Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Метаболизм и функция мононуклеарных клеток периферической крови у больных псориазом и их коррекция препаратом плаферон

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО ' ОБЕСПЕЧЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ГРУЗИЯ

ПАУЧНО-НССЛЕДОВАТЕЛЬСКПИ ИНСТИТУТ ЭКСИЕРИМЕИТАЛЬНОП II КЛИНИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

На правах рукописи

ГОГНТАШВ1ТЛН Кетсван Васильевна

МЕТАБОЛИЗМ II ФУНКЦИЯ МОНОНУКЛЕАРНЫХ КЛЕТОК ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ II ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРЕПАРАТОМ ПЛАФЕРОН

М.00.3(5 — аллергология и иммунология

Авторе фе р а т

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Тбилиси — 1992

Работа выполнена и Институте медицинской биотехнологии ЛИ Грузни

Научный руководитель — доктор медицинских паук

А. Б. Бахуташвнлн Научный консультант — кандидат медпцниских наук Б. Ш. Чландзе

Официальные оппонепты: доктор медицинских наук, профессор Б. М. Корсаптия кандидат медицинских паук С. А. Кулрадзс.

Ведущая организация — Тбилисский Государственный медицинский институт.

Зап^ита состоится «——» 1902 г. в

на заседании специализированного сонета Д 078.02.01 в НИИ экспериментальной л клинической терапии (380059, г. Тбилиси, ул. Любляны, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ экспериментальной и клинической терапии.

Автореферат- разослан «——»---

-1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

С. Г. Хомерики

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы« Псориаз является одним из наиболее распространенных дерматозов в мире. Несмотря на многочисленные исследования как советских, так и зарубежных авторов, этиология и патогенез псориаза еще не установлены (Амирова И.А., 1985; Ибрагимов Ш.И., 1983; Рассказов Н.И., 1978; ¡-te^^i 1984).

Широкое распространение, все возрастающая заболеваемость, утяжеление течения и отсутствие эффективных методов лечения псориаза объясняют несомненную актуальность дальнейшего углубленного изучения его патогенетических механизмов.

Среда многообразия различных факторов, ледащих в основе псориаза в последние годы большое внимание уделяется изучению имму-нонатогенеткческому звену. Кожный покров представляет собой сложный октан, осуществляющий жизненно важные функции организма, а молекулярное и функциональное сходство эпителиальных клеток тимуса и ката, подчеркивает значение кожи как составной части иммунной системы человека (Добротина H.A. и соавт., 1977; Ежов I'.il., и ооввт•, 1978; Wolfff 1987).

При псориазе нарушены процессы пролиферации и дифференциации эпидермиса, в регуляции которых ведущая роль отводится пммуно-компетентным клеткам (Бабаева А.Г., 1985; Донцов В.И., ISS6). Поэтому вполне понятно то большое внимание, которое последнее время уделяется изучению иммунологических сдвигов в организме больных.

Анализ литературы показывает, что в настоящее время имеется достаточно данных, указывающих на важную роль в развитии клинических проявлений псориаза иммунной системы организма (Шарапова Г.Я. и соавт., 1989; fo-b-eAi 1983). Авторами показано, что

ИД.'.ГЕТСЕКЛК;

ЦТ

.иссертгдиб

у больных псориазом имеются выраженные нарушения клеточного иммунитета, но эти исследования стали проводится лишь в последние годы, в связи с чем пока отсутствует общая точка зрения на характер и длительность этих изменений.

Еще менее изученными остаются показания к назначению иммуно-модулирукщих препаратов в процессе комплексного лечения, особенно при осложненных формах псориаза, которые из-за отсутствия надежных методов лечения, приводят больных к инвалидизации, неред-. ко имеется летальный исход.

На основании приведенных выше данных, актуальность изучения всех вопросов, связанных с иммунологией, патогенезом и лечением больных псориазом не вызывает сомнения.

Цель и задачи исследования: Целью работы было изучение влия- . ния препарата плаферон, обладающего иммуномодулирукщим действием (ьахуташвили В.И. и соавт., 1985), на некоторые показатели иммунной системы у больных различными формами и стадиями псориаза. Дня этого ш исследовали:

- содержание Т-лимфоцитов и их главных субпопуляций в периферической крови у больных псориазом;

- функциональную активность лимфоцитов периферической крови больных псориазом;

- метаболизм внутриклеточного цАМФ в мононуклеарных клетках периферической крови больных псориазом.

- динамику изменения иммунного статуса больных псориазом под действием лечения препаратом плаферон.

Научная новизна. Впервые с помощью современных иммунологических методов исследования осуществлено комплексное исследование клеточного звена шмунитетв у больных псориазом.

Впервые у больных псориазом изучено состояние внутриклеточной

системы цАМФ в иммунокомпетентнах клетках периферической крови в зависимости от формы и стадии заболевания.

Разработаны новые подходы к интерпретации.показателей иммунного статуса больных псориазом.

Выявлено и изучено иммуномодулирущее действие препарата пла-фэрон при псориазе на содержание в периферической крови Т-лимфо-вдтов и их основных субпопуляций, состояние системы внутриклеточной цАМФ, как регулятора функциональной активности мононуклеарных клеток и механизмы его действия на регуляторную активность иммунной системы.

Практическая ценность. На основании проведенной работы уточнена роль меточной иммунной системы в патогенезе псориаза.

Установлена роль внутриклеточной системы цАМФ в патогенезе псориаза.

Основные пол «гения, выносимые на задиту:

- субпопуляционный анализ периферической крови больных псо-рзазом показал резкое уменьшение числа клеток Т-хелперов, при неизмененном уровне Т-супрессоров-киллеров;

- попилена функциональная активность лимфоцитов трансформироваться в бласты в ответ на ФГА при всех формах и стадиях псориаза;

- при псориазе обнаруживается нарушение метаболизма цШ& в мононуклеарных мотках периферической крози, что свидетельствует о патологических сдвигах в функциональной деятельности этих клеток и влияет на соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов в периферической крови больных псориазом;

- у больных с лсориатической артропатией соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов и метаболизма цАМФ в мононуклеаршх клатках периферической крови отялчается от других форд псориаза.

- препарат плаферон изменяет метаболизм цАМФ в мононуклеарных клетках периферической крови больных псориазом, коррелируя соотношение ■ Т-лимфодитов в периферической крови этих больных.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы.НИИ Кож-вен. заболеваний Мин.Здрав. Грузии.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложена на заседаниях ученого совета Института медицинской биотехнологии Академии наук Грузии (I989-1991), и на IX Всесоюзном съезде дерматовенерологов (Москва, 1991).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 трудов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах машинописи. Работа состоит из введения, 4 глав, выводов v указателя литературы, включаыцего 79 отечественных и 83 иностранных источников. Диссертация содержит 6 таблиц и 7 рисунка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 62 больных псориазом, среди них 20 больных стационарной стадией обычного псориаза, 16 больных в прогрессирующей стадии обычного псориаза, 14 больных с псориатической эритродер-мией я 12 больных с артропатическим псориазом. В качестве контроля было обследовано 2& здоровых лиц. Из обследованных больных 35 было мужчин и 27 женщин. Возрастной состав от 18 до 65 лет.

У всех больных псориатический процесс носил распространенный характер*

Из находившихся под нашим наблюдением больных 47 ранее неоднократно проводили стационарное и амбулаторное лечение различными средствами.

При подборе болышх для проведения нлаферонотерппии мы исходили из тех ;юло:кени/5, что подгтлямцее большинство пациентов не

лмела заметных отклонений со стороны внутренних органов, нервной системы, а такае интеркурентных заболеваний, которые могли бы повлиять на их иммунологический статус. Этот контингент составили 50 больных.'

Выделение мононуклеарных клеток из периферической крови проводили по методу fboy™ (1968).

Для идентификации субпопуляций Т-лимфоцитов в работе были применены моноклональные антитела 0КТ-3, 0КТ-4, QKT-8 (Orito ¿КлД -MDi.il е, США). Подсчет меченных клеток проводили проточным цитофлю-орометром ЭПИКС-Ц {CouHrOnltS, США).

Для изучения функциональной активности лимфоцитов была использована реакция бласттрансформации лимфоцитов (микрометод). Методика постановки теста предложена Park и G-oaot (1972).

Состояние внутриклеточной системы цАМФ изучали путем инкубации ШК периферической крови с теофилдином, который, как известно, являясь ингибитором фермента фосфодиэстеразы, способствует повышению концентрации цАМФ в клетках 1971). Количественное определение содержания цАМФ в МНК после хранения в запаянных ампулах при температуре 20°С, производили радиоиммунологичес-

/

ким методом о помощью коммерческих наборов фирмы PR-

no прилагаемой инструкции.

Лечение плафероном проводилось в среднем 7-10 дней. Препарат вводили внутримышечно два раза в день. Суточная доза препарата составила в среднем 0,085 мг белка на кг веса. Параллельно всем больным проводилооь интенсивное симптоматическое лечение.

Ишунологичеокие исследования проводились в джнаыике при поступлении больного и после 10-12 дней госпитализации.

Полученные результаты подвергали вариационно-статистической обработке в соответствии с общепринятыми методами»

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Псориаз является наиболее распространенным дерматозом, характеризующимся системными патологическими проявлениями. В связи с ростом.заболеваемости, отягощением течения процесса вплоть до летального исхода и инвалидизадии проблема псориаза приобрела особую актуальность. Несмотря на многочисленные исследования, этиология и патогенез псориаза остаются недостаточно выясненными (Шумай Н.И., 1980).

Патологическим процессам, определяющим клиническую картину псориаза, является иаракератоз. Основным, естественным состоянием базального слоя является непрерывный рост и размножение. Процесс созревания эпидермоцитов и превращение их в ороговевшую субстанцию здорового эпидермиса совершается по секреторному механизму с поэтапным превращением белкового вещества клетки в кератин через стадии ороговения. У больных псориазом ороговение, как окончательный процесс формирования рогового слоя отсутствует.

Рост и размножение клеток эпидермиса в нормальных и патологических условиях подчиняется сложному действию взаимоконкурирукщих внеклеточных и внутриклеточных факторов. Некоторые авторы считают, что нарушение кератинизации происходит за счет дефекта макромолекулы кератина или входящих в ее соствв липидов, что приводит к нарушению системы, регулирующей митоз (Фролов Е.П., 1982; /Згл£>~ 1984).

Как известно, процессы клеточного деления находятся и под контролем иммунной системы. В условиях иммунодефицита замедляется ско-рооть клеточного обновления. Тот факт, что кератиноциты эпидермиса имеют анатомическое, молекулярное и функциональное сходство с

эпителиальными клетками вилочковой железы, подтверждается участием иммунной системы в регуляции клеточнбго митоза и процессов регенерации (Мамонтов С.Г. и соавт., 1980).

Среди эндогенных причинных факторов избыточной пролиферации кератиноцитов большое внимание уделяется активности фермента фос-фодаэотеразы и соотношению циклических нуклеотидов цАМф и цГМФ, поддерживающих реципрокность действия этих нуклеотидов.

При высокой эндогенной интоксикации повышается активность фос-фодиэстеразы, что обусловливает уменьшение уровня цАМФ. Среднемо-лекулярные пептиды, вызывающие эндогенную интоксикацию, блокируют взаимодействие лигандов с мембранными /3-адренорецепторами кератиноцитов и наступает усиленная их пролиферация.

Полученные нами данные о соотношении субпопуляций Т-лимфоци-тов, свидетельствуют' о нарушении иммунорегуляторного звена иммунитета у обследованных больных. Основным нарушением у больных стационарной, прогрессирующей формы псориаза, а также псориэтической эритродэрмией явилось снижение количества циркулирующих Т-лимфоци-тов с фзкотшюм 0КТ4 (таблица I). Уровень снижения количества этих клеток коррелировал с тяжестью заболевания, достигая наиболее низких значений у больных с псориатической эритродермией. Интересно, что уровень супрессорных клеток с фенотипом 0КТ8 практически не изменялся ррл обычных формах псориаза и при псориатичезкой эрит-родермия.

Возможно, что уменьшение индекса 0КТ4/0КТ8, происходящее за счет понижения клеток с фенотипом 0КТ4 н означающее цреобладание супресоорного компонента, является естественной реакцией иммунной системы на активную пролиферацию клеток эпидермиса у больных псориазом. С другой стороны, дефицит клеток с фенотипом 0ХТ4 в периферической крови может быть следствием нитрации этих клеток непос-

Таблица I

Влияние препарата плаферон на количественные изменения Т-лимфоцитов и их субпопуляций при разных формах псориаза

Контингент Т клетки (ТЗ) Т хелперы (Т4) Т супрессоры (Т8)

Стационар- I 64,0+1,9 37,8+1,2 25,0±1,3

ная стадия 0П ( =20) 2 67,2+2,5 45,6+1,3 24,7+0,7

3 Р1-2 >0'1 Р2-к ^О'1 Р1 2 0,0Г Р2-к ^О'1 Р1-2 >0'1 Р2.к 7 0,1

Прогрес- I 54,3+1,1 29,9+3,2 23,1+2,5

сивная ста-1 дия 0П ( =16) 2 60,1+3,3 39,6+2,9 25,1+1,4

3 2 < 0,05 Р2-к 7 О'1 Р1-2 < °'01 Р2-к ^о'1 Р1-2 Р2.к>0,1

Псориати- I 47,«+2,1 27,2+3,4 25,3+2,2

чеоквя эри-тродермия ( =14) 2 55,1+1,2 39,1+2,4 26,3+3,2

3 Рх_2 < 0,01 Р2_к < 0,01 Рх 2 < 0,05 Р2-к >0'1 Р^г > од Р2-к >° '1

Лсориати- I 55 у 3+2 у 3 34,1+2,3 36,7+3,4

ческая ар-тропатия ( =12) 2 65,5+2,2 44,9+3,3 27,1+2,6

3 Р1 2 7 0,05 Р2_к > 0,1 Р1-2 < 0,05 р2-к >0,1 Р:_2 < 0,02 Р2-к ? ОД

Здоровые доноры ( =26) 67,3+2,1 44,3+1,8 27,7+1,7

1 - до лечения

2 - после лечения

3 - достоверность

редственно в эпидермис. Последнее согласуется с данными группы В. Ва&ег еА (1987), которая показала, что у больных с прогрессивной отадией псориаза в эпидермисе накапливаются лимфоциты с фенотипом 0КТ4, при переходе процесса в стационарную стадию в эпидермисе больных увеличивается количество супрессорных клеток 0КТ8 х, наконец, при регрессе кожных симптомов заболевания, количество 0КТ8 лимфоцитов в эпидермисе доминирует над другими типами лимфо-идных клеток. Таким образом дефицит циркулирующих хелперов в периферической крови больных псориазом скорее всего является отражением миграции этих клеток в эпидерлис, что, возможно, является частью патогенетических процессов,. приводящих к развитию патологической пролиферации кератиноцитов (Труфакин В.А. и ооавт., 1991).

В описываемом-патогенетическом контексте иммунный статус больных псориатической артропвтией ставит эту патологию на качественно. иной уровень. Наблюдаемое при псориатической артропатии увеличений уровня супрессорных лимфоцитов при сравнительно незначительной уменьшении количества клеток с фенотипом 0КТ4 явно выделяет эту форму псориаза. Это выделение представляется нам наиболее логичным подходом к проблеме псориатической артропатии, т*ак как если орта регуляции пролиферации кератиноцитов можно объяснить генетическими и иммунологическими механизмами патологических реакций, то сопутствующее этому поражение суставов явно требует других, дополнительных объяснений.

В цели нашей работы не входили поиски причин обособленности изменений иммунного статуса больных псориатической артропатией, однако полученные нами данные являются еще одним аргументом в пользу выделения этого заболевания в отдельную от других форм псориаза группу сиотемных заболеваний. В подтверждение уместно привести цитату из книги Т.Я.Ыарапох'а, Н.Г.Короткого и М.Н.Мододунковв "Псо-

риаз" (1989): "Если патогенез кожных эфлоресценций псориаза в соответствии с имевдимися-современными данными можно представить как угнетение системы, регулирующей митотическое деление клеток .эпидермиса и увеличение активности ферментов, способствующих клеточной пролиферации, то множественное и деформирующее поражение сустав'ов требует иной трактовки".

функциональную активность Т-лимфоцитов оценивали по реакции бласттрансформации лимфоцитов в ответ на поликлональный митоген . ФГЛ. У всех больных псориазом отмечалось подавление бласттранс-формационной активности лимфоцитов п/к. Наряду с уменьшением уров ня пролиферативного ответа на стимуляцию ФГА отмечалось снижение индекса стимуляции. У больных с вульгарным псориазом и с псориати ческой эритродермией отмечалось снижение спонтанной бласттрансфор мации (рис. I).

При этом спонтанная бласттрансформация у больных с артропати-ческим псориазом была выше, чем у здоровых лиц. Численное снижение индекса стимуляции было обусловлено не абсолютным снижением пролиферативного ответа на ФГА, а возрастанием спонтанной бласттрансформации.

В настоящее время не представляется возможным говорить о первичности или вторичности изменений функционирования иммунной системы при псориазе, поэтому зафиксированные нами изменения интерпретируются как характерные для заболевания состояния иммунной системы. Нарушения в функциональной активности лимфоцитов п/к прс текают параллельно с формированием клинических симптомокоаплексот в по мере развития последнего становятся более углубленными.

Несмотря на то, что оценка и трактовка иммунных нарушений пр! псориазе неоднозначна, большинство отечественных и зарубежных авторов выделяют Т-лимфоцитопешю и Т-супрессорную недостаточность

З".

а-.

5-

аI■ < -Ц-«-'-<

12 3 4

Рис. I. Функциональная активность Т-%лимфоцитов периферической крови больных псориазом.

1. Стационарная стадия ОП

2. Прогрессивная стадия ОП

3. Поориатическая эритродермия

4. Артропатический псориаз

как ведущую патологию, имеющую значение типичного дефекта иммунитета у больных всеми клиническими формами псориаза, но лишь более выраженного и часто необратимого при псориатической эритродермии и артропатическом псориазе (Ъахуташвили И.В., 1988; Самаргулиа-ни С.Г., 1989).

Это положение еще раз подтвердилось при изучении состояния системы внутриклеточной цАМФ в МНК п/к больных псориазом. Динамика индекса соотношения между теофиллин-стимулированной я базаль-ной уровней цАМФ в МНК п/к больных псориазом отражает функциональную активность клеток - повышение индекса соответствует активации МНК и наоборот (/3

В обзоре литературы данной работы имеются множеотво ссылок на авторов изучавших состояние иммунной оистемы при различных формах • и стадиях псориаза, однако нами не было обнаружено работ, посвященных изучению состояния ферментов, регулирующих метаболизм циклических нуклеотидов в иммунокомпетентных клетках при этом заболевании. В то же время состоянию системы цАМФ в кератиноцитах придается первостепенное значение. Бели учитывать тот факт, что некоторые авторы считают псориаз болезнью иммуноцитов, то состояние метаболизма циклических нуклеотидов в этих клетках является первостепенной задачей научных исследований в этой сфере.

Наши исследования метаболизма цАМФ в периферических лимфоцитах бальных различными стадиями и формами псориаза показали, что при этом заболевании отмечается дефицит активности фермента фос-фодиэстеразы. Фосфодиэстераза это фермент трансформирулций цА1® в неактивную форму 5-АМФ, которая не способна активировать про-теинкиназу А. В то же время нами не было обнаружено изменения активности аденилатциклази-фермента, синтезирующего цАМФ из АТФ.

Дефицит фосфодиэотеразной активности в иммунокомпетентных

клетках больных псориазом очевидно играет заметную патогенетическую роль в развитии заболевания, так как нарушение функции этого фермента углубляется по мере утяжеления стадии и формы псориаза. Так, самая низкая активность фосфодиэстеразы определяется у больных с псориатической 'эритродермией, а при стационарном псориазе определяется только незначительное снижение функции этого фермента. Интересно, что снижение функции фосфодиэстеразы при неизмененной активности аденилатцикдазы ведет к повышению базалъной концентрации цА№ в МНК периферической крови больных псориазом (таблица 2). В кератиноцитах больных псориазом отмечается противоположная картина, в очагах воспаления отмечается понижение концентрации цАМФ, что связано с повышением активности фосфодиэстеразы в 3 раза по сравнению с нормой (VoJrílees 1973). В то жо время, по некоторым данным, в непораженной ксисе больных псориазом отмечается повышение содержания цАМФ даже по сравнению с нормальными показателями ( y/a-taic- 1980). По другим данным в непораженных участках кожи больных псориазом ни концентрация цАМФ, ни активность фосфодиэстеразы не отличаются от. нормы (Яговдик Н.З. и со-авт., 1984).

Суммируя полученные нами данные и результаты анализа литературы, посвяиешше метаболизму цАМО в различных клетках больных псориазом следует заключить, что и кератиноциты, и иммунокомпетент-ные /слетки, находящиеся под влиянием комплексных метаоолических сдвигов гомеостаза и, что патологические изменения во внутриклеточном метаболизме цАМФ является отражением нарушения общей системы регуляции гомеостаза у этих сольных. Н связи с этим, интересно упомянуть о клинических наилюдешшх за больными нанимающими _/5-блокаторы в свяип с нарушениям.! сердечной недостаточности. Имеются сооощенчя, что у ••»•сих больных иногда во?лакают псо-

Таблица 2

Влияние препарата илаферон на систему внутриклеточного цАМФ в НИК периферической крови больных псориазом

Контингент А. цамф В. цАЬй Индекс В/А

Стационарная I 4,63+0,4 Ь,65±1,1 1,83+0,3 '

стадия ОП (л/=10) 2 3,41+0,3 9,11+0,8 2,65±0,2

3 Р1_2 0,01 Р1-2 >0'1 Р2-к ^0.1 Рх 2 ^ 0.01 Рг-к^0'1

•Прогрессин- I 6,24+1,2 9,21+1,3 1,47+0,1

ная стадия ОП (.л/=10) 2 4,53+0,7 10,38+1,2 2,28+0,3

3 2 < °-01 Р21к >0.1 Р1_2>0,1 Рг-к^0'1 Р1 2 ^ 0,01 Р2-к 0,1

Псориатичес- т X 7,39+0,4 9,16+1,1 1,25+0,2

кая эритро-дермия (//=10) 2 5,54+0,7 9,25+1,2 1,82+0,1

3 Рх_2 < 0,05 Р2-к <• Р1-2 ^ ОД Р2-к 7 о-1 Рх_2 4 0,01 Р2-к < °'01

Псориатичес- i 5,41+0,3 6,52+0,8 1,21+0,1

кая артропа-тия (^=10) 2 3,62+0,2 8,42+0,2 2,13+0,1

3 Рх_2 < 0,01 Р2-к >0.1 Р2-к * °'Г Р1-2 < 0,01 • Р2-к

Здоровые доноры (л/«21) 3,16+0,2 8,33+1,1 2,63+0,2

А - базвльннй уровень цАМФ (рМ/0,5 х К)6 клеток)

.В - стимулированный теофиллином уровень цАМФ (рМ/0,5 х п/'клеток)

1 - до лечения

2 - после лечения

3 - достоверность

риазоподобные высыпания на коте. Патогенез и::орлазоподобнмх висы паний связывают с понижением концентрации в иммутзс! ^потешных клетках, вызванной /З-Олокаторпмн (¡(су-1л.;- ). понижение уровня цАМФ, в свою очередь, вшивает повышении подвижности и пролиферации лимфоцитов (<Ьг**>-уапг 1970). лктастоьалные лт фоциты выделяют или индуцируют выделение протеолитичсоах фегл'сн-тов из других клеток коия, что прииачит к гу-иерпрол;!! ке-

ратиноцитов и аолплеш'.ю на коже исор/лшыодобных мси.лдай.

Каким образом „лшпии утих ^¡¡тщюь с^х'лес^^'.'ся с ■,-¡циннии

(

наш данными о поиг.леиил иК]У<> и имм>ноко.мяетонлих ......:; <5оЛ>—

ных псориазом? Во-первых, Нсьу. /Л/,у (и'88) в гисто- и .ектрс)

но-мнкроскопическчх исслодоппни«,* ус. ш:оиил'.1, что измми и/.е к

больных с псориазоподоош:м синдромом отличается от лст.зчгогс

риаза. Во-вторых, клинически исорлалополоон-и! синдром

чается от псориаза локализацией и характером пчсшшний. v):

несмотря нп эти различия, исорпазонодооный спвдрпм явлж/

личной иллюстрацией того, что кола и иммунная система ч.'

я-

гируют на изменение метаболизма цАМФ и связанных с ил:' ми гомеостаза.

ю:!

Симпатический и парасимпатический отдел-! евтономн

цеит-

систсмы, регулируыцие состояние гомеостаза, иннервир:

гнчес-

ралыше, так и периферические органы иммунной систем

П'ОрИ

ки все нммунекомпетентные клетки несут на позеохлоо

отдела.

для неМротранскитеров парасимпатического и симкути1

крови за-

Важно, что соотношение Т1/Т8 лимфоцитов в пеонфем'

" 3110 , что

висит от состояния гомеостаза ( д^сА-а 1Л/.П. Тэ

.моги от

индекс Г-(/Тв в пе гифе ри чес кой крови изменяется в

).дела нерп-

концентгг^шл эшше&рина (медиатора парасишаткч! ной слсте».м ) ( с гягу -■( /„'"о, 1 щ

I-лимфоцитов, а значит их содержание в периферической крови, зависит таете от некоторых нейрагорыонов 1987). Одновременно с этим способность лимфоцитов взаимодействовать с клетками других тканей и органов нелимфоидного типа завиоит от внутриклеточного метаболизма цАМФ, который регулирует экспрессию поверхностных рецепторов ответственных за адгезию лимфоцитов и978). Таким образом'функция и циркуляция лимфоцитов во многом зевшит от состояния общего гомеостаза, влияние которого на эти клетки опосредуется изменением метаболизма вторичных месоендае-ров, и в частности цАМФ. Для изменения зависимости циркуляции 1~лимфоцитои л периферической крови от метаболизма цАМФ у больных лсориазом, ш изучали корреляцию динамики содержания Т4 лимфоцитов в периферической крови этих больных и функционального состояния ферментов, регулирующих метаболизм цАМФ в этих клетках. Как оказал анализ полученных нами данных содержание Т4 лимфоцитов в

^ерической крови зависит от активности фосфодиэстеразы. Так, --'

бление стадии и формы псориаза сопровождается одновременным

\ътешеи содержания 0КТ4 лимфоцитов в периферической крови и

гением активности фосфодиэстеразы в МНК п/к этих больных (рио.

оррекция этих показателей мажет быть следствием двух раэлич-

юцессов: первое; при падении функции фосфодиэстеразы о' по-

;ти лимфоцитов "сбрасываются" СД4 молекулы, как это проис-

ж обработке теофшшшом лимфоцитов, теряющих при этом ре-ь

^Д2) к эритроцитам барана, второе; выход из периферячес-

' лимфоцитов 0КТ4 приводит к повышению в крови клеток с фе1

0КТ8, у которых активнооть фосфодиэстеразы понижена,

что

1т к относительному снижению показателя активности этого ф

в общей концентрации МНК периферической крови. Для

исслв

: справедливости нервной гипотезы ш инкубировали. МНК

Рис. 2. Зависимость активности фермента фосфодиэстеппгш

и содержания Т-лимфоцитов 0КТ4 у больных псориазом.

1. Стационарная стадия ОП

2. Прогрессивная стадия ОП

3. Лсориатическая эритродермия

4. Артропатический псориаз

ii/k больных псориазом с геофиллином. При угнетении активности фосфодиэстеразы ио v'iro не наблюдалось никаких статистически достоверных изменений в экспрессии СД4 на лимфоцитах, что свидетельствует о том, что изменение активности фосфодиэстеразы не влияет на качество экспресоии СД4 на поверхности Т-лимфоцитов.

Таким образом, нами показано, что изменение метаболизма цАМО в иммунокомпетентных клетках при псориазе является следствием перераспределения в циркуляции субпопуляций Т-лимфоцитов. Это открытие свидетельствует также о том,, что в различных субпопуляциях Т/лимфоцитов наблвдается разный-уровень метаболизма цА1Э, выражающийся в низкой активности фосфодиэстеразы в лимфоцитах с фенотипом 0КТ8.

Изучая механизмы действия препарата плаферон было установлено, что кроме идентифицированных эндогенных соединений в препарате содержатся также вещества, действующие не определенные типы катехоламинов. В частности (Бахуташвили A.B., 1991) выяснено, что в плафероне содержатся соединения, снижающие -I адренорецеп-торнув и повышающие <*-2. адренорецепторную и ^/З-адренорецеп-торную активности. Повышение чувствительности последних может свидетельствовать о том, что плаферон модулирует изменение (.гата-болизма клеток и органов с помощью аценилатпиклазной систеш и усиливает физиологический ответ вффокторной клетки на гормональный сигнал без концентрационных сдвигов самого гормона.

Полученные данные в результате лечения псориаза имыунокорре-гирукщим препаратом плаферон, свидетельствуют о быстрой нормализации иммунологических показателей. В п/к больных псориазом принимавших плаферон, уже через 10-12 дней после поступления в стационар нормализовались количественные показатели Т-клеточного иммунитета, в частности, повышалось и достигало нормальных вели-

чин относительное содержание Т-лимфоцитов с фенотипами ОКТЗ и 0КТ4 почти у всех больных, за исключением у больных с осложненным течением псориаза с эритродермией. Нормализовался и индекс 'стимуляции 0КТ4/0КТ8 (рис. 3).

Повышение содержания в п/к больных псориазом субпопуляции Т—лимфоцитов с фенотипом 0КТ4, является благоприятным фактором для функционирования иммунной систеш, так как клетки несущие на своей поверхности рецепторы выполняют функцию хеллеров-ин-дукторов. Как известно, эти клетки способствуют развитию иммунологических реакций в ответ на чужеродный антиген, качественно и количественно регулируя процессы пролиферации и дифференциации иммунокомпетентных клеток (Брондз Л.Б., 1987).

Уменьшение количества Т-лнкфоцитов с фенотипом 0КТ8 в п/к больных с артропатическим псориазом, под влиянием плаферона, также должно быть оценено как позитивный сдвиг.

Препарат плаферон положительно влияет на функциональную активность Т-лимфсцитов. В частности, под влиянием плаферона, повышалось пролиферативная активность Т-лимфоцитов в ответ на ФГА возросла почти в 2 раза. После лечения отмечалось повышение спонтанной бласттрансформации и индекса стимуляции. Различия достоверны, по сравнению с показателями до лечения и с нормой.

После плаферонотерапии у больных псориазом оыстро урегулировались метаболические процессы внутриклеточной цАкй. У сольных со стационарной и с прогрес сиру шей стадиями Оа отмечалооь уменьшение вплоть до полной нормализации показателей базальной и тео-филлинстимулированной концентраций внутриклеточной цАМч>. Наиболее лнформативным при изучении влияния препарата плаферон на нарушения в системе внутриклеточной цАЫФ, являлось опре/л'-ление не абсол:.?:них показателей базального и тео^или'мтиглагоизшюго

ИЛЗ 1-

□I 011

Рис. 3. Изменение соотношения 0КТ4/0КТ8 лимфоцитов периферической крови больных псориазом в связи с лечением препаратом плаферон

1. Стационарная стадия ОН'

2. Прогрессивная стадия ОП

3. Псориатическая эритродеркия

4. Артропатический псориаз

1 - до лечения П - после лечения

уровней цАМФ, а их соотношение. При вышеуказанных формах псориаза индекс соотношения теофшшшстимулированных и базалышх уровней резко повышался и имел тенденцию к нормализации.

У больных с псориатической эритродермией и с артронатическим псориазом отмечалась тенденция к уменьшению показателей базально-го уровня цАМФ и ИСТБУ, однако не достигали до нормального значения.

Введение плаферона быстро коррегирует метаболизм Ц/МЛФ в ШК п/к больных псориазом, что является важным фактором, способствующим нормализации функции иммунокомпетентных клеток, особенно Т-лимфоцитов хелперов. Регуляция метаболизма цАМФ в МИ, очевидно обусловлено повышением активности фермента фосфодкэстсразы.

Плаферон представляет собой смесь физиологически активных веществ, которые осуществляют свое влияние на функцию клеток посредством взаимодействия со специфическими рецепторами (Джана-шия H.H., 1991). Последние цитоплазматической частью связаны с ферментами, осуществляющими контроль за метаболизмом вторичных мессенджероз. Исследование А.В.ьахуташвили раскрыли механизм действия препарата, который заключается в стимуляции аденилатцик-лазной активности клеток и ингибиции обмена фосфатидилинозитфос-фатов.

Таким образом, анализируя данные, полученные нами при изучении влияния препарата плаферон на иммунологические показатели п/к больных псориазом, можно говорить о благоприятном действии препарата плаферон на иммунную систему этих пациентов. Лроме того, можно отметить, что изменения со стороны иммунологических показателей предшествуют клиническому улучшению больных.

При анализе действия препарата плаферон на активность псориа-тическоги процесса во.чншшет вопрос: через клюк: механизмы влияет

плаферон на псориатический процесс?

Как известно, препарат обладает противовирусной активностью, которая обусловлена содержанием в нам интерферона. Благоприятное действие лейкоцитарного интерферона на течение псориаза показано группой исследователей. Препарат плаферон, так же как и лейкоцитарный интерферон, обладает иммуномодулируюпшм и антипролифера-тивным действием уМгО и (Чиковани Т.И., 1989).

Данные наших исследований по изучению изменений иммунного статуса больных различными формами псориаза -под влиянием плаферонотерапии согласуются с этими работами. Антипролиферативное действие плаферона на ксратиноциты и повышение реактивности иммунной сиотемы этих больных, очевидно, приводит к улучшению течения заболевания. Особенно важным с точки зрения иммунокоррекцки псориаза является способность плаферона повышать пролиферативную активность лимфоцитов за счет повышения экспрессии КД4 на поверхности лимфоцитов, наряду с этим экспрессия КЦ8 на повархности Т-лимфоцитов имело лишь тенденцию к повышению. Как показано в данной работе, функциональная активность этих иммунокомпетентних клеток особенно важка для контроля за пролиферацией кераткноцитов.

Таким образом, сочетание иммуномодулирукцего и актицрсушфера-тивного действия препарата плаферон, очевидно, ответственно зе его благоприятное действие на течение различных клинических £эрм псориаза.

вывода

1. У больных различными формами и стадиями псориаза наблвда-ется дефицит циркулирующих лимфоцитов с фенотипами ОКТЗ и 0КТ4.-

2. У большие с артропатическнм псориазом изменения иммунного статуса отличаются от других форм поориаза, что выражается в по-

вышении количества циркулирующих лимфоцитов с фенотипом 0КТ8.

3. У больных псориазом отмечается понижение функциональной активности Т-лимфоцитов периферической крови, в частности, сниже-•ние бласттрансформационной способности лимфоцитов на стимуляцию фГА и индекса стимуляции.

4. У больных псориазом в мононуклеарных клетках периферической крови наблюдается изменение в функционировании ферментов, участвующих в метаболизме цАМФ. Понижение активности фермента фосфодиэстеразы, протекающее на фоне нормальной активности фермента аденилатциклазы.

5. Препарат плаферон модулирует нарушения в клеточном звене иммунитета у больных псориазом, повышая количество Т-клеток с фенотипами ОКТЗ и 0КТ4.

6. Под влиянием препарата плаферон у больных псориазом повышается функциональная активность лимфоцитов в ответ на ФГА почти в два раза, повышается и индекс стимуляции.

7. Препарат плаферон нормализует метаболизм цАМФ в мононуклеарных клетках периферической крови больных псориазом.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Роль бактериальной сенсибилизации в патогенезе псориаза //Тез.

докладов УШ Всесоюзного съезда дерыато-венерологов. Ставрополь, 1985 (совм. с А.Я.Вартапетовым; Л.К.Ткешелашвили).

2. Клинико-иммунологические аспекты псориаза у больных с сопутствующей (фокальной инфекцией //Материалы У конф. дермато-венеро-логов Грузии, Тоилиси, 1985 (совм. с Л.К.Ткешелашвили, А.Я.Вар-тапетовым, М.Ш.Тевзадзе).

3. Количество и функциональная активность лимфоцитов у больных псориазом //Материалы конф. молод, медиков Грузии, Бакуриани, 1990 (совм. с Т.Д.Пирцхалава, М.Ш.Тевзадзе).

4. Иммунный статус у больных псориазом и экземой //Материалы на-учно-практ. конф. Днепропетровск,- 1991 (совм. с М.Ш.Тевзадзе, Д.В.Леонидзе).

5. Динамика изменения внутриклеточного цАМФ в лимфоцитах периферической крови больных псориазом //Материалы конф. молод, медиков Грузии, Ьакуривни, 1991 (совм. с Ы.А.Абуладзе, М.Ш.Тевзадзе).

6. Плаферон в терапии псориаза //Тез. докл. IX съезда дерм-венер. ССОР, Москва, 1991 (совм. с М.Ш.Тевзадзе, А.В.Ьахуташви-лн>.

ПЕЧАТНЫХ.Л. - 1.5 УЧЕТ.ИЗДАТЛ,- 1,1

БЕСПЛАТНО

Заказ * 1*»95 тираж юо

УОП ГРУЗГИДРОМЕТА, ТБИЛИСИ лр. ДАВИДА АГМАШЕНЕБЕЛИ 150