комплексном лечении литических метастазов в кости скелета, сочетающие в себе методы стабилизации костей: вертебро- и остеопластику, металлоостеосинтез и местное применение бисфосфонатов.

2. Определить показания для разработанных способов.

3. Оценить качество жизни больных после проведённого лечения.

4. Изучить состояние компонентов калликреин-кининовой системы крови как медиаторов боли и воспаления у больных контрольной и основной групп.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые

• разработаны, апробированы и запатентованы: способ профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости (патент РФ №2519120), способ лечения скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в длинные трубчатые кости (патент РФ №2505299);

• определены показания для применения разработанных способов с учётом индивидуальных характеристик метастатического очага;

• изучены показатели капликреин-кининовой системы в динамике паллиативной помощи пациентам с метастатическим поражением скелета.

Практическая значимость Показана возможность внедрения в клиническую практику локального применения бисфосфоиатов у пациентов с вторичным опухолевым поражением скелета различной локализации.

Оценён краткосрочный и долгосрочный эффект от локального введения бисфосфоиатов в дополнение к стабилизирующим вмешательствам на пораженных костных сегментах при лечении больных с остеолитическими метастазами.

Доказано преимущество разработанных методик, включающих в себя локальное введение бисфосфоиатов в комплексе со стабилизирующими вмешательствами на пораженных костных сегментах, над аналогичными стабилизирующими операциями при лечении больных с остеолитическими метастазами.

Отмеченное положительное влияние локального использования золед-роновой кислоты при метастатическом поражении костей может стать основой для создания костных имплантов (металлоконструкций, костного цемента), содержащих в себе и порционно выделяющих в окружающую костную ткань бисфосфонат.

Изученные показатели капликреин-кининовой системы в динамике паллиативной помощи пациентам с метастатическим поражением скелета позво-

ляют планировать дальнейшие исследования по использованию препаратов группы ингибиторов калликреина и протеолиза в комплексном лечении болевого синдрома у пациентов с метастатическим поражением скелета.

Внедрение результатов исследования Способ профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости, а также способ лечения скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в длинные трубчатые кости внедрены в практику клинических отделений Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту Подведение золедроновой кислоты непосредственно к точке приложения, то есть в очаг литической деструкции, во время проведения стабилизирующих операций у пациентов с вторичным поражением костей является эффективным методом, позволяющим улучшить ближайшие результаты лечения и качество жизни данной категории онкологических больных.

Апробация работы Апробация диссертации состоялась 18 декабря 2014 г. на заседании Ученого совета при ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология.

Результаты работы соответствуют пункту 4 (дальнейшее развитие оперативных приемов с использованием всех достижений анестезиологии, реаниматологии и хирургии) области исследования.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 2 научные работы в журналах, рецензируемых ВАК. По материалам работы получено 2 патента РФ на изобретение.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 169 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав - результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 55 отечественных и 112 зарубежных источников, иллюстрирована 63 таблицами и 51 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материалов и методов исследования

Основу работы составили результаты комплексного исследования 70 больных с метастатическими литическими очагами в костях, находившихся на лечении в ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения России с 2012 по 2014 гг.

На первом этапе работы формировали клинические группы больных в зависимости от организации лечения. Всем пациентам выполняли малоинва-зивные оперативные вмешательства, направленные на стабилизацию поражённого костного сегмента (интрамедуллярный остеосинтез, остеопластика, вертебропластика). В основной группе стабилизация костных сегментов была дополнена локальным воздействием золедроновой кислоты.

1 подгруппа

2 подгруппа

20§оден!>*{ о^ами Е различим* одам длинней 7рубчзгм* когсей

Основная группа

Контрольная группа

Рис. 1. Дизайн исследования

Критерии отбора больных в клинические группы

1. Остеолитический тип метастатического опухолевого поражения костей.

2. Локализация метастатического поражения - длинные трубчатые кости, кости таза, тела позвонков.

3. Показания к малоинвазивным оперативным вмешательствам - интра-медуллярный остеосинтез, остеопластика, вертебропластика.

4. Наличие у пациента чётко локализованного очага болевого синдрома при отсутствии конкурирующих по болевым ощущениям очагов.

5. Креатинин крови пациента не превышал 150 мкмоль/л.

Критерии исключения больных из исследования

1. Властный тип метастатического поражения.

2. Наличие выраженного мягкотканного компонента опухоли.

3. Костная диссеминация опухолевого процесса более 2 баллов согласно классификации костного метастазирования M.S. Soloway.

4. Показания к радикальному хирургическому лечению (сегментарные резекции костей с протезированием, декомпрессивные и декомпрессивно-стабилизирующие операции на позвоночном столбе).

Основную группу составили 40 больных с литическими метастазами в кости, получавшие комплексное лечение, сочетающее методы стабилизации костей (вертебро- и остеопластика, металлоостеосинтез) и местное применение бисфосфонатов.

Основная группа пациентов была разделена на две подгруппы. 1 подгруппу (п=20) составили пациенты с очагами в плоских и смешанных костях, а 2 подгруппу (п=20) - больные с очагами в различных отделах длинных трубчатых костей.

В контрольную группу были объединены 30 больных с остеолитиче-скими метастазами, получавших стандартные методы лечения, включающие внутривенное введение 4 мг золедроновой кислоты и стабилизирующую операцию на данном сегменте. Стабилизацию пораженного сегмента проводили с помощью интрамедуллярных штифтов или костного цемента.

Распределение больных по полу.

В 1 подгруппе основной группы (п=20) количество женщин 16 (80%), мужчин - 4 (20%). Во 2 подгруппе основной группы (п=20) число женщин составило 13 (65%), мужчин - 7 (35%). В контрольной группе женщин 19 (63,3%), мужчин - 11(36,7%).

Распределение больных клинических групп по полу представлено на рисунке 2.

Мужчины Женщины пол

в основная (1 подгруппа)

основная (2 подгруппа)

и контрольная

Рис. 2. Распределение больных клинических групп по полу

Распределение больных по возрасту.

Возраст больных находился в диапазоне от 25 до 77 лет. В 1 подгруппе средний возраст составил 53,35 года, во 2 группе — 58 лет, в контрольной группе - 53,33 года.

Распределение больных клинических групп по возрасту представлено на рисунке 3.

Ш основная (2 подгруппа) 8$ контрольная

Рис. 3. Распределение больных клинических групп по возрасту

Позвоночник Кости таза Щ основная (1 подгруппа) Я основная (2 подгруппа) Ш контрольная

Длинные локализация трубчатые кости

Рис. 4. Распределение больных клинических групп в зависимости от локализации метастатического поражения в костях

Во всех группах первичная опухоль чаще локализовалась в молочной железе: в 65%, 35% и 50%, соответственно, в 1, 2 подгруппах и контрольной группе. Метастазы рака почки встречались в 1 подгруппе в 10%, во 2 подгруппе - 30%. В единичных случаях среди больных всех трех групп имели место пациенты с метастазами в кости рака лёгкого, щитовидной железы, тела матки, аденокарциномы кишечника. Верификация процесса получена во всех случаях.

Рак молочной железы Рак почки Аденокарцинома ЖКТ Рак тела матки Рак легкого

Лимфопролиферативное заболевание Рак щитовидной железы Без выявленного первичного очага

■ основная (1 подгруппа)

1.10

О 10 20 30 40 50 60 70 % основная (2 подгруппа) ■ контрольная

Рис. 5. Распределение больных в зависимости от морфологического типа первичной

опухоли

Распределение больных клинических групп в зависимости от локализации метастатического поражения в костях представлено на рисунке 4. % 100

100

Методики исследования

Всем больным в предоперационном периоде было проведено комплексное клиническое обследование с использованием лабораторных, биохимических и инструментальных методов.

С целью получения объективной информации об изменении состояния костной структуры опорно-двигательного аппарата применяли остеосцин-тиграфию. Учитывая тот факт, что радиофармпрепарат может накапливаться в костях не только в связи с опухолевым процессом, но и при воспалительных, постгравматических, дегенеративных процессах, очаг гиперфиксации обследовали и другими методами лучевой диагностики: рентгенографическим исследованием, спиральной компьютерной томографией, магнитно-резонансной томографией.

С помощью лучевых методов диагностики были визуализированы очаги опухолевого поражения костей, характер опухолевого поражения (литический, бластный или смешанный), размеры очага. Оценка поражения костей проходила в аксиальных, фронтальных и сагиттальных плоскостях с трехмерной реконструкцией изображения. При МРТ исследовании получали четкую визуализацию мягкотканных и костных структур в зоне поражения. Оценивали наличие мягкотканного компонента опухоли, вовлечение в процесс, а также компрессию нервных структур.

Верификация опухолевого поражения костей осуществлялась путем выполнения инвазивной чрескожной биопсии.

На втором этапе исследования проводили комплексное лечение лити-ческих метастазов в кости скелета, сочетающее различные малоинвазивные методы стабилизации костей (вертебро- и остеопластика, металлоостеосин-тез) на фоне и при отсутствии местного введения бисфосфонатов.

На третьем этапе исследования, через 1, 3 и 6 мес. после операции, оценивали эффективность различных подходов к лечению в основной и контрольной группах. В качестве критериев оценки использовали показатели общего состояния больных по шкапе Karnofski, международной шкале

EC0G-B03; по опроснику R. Watkins анализировали выраженность боли, характеристики функционального статуса пациента; интенсивность болевого синдрома оценивали по визуально-аналоговой шкале.

Исследование компонентов калликреин-кининовой системы крови позволило с патогенетических позиций оценить систему медиаторов боли и воспаления.

Капликреин в плазме крови определяли кинетическим методом после хроматографии плазмы крови на ДЭАЭ-сефадексе А-50 и оценкой его активности в реакции с этиловым эфиром Ы-а-бензоил-Ь-аргинина (БАЭЭ) в качестве субстрата. Содержание прекалликреина определяли в той же неадсорби-рованной фракции плазмы крови с последующей активацией прекалликреина трипсином и оценкой его количества в реакции с БАЭЭ. Суммарную активность трипсиноподобных протеиназ определяли кинетическим методом, в тех же условиях, без фракционирования с субстратом БАЭЭ против того же контроля на реактивы. Активность кининразрушающего фермента - карбок-сипептидазы N - определяли кинетическим методом в цельной плазме крови по скорости гидролиза гиппурил-Ь-лизина. Определение ингибиторов - а-1-протеиназного ингибитора и а-2-макроглобулина - в плазме крови больных проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) со стандартными тест-наборами.

Для статистической обработки результатов исследования использовали программу STATISTICA 10.0 (StatSoftlnc., США) и MedCalc. Количественные параметры величин представляли с помощью среднего выборочного значения с указанием стандартной ошибки средней величины. При нормальном гауссовском законе распределения статистическую гипотезу о равенстве средних проверяли с помощью параметрического критерия Стьюдента, а при отклонении распределения от нормального - с помощью критерия Манна-Уитни для независимых выборок и критерия Вилкоксона для зависимых выборок. Тест на нормальность распределения проводили с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При сравнении долей использовали критерий Пир-

сона х2 с учетом поправки Йейтса на непрерывность. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез был равен 0,05.

Результаты исследования В ходе исследования в ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации разработаны, апробированы и запатентованы способы профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости и лечения скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в длинные трубчатые кости. Патенты РФ №2519120 и №2505299. Суть способов заключалась в следующем: для профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости при проведении пациенту остео- или вертебропластики, согласно изобретению, перед введением костного цемента в очаг деструкции вводили композицию для имплантации, состоящую из 4 мг сухого концентрата золедроновой кислоты, 1 мл воды для инъекций и 2 мл остеопластиче-ского материала Коллапан-Г в виде геля; для лечения скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в длинные трубчатые кости, при проведении пациенту интрамедуллярного остеосинтеза, согласно изобретению, выполняли костную пластику очага деструкции композицией, приготовленной следующим образом: 4 мг сухого концентрата золедроновой кислоты растворяли в 1 мл воды для инъекций, полученный раствор смешивали с 2 г гранул коллапана-Г и инкубировали при комнатной температуре до полного впитывания.

При отборе все пациенты подразделялись на группы согласно классификации костного метастазирования M.S. Soloway по данным остеосцинтигра-фии. Пациенты, включённые в исследование, имели от 1 балла (до 6 костных метастазов, в 94,3% случаев) до 2 баллов (от 6 до 20 костных метастазов, в 5,7% случаев).

В ходе исследования эффект от локального воздействия золедроновой кислоты на метастазы рака почки и рака лёгкого подтверждён данными морфологического исследования (рисунок 6).

Рис. 6. Морфологические изменения в опухоли до и после воздействия золедроновой

кислоты:

а - биоптат опухоли - комплексы опухоли, имеющей солидное строение, метастаз почечноклеточной карциномы

б, в, г - биоптат опухоли после введения золедроновой кислоты (то же наблюдение). Петрификаты на фоне фиброзной ткани, дистрофические изменения в раковых клетках, плотная волокнистая соединительная ткань между полями раковых клеток. Окраска гематоксилином и эозином. а-х400; б,в-х200; г-х400

Рис. 7. Рентгенологические и морфологические изменения до и после действия золедроновой кислоты: а - рентгенограмма до лечения, очаг литической детрукции;

б - рентгенограмма после воздействия золедроновой кислоты, отмечается восстановление кортикального слоя;

в - биопсия опухоли - метастаз рака лёгкого в кость. Пласт мелкоклеточной низкодифференцированной карциномы;

г - под воздействием золедроновой кислоты дистрофические изменения в раковых клетках, мелкие фрагменты раковых клеток; окраска гематоксилином и эозином; в, г-х400.

Побочные эффекты золедроновой кислоты в основной группе наблюдались у девяти пациентов (22,5%) и заключались в развитии гриппоподоб-ного синдрома, включающего лихорадку, озноб, общую слабость. В контрольной группе аналогичные симптомы отмечались у 11 пациентов (36,7%). В основной группе температурная реакция у пациентов была достоверно ниже, чем в контрольной, и развивалась медленнее, что позволило в большинстве случаев отказаться от симптоматической терапии.

После операции, выполненной согласно «способу профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости», осложнения наблюдались у одной пациентки 1 подгруппы, которые были связаны с выходом костного цемента в область нервных корешков. После манипуляции у пациентки отмечен двусторонний парез четырёхглавой мышцы бедра, снижение коленных рефлексов, что, по всей видимости, было обусловлено реакцией корешков на полимеризацию введённого полиметилметакрилата и не связано с воздействием золедроновой кислоты. На фоне консервативной терапии эти симптомы были полностью купированы.

Рецидив болевого синдрома наблюдали у одного пациента с метастатическим поражением седалищной кости (метастаз рака прямой кишки). Болевой синдром возобновился через 3 недели после операции. При комплексном обследовании пациента выявлена выраженная прогрессия метастатических очагов, включая висцеральные метастазы.

Срок пребывания пациентов 1 и 2 групп в стационаре составил от 2 до 16 суток и соответствовал объёму ортопедического пособия.

Таким образом, локальное воздействие бисфосфонатов по разработанным нами методикам не удлиняет и не усложняет в значительной степени выполнение ортопедического пособия больным с остеолитическими метастазами. Применение наших методик не увеличивает количество койко-дней, проведенных больным в условиях медицинского стационара. Местное воздействие золедроновой кислоты на метастатический очаг по разработанным нами методикам при проведении интрамедуллярного остеосинтеза, а также

чрескожной остео- и вертебропластики не увеличивает число послеоперационных осложнений. Подведение золедроновой кислоты непосредственно к точке приложения, то есть в очаг деструкции, снижает выраженность либо предотвращает возникновение побочных эффектов препарата.

Сравнительный анализ клинической эффективности локального применения бисфосфонатов в сочетании со стабилизацией пораженного сегмента в комплексном лечении пациентов с вторичным опухолевым поражением костей По шкале Кап^Бк1 принципиальные различия обнаружены через месяц после вмешательства. К 3 месяцам показатели у больных основной группы несколько нивелировались, однако оставались выше контрольных.

У больных 1 и 2 подгрупп по сравнению с контрольной группой в конце госпитального периода, а также через 3 и 6 мес. после операции качество жизни достоверно не отличалось (р>0,05). Только через 1 мес. после операции качество жизни было достоверно выше в 1 и 2 группах относительно контроля, соответственно, на 12,7% (р<0,05) и 9% (р<0,05).

У больных 1 подгруппы качество жизни было наивысшим через 1 мес. после операции, а у пациентов 2 подгруппы и контрольной группы - в конце госпитального периода (рисунок 8).

90 85 80 -75 -Б 70 а 65 л 60 л 55 ы 50

— 1 подгр > 2 подгр • ••#•• Контр, гр.

Иск. П/опер Ч/з 1 мес. Ч/з 3 мес.Ч/з 6 мес.

Рис. 8. Средние величины качества жизни по шкале КагпоГзк! в динамике послеоперационного периода у больных 1, 2 подгрупп и контрольной группы

Наибольший интерес, на наш взгляд, представляют полученные данные о процентном соотношении пациентов контрольной и основной групп, качество жизни которых по шкале КагпоГзк! находилось в диапазоне между 100 и

90 баллами, так как именно этот диапазон характеризуется самым высоким уровнем качества жизни и наименьшими симптомами заболевания. Обращает на себя внимание тот факт, что через месяц после операции количество больных с максимально высоким качеством жизни в основной группе было в 2,8 раз больше чем в контрольной. Данное различие прослеживалось в течение всего срока наблюдения (рисунок 9).

Основная группа 47,5 47,5

И.32;5 ■ 4

4(12,5

50 40 30 20 10 0

баллы _____

100-90

■ Исходно й! П/операц. я Ч/з 1мес. а Ч/з 3 мес. в Ч/з 6 мес.

ВН

—

В л

Контрольная группа 30

30 20 10 0

баллы

■ Исходно V/ Л^операц. я Ч/з 1мес. ж Ч/з 3 мес. в Ч/з 6 мес.

16'713,3

у—О— т 1. 0

ш

Рис. 9. Сравнительная характеристика изменения качества жизни больных основной и контрольной групп по шкале КагпоГвЫ

Данные уровня качества жизни по шкале ЕСОО-ВОЗ соответствовали полученным данным по шкале КагпоГвкь

Объективную оценку динамики болевого синдрома после лечения во всех группах позволила получить нам шкапа \Vatkins.

Средние величины выраженности болевого синдрома по шкале \Vatkins у больных 1 и 2 подгрупп на всех этапах послеоперационного периода были достоверно ниже по сравнению с контрольной группой.

В послеоперационном периоде положительная динамика отмечена во всех группах. Различия между средними величинами выраженности болевого синдрома в основной и контрольной группах были максимальными через 1 месяц после операции, однако начиная с 3 месяцев имеется чёткая тенденция к сближению показателей во всех группах, что и происходит к рубежу в 6 месяцев (рисунок 10).

Эти же результаты подтверждены при использовании визуальной аналоговой шкалы.

3,5

3 3,0« 3,1

Б >,95

а 2,5 -

л 2

л 1,5 Ч\

ы

1

0,5 ...........0,6.5

Исх.

,07 ^

П/опер Ч/з 1 мес.

1 подгр • 2 подгр Контр, гр.

Ч/з 3 Чз 6 мес. мес.

Рис. 10. Средние величины выраженности болевого синдрома по шкале \Vatkins (боль) в динамике послеоперационного периода у больных 1, 2 подгрупп и контрольной группы

Функциональный статус после операции был достоверно выше в 1 и 2 подгруппах по сравнению с контрольной группой только через 1 месяц после операции.

К 3 месяцу после операции различие в оценке функционального статуса несколько снижалось, а через 6 месяцев нивелировалось (рисунок 11).

3,5

3

Б

а 2,5

л

2

л

ы 1,5

1

V -

\-- -9

1,45 1,45

— •— 1 подгр 2 подгр I— Контр, гр.

П/опер Ч/з1 мес.

Ч/зЗ мес.

Ч/з 6 мес.

Рис. 11. Средние величины баллов по шкале \Vatkins (функциональный статус) у больных 1, 2 подгрупп и контрольной группы в динамике послеоперационного периода

В результате получены следующие данные: при лечении больных с ос-теолитическими метастазами локальное введение бисфосфонатов в дополнение к стабилизирующим вмешательствам на пораженных костных сегментах

ведет к повышению клинической эффективности с формированием достоверных различий через 1 мес. после операции: качество жизни по шкале Кар-новского выше (85±2,4 и 87,5±2,5 баллов в 1 и 2 группах против 72±2,2 баллов в контрольной группе), общее состояние онкологического больного по шкале ЕССЮ-ВОЗ лучше (1,15±0,19 и 0,9Н),14 баллов в 1 и 2 группах против 1,63±0,12 балов в контрольной группе), интенсивность боли ниже (1,15±0,2 и 1,05±0,19 баллов в 1 и 2 группах против 2,1±0,15 балла в контрольной группе по шкале \Vatkins), способности к повседневной активности реализованы в большей мере.

Таким образом, клиническая эффективность лечения у больных 1 и 2 подгрупп по сравнению с контрольной группой была выше через 1 мес. после операции: качество жизни, функциональный статус превосходили оценку в контрольной группе, выраженность болевого синдрома была ниже. В конце госпитального периода, а также через 3 и 6 мес. после операции эффективность от вмешательства была сходной в основной и контрольной группах. Можно отметить только тенденцию более высоких оценок качества жизни, эффективности лечения в 1 и 2 подгруппах по сравнению с контролем через 3 мес. после операции.

Приведённые наблюдения показывают целесообразность оперативных вмешательств, в том числе паллиативных, при метастатическом поражении костей с локальным применением золедроновой кислоты. Эти операции позволяют в короткие сроки улучшить качество жизни пациента, что является одной из основных задач паллиативного лечения.

Исследование компонентов калликреин-кининовой системы крови позволило с патогенетических позиций оценить систему медиаторов боли и воспаления у больных с литическими метастазами в кости (рисунок 12).

Изучение трипсиноподобных протеиназ и ингибиторов в плазме крови больных выполнялось для оценки влияния брадикинина на развитие болевого синдрома.

В период «до лечения» не выявлено существенных различий в активности кининовой системы и трипсиновых протеиназ между показателями плаз-

мы крови больных контрольной и основной групп. Факт резкого повышения активности капликреина и одновременного снижения активности кининазы в крови у всех больных прямо указывает на увеличение времени существования брадикинина в сосудистом русле.

мЕ/мл

калликреин

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

мкМ/м 1

151,2'

•- - _ 137,6"

1431 „ -

185,4' 1813" 0 8 А----

126Д1 1Т0С13

Ш'6 108,6"

146,7'2141,8'2 0,6 0,4 0,2

31

д/леч. 1сут. 7сут. 1мес. 6 мес.

—*—контрольная группа — •■ -основная группа >•■«••. норма

0,63':

0,3251 0,3631 ¿7791З

«..........».........• 0,865

0,596" 0,569;23- *0,709'и "*---

0,476"

0,405"

д/леч. 1 сут. 7 сут. 1 мес. 6 мес. —•—контрольная группа — -основная группа норма

ИЕ/мл

6 -4 2 0

ингибиторная емкость крови

зльфа-2-макроглобулин 10 46,гз

мЕ/мл 2500

5,889"3/ 4,946123 _ с

•.........¡л-'......

2,92а! "

2,521^ 2Д29„ 3,1491!

4,259"

ИЕ/мл

д/леч. 1сут. 7 сут. 1мес. 6 мес. альфа-1-протеиназный ингибитор

38,36'23 40,4212 39 27'23 •-------•

,' - «3,79'23

..........«..........«..........• 24,97

" '19,18"

1500 1000 500 0

трипсиновые протеиназы 2166"

831.

13,79> 4-

12,87'

19,64" 19,18"

12,79'

д/леч. 1сут. 7 сут. 1мес. 6 мес. —•—контрольная группа — -основная группа ....... норма

д/леч. 1 сут. 7 сут. 1 мес. 6 мес. —контрольная группа — -основная группа норма

- различия достоверны относительно донорской

плазмы крови (р <0,01); г

- различия достоверны сравнительно с контрольной

группы (р <0,01); з

- изменения достоверны относительно предыдущего срока исследования (р <0,01).

Рис. 12. Графики динамики компонентов капликреин-кининовой системы крови

До операции активность трипсиновых протеиназ также была существенно повышена, а общая ингибиторная ёмкость крови, напротив, снижена у всего контингента больных.

В послеоперационный период различия между обследованными группами появились уже в 1 сутки: активность кининазы у больных контрольной группы оставалась на прежнем уровне, а в крови больных основной группы наблюдался прирост на 75,5%. Это указывает на ускорение разрушения свободных кининов, что должно было уменьшить их биологические эффекты.

Активность трипсиновых протеиназ (ТП) в этот срок была выше, чем до лечения у всех больных. Это могло быть связано непосредственно с проведением хирургического вмешательства, но в основной группе прирост в 1 сутки был менее выражен на 36,7% по сравнению с контрольной.

В 1 сутки установлены различия в содержании ингибиторов: количество а-1-протеиназного ингибитора в плазме крови больных контрольной группы сохранялось на том же уровне, что и до лечения, а а-2-макроглобулина - даже достоверно снижалось. В плазме крови больных основной группы а-1-протеиназный ингибитор увеличивался почти в 3 раза, а а-2-макроглобулин - почти в 2 раза.

У больных контрольной группы к 7 суткам положительная динамика изменений биохимических параметров крови была достоверно менее выраженной по всем показателям, активность трипсиновых протеиназ оставалась повышенной.

В дальнейшие сроки исследования обнаруженная динамика сохранялась, разница между группами по исследованным показателям была максимальной через 1 месяц после выписки.

Таким образом, для всех больных контрольной группы характерно сохранение усиленной выработки брадикинина, постепенное нарастание и стабилизация активности протеолиза в течение всего периода наблюдения. При этом ингибиторная активность не достигала величин, достаточных для эффективного блокирования протеолиза.

Если фоновые цифры обеих групп не имели существенных различий, то сразу после локального применения бисфосфоната, уже в 1 сутки, разли-

чия появились и сохранялись в продолжение всего срока наблюдения. Лечение бисфосфонатом, по-видимому, оказало влияние на рост кининазы и своевременное разрушение брадикинина, на увеличение количества ингибиторов, которые блокировали активность протеолиза.

Обращает на себя внимание стабильно высокая активность капликреи-на у всех больных в течение всего наблюдения. Однако раннее увеличение активности основных ингибиторов после местного лечении бисфосфонатом могло оказывать решающее влияние на снижение кининогеназной активности и биологические эффекты активно образующегося калликреина, поскольку а-2-макроглобулин ограничивает только протеолитическую активность, эстеразная активность ферментов определяется и в связанном с а-2М состоянии.

Остальные трипсиновые протеиназы блокировались а-1-протеиназным ингибитором полностью, лишаясь всех видов активности, причём у больных основной группы этот процесс был более эффективным.

Резюмируя приведенные результаты комплексного клинико-лабораторного исследования плазмы крови больных остеолитическими метастазами, приходим к выводу, что лечение онкологических больных должно быть направлено не только на эрадикацию злокачественных клеток, но и на устранение системных паранеопластических расстройств ферментного баланса и ингибиторного потенциала периферической крови, подавление дезорганизации биосистем, прогрессирующих на фоне полихимио- и лучевой терапии, способствующих развитию и хронизации болевого синдрома.

ВЫВОДЫ

1. Разработанные и применённые «Способ профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости» и «Способ лечения скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в длинные трубчатые кости» — малоинвазивные методы лечения пациентов с метастатическим поражением костей, позволяющие в течение 12 суток снизить или полностью купировать болевой синдром на срок до 6 месяцев.

2. При лечении больных с остеолитическими метастазами локальное введение бисфосфонатов в дополнение к стабилизирующим вмешательствам на пораженных костных сегментах ведет к повышению клинической эффективности с формированием достоверных различий через 1 мес. после операции: качество жизни по шкале Карновского выше (85±2,4 и 87,5±2,5 баллов в 1 и 2 группах против 72±2,2 баллов в контрольной группе), общее состояние онкологического больного по шкале ЕССЮ-ВОЗ лучше (1,15±0,19 и 0,9±0,14 баллов в 1 и 2 группах против 1,63±0,12 балов в контрольной группе), интенсивность боли ниже (1,15±0,2 и 1,05±0,19 баллов в 1 и 2 группах против 2,1±0,15 балла в контрольной группе по шкале \Vatkins), способности к повседневной активности реализованы в большей мере.

3. Локальное воздействие бисфосфонатов по разработанным нами методикам снижает побочные эффекты от препарата (средний пик температурной реакции 38,1°С в контрольной группе против 37,7°С в 1 подгруппе и

во 2 подгруппе), не увеличивает число послеоперационных осложнений, не удлиняет и не усложняет в значительной степени выполнение ортопедического пособия больным с остеолитическими метастазами, а также не увеличивает количество койко-дней (9,5±1,7 в основной группе против 10,2±1,9 в контрольной).

4. В патогенезе болевого синдрома при остеолитических метастазах задействован прежде всего брадикинин, а кининразрушающий фермент ки-ниназу, эндогенный ингибитор а-2М, блокирующий протеолитическую активность калликреина, а также а-1ПИ, связывающий трипсиновые протеина-зы, следует считать составляющими антиноцицептивной системы организма на молекулярном уровне.

5. Комплексное лечение пациентов, включающее локальное ин-траоперационное применение золедроновой кислоты, снижает активность трипсиновых протеиназ с 892,1±38,8 мЕ/мл до 639,0±51,3 мЕ/мл в циркуляции, восстанавливает активность кининаз с 0,359±0,03 мкМ/мл до 0,709±0,04 мкМ/мл, стимулирует эндогенные ингибиторы а-1-ПИ с 13,79±1,1 ИЕ/мл до

33,79±2,3 ИЕ/мл и а-2М с 2,928±0,2 ИЕ/мл до 8,744±0,6 ИЕ/мл в течение 6 месяцев после выписки из стационара, что коррелирует со снижением и/или исчезновением болевого синдрома в эти сроки в 97,5% случаев (rl=0,721; г2=0,863).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с вторичным поражением костей во время проведения стабилизирующих операций целесообразно применять бисфосфонаты локально.

2. У онкологических больных с вторичным поражением скелета в составе антиноцицептивной терапии целесообразно применение препаратов, подавляющих активность компонентов калликреин-кининовой системы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кит О.И. Предварительные результаты локального применения бисфосфонатов в сочетании со стабилизацией поражённого сегмента в комплексном лечении пациентов с вторичным опухолевым поражением костей / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, A.A. Барашев // Электронный научный журнал «Современные проблемы науки и образования» выпуск №4 2013r.URL: http://www.science-education.ru/110-9475.

2. Кит О.И. Клинпко-морфологические аспекты локального применения золедроновой кислоты в лечении остеолитических метастазов / О.И. Кит, A.A. Барашев, Е.М. Непомнящая, И.П. Сидоренко // Журнал Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Серия «Естественные науки»., 2014г. выпуск №5 С.101-106.

3. Патент 2519120 Российская Федерация, МПК А61К, А61Р. Способ профилактики скелетных осложнений у больных с литическимн метастазами в плоские и смешанные кости [текст] / Кит О.П., Франциянц Е.М., Барашев A.A.; заявитель и патентообладатель Ростовский научно-исследовательский онкологический институт (RU). - № 2012147177; за-явл. 06.11.2012; опубл. 10.06.2014, Бюл. №16. - 5 с.

4. Патент 2505299 Российская Федерация, МПК А61К, А61Р. Способ лечения скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в длинные трубчатые кости [текст] / Кит О.И., Франциянц Е.М., Барашев A.A.; заявитель и патентообладатель Ростовский научно-исследовательский онкологический институт (RU). - № 2012149520; за-явл. 20.11.2012; опубл. 27.01.2014, Бюл. №03. - 5 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ККС — калликреин-кининовая система

2. ОТП - общая активность трипсиновых протеиназ

3. ТП - активность трипсиновых протеиназ без учёта калликреина

4. К - калликреин

5. ПК - прекалликреин

6. КОП - карбоксипептидаза N (кининаза 1)

7. а-2М - альфа-2-макроглобулин

8. а-1ПИ - альфа-1-протеиназный ингибитор

9. БАЭЭ - N-a-бензоил-Ь-аргинина этиловый эфир (низкомолекулярный синтетический субстрат)

Ю.мЕ/мл - миллиэстеразные единицы (количество расщеплённого субстрата БАЭЭ в 1 мл за 1 минуту)

11.мкМ/мл - микромоль/мл (количество расщеплённого субстрата в 1 мл за 1 минуту)

12.ИЕ/мл — количество ингибиторных единиц, соответствующее количеству расщеплённого субстрата БАЭЭ в 1 мл за 1 минуту

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3897. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88