Автореферат и диссертация по медицине (14.01.26) на тему:Методологические подходы к лечению электро-механической диссинхронии левого желудочка у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

Романов Александр Борисович

Методологические подходы к лечению электро-механической диссинхронии левого желудочка у пациентов с ишемической сердечной

недостаточностью

14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 НОЯ 2012

Новосибирск - 2012

005055446

005055446

Работа выполнена в Центре хирургической аритмологии ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения им.акад.Е.Н.Мешалкина» Минздравсоцразвития России

Научный консультант:

Доктор мед. наук Покушалов Евгений Анатольевич

Официальные оппоненты:

Доктор мед. наук, профессор Стенин Владимир Геннадьевич

(лаборатория врожденных пороков сердца Центра детской кардиохирургии новорожденных детей ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина» Минздравсоцразвития России )

Доктор мед. наук Зенин Сергей Анатольевич

(отделение хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический кардиологический диспансер»)

Доктор мед. наук, профессор

член-корреспондент РАМН Попов Сергей Валентинович

(ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, г.Томск )

Ведущая организация:

ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Минздравсоцразвития России, г.Санкт-Петербург

Защита состоится 26.12. 2012 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.063.01 при ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина».

Адрес: 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15;

e-mail: ds-meshalkin@yandex.ru; http://www.meshalkin.ru/dis_council

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ННИИПК

Автореферат разослан 23.11.12 года

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор мед. наук, профессор

Ленько Е.В.

Список терминологических сокращений

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АМКМ - аутологичные мононуклеарные клетки костного мозга

ВАБК - внутриаортальный баллонный контрпульсатор

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

ИМ - инфаркт миокарда

КДО - конечный диастолический объем

КСО - конечный систолический объем

ЛЖ - левый желудочек

NYHA - функциональный класс сердечной недостаточности по

классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца

ПБЛПНГ - полная блокада правой ножки пучка Гиса

ПИТ - палата интенсивной терапии

СВ - сердечный выброс

СД - сахарный диабет

CCS - функциональный класс стенокардии напряжения по

классификации канадского общества кардиологов

СИ - сердечный индекс

СН - сердечная недостаточность

СРТ - сердечная ресинхронизирующая терапия

ТТ - tissue tracking image (метод тканевой допплерографии)

TSI - tissue synchronization image (метод тканевой допплерографии)

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ЭХОКГ - трансторакальная эхокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Ишемическая болезнь сердца, как причина хронической сердечной недостаточности (ХСН), относится к числу самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы в экономически развитых странах, в том числе и в России [Беленков Ю.Н.2011]. Несмотря на значительные достижения в лечении и реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, распространенность ХСН не только не снижается, но и неуклонно возрастает [Чазов Е.И. 2007]. Пациенты с ишемической сердечной недостаточностью (СН), составляют наиболее тяжелую категорию больных [McLeod С. 2011]. Методы лечения данной категории пациентов, существующие на сегодняшний день это: медикаментозная терапия, кардиохирургическое лечение (изолированное аортокоронарное шунтирование или в сочетании с реконструкцией полости левого желудочка), использование «искусственных» механических сердец (ventricular assist device; Excor, Incor), бивентрикулярных кардиостимуляторов, непрямая реваскуляризация миокарда и трансплантация сердца.

Изолированная медикаментозная терапия при лечении ишемической СН в большинстве случаев оказывает лишь паллиативный эффект. Многие медикаментозные препараты имеют побочные эффекты. Выживаемость и качество жизни пациентов при изолированной медикаментозной терапии не достигает высокого уровня [Velazquez Е. 2011]. Большинство пациентов с ишемической СН требуют более радикального подхода в лечении.

Существующие на сегодняшний день методы кардиохирургического лечения включают в себя: изолированную операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ), операцию АКШ в сочетании с реконструкцией полости левого желудочка (ЛЖ). Послеоперационный период, у этой категории пациентов, как правило, протекает тяжело и требует медикаментозной инотропной поддержки, в ряде случаев внутриаортальной контрпульсации. Оперативное лечение помогает предотвратить последующие ишемические события и в ряде случаев восстановить геометрию ЛЖ. Но далеко не у всех пациентов с ишемической СН после операций происходит улучшение насосной функции ЛЖ, качества жизни и увеличение продолжительности жизни.

Применение "искусственных" механических сердец (Excor, Incor) помогает тяжелым пациентам с ишемической СН продлить жизнь и встать в лист ожидания для трансплантации сердца. Имплантация данных устройств имеет ряд нюансов и требует применение постоянной антикоагулянтной терапии. В конечном итоге все эти пациенты ждут своего донорского сердца.

Трансплантация "нового" сердца помогает радикально излечить тяжелую СН. Многие пациенты с ишемической СН находятся в листе ожидания на трансплантацию сердца. Однако, в силу ряда причин, количество выполненных трансплантаций сердца в России остается на очень низком уровне. Кроме того, сопутствующие заболевания у данной категории пациентов могут являться противопоказанием к данной операции. Так же существует риск отторжения донорского сердца в ранний и отдаленный послеоперационный период.

Непрямая реваскуляризация миокарда посредством интрамиокардиальной имплантации аутологичных стволовых клеток костного мозга зарекомендовала себя как безопасный и эффективный метод лечения пациентов с ХСН [РокшЬаЬу Е. 2010] при отсутствии показаний к прямой реваскуляризации. Однако, на сегодняшний день отсутствует достаточное количество многоцентровых исследований на большой когорте пациентов. Кроме того, критерии включения пациентов, тип вводимых аутологичных клеток, способы доставки клеток варьируют от исследования к исследованию.

За последние 15 лет сердечная (кардио) ресинхронизрующая терапия (СРТ) стала одним из общепринятых методов лечения пациентов с ХСН и признаками электро-механической диссинхронии [Вах .1. 2005]. Примерно от 20% до 30% популяции пациентов с СН имеют признаки электрической диссинхронии [ЗДеепёук Р. 2003]. В свою очередь, электрическая диссинхрония приводит к механической диссинхронии [Агеев Ф.Т. 2004]. Однако, от 20 до 40% пациентов адекватно не отвечает на СРТ. Причинами этого могут являться: несовершенство критериев отбора больных, большой объем рубцового поражения миокарда и низкий миокардиальный контрактильный резерв, неоптимальная позиция левожелудочкового электрода [Моопеп М. 2008]. Прямая или непрямая реваскуляризация миокарда в сочетании с СРТ должна увеличить эффективность лечения пациентов с ишемической СН и признаками электро-механической диссинхронии. Тем не менее, на сегодняшний день существует недостаточно данных о необходимости имплантации бивентрикулярных электрокардиостимуляторов у пациентов с ишемической СН во время прямой или непрямой реваскуляризации миокарда.

Так образом, необходимо найти ту оптимальную комбинацию лечения пациентов с ишемической СН и признаками электро-механической диссинхронии, которая позволит значительно снизить проявления СН, улучшить качество жизни и увеличить ее продолжительность.

В соответствии с вышеизложенным была сформулирована цель исследования.

Цель исследования: разработать и внедрить в клиническую практику методологические подходы, позволяющие увеличить эффективность лечения

пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и электромеханической диссинхронией левого желудочка.

Для достижения поставленной цели были определены задачи исследования:

1. Изучить эффективность временной бивентрикулярной кардиостимуляции в раннем послеоперационном периоде у пациентов с сердечной недостаточностью и электро-механической диссинхронией левого желудочка;

2. Провести отдаленный сравнительный анализ эффективности эпикардиальной имплантации кардиоресинхронизирующих систем в сочетании с аортокоронарным шунтированием и изолированного аортокоронарного шунтирования у данной категории пациентов;

3.Дать сравнительную оценку эффективности эпикардиальной имплантации кардиоресинхронизирующих систем в сочетании с аортокоронарным шунтированием и эндокардиальной имплантации кардиоресинхронизирующих систем в сочетании с медикаментозной терапией;

4. Оценить эффективность непрямой реваскуляризации миокарда (интрамиокардиальная имплантация аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга) и ее сочетание с кардиоресинхронизирующей терапией у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и электромеханической диссинхронией левого желудочка;

5. Выявить предикторы всех случаев смертности и госпитализации по поводу СН у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и электромеханической диссинхронией левого желудочка после аортокоронарного шунтирования;

6. Оценить необходимость оптимизации бивентрикулярных кардиостимуляторов с помощью допплерографии в течение отдаленного периода наблюдения у данной категории пациентов;

7. Разработать и внедрить в клиническую практику алгоритм лечения пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и электромеханической диссинхронией левого желудочка, позволяющий повысить эффективность оперативного лечения данной категории пациентов.

Разработана концепция: повысить эффективность лечения пациентов с ишемической сердечной недостаточностью, направленную на улучшение клинического и функционального статуса данной категории пациентов и увеличения продолжительность их жизни, а так же научно обосновать методологические подходы к хирургической тактике лечения данной категории пациентов.

Поставленные цель и задачи определяют научную новизну исследования. На основании анализа полученных результатов впервые:

- выявлена связь временной бивентрикулярной кардиостимуляции с увеличением сердечного выброса в раннем послеоперационном периоде у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и электромеханической диссинхронией левого желудочка;

- проведена отдаленная сравнительная оценка влияния изолированной прямой реваскуляризации миокарда и в сочетании с ресинхронизирующей терапией на эффективность лечения пациентов с ишемической сердечной недостаточностью;

- проведен анализ эффективности ресинхронизирующей терапией в сочетании с аортокоронарным шунтированием и ресинхронизирующей терапии в сочетании с медикаментозной терапией у данной категории пациентов;

- определена эффективность непрямой реваскуляризации миокарда (интрамиокардиальная имплантация аутологичных мононуклеарных клеток) и ее сочетание с кардиоресинхронизирующей терапией у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и электро-механической диссинхронией левого желудочка при отсутствии показаний к прямой реваскуляризации;

- определены предикторы всех случаев смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у данной категории пациентов после оперативного вмешательства;

-определена необходимость оптимизации бивентрикулярных кардиостимуляторов у данной категории пациентов в течение длительного периода наблюдения;

- разработан комплексный и научно-обоснованный методологический подход к выбору метода лечения пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и электро-механической диссинхронией левого желудочка.

Отличие полученных новых научных результатов от данных, полученных другими авторами.

Существует недостаточно данных о применении временной или постоянной бивентрикулярной кардиостимуляции у кардиохирургических пациентов и предыдущие исследования были проведены на небольшом количестве пациентов с коротким сроком наблюдения, и результаты носили противоречивый характер [Touiza А. 2001; Tanaka Н. 2002; Goscinska-Bis К. 2008 ]. Ряд исследований продемонстрировал, что операция аортокоронарного шунтирования улучшает функциональный статус и прогноз пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и стенокардией напряжения [Aldelman Е. 1983; Varnauskas Е. 1998; Jones R. 2009]. Однако, не существует достоверных отличий выживаемости по сравнению с медикаментозной терапией [Velazquez 2011].

Результатами настоящего исследования установлено, что прямая или непрямая реваскуляризация миокарда (интрамиокардиальная имплантация аутологичных мононуклеарных клеток) в сочетании с ресинхронизирующей терапией улучшает клинический и функциональный статус пациентов с выраженной СН и систолической дисфункцией ЛЖ, что проявляется в увеличении ФВЛЖ, снижении его объемных показателей, уменьшении диссинхронии и увеличением продолжительности жизни в отдаленный период наблюдения. Сведений об этом в доступной литературе нам найти не удалось, что также позволяет отнести полученные результаты к новым научным данным.

Практическая значимость работы определяется формированием единого тактического и технического подхода к лечению пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и электро-механической диссинхронией ЛЖ с обоснованием целесообразности имплантации ресинхронизирующих устройств; выявлением предикторов неэффективности оперативного лечения, как в раннем, так и в отдаленном послеоперационном периодах. Все это в конечном итоге привело к повышению эффективности оперативного вмешательства у данной категории пациентов в отдаленный период наблюдения.

Область применения и внедрение результатов работы. Все

практические рекомендации, изложенные в диссертации, применяются в клинической практике ФГБУ «Новосибирский НИИ патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина» Министерства здравоохранения и социального развития России при лечении пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и электро-механической диссинхронией левого желудочка. Выводы и рекомендации могут быть использованы в специализированных кардиологических, кардиохирургических центрах Российской Федерации.

Объем и структура диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием клинического материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация изложена на 203 страницах машинописного текста. Указатель литературы содержит 22 отечественных и 179 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 36 таблицами и 51 рисунками.

Публикации по теме работы. По теме диссертации опубликовано 42 работы в центральных медицинских журналах и сборниках научных работ России, а также зарубежных журналах, входящих систему цитирования Web of Science, Pub Med.

Апробация работы. Основные результаты доложены на: Европейском конгрессе ассоциации сердечного ритма («Europace», 2009, 2011), Европейском конгрессе ассоциации сердечной недостаточности («Heart Failure», 2009, 2010, 2012), Конгрессе европейской ассоциации кардиологов («European Society of

8

Cardiology» 2009, 2010, 2012), Научном конгрессе ассоциации сердечного ритма («Annual Scientific Session of the Heart Rhythm Society», США, 2010, 2011, 2012), Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2008, 2010, 2012), Научном конгрессе американского колледжа кардиологов («American College of Cardiology», США, 2010, 2011), Европейском конгрессе ассоциации кардио-торакальных хирургов («European Association of Cardiothoracic Surgeons», Швейцария, 2010), VI научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН Е.Н.Мешалкина, Новосибирск, 2008, Всероссийском съезде аритмологов НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых, Москва, 2009, 2011, Европейском конгрессе ассоциации сердечного ритма («Cardiostim», Франция, 2010). Ученом Совете ФГБУ «ННИИПК им. академика Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития РФ (2011,2012).

Положения, выносимые на защиту:

1. Временная бивентрикулярной кардиостимуляция в раннем послеоперационном периоде у пациентов с сердечной недостаточностью и электро-механической диссинхронией левого желудочка значимо улучшает параметры центральной гемодинамики по сравнению со стандартным ведением раннего послеоперационного периода;

2. Сочетание аортокоронарного шунтирования и эпикардиальной имплантации кардиоресинхронизирующих систем превосходит по эффективности изолированное аортокоронарное шунтирование у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и электро-механической диссинхронией ЛЖ;

3. Обратное ремоделирование левого желудочка более выражено у пациентов после эпикардиальной имплантации кардиоресинхронизирующих систем в сочетании с аортокоронарным шунтированием по сравнению с изолированной трансвенозной имплантацией кардиоресинхронизирующих систем;

4. Оптимизация бивентрикулярных кардиостимуляторов с помощью допплерографии на основании подбора оптимальной AV и VV задержек у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и признаками диссинхронии после кардиоресинхронизирующей терапии позволят устранить признаки диссинхронии у данной категории пациентов в течение длительного периода наблюдения;

5. Сочетание непрямой реваскуляризации миокарда (интрамиокардиальная имплантация аутологичных мононуклеарных клеток) с имплантацией кардиоресинхронизирующих систем улучшает клинический и функциональный статус пациентов с сердечной недостаточностью при отсутствии показаний к прямой реваскуляризации.

Достоверность выводов и рекомендаций

Выбранная тема и задачи исследования убедительно обоснованы. Поставленные цель и задачи исследования решены полностью. Достаточное число клинических наблюдений (360), использование высокоинформативных и современных методик, комплексный подход к научному анализу с применением современных методов статистической обработки и современного программного компьютерного обеспечения, является свидетельством высокой достоверности выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе.

Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования

Автор настоящего исследования лично проводил обследование и отбор пациентов с ишемической СН для оперативного лечения, принимал непосредственное участие в операциях (в качестве оперирующего хирурга и ассистента), занимался предоперационной подготовкой и послеоперационным ведением больных, осуществлял диспансерное обследование и лечение в отдаленном послеоперационном периоде. Провел анализ клинических, лабораторных, инструментальных, электрофизиологических данных 360 пациентов. Лично провёл статистический анализ и интерпретацию данных, опубликовал эти результаты в центральной печати.

Особая благодарность

Автор выражает сердечную благодарность д.м.н. Покушалову Е.А. и сотрудникам кардиохирургического отделения нарушений ритма сердца ФГБУ «ННИИПК им. академика E.H. Мешалкина» Минздравсоцразвития РФ за помощь при выполнении данной работы.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Клиническая характеристика пациентов

Клиническая часть исследования включает анализ 360 пациентов, оперированных в Федеральном Государственном учреждении «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е. Н. Мешалкина» по поводу ишемической СН за период с 2005 по 2011 годы, у которых проводимая медикаментозная терапия по поводу СН, включающую ингибиторы АПФ/ангиотензина, бета-блокаторы, диуретики была неэффективна. Критерии включения были следующие: ИМ в анамнезе, стенокардия напряжения > II ФК, II-IV функциональный класс хронической СН по NYHA, ФВЛЖ < 35%, диссинхрония ЛЖ, основанная по крайней мере на одном из следующих критериев: ширина комплекса QRS >120 мс, задержка выброса в аорту > 140 мс, межжелудочковая механическая задержка > 40 мс (критерии исследования CARE-HF), задержка распространения возбуждения на задне-латеральную стенку ЛЖ или диссинхронии на основании методах тканевой допплерографии по методам Tissue Tracking (ТТ) и Tissue Synchronization Image (TSI), показания к АКШ в соответствии с рекомендациями для коронарной хирургии. Критерии исключения: предшествующее кардиохирургическое вмешательство, аневризма ЛЖ, внесердечные заболевания с высоким риском оперативной летальности, внесердечные заболевания с ожидаемой продолжительностью жизни менее 1 года, трансплантация сердца, почек, печени или легких в анамнезе, персистирующая/длительно-персистирующая форма фибрилляции предсердий, МН < 2, наличие желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков в анамнезе (вторичная профилактика внезапной сердечной смерти)

Данная работа состоит из 4 исследований: 1)Временная бивентрикулярная кардиостимуляция после аортокоронарного шунтирования у пациентов с ишемической СН и систолической дисфункцией ЛЖ, 2)Сравнение ресинхронизирующей терапии в сочетании с аортокоронарным шунтированием и изолированного аортокоронарного шунтирования, 3)Сравнение ресинхронизирующей терапии в сочетании с аортокоронарным шунтированием и ресинхронизирующей терапии в сочетании с медикаментозным лечением, 4) Ресинхронизирующей терапии в сочетании с непрямой реваскуляризацией миокарда (интрамиокардиальная имплантация аутологичных мононуклеарных клеток)

Средний возраст пациентов составил 63,2±5,8 года. 327 (90,8%) пациентов были мужчины. 292 (81,1%) пациентов имели III ФК по NYHA и 202(56,1%) имели стенокардию напряжения III ФК. 43 (12%) пациента имели сахарный диабет (СД), 256 (71,1%) пациентов - АГ. Средняя продолжительность комплекса QRS составила 142,4±27,7 мс. Средняя ФВЛЖ по данным ЭХОКГ составила 28,3±3,9%, КСО-169,5±54,5мл, КДО-236,2±48,7мл Внутрижелудочковая диссинхрония была диагностирована у 324 пациентов

(90%) пациентов до операции, в то время как межжелудочковая диссинхрония присутствовала у 302 (84%) пациентов. Все пациенты, до оперативного лечения принимали оптимальную медикаментозную терапию по поводу СН, включающую в себя ингибиторы АПФ/ангиотензина, бэта-блокаторы, диуретики. Тип и доза медикаментов существенно не отличались в течение периода наблюдения, за исключением дозы нитратов

Первичное и контрольное обследование пациентов включало в себя оценку клинического статуса с определением классов стенокардии по CCS и СН по NYHA, стандартные лабораторные анализы, 6 минутный тест ходьбы, 12-канальная ЭКГ, ЭХОКГ в сочетании с допплерографией (межжелудочковая задержка, задержка выброса в аорту, методы TT,TSI), 24-часовое Холтеровское мониторирование ЭКГ(ХМЭКГ) для оценки желудочковых аритмий и коронарную ангиографию и сцинтиграфию (по показаниям). Клиническая и лабораторная оценка пациентов выполнялась через 6, 12, 24 и 36 месяцев от начала исследования

Протокол всех исследований был одобрен локальным этическим комитетом и все пациенты подписали добровольное информированное согласие для участия в исследованиях.

Технологии оперативного вмешательства

АКТ if в сочетании с эпикардиальной имплантацией СРТ

АКШ было выполнено в условиях искусственного кровообращения. Для защиты миокарда, в большинстве случаев, использовалась кровяная кардиоплегия. Имплантация постоянных (CapsureEpi, Medtronic Inc, US) или временных эпикардиальных электродов проводилась после основного этапа операции. На левом желудочке электрод фиксировался на задне-боковую область (кзади от артерии тупого края и на 2-3 см апикальнее) вне зоны крупных сосудов, при отсутствии жировой и рубцовой ткани. На ПЖ электроды фиксировались в передне-верхушечной области, а имплантация электродов на правом предсердии (ПП) производилась в области ушка. Полюсы эпикардиальных электродов были фиксированы на расстоянии 1,0-1,5 см относительно друг друга нитью Prolene 5/0.После снятия зажима с аорты в период реперфузии измерялись параметры чувствительности и пороги стимуляции для каждого электрода. Проксимальные концы постоянных электродов были выведены через 2 или 3 межреберье в сформированное ложе для ЭКС в левой подключичной области и соединены с системой СРТ (Insync III, Medtronic, US). Для временной стимуляции проксимальные концы электродов были выведены в области мечевидного отростка и соединены с помощью переходников с аналогичной системой СРТ, используемой для временной бивентрикулярной кардиостимуляции.

Трансвенозная имплантация СРТ

Эндокардиальная имплантация электродов для СРТ была выполнена следующим образом: раствором новокаина или лидокаина проводилась местная

инфильтрационная анестезия кожи, подкожно-жировой клетчатки и поверхностных грудных мышц в левой подключичной области. Далее последовательно проводилась рассечение кожи параллельно ключицы и затем подкожно-жировой клетчатки до поверхности большой грудной мышцы. Тупым расслоением тканей формировалось подкожное ложе электрокардиостимулятора с проведением гемостаза ложа. Следующим этапом из раны трижды пунктировалась подключичная вена и через систему интродьюсеров проводились электроды. Имплантация электродов проводилась под рентгеноскопическим контролем в трёх проекциях (передняя прямая, левая косая и правая косая). Предсердный электрод с пассивной или активной фиксацией устанавливался в ушко ПП. Правожелудочковый электрод с активной фиксацией фиксировался в область межжелудочковой перегородки или верхушки ПЖ. Процесс активной фиксации осуществлялся по рентгенанатомическим критериям. Левожелудочковый электрод имплантировался в заднюю или задне-боковую ветви коронарного синуса при помощи специальной системы доставки после предварительного контрастирования коронарного синуса.

Ресинхронширующая терапия в сочетании с непрямой реваскуляризацией миокарда (интрачиокардиальная имплантация аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга)

Забор костного мозга

Костный мозг получали путем пункции гребня подвздошной кости за 24 часа до имплантации выделенных из костного мозга клеток. В условиях операционной или «чистой перевязочной» под местной анестезией 1% раствором лидокаина пунктировалась задняя верхняя ость подвздошной кости. Аспират забирался в стерильный флакон с 10 мл гепаринизированного физиологического раствора с конечной концентрацией гепарина 50 единиц на 1 мл костного мозга.

Получение целевых клеток из аутологичного костного мозга

Выделение мононуклеарной фракции проводилось в условиях стерильного бокса. Полученный аспират костного мозга разводился физиологическим раствором в соотношении 1:3 и пипеткой или степпером наслаивался на градиент плотности фиколл-урографин (*) 1.077 г/мл, предварительно разлитый в стерильные прозрачные полипропиленовые пробирки на 50мл с закрывающимися крышками (типа Falcon). Пробирки центрифугировали 30 минут при Т=22°С при 400g. Полученное «интерфазное кольцо» из мононуклеарных клеток пипеткой снимали с градиента и переносили в стерильную 50 мл пробирку типа Falcon с двукратным отмыванием в 50 мл физиологического раствора. Плэтинг проводили в 15 мл питательной среды RPMI-1640, в пластиковых культуральных флаконах, площадью по 25 см2 в течение 30 минут в С02-инкубаторе с концентрацией С02 5% при Т=37°С. Затем пипеткой снимали неадгезированную суспензию клеток в новую

стерильную пробирку на 50 мл, отмывали физиологическим раствором 2 раза. Клетки концентрировали в 1 или 2 мл физиологического раствора или аутосыворотки, доводя клеточную концентрацию до 25x106 кл./мл. После этого, перемещали клеточную суспезию в шприцы и запаивали в стерильные транспортировочные пакеты.

Картирование ЛЖ

На спине пациента в проекции сердца фиксировался индифферентный электрод (NOGA-RefStar, Biosense Webster, US). После проведения пункции по Сельдингеру правой бедренной артерии устанавливается интродьюсер и картирующий электрод, который проводился в полость ЛЖ. Внутрисердечная электрограмма выводилась на монитор электрофизиологического комплекса. Во время синусового ритма электродом проводилось картирование эндокардиальной поверхности ЛЖ с построением электроанатомического 3D-изображения ЛЖ (система Noga, Biosense Webster, US). Проводился анализ изображения в виде двух карт: 1. вольтажная карта (voltage тар) - отражает вольтажную характеристику различных зон ЛЖ, которая кодируется в своеобразной цветовой гамме: от красного цвета (наиболее низкий униполярный вольтаж менее 5мВ, биполярный вольтаж менее 1,5 мВ), что является отражением постинфарктного рубца через жёлтый, зелёный, синий цвета (переходная зона; униполярный вольтаж от 5 до 7 мВ) к фиолетовому (наиболее высокий вольтаж; более 7 мВ), что отражает здоровый миокард. 2. карта сократимости (укорочения: LLS тар) - отражает амплитуду сокращения различных зон левого желудочка, которая кодируется в своеобразной цветовой гамме красный цвет: движение стенки в противоположную сторону по отношению ко всем остальным стенка, т.е. дискинезия,- амплитуда движения от 0 до 7 % - зона гипокинеза (низкой сократимости), амплитуда движения более 7 мм — зона активной сократимости, отражает здоровый миокард.

После сопоставления вольтажной карты и карты сократимости определялась область оптимальной имплантации стволовых клеток. Это область, представлена жизнеспособным, но гибернирующим миокардом со значениями униполярного вольтажа от 5 до 7 мВ.

Имплантация аутологичных стволовых клеток костного мозга

Через интродьюсер проводился специальный инъекционный катетер (MyoStar, Biosense Webster, US), который под контролем электромагнитной навигации позиционировался в зоне гибернированного миокарда. В эту зону производились 10 инъекций аутологичных стволовых клеток на глубину 4-6 мм и на расстоянии 5-30 мм друг от друга. Эффективность инъекции оценивалась рентгенологически и по возникающей в этот момент имплантации желудочковой экстрасистоле. Далее проводится контрольная ЭхоКГ для исключения признаков гемоперикарда.

Методики статистического анализа

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью статистического пакета «STATA. Statistics. Версия 12.1». Расчет объема выборки со значением а =0,05 и мощностью 80% проводился в каждом исследовании для достижения первичной конечной точки между группами (основываясь на данных проведенных исследований). Результаты представлены в виде средних значений (± стандартное отклонение) для количественных величин или как значения и проценты для качественных. Количественные величины были сопоставлены с помощью оценочных систем для повторяющихся измерений (Т-тест, repeated measures ANO VA и тест Wilcoxon-Mann-Whitney). Качественные величины были сравнены с помощью х2 или точного критерия Фишера. Многофакторная логистическая регрессия (Сох regression) использовалась для выяления независимых предикторов всех причин смертности. Выживаемость пациентов оценивалась с помощью лог-рангового критерия (log-rank test) и выражалась графически по методу Kaplan-Meier. Статистически достоверным считалось значение р менее 0,05.

Временная бивентрикулярная кардиостимуляция после аортокоронарного шунтирования у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка

В данное исследование включено 52 пациента, которые были рандомизированы на 2 группы: АКШ+стандартное ведение раннего послеоперационного периода (группа 1; п=25) и АКШ+временная бивентрикулярная кардиостимуляция (группа 2; п=27).

Цель: сравнительная оценка эффективности стандартного ведения раннего послеоперационного периода и временной Р-синхронизированной бивентрикулярной кардиостимуляция у пациентов со сниженной систолической функцией ЛЖ после АКШ

Первичная конечная точка: сравнение СВ в двух группах

Вторичные конечные точки: сравнение ФВЛЖ, признаков диссинхронии, времени нахождения в ПИТ, продолжительности внутриаортальной баллонной контрпульсации (ВАБК), количества пациентов, ответивших на терапию (респондеров).

Средний возраст пациентов составил 63,8±4,9 года. 13(52%) пациентов из 1 группы и 15(55,6%) пациентов из 2 группы перенесли два ИМ. Все пациенты (100%) имели III ФК СН по NYHA и III ФК стенокардии по CCS. Средняя продолжительность комплекса QRS составила 123,6±24,5 мс. Средняя ФВЛЖ

составила 28,6±3,45%. 41 (78,8%) пациент имели признаки диссинхронии по методу ТТ и TSI

Оптимизация параметров при бивентрикулярной стимуляции

Пациентам 2 группы проводилась Р-синхронизированная бивентрикулярная кардиостимуляция. В случае возникновения пароксизма ФП бивентрикулярная кардиостимуляция проводилась на 10 ударов в минуту больше частоты проведения на желудочки, но не превышала 120 ударов в минуту. При частоте проведения на желудочки более 120 в минуту, бивентрикулярная кардиостимуляция не проводилось до восстановления синусового ритма с помощью медикаментозной или электрической кардиоверсии.

Оптимизация бивентрикулярных стимуляторов осуществлялась с помощью оптимизации AV и VV задержки. Параметры оптимизации тестировались дважды. Оптимизация AV задержки выполнялась при Р-синхронизированной бивентрикулярной стимуляции при VV задержки равной 4 мс. AV задержка варьировала с интервалом в 20 мс и тестировалась в диапазоне от 70 до 250 мс. Значение AV задержки, при котором достигалось максимальное значение СВ считалось оптимальным. Оптимизация VV задержки проводилось при оптимизированной AV задержки с интервалом 4 мс и тестировалась в диапазоне от 4 до 40 мс, при этом ЛЖ активировался первым. Значение VV задержки, при котором достигалось максимальное значение СВ считалось оптимальным. Таким образом, достигались оптимальные значения AV и VV задержек для каждого пациента.

Оптимальная AV и VV задержки выявлялись в первые 2 часа после операции и далее бивентрикулярная кардиостимуляция проводилась на выявленных оптимальных параметрах. ЭхоКГ в сочетании с допплерографией было выполнено всем пациентам до оперативного вмешательства. ЭХОКГ была повторно выполнена во время нахождения пациентов в ПИТ. Контрольная допплерография была выполнена на 8 сутки после операции.

Пациенты, у которых наблюдалось увеличение СИ как минимум на 0.5 л/мин/м2 по сравнению с дооперационными значениями считались респондерами.

Всем пациентам в условиях искусственного кровообращения выполнялось изолированное АКШ. После завершения основного этапа пациенты были рандомизированы на две группы. Пациенты, которым было необходимо проведения временной стимуляции по поводу нарушения АВ проводимости или дисфункции синусового узла были исключены из исследования.

Особенности статистических расчетов

Объем выборки для данного исследования составил 52 пациента при мощности исследования 80% и значения а=0,05 для выявления разницы в значение СВ между группами равной 15%.

Результаты раннего послеоперационного периода

Первичная конечная точка

СВ в группе пациентов с временной бивентрикулярной кардиостимуляцией значительно увеличился по сравнению с дооперационными значениями, а так же с послеоперационными значениями СВ в 1 группе и составил 5,9±0,6 л/мин по сравнению с 4,9±0,6 и 5±0,5 л/мин, соответственно (р=0,008; таблица 1)

I 1 Щ1.1 (»=25) | 2 ■ ||\ ин.1 |н 27) 1 [р\[ша п. =25) 2■ру ппй Ц|- 2"> 1-

ЧСС, ударов в минуту 84,5±8,7 86,5±9,1 94,5±14,8 92,4±15,6 0,09

Среднее АД, мм.рт.ст 75,2±8,4 76,5±7,2 77,1±9,4 82,4±7,9 0,07

Среднее давление в ЛА, 25,2±4,4 24,6±3,9 24,1±3,8 19,8±5,5{# 0,04

мм.рт.ст.

СВ, л/мин 4,8±0,4 4,9±0,6 5±0,5 5,9±0,6 t# 0,008

СИ, л/мин/м2 2,4±0,6 2,2±0,4 2,6±0,3 3,2±0,5#* 0,001

Таблица 1 Результаты измерения параметров центральной гемодинамики у пациентов двух групп. ЧСС- частота сердечных сокращений, АД -артериальное давление, ЛА - легочная артерия, СВ - сердечный выброс, СИ -сердечный индекс. { р < 0,05 в сравнении с дооперационными значениями, # р < 0,05 в сравнении с группой 1, * р < 0,001 по сравнению с дооперационными значениями

Вторичные конечные точки

Показатели КСО, КДО и ФВЛЖ после операции в 1-й группе достоверно не отличались от дооперационных показателей. Также не отмечено разницы в показателях тканевой допплерографии после операции. У больных, которым проводилась временная бивентрикулярная кардиостимуляция, отмечена достоверная положительная динамика в показателях эхокардиографии и тканевой допплерографии после операции. ФВЛЖ, измеренная на 2 сутки после операции составила 30,4±3,4 и 37,4±2,8% в первой и второй группах соответственно (р=0,01; таблица 2).

Число сегментов с диссинхронией по методам ТТ и Т81, так же как и задержка систолического сокращения в этих сегментах незначительно

отличалось в 1 группе пациентов по сравнению с исходными данными. Во 2 группе отмечалось значительное уменьшение количества сегментов с диссинхронией и времени задержки систолического сокращения в этих сегментах. Количество сегментов с диссинхронией по ТТ на 8 сутки после операции составило 0,8±0,7 по сравнению с 1 группой (р<0,001). Время задержки систолического сокращения по ТБ1 составило 249±76 мс, что было значимо меньше по сравнению с дооперационными значениями и показателями 1 группы (429±99 мс и 429±92 мс, соответственно; р<0,001, таблица 3)

1 1 ръ 1111.1 (п=25) 2 группа (ц-2 7) 1 1 [>\ IIII л (п=25) 2 I |и пни (п--27| 1 1р\пил щ -2-1 2 ■ |п Ш1.1 (II 2"! 1>

2 О 1 К! ШХ'.1Г

лиги 1ПИИ 8 е*1кн могло

11» операции ШК'| иции

ФВЛЖ, % 2У,2±3,7 28 1±3 2 30,4±3,4 37,4±2,8 }# 29,7±2,4 38,5±2,9 & 0,04

КДО ЛЖ, мл 229,4±34,1 228,5±31,4 227,7±32,1 222,5±30,7 229,7±34,5 221,8±31,7 0,09

КСО ЛЖ, мл 162,5±44,8 164,3±47,2 158,1±39,4 139,8±42,1 }# 161,6±40,8 136,5±41,6 0,01

Таблица 2 Результаты эхокардиографии у пациентов двух групп. I р < 0,05 в сравнении с дооперационными значениями, # р < 0,05 в сравнении с 1 группой

1 1 р> гни (11-2-) : 2 ) р> ШК1 ш 27) 1 | р\ин.| (и 25) 2 |'р> 1111:1 (Ц-2") У

! К су | ьги ши н1 операции

ш операции

МЖЗ, мс 55±12 57±14 5 16 32±15 0,001

ТТ, п 2,3±1,4 2,5±1,2 2,4±1,6 0,8±0,7 t# 0,001

Г81, п 5,1±2,8 5,2±2,4 4,8±2,1 1,2±0,9 {# 0,001

Тв!, мс 432±104 429±99 429±92 249±76}# 0,001

Таблица 3 Результаты допплерографии у пациентов двух групп.} р < 0,001 в сравнении с дооперационными значениями, # р < 0,001 в сравнении с первой группой.

Время нахождения в ПИТ было значимо меньше у пациентов 2 группы по сравнению с пациентами 1 группы (2,5±0,7 суток и 3,8±0,4 суток, соответственно; р=0,02). Время ВАБК во второй группе пациентов было

значительно меньше по сравнению с 1 группой и составило 1,7±0,2 суток и 3,2±0,7 суток соответственно (р=0,01).

Оптимизация параметров бивентрикулярного ЭКС

Перед проведением оптимизации параметров СРТ проводилось измерение чувствительности и порогов стимуляции для ПП, ПЖ и ЛЖ. Среднее время продолжительности бивентрикулярной кардиостимуляции у пациентов 2 группы составило 8,2 ± 0,5 суток. Средняя оптимальная АУ задержка составила 112,4±7,8 мс. Оптимальная АУ задержка была менее 120 мс у 22 (81,5%) пациентов и меньше 160 у всех пациентов. При АУ задержки равной 70 и 210 мс наблюдалось самое низкое значение СВ у большинства пациентов 2 группы. Средняя оптимальная УУ задержка составила 7,9±2,4 мс. При УУ задержки более 24 мс наблюдались самые низкие показатели СВ.

Неблагоприятные события раннего послеоперационного периода

У 3 (12%) пациентов из первой группы и 2 (7,4%) пациентов из второй группы наблюдалось пароксизмы ФП, которые были купированны в/в введением кордарона. Средняя продолжительность пароксизмов составила 3,4±2,2 и 2,8±1,7 часов в первой и второй группе соответственно (р=0,42). Во время пароксизмов ФП, во второй группе пациентов бивентрикулярная стимуляция не проводилась. Измерение показателей центральной геодинамики также не проводились во время аритмии. Никаких других нарушений ритма сердца не было зарегистрировано у пациентов обеих групп.

Общая ранняя послеоперационная летальность составила 3,8% (2 пациента). 1 (4%) пациент из первой группы умер на 4 сутки после операции вследствие прогрессирования сердечной и присоединения полиорганной недостаточности. 1 (3,7%) пациент из второй группы умер вследствие перенесенного интраоперационного инфаркта миокарда. Каких-либо других нежелательных событий, связанных с временной бивентрикулярной стимуляцией не наблюдалось ни одного пациента из второй группы

Эпикардиальные электроды были удалены на 9 сутки после операции перед выпиской. Не было никаких осложнений, связанных с имплантацией или удалением электродов.

Респондеры и нереспондеры

4 (16%) из 25 пациентов 1 группы были респондерами, у остальных пациентов не было выявлено увеличение СИ. Во второй группе пациентов (временная бивентрикулярная стимуляция) 23 (85,2%) из 27 пациентов были респондерами (р<0,001). Все пациенты были выписаны с рекомендацией выполнения контрольного эхокардиографического исследования и допплерографии через 3 месяца после операции с последующем решением вопроса об имплантации постоянного бивентрикулярного электрокардиостимулятора.

Сравнение ресинхронизирующей терапии в сочетании с аортокоронарным шунтированием и изолированного аортокоронарного шунтирования

В данное проспективное исследование было включено 156 пациентов, которые были рандомизированы на 2 группы: группа I (изолированное АКШ в комбинации с современной медикаментозной терапией; п=77), и группа II (АКШ+одномоментная эпикардиальная имплантация СРТ систем в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией; п=79)

Цель исследования: оценка смертности, функционального и клинического статуса пациентов с тяжелой ишемической СН, которым было выполнено изолированное АКШ или АКШ в сочетании с эпикардиальной имплантацией СРТ систем.

Первичная конечная точка: сравнение всех причин смертности в двух группах.

Вторичные конечные точки: предикторы причин смертности и количество госпитализаций в стационар по поводу СН, эхокардиографические данные и результаты допплерографии, функциональный класс СН по классификации ЫУНА.

Средний возраст пациентов составил 62,4±5,5 лет. 90,4% пациентов были мужчины. 126 (80,8%) пациентов имели III ФК по N¥1-^. Средняя продолжительность комплекса (ЗЯБ составила 139,5±29,6 мс. Средняя ФВЛЖ по данным ЭХОКГ составила 29,4±2,7%. Кроме того, пациенты обеих групп получали одинаковую медикаментозную терапию по поводу СН и ИБС, включающую в себя нираты в 100%, ингибиторы АПФ/ангиотензина в 94%, диуретики в 100%, бета-блокаторы в 91% случаев и аспирин/кардиомагнил или варфарин для пациентов с пароксизмальной ФП в 85,4% и 8,6% случаев, соответственно. Тип и доза медикаментов существенно не отличались в течение периода наблюдения, за исключением дозы нитратов. Внутрижелудочковая диссинхрония была диагностирована у 147 (94,2%) пациентов до операции, в то время как межжелудочковая диссинхрония присутствовала у 129 (82,7%) пациентов.

Всем пациентам было выполнено изолированное АКШ в условиях искусственного кровообращения. Пациентам II группы были имплантированы эпикардиальные электроды к ПП, ПЖ и ЛЖ.

Особенности статистических расчетов

Расчет объема выборки (156 пациентов для двух групп) со значением а =0,05 и мощностью 80% проводился при разнице в 15% между группами для достижения первичной конечной точки.

За сутки до выполнения оперативного вмешательства ВАБК был установлен у 25 пациентов (32,5%) в I группе и у 26 (32.9%) пациентов во II группе. Не было выявлено значительной разницы между двумя группами в количестве шунтов, длительности пережатия аорты или искусственного

кровообращения. Полная реваскуляризация всех стенозированных сосудов была достигнута у 139 (89,1%) пациентов. В группах АКШ и АКШ+СРТ количество шунтов варьировало от 2 до 4 (р=0,72). Средняя длительность пережатия аорты в I группе составило 52,4±13,7 минут и 56,7±11,8 минут во II группе (р=0,68). Среднее время искусственного кровообращения в группе АКШ и АКШ+СРТ достоверно не отличалось и составило 102,5±26,4 минуты и 112,7±16,8 минут, соответственно (р=0,32).

В группе АКШ+СРТ время, потребовавшееся для имплантации трех эпикардиальных электродов, составило 6,7±1,2 минут, что увеличило время пережатия аорты и ИК на 2,2±0,5 минуты и 6,9±1,4 минуты, соответственно. Имплантация электродов к ЛЖ проводилась во время пережатия аорты, к ПЖ и ПП на усмотрение оперирующего хирурга. У всех пациентов параметры чувствительности и пороги стимуляции оставались стабильными во время всего периода наблюдения. Не было выявлено ни одного случая блока выхода

Ранний послеоперационный период

Непосредственно после завершения операции все пациенты были переведены в ПИТ. Среднее время пребывания в ПИТе для пациентов из группы изолированного АКШ составило 3,9±0,4 суток, а для группы АКШ+СРТ - 2,5±0,2 суток (р=0,038). В группе АКШ, СИ после вмешательства не отличался от дооперационных показателей (2,6±0,8 и 2,4±0,6 л/мин/м2, соответственно, р=0,56). В свою очередь, в группе АКШ+СРТ этот показатель значительно увеличился и составил 3,2±0,4 мл мин/м2 в сравнении с 2,3±0,6 мл мин/м2 исходно (р<0,001). Эти данные не учитывали пациентов, которым был установлен ВАБК до операции. Течение послеоперационного периода в группе АКШ+СРТ было более благоприятным в отношении ряда параметров по сравнению с группой изолированного АКШ. В группе АКШ среднее время инотропной поддержки составило 2,6±0,5 суток, в сравнении с 1,4±0,4 суток в группе пациентов АКШ+СРТ (р=0,02).

Осложнения раннего послеоперационного периода

В раннем послеоперационном периоде, повторные операции по поводу кровотечения проводились у 6 (7,8%) пациентов I группы и у 5 (6,3%) пациентов из II группы (р=0,42). Двум (2,6%) пациентам из группы АКШ требовалось проведение диализа вследствие развития почечной недостаточности и одному (1,3%) пациенту из этой группы выполнялась продленная вентиляция легких вследствие микроинсульта и реоперации по поводу медиастенита. У 9 (11,7) пациентов I группы и 7 (8,7%) пациентов II группы возникали пароксизмы ФП.

Средняя продолжительность пароксизмов составила 4,5±2,7 часов и 2,9±1,6 часов в I и II группах, соответственно (р=0,027). Данные пароксизмы были успешно купированы путем медикаментозной или электрической кардиоверсии. Каких-либо других нарушений ритма сердца не было зафиксировано ни у одного пациента в двух группах.

Результаты в течение 12-ти месячного периода наблюдения

Ранняя послеоперационная летальность составила 2,6% (4 пациента). В группе АКШ у трех (3,9%) пациентов смертельный исход был обусловлен прогрессированием СН. В группе АКШ+СРТ один (1,2%) пациент умер вследствие периоперационного инфаркта миокарда.

Смертность в течение первых 6 месяцев после операции составила 9 % (14 пациентов), а именно в группе изолированного АКШ - 10 (12.9%) пациентов и 4 (5,1%) пациента в группе АКШ+СРТ. В период наблюдения от 6 до 12 месяцев, 6 (7,8%) пациентов умерли из группы АКШ и 2 (2,5%) пациента из группы АКШ+СРТ. Таким образом, за период наблюдения 12 месяцев смертность в I группе составила 24,7% (19 пациентов) по сравнению с 8,9% (7 пациентов) во II группе (log-rank test, р=0,008; рисунок 1)

8-Ö

8 _ о

Kaplan-Meier f.

Кол-во с риском

АКШ 77 АКШ+СРТ 79

АКШ+СРТ

АКШ

67 75

6 8 10 Месяцы

S9 72

12

14

Рисунок 1. Выживаемость пациентов в двух группах за период наблюдения 12 месяцев (график Kaplan Meier).

Отдаленные результаты

Первичная конечная точка

Средний период наблюдения пациентов в данном исследовании составил 39,4±,4,2 месяца

Смертность в течение первых 12 месяцев после операции составила 24,7% из I группы пациентов и 8,9% - из II группы (log-rank test, р=0,008). В период наблюдения от 12 до 18 месяцев, 2 (2,6%) пациентов умерли из группы АКШ и 1 (1,3%) пациент из группы АКШ+СРТ. В периоде с 18 до 36 месяцев, смертность в I группе составила 3,9% (3 пациента), во II группе - 5,1% (4 пациента). Таким образом, за период наблюдения 36 месяцев, общая смертность в группе АКШ составила 31,2% (24 пациента) по сравнению с 15,2% (12 пациентов) в группе АКШ+СРТ (log-rank test, р=0,01; рисунок 2)

Kaplan-Meier plot

ЛКШ+CPT

Кол-во с риском

АКШ 77 АКШ+СРТ 79

8 12

59 72

16 20 24 Месяцы

S6 70

28 32 36 40

54 67

Рисунок 2. Выживаемость пациентов в двух группах за период наблюдения 36 месяцев (график Kaplan Meier). Сохраняется динамика более высокой, статистически значимой выживаемости в группе АКШ+СРТ по сравнению с группой изолированного АКШ.

88,9% всех случаев смерти были вследствие сердечно-сосудистых причин (10 случаев внезапной сердечной смерти и 18 случаев по поводу прогрессирующей СН). У 4 (11,1%) пациентов причиной смерти был инсульт (таблица 4).

Причшм ГМСрГИ АКШ ЙЯ+( РТ

■ руина I группа II

1" 24) (п 12)

Сердечно-сосудистые причины

Внезапная смерть, п (%) 8 (22,2) 2 (5,6)

Интраоперационная смерть, п (%) 0 1 (2,8)

Смерть от прогрессирования СН, п (%) 14 (38,9) 7(19,4)

Общая сердечно-сосудистая смерть, п (%) 22 (61,1) 10 (27,8)

Виесердечные причины смерти, п (%) 2 (5,6) 2 (5,6)

Неизвестные причины смерти, п (%) 0 0

Общая смертность, п (%) 24 (66,7) 12 (33,3)

Таблица 4. Структура причин смерти у пациентов двух групп. Среди всех причин смерти от сердечно-сосудистых причин выявлено преобладание смертности от прогрессирования СН.

Вторичные конечные точки

Динамика клинических показателей

В течение всего периода наблюдения в обеих группах отмечалось значительное уменьшение симптомов стенокардии по сравнению с исходными значениями (р=0,02). Снижение ФК стенокардии не отличалось между группами за весь период наблюдения (р=0,84). Изменение функционального класса СН по NYHA значимо отличалось между группами с наибольшим улучшением на один и два ФК в группе АКШ+СРТ (р<0,001). Дистанция, проходимая во время теста 6-ти минутной ходьбы в конце 36-ти месячного контрольного наблюдения была достоверно больше в группе АКШ+СРТ по сравнению с группой АКШ и составила 447,2±59,4 метра и 289,4±64,8 метров, соответственно; р<0,001.

Динамика функциональных показателей

В конце периода наблюдения, ФВЛЖ в группе АКШ+СРТ была значительно выше, чем у пациентов из группой АКШ и составила 41,4±2,2% по сравнению с 29,7±2Д% (р=0,01). Так же в группе АКШ+СРТ отмечено значимое снижение КДО и КСО по сравнению с дооперационными значениями и показателями из группы АКШ (р<0,01 и р<0,001, соответственно; таблица 5).

Признаки меж и внутрижелудочковой диссинхронии достоверно не уменьшились в группе АКШ по сравнению с дооперационными значениями. В конце периода наблюдения признаки диссинхронии практически соответствовали исходным показателям.

Напротив, в группе АКШ+СРТ отмечалось значительное уменьшение как меж, так и внутрижелудочковой диссинхронии. Данная тенденция прослеживалась с 6 месяца после операции и продолжалась до конца периода наблюдения (таблица 6).

Исшшо (1 чсеицси 11/0 12 месяцев N ■> 24 мсгм [1:| п/о 56 \н сянс к и (1 1-

I группа (п=77) II группа (11=79) I группа (п=64) [I группа (■>=74) I группа (11=58) II группа (п=72) I группа (п=54) II группа (п=69) I группа (п=53) II группа (п=57)

ФВЛЖ,% 30,2±2,5 28±2,2 32,5±2,7 40,4±2,б#} 29,8±2,5 41,2±2,4# I 28,9±2,7 40,8±2,8# 1 29,7±2,1 41,4±2,2# 1 0,01

КДО, мл 236,8±52 222,2±49 221,7±46 204,9±51{ Н 234,8±51 202,9±48 1* 234±50 202,7±46( # 234,6±46 202,5±44 0,037

КСО, мл 164,5±64 160,5±67 149,4±57 № 122,5±54} » 165,4±62 119,5±51 *# 167,5±59 120.9±48» # 165,1±58 119,1 ±49 *# 0,001

Таблица 5 Сравнение функциональных показателей ЛЖ у пациентов обеих групп в течение всего периода наблюдения. Примечание: # р<0,01 по сравнению с исходным; * р<0,001 по сравнению с группой АКШ; % р<0,05 по сравнению с группой АКШ. Р* оценивает различия между группами АКШ и АКШ+СРТ в течение времени

И сходно (■ М1 1 Ш1С11 И И 12 »111 щи и п п 24 месяца и п . 5(1 \и | нш п и о I1-

группа 1 (п=77) группа 11 (п=79) группа I (п=64) группа II (п=74) группа 1 (п=58) группа II (п=72) группа I (п=54) группа II (п=69) группа I (п-53) группа II (п=57)

ТТ, п 2,4±1,2 2,5±1,4 2,5±1,3 0,9±0,4#* 2,3± 1,4 0,8±0,5#* 2,2±|,6 0,9±0,2#* 2,3±1,7 0,8±0,4#* 0.001

Тв1, п 5,2±2,2 4.9±1,9 4,4±2,1 1,2±0,5#* 4,9±|,8 1,1±0,6#» 5±1,2 |,2±0,9#* 4.8±1,5 1,1±0,7#* 0.001

ТЭ1, мс 429,4±98 442,5±94 432,6±91 242,5±81 * Н 441,4±87 239,7±79» » 427,4±84 237,5±72* # 442,7±82 235,7±69 »# 0,001

мжз, мс 58,2±14 59,6±15 57,5±16 35,2±|2#» 56,2±12 32,9±11.# 57,4±11 3|.8±10#* 57,6±|4 32,7±10# 0,035

PW-TDI, МС 75.8±22 72.4±19 72,1 ±24 54,2±20{# 74,2±25 52,9±21{# 72,5±22 5|.7±20{# 76.4±22 50,8±22( § 0,024

оке, мс ! 42,1 ±27 137,4±29 139,8±25 |24,5±12{ # 140.8±22 122,7±14( * 141,4±25 124.8±12{ # 141,6±21 122,9±12 {# 0.047

Таблица 6 Сравнение данных допплерографии и ширины комплекса СЖв у пациентов обеих групп в течение всего периода наблюдения. Примечание:.# р<0,01 по сравнению с исходными значениями; * р<0,001 по сравнению с группой АКШ; $ р<0,05 по сравнению с группой АКШ. Р* оценивает различия между группами АКШ и АКШ+СРТ в течение времени

Оптимизация бивентрикулярных кардиостимуляторов

Пациенты II группы (п=9), у которых сохранились признаки диссинхронии через 6 месяцев после оперативного вмешательства, продемонстрировали значимое снижение признаков диссинхронии по данным допплерографии после оптимизации параметров бивентрикулярных кардиостимуляторов через 12 месяцев контрольного наблюдения. Данная тенденция сохранялась при контрольном обследовании через 24 и 36 месяцев после оперативного лечения (таблица 7). Средняя оптимизированная АУ задержка составила 110±8 мс, УУ задержка - 7,2±2 мс.

4 месяцев 12 чгпшм п [> 2-1 мссина 11 о 36 мгсипсн II II

Исходно и оптимизации и оптимизации шпичи ..шин Р*

АКШ+СРТ группа II (п=9) АКШ+СРТ группа II (п=9) АКШ+СРТ группа II (п=9) АКШ+СРТ группа II (п=9) АКШ+СРТ группа II (п=9)

ГТ, п 2+0,5 1,2±0,1# 0,3+0,11 0,4+0,21 0,3+0,11 0,008

га, п 3±1,1 1,6+0,1# 0,5+0,21 0,4+0,Ц 0,4+0,21 0,002

га, мс 350+75 312,5±11,7# 220,4+14,51 229,4+16,71 222,2+15,71 0,001

МЖЗ, мс 42+9 40±7# 29,1+61 31,2+51 29,4+51 0,01

Р\У-Т01, мс 62+8 61,2±12,4# 47,4+11,5$ 49,8+10,91 47,5+10,81 0,01

Таблица 7. Динамика показателей допплерографии у пациентов II группы в течение всего периода наблюдения. Примечание: # р>0,05 по сравнению с исходными данными; { р<0,05 по сравнению с данными 6-ти месячного контрольного обследования. Р* оценивает различия в группе АКШ+СРТ в течение времени

Общий процент госпитализаций за период наблюдения в I группе пациентов составил 41,6% (32 пациента) по сравнению с 11,4% (9 пациентов) во II группе (р<0,001). Основная причина - прогрессирование СН и пароксизмы ФП.

Пациенты в группе АКШ, которые умерли после операции, имели более выраженную левожелудочковую диссинхронию (р<0,001). Остальные дооперационные клинические и эхокардиографические характеристики были одинаковы. 56 (72,7%) нежелательных клинических событий наблюдались у 77 пациентов в группе АКШ по сравнению с 21 (26,6%) такими событиями у 79 пациентов в группе АКШ+СРТ (р < 0,001; тест Фишера). Отсутствие нежелательных клинических событий было значительно выше в группе АКШ+СРТ (р<0,001). По данным многофакторного регрессионного анализа Кокса, диссинхрония ЛЖ (HR 2.634 (1.206-5.751), Р = 0.015) была независимым предиктором всех случаев смертности и госпитализации по поводу СН (таблица 8).

І1Ч 1 4S», і і Р

Возраст 1,0 0,98-1,07 0,38

Пол (М/Ж) 0,7 0,31-1,85 0,54

сд 1,2 0,69-2,38 0,42

ФК СН по ^НА 1,0 0,52-1,97 0,78

ФВЛЖ перед АКШ 0,9 0,93-1,01 0,12

Ширина ОЯв перед АКШ 1,0 1,00-1,38 0,09

Диссинхрония после АКШ 2,6 1,20-5.75 0,015

КДО перед АКШ 1,0 0,99-1,02 0,22

КСО перед АКШ 1,0 0,98-1,03 0,46

Риск по Еиго8соге 1,0 0,97-1,04 0,81

Время пережатия аорты 0,9 0,98-1,01 0,32

Площадь поверхности тела 1,7 0,47-6,45 0,42

Таблица 8 Результаты многофакторного регрессионного анализа Кокса для выявления предикторов смерти от любых причин или госпитализаций.

Влияние АКШ на уменьшении диссинхронии

Диссинхрония ЛЖ перед операцией АКШ значительно коррелировала с диссинхронией после АКШ (г = 0,86; р < 0,001). Только у 20 (25.9%) из 77 пациентов со значительной диссинхронией ЛЖ до операции АКШ показало уменьшение диссинхронии после операции. В то время как, у 57 (74,1%) пациентов не было улучшения диссинхронии после АКШ.

Сравнение ресинхронизирующей терапии в сочетании с аортокоронарным шунтированием и ресинхронизирующей терапии в сочетании с медикаментозным лечением

В данное проспективное исследование было включено 102 пациента, которые были рандомизированы на 2 группы: группа I (АКШ+одномоментная эпикардиальная имплантация СРТ систем + оптимальная медикаментозная терапией; п=50), и группа II (эндокардиальная имплантация СРТ в комбинации с современной медикаментозной терапией; п=52).

Отличительными критериями включения в данное исследование является: 1) возможность выполнения как и АКШ, так и лечение оптимальной медикаментозной терапией СН, 2) стенокардия напряжения у данной группы пациентов не превышала II ФК, 3) стеноз ствола левой коронарной артерии был менее 50%, т.е. показания для реваскуляризации соответствовали I гипотезы исследования STICH.

Цель исследования: сравнительная оценка эффективности АКШ в сочетании с эпикардиальной имплантацией СРТ систем и изолированной эндокардиальной имплантацией СРТ у пациентов с тяжелой ишемической СН, которым возможно выполнение как прямой реваскуляризации, так и продолжение лечения медикаментозной терапией СН.

Первичная конечная точка: уменьшение К СО в двух группах (процент респондеров).

Вторичные конечные точки: тест 6-ти минутной ходьбы, функциональный класс СН по NYHA, результаты допплерографии, пороги стимуляции для ПП, ПЖ и ЛЖ.

Респондеры -пациенты, у которых произошло уменьшение КСО на 15% по сравнению с исходными данными

Средний возраст пациентов составил 62,7±5,8 года. 90,2% пациентов были мужчины. 78(76,5%) пациентов имели III ФК. Средняя продолжительность комплекса QRS составила 167,5±29,8 мс. Средняя ФВЛЖ по данным ЭХОКГ составила 27,4±6,2%. Внутрижелудочковая диссинхрония была диагностирована у 94 (92,1%) пациентов до операции, в то время как межжелудочковая диссинхрония присутствовала у 86 (84,4%) пациентов. Кроме того, пациенты обеих групп получали одинаковую медикаментозную терапию по поводу СН и ИБС, включающую в себя нираты в 100%, ингибиторы АПФ/ангиотензина в 94%, диуретики в 100%, бета-блокаторы в 91% случаев и аспирин/кардиомагнил или варфарин для пациентов с пароксизмальной ФП в 86 %. Тип и доза медикаментов существенно не отличались в течении периода наблюдения, за исключением дозы нитратов.

Пациентам первой группы было выполнено АКШ в условиях искусственного кровообращения с одномоментной имплантацией эпикардиальных электрод к ПП, ПЖ и ЛЖ для СРТ. Пациентам II группы была выполнена только трансвенозная имплантация эндокардиальных электродов к ПП, ПЖ и Л Ж для СРТ.

Особенности статистического анализа

Расчет объема выборки (102 пациентов для двух групп) со значением а =0,05 и мощностью 80% проводился при разнице в 15% для достижения первичной конечной точки.

Интраоперационные данные и ранний послеоперационный период

Группа I (АКШ+СРТ)

За сутки до выполнения оперативного вмешательства, ВАБК был установлен у 12(24%)пациентов. Полная реваскуляризация всех стенозированных сосудов была достигнута у 46 (92%) пациентов. Среднее количество шунтов составило 2,7±1. Средняя длительность пережатия аорты составило 54,5±12,8. Среднее время искусственного кровообращения -109,7±12,8 минут. Время, потребовавшееся для имплантации трех эпикардиальных электродов, составило 6,4±1,9 минут, что увеличило время пережатия аорты и ИК на 2,1 ±0,5 минуты и 7,2±1,5 минуты, соответственно. Имплантация электродов к ЛЖ проводилась во время пережатия аорты, к ПЖ и ПП на усмотрение оперирующего хирурга. У всех пациентов параметры чувствительности и пороги стимуляции оставались стабильными во время всего периода наблюдения. Не было выявлено ни одного случая блока выхода.

Группа II (изолированная СРТ)

Среднее время имплантации составило 130,7 ± 12,8 (от 70 до 178) минут. Среднее время рентгеноскопии - 23,4 ± 3,2 (от 6 до 45) минуты. В зависимости от диаметра оптимальной ветви коронарного синуса, использовались различные левожелудочковые электроды: у 36 (69,2%) пациентов - Attain OTW bipolar (Medtronic, USA), у 12 (23,1%) - Attain OTW unipolar (Medtronic, USA), 4 (7,7%) - Starfix (Medtronic, USA). Большинство (77%) эндокардиальных левожелудочковых электродов было имплантировано в задне-латеральную область.

У 3 пациентов (5,8%) не удалось имплантировать эндокардиальный левожелудочковый электрод. Причинами этого явились высокий порог стимуляции у двоих пациентов, нестабильное положение электрода у одного пациента, что создавало повышенный риск его дислокации. Всем этим пациентам была выполнена левосторонняя-боковая торакотомия и имплантирован эпикардиальный электрод Capsure-Epi (Medtronic Inc., USA) на задне-боковую стенку левого желудочка.

У всех пациентов II группы параметры чувствительности и пороги стимуляции оставались стабильными во время всего периода наблюдения. Не было выявлено ни одного случая блока выхода. Только у одного пациента (1,92%) было отмечено нарастание порогов стимуляции для ЛЖ до 2,8 мВ к 6 месяцу после операции.

Отдаленные результаты

Первичная конечная точка

Средний период наблюдения пациентов в данном исследовании составил 37,5±,6,2 месяца.

В конце периода наблюдения общее количество респондеров в I группе составило 42 (84%) пациентов, во второй группе 32 (61,5%) пациента (р=0,01 в сравнении с I группой) ФВЛЖ увеличилась значительно в обеих группах по сравнению с дооперационными значениями, но была выше в первой группе по сравнению со второй (40,5%±3,1% и 34,8%±4,9%, соответственно, р=0,01; таблица 9).

Ис\" (ни «1 ИП11 цен 12 М1Ч И 1К'К 21 чнч'шш 36 месицев

II II н-'о п/о п/о

группа (п=50) II группа (п=52) группа (11=49) II группа (п=50) группа (п=47) II группа (п=46) группа (п=45) II группа (п=43) группа (»=43) II группа (п=42)

ФВЛЖ,% 26,8±6,1 28,6±б,1 39,5±2,7 п 32,|±6.2# 41,4±|.8 п 34,2±2,5# 40,8±2,9 п 33,7±2,1# 40,5±3,1 п 34,8±4,9# 0,01

КДО, мл 237,2±64 253,8±77,2 204,5±62 # 206,5±62,4 # 202,8±51 # 208,8±82 # 200,5±54 # 209.7±78 » 202,1 ±57 # 207.9±85 # 0,032

КСО, мл 178.4±62 181,2±72,5 123.7±59 п 146.4±64,5 # 118,9±62 п |40.5±78 # 117,9±65 п 139.4±72 # 117,5±69 *} 141,2±72 # 0,001

Таблица 9 Показатели функции ЛЖ у пациентов обеих групп в течение всего периода наблюдения. Примечание: # р<0,01 по сравнению с исходным; } р<0,05 по сравнению с группой И. Р* оценивает различия между группами АКШ+СРТ и эндокардиальной СРТ в течение времени.

Вторичные конечные точки

В течение всего периода наблюдения в обеих группах изменение функционального класса СН по ИУНА значимо не отличалось между группами (р=0,5). Дистанция, проходимая во время теста 6-ти минутной ходьбы в конце 36-ти месячного контрольного наблюдения была достоверно больше в группе АКШ+СРТ по сравнению с изолированной СРТ и составила 449,4±58,1 метра и 382,5±45,1 метров, соответственно; р=0,022).

Признаки диссинхронии по методам допплерографии значительно уменьшилось в обеих группах по сравнению с исходными данными, однако между группами эти значения были не достоверны (р>0,05)

Оптимизация бивентрикулярных кардиостимуляторов Пациенты I (п=5) и II группы (п=10), у которых сохранились признаки диссинхронии через 6 месяцев после оперативного вмешательства

продемонстрировали значимое снижение признаков диссинхронии по данным допплерографии после оптимизации параметров бивентрикулярных кардиостимуляторов через 12 месяцев контрольного наблюдения. Данная тенденция сохранялась при контрольном обследовании через 24 и 36 месяцев после оперативного лечения. Средняя оптимизированная АУ задержка составила 112±7 мс, УУ задержка - 7,4±2 мс.

Ресинхронизируницая терапия в сочетании с непрямой реваскуляризацией миокарда (иитрамиокардиальная имплантация аутологичных мононуклеарных клеток)

В данное проспективное, перекрестное исследование было включено 50 пациентов, которые были рандомизированы на 2 группы: имплантация АМКМ+СРТ в пассивном режиме (п=25) и имплантация АМКМ+СРТ в активном режиме (п=25). Кардиоресинхронизирующие устройства в пассивном режиме были запрограммированы с минимальной частотой стимуляции 40 ударов в минуту, в режиме УУ1. В группе активной СРТ проводилась бивентрикулярная кардиостимуляция с оптимизацией АУ и УУ задержек на основании допплерографии. Через 6 месяцев после рандомизации программирование СРТ устройств было изменено: пациенты с пассивным режимом СРТ были переведены в активный режим СРТ и наоборот.

Отличительными критериями включения в данное исследование явились: инфаркт миокарда давностью более 12 месяцев до включения в исследование с постоянным дефектом перфузии по данным сцинтиграфии и невозможность выполнения прямой реваскуляризации миокарда.

Дополнительными критериями исключения было наличие выраженного стеноза аортального клапана и тромбоз ЛЖ.

Цель исследования: оценка эффективности интрамиокардиальной имплантации АМКМ в сочетании с ресинхронизирующей терапией у пациентов с ишемической СН, ПБЛНПГ и механической диссинхронией ЛЖ.

Первичная конечная точка: сравнение эффективности сочетанной терапии (имплантация АМКМ+СРТ) с изолированной имплантацией АМКМ для оценки дополнительных преимуществ СРТ и эффективности имплантации АМКМ по сравнению с первоначальными данными. Клиническим параметром, определяющим первичную конечную точку, явилась дистанция, проходимая во время теста 6-минутной ходьбы.

Вторичные конечные точки: сравнение функциональных классов стенокардии напряжения и СН по ЫУНА, эхокардиографические данные и результаты допплерографии, значение мозгового натрийуретического пептида (МНПЯШР), перфузии миокарда по данным сцинтиграфии.

Средний возраст пациентов составил 63,7±7 года. 47 (94%) пациентов были мужчины. 36 (72%) пациентов имели III ФК по КУНА. Средняя продолжительность комплекса (ЗЯБ составила 139±27 мс. Средняя ФВЛЖ по данным ЭХОКГ составила 27,4±2,8%. Кроме того, пациенты обеих групп получали одинаковую медикаментозную терапию по поводу СН и ИБС, включающую в себя нираты в 100%, ингибиторы АПФ/ангиотензина в 92%, диуретики в 100%, бета-блокаторы в 92% случаев и аспирин или варфарин в 92% случаев. Тип и доза медикаментов существенно не отличались в течении периода наблюдения, за исключением дозы нитратов. Каждый пациент проходил контрольные обследования через 6 и 12 месяцев после включения в исследование. Все пациенты после рандомизации прошли обе фазы перекрестного исследования.

Отличительным методом обследования у пациентов, включенных в данное исследование, явилась перфузионная сцинтиграфия миокарда.

Особенности статистических расчетов

Объем выборки для перекрестного дизайна составил 50 пациентов (25 пациентов в каждой группе) при мощности исследования 80% и значения а =0,05 для выявления разницы в 50 метров по данным теста 6-ти минутной ходьбы между исходными данными и данными контрольного наблюдения. Значения устанавливались на основе монограм Альтмана.

Результаты исследования

Интраоперационные данные

Общая продолжительность процедуры имплантации АМКМ клеток

(картирование ЛЖ и имплантация АМКМ) составила в среднем 68 ± 21 минут

с продолжительностью рентгеноскопии 16 ± 9 минут. Для построения

электромеханической карты ЛЖ требовалось в среднем 92 ± 11 точек. Всем

пациентам в зону гибернированного миокарда было введено десять инъекций

АМКМ по 0.2 мл. Среднее количество мононуклеарных клеток костного мозга

б

для каждого пациента составило 43±19х10 . Жизнеспособность клеток составляла 98 ±1% и количество СЭ34+ клеток - 2.7±1.8%.

Общее среднее время имплантации СРТ систем составило 92 ± 27 минут. У всех пациентов левожелудочковый электрод был имплантирован в «неверхушечную» позицию, а именно в следующие ветви коронарного синуса: задне-латеральную (п=41; 80%), латеральную (п=7; 14%) и передне-латеральную (п=2; 4%). Не наблюдалось ни одного случая блока выхода. Параметры стимуляции и чувствительности оставались стабильными в течение всего периода наблюдения у всех пациентов.

Осложнения

Ни у одного из 50 пациентов не наблюдалось интраоперационных осложнений. По данным эхокардиографии не было выявлено признаков гемоперикарда. Лабораторные показатели, такие как КФКМВ и тропонин Т оставались в норме. Все пациенты были выписаны из клиники на 5-8 день после операции. Во время оперативного вмешательства и контрольного обследования через 6 и 12 месяцев после операции не было выявлено каких-либо новых жизнеугрожающих аритмий по данным 24-часового ХМЭКГ.

Три пациента были госпитализированы для электрической кардиоверсии по поводу пароксизмов ФП: один пациент (4%) при активном режиме СРТ и два пациента (8%) при пассивном режиме СРТ.

Клинические результаты

Первичная конечная точка

Расстояние, проходимое пациентами во время теста 6-ти минутной ходьбы, значительно возросло при пассивном режиме СРТ (только имплантация АМКМ) по сравнению с исходными данными (266,4±79,2 метров и 206,5±51,7 метров, соответственно; р=0,007) и при активном режиме СРТ (имплантация АМКМ+СРТ активный режим) в сравнении с пассивным режимом СРТ (389,4±51,6 метров и 266,4±79,2 метров, соответственно; р<0.001). Изменения в клинических данных у пациентов двух групп представлены в таблице 10.

Перннчпн < 14 иле. СП ак1. Первично и < 14 о,. С 1'1 л 1,-1. и < И гис. ■1?% ЛИ ' 1К1 11.11 1

Тест 6М, м 206±51 269±68 378±59 р=0.007 р- 0.001 +109.8 +70.4,+149.2

МНП, пг/мл 652±421 414±263 293±229 р=0.02 р=0.04 -221.6 -334.8, -108.4

Креатинин, мг/дл 1.34 ± 1.1 1.18 ± 0.7 1.08 ±0.9 р=0.12 р—0.23 -0.18 -0.59, +0.23

Стенокардия зпизодьг/день 2.7 ± 2.9 1.0± 1.3 0.8±1.1 р<0.001 р-0.72 -0.21 -0.86. +0.44

Прием нитратов п/день 1.9 ±2.7 0.5 ±1.3 0.4±1.2 р=0.004 р=0.68 -0.14 -0.72, +0.44

Суммарное количество баллов по сцинтиграфии:

Нагрузка 35.4 ±2.1 27.6 ±1.8 27.9 ±1.6 р=0.001 р=0.79 + 0.36 -0.45,+1.17

Покой 30.7 ±2.4 27.8 ±1.3 27.2 ±1.4 р=0.03 р=0.84 -0.61 -1.37,+0.15

Изменения ФК по ^НА при активном и пассивном режимах СРТ

Нет изменений, п (%) 18(69.2) 0(0) р<0,001*

■ Улучшение на один ФК, п (%) 8 (30.8) 14(53.8)

Улучшение на два ФК, п (%) 0(0) 12(46.2)

Таблица 10. Сравнение первоначальных данных и данных контрольного обследования у пациентов после имплантации АМКМ при активном и пассивном режиме СРТ. Примечание: Пас.-пассивный режим СРТ, Акт.-активный режим СРТ, ДИ - доверительный интервал, Тест 6М - тест 6-ти минутной ходьбы, МНП -мозговой натрийуретический пептид. * значение р рассчитано с помощью критерия Манна-Уитни по сравнению с группой АМКМ+СРТ пассивный режим.

Вторичные конечные точки

Прогрессирование СН не наблюдалось ни у одного из пациентов. Функциональный класс СН по NYHA значительно уменьшился как при активном, так и пассивном режиме СРТ (АМКМ+СРТ активный режим и АМКМ+СРТ пассивный режим) по сравнению с первоначальными данными (р<0,001 и р=0,047, соответственно). Изменение функционального класса СН по NYHA значимо отличалось при активном и пассивном режимах СРТ с наибольшим улучшением на один и два ФК в группе АМКМ+СРТ активный режим (р<0,001).

ФК стенокардии напряжения по CCS улучшился в обеих группах через 6 месяцев после оперативного лечения (р<0,001). Частота ежедневных эпизодов стенокардии и ежедневного приема сублингвальных нитратов значительно уменьшилась (р<0,001 и р=0,004, соответственно; таблица 10). Уровень мозгового натрийурийтического пептида значительно уменьшился после имплантации АМКМ (пассивный режим СРТ) по сравнению с исходными значениями (р=0,02) и при активном режиме СРТ по сравнению с пассивным (р=0,04).

Показатели функции ЛЖ и динамика признаков диссинхронии

Изменения в эхокардиографических параметрах при активном и пассивном режимах СРТ представлены в таблице 11. ФВЛЖ значительно увеличилась при пассивном режиме СРТ (только имплантация АМКМ) по сравнению с первоначальными данными (31,9±6.7% и 27,4±2.8%, соответственно; р<0,001) и более выражено при активном режимом СРТ (имплантация АМКМ+СРТ активный режим) по сравнению с пассивным режимом (42,6±5.6% и 31,9±6.7%, соответственно; р<0,001). Статистически значимое уменьшение КСО наблюдалось при активном режиме КСТ по сравнению с пассивным (125±32 мл и 153±55 мл, соответственно; р=0,03).

Не было никаких различий в количестве сегментов с диссинхронией по методам ТТ и TSI, так же как и в задержке систолического сокращения в этих сегментах при сравнении пассивного режима СРТ с исходными данными. Напротив, признаки диссинхронии по методам ТТ и TSI значительно уменьшились при активном режиме СРТ в сравнении с пассивном режимом

(таблица 11). В отличие от ресинхронизирующей терапии, имплантация АМКМ не повлияла на систолическую синхронизацию. Общий процент пациентов с устранением диссинхронии при активном режиме СРТ составил 88% (44 пациента).

11|'[Н(||'||||| <Т1 пас. С Р1 Ш-рнично и С С1 те. СРТ ¡¡К1. и ( Р1 пас. Р.1ШПП.1 (II- 1 - м иае|) чу.ДИ (»К1. наг.)

ТТ, п 2.9+0.8 2.6±0.9 0.9±0.5 р=0.48 р<0.001 - 1.78 -2.16.-1.4

ГЭ1, п 4.8+1.4 4.4±2.3 1.1±0.5 р-0.32 р<0.001 -3.34 -3.82,-2.86

Ш, мс 448±98 426±79 239±61 р=0.41 р<0.001 - 187.8 -218.9,-156.7

ОК8, мс 138±26 137±22 123+12 р=0.82 р=0.006 - 14.3 -21.1.-7.5

МЖЗ, мс 62±15 55+17 25±14 р=0.11 р=0.008 -30.1 -37.4, -22.8

РУУЛта, мс 162+21 157+18 92±12 р-0.38 р<0.001 -65.7 -71.9, -59.5

ФВЛЖ, % 27.4±2.8 31.9±6.7 42.6±5.6 р<0.001 р<0.001 + 10.7 +7.5,+13.9

КДО, мл 239±38 225±49 216±41 р-0.32 р=0.27 -9.3 -30.1,+11.5

КСО, мл 173+42 153±55 125±32 р=0.22 р=0.03 -28.4 -44.7, -12.1

Таблица 11. Сравнение первоначальных параметров ЭХОКГ и допплерографии с данными контрольного обследования у пациентов после имплантации АМКМ при активном и пассивном режиме СРТ. Примечание: Пас.- пассивный режим СРТ, Акт.-активный режим СРТ, ДИ - доверительный интервал, МЖЗ - межжелудочковая задержка, Р\¥-Т01 - пульсовая допплерография

Перфузия миокарда

В обеих группах наблюдалась равнозначная перфузия миокарда в тех сегментах, в которые была выполнена имплантация АМКМ. Ресинхронизирующая терапия не влияла на перфузию миокарда (таблица 10). Суммарный показатель баллов в покое и нагрузке значительно уменьшился как при активном, так и пассивном режимах СРТ (только имплантация АМКМ и имплантация АМКМ+СРТ активный режим) по сравнению с первоначальными данными.

Данные эндокардиального картирования ЛЖ

Среднее значение общего униполярного вольтажа значительно увеличилось через 12 месяцев после оперативного лечения и составило 14,2 ± 3,2 мВ по сравнению с 12,4 ± 2.1 мВ через 6 месяцев и 9,1 ± 2,4 мВ первоначально (р=0,026).

Общий процент пациентов с улучшением перфузии по данным сцинтиграфии и данным эндокардиального картирования ЛЖ после имплантации АМКМ при активным и пассивным режимах СРТ составил 90% (45 пациентов).

Выводы

1. Временная бивентрикулярная кардиостимуляция в раннем послеоперационном периоде улучшает параметры центральной гемодинамики и устраняет признаки диссинхронии у 85 % пациентов с ишемической сердечной недостаточностью.

2. Сочетание аортокоронарного шунтирования и эпикардиальной имплантацией кардиоресинхронизирующих систем значительно улучшает систолическую функцию левого желудочка, устраняет признаки диссинхронии и обеспечивает отдаленную выживаемость у 84,8% пациентов с ишемической сердечной недостаточностью по сравнению с 68,8% при изолированном аортокоронарном шунтировании.

3. Изолированное аортокоронарное шунтирование не улучшает систолическую функцию левого желудочка и не устраняет признаки диссинхронии у 75% пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и электро-механической диссинхронией в отдаленный период наблюдения.

4. Обратное ремоделирование левого желудочка более выражено у пациентов при сочетании аортокоронарного шунтирования с эпикардиальной имплантацией кардиоресинхронизирующих устройств по сравнению с изолированной эндокардиальной имплантацией кардиоресинхронизирующих устройств и проявляется у 84% и 61,5 % пациентов, соответственно.

5. Непрямая реваскуляризация миокарда (интрамиокардиальная имплантация аутологичных мононуклеарных клеток) улучшает перфузию миокарда у 90% пациентов с хронической сердечной недостаточностью при отсутствии показаний к прямой реваскуляризации, но не устраняет признаки диссинхронии левого желудочка.

6. Сочетание непрямой реваскуляризации миокарда (интрамиокардиальная имплантация аутологичных мононуклеарных клеток) с кардиоресинхронизирующей терапией проявляется улучшением функционального и клинического статуса, а также улучшением перфузии и устранением диссинхронии у 88% пациентов с ишемической сердечной недостаточностью при отсутствии показаний к прямой реваскуляризации.

7. Диссинхрония левого желудочка после операции аортокоронарного шунтирования является независимым предиктором всех случаев смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

8. Проведение оптимизации параметров кардиоресинхронизирующих систем с помощью допплерографии на основании подбора оптимальной АУ и УУ задержек позволяет дополнительно устранить признаки диссинхронии у 14% пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и признаками диссинхронии после кардиоресинхронизирующей терапии

9. Доказана целесообразность применения разработанного алгоритма лечения пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и электромеханической диссинхронией, позволившего повысить эффективность оперативного вмешательства у данной категории пациентов.

Практические рекомендации

1. Целесообразно выполнение операции аортокоронарного шунтирования в сочетании с эпикардиальной имплантацией кардиоресинхронизирующих систем при наличии у пациента инфаркта миокарда в анамнезе, стенокардии напряжения > II ФК, II-IV функционального класса хронической сердечной недостаточности по NYHA, ФВЛЖ < 35%, хирургически значимых стенозов коронарных артерий и диссинхронии ЛЖ, основанной, по крайней мере, на одном из следующих критериев: ширина комплекса QRS >120 мс, задержка выброса в аорту > 140 мс, межжелудочковая механическая задержка > 40 мс, задержка распространения возбуждения на задне-латеральную стенку ЛЖ или диссинхронии на основании методах тканевой допплерографии по методам Tissue Tracking и Tissue Synchronization Image.

2. На левом желудочке электрод следует фиксировать на задне-боковую область (кзади от артерии тупого края и на 2-3 см апикальнее) вне зоны крупных сосудов, при отсутствии жировой и рубцовой ткани. На правом желудочке электрод фиксируются в передне-верхушечной области, а имплантация электродов на правом предсердии производится в области ушка. Полюсы эпикардиальных электродов фиксируются на расстоянии 1,0-1,5 см относительно друг друга нитью Prolene 5/0.

3. Оптимизацию параметров СРТ с подбором AV и VV задержек рекомендуется производить под контролем допплерографии через 6, 12, 24, 36 месяцев после оперативного вмешательства.

4. При отсутствии показаний к прямой реваскуляризации у пациентов с вышеперечисленными критериями целесообразно проводить непрямую реваскуляризацию миокарда путем эндокардиальной имплантации аутологичных мононуклеарных стволовых клеток с последующей трансвенозной имплантацией кардиоресинхронизирующих систем.

5. После проведения пункции по Сельдингеру правой бедренной артерии устанавливается интродьюсер и специальный картирующий электрод, который проводится в полость левого желудочка. Внутрисердечная электрограмма выводится на монитор электрофизиологического комплекса. Во время синусового ритма электродом проводится картирование эндокардиальной поверхности ЛЖ с построением электроанатомического ЗО-изображения ЛЖ. Через интродьюсер проводится специальный инъекционный катетер, который под контролем электромагнитной навигации позиционируется в зоне гибернированного миокарда. В эту зону производится 10 инъекций аутологичных стволовых клеток на глубину 4-6 мм и на расстоянии 5-30 мм друг от друга. Эффективность инъекции оценивается рентгенологически и по возникающей в этот момент имплантации желудочковой экстрасистоле. Далее проводится контрольная эхокардиография для исключения признаков гемоперикарда. Следующим этапом проводится стандартная трансвенозная имплантация кардиоресинхронизирующих систем.

Публикации, содержащие основные научные результаты диссертации

ПУБЛИКАЦИИ В ВЕДУЩИХ РЕЦЕНЗИРУЕМЫХ ИЗДАНИЯХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ В ДЕЙСТВУЮЩЕМ ПЕРЕЧНЕ ВАК

1. Покушалов Е.А. Временная бивентрикулярная электрокардиостимуляция у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью/ Е.А. Покушалов, А.Н. Туров, А.Б. Романов, Я.В. Сырцева// Тихоокеанский медицинский журнал. Москва, 2006. №1. С. 27-30.

2. Стенин И.Г. Шестилетний опыт использования кардиоресинхронизирующей терапии у пациентов с застойной сердечной недостаточностью / И.Г. Стенин, В.В. Шабанов, А.Н. Туров, Д.А. Елесин, А.А. Якубов, Д.В. Лосик, А.Б. Романов и др. // Вестник Аритмологии. Москва, 2010. №61. С. 68-74.

3. Pokushalov Е. Efficiency of intramyocardial injections of autologous bone marrow mononuclear cells in patients with ischemic heart failure: a randomized study / E. Pokushalov, A. Romanov, A. Cherniavsky, P. Larionov et al.// Journal of Cardiovascular Translational Research. 2010. №13 (2). C. 1-8.

4. Pokushalov E. Coronary artery bypass grafting with and without concomitant epicardial cardiac resynchronization therapy in patients with ischemic cardiomyopathy: a randomized study / E. Pokushalov, A. Romanov, D. Prohorova, A. Cherniavsky et al.// Heart Surgery Forum. 2010. №3. C. 160-168.

5. Pokushalov E. Coronary artery bypass grafting with and without concomitant epicardial cardiac resynchronization therapy in patients with ischemic heart failure and left ventricular dyssynchrony / E. Pokushalov, A. Romanov, D. Prohorova, A. Cherniavsky et al.// European Journal of Cardio-thoracic Surgery. 2010. №38. C. 773-780.

6. Pokushalov E. Cardiac Resynchronization Therapy and Bone Marrow Cell Transplantation in Patients with Ischemic Heart Failure and Electromechanical Dyssynchrony: A Randomized Pilot Study / E. Pokushalov, A. Romanov, G. Corbucci, D. Prohorova et al.// Journal of Cardiovascular Translational Research. 2011. №4. C. 767-778.

7. Кливер E.H. Результаты трансэндокардиальной клеточной кардиомиопластики у пациентов с выраженной дисфункцией миокарда / Е.Н. Кливер, A.M. Чернявский, Е.А. Покушалов, А.Б. Романов, П.М. Ларионов, Д.В. Субботин // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина Новосибирск, 2011. №9(2). С. 169-175.

8. Кливер Е.Н. Трансэндокардиальная клеточной кардиомиопластики у пациентов с ишемической болезнью сердца / Е.Н. Кливер, A.M. Чернявский, Е.А. Покушалов, А.Б. Романов, П.М. Ларионов, Д.В. Субботин, Е.Э. Кливер // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина Новосибирск, 2011. №9(3). С. 76-83.

9. Чернявский A.M. Клинико-инструментальная оценка результатов коронарного шунтирования в сочетании с эпикардиальной имплантацией

кардиоресинхронизирующей системы у пациентов с ишемической кардиомиопатией / A.M. Чернявский, Е.А. Покушалов, А.Б. Романов, Д.С. Прохорова, М.М. Потапенко, A.M. Караськов // Грудная и сердечнососудистая хирургия. Москва, 2011. №6 (4). С. 36-42.

10. Сырцева Я.В. Тканевая допплерография в оптимизации бивентрикулярной электрокардиостимуляции у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью / Я.В. Сырцева, А.Б. Романов, Д.С. Прохорова, Т.Н. Нарцисова, И.Г. Стенин, В.В. Шабанов, А.Н. Туров, Е.А. Покушалов // Вестник Аритмологии. Москва, 2012. №67. С. 26-31.

11. Романов А.Б. Возможности ресинхронизирующей терапии у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью / А.Б. Романов, Е.А. Покушалов, A.M. Чернявский, С.Н. Артеменко, И.Г. Стенин и др. // Вестник Аритмологии. Москва, 2012. №68. С. 28-32.

ПРОЧИЕ ПУБЛИКАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ

1. A. Romanov. Coronary artery bypass grafting with concomitant cardiac «synchronization therapy in patients with ischemic heart failure and left ventricular dyssynchrony: results from a multicenter study / A. Romanov, E. Pokushalov, A. Cherniavskiy et al. // Journal of the American College of Cardiology. 2011 №57(14) Suppl.5 C. 909

2. A. Romanov. Cardiac «synchronization therapy in patients with ischemic heart failure after bone marrow cell transplantation / A. Romanov, E. Pokushalov, D. Prohorova, S. Artemenko et al. // Journal of the American College of Cardiology. 2011 №57(14) Suppl.5 C. 103

3. A. Romanov. Totally epicardial cardiac resynchronization therapy concomitantly with coronaty artery bypass grafting in patients with ischemic heart failure: 3 year results of RESCUE study / A. Romanov, E. Pokushalov, D. Prokhorova, A. Cherniavskiy et al. // Heart Rhythm journal. 2012 №9(5). C. 106.

4. A. Romanov. Long-term results after cardiac resynchronization therapy with or without surgical revascularization in patients with ischemic heart failure and left ventricle dyssynchrony / A. Romanov, E. Pokushalov, D. Prokhorova, A. Cherniavskiy et al. // European Journal of Heart Failure. 2012. Suppl. №11. C. 4-5

Соискатель /Р/xL.,-.^- Романов А.Б.