Метаболический синдром у детей и подростков. Клинико-генетические параллели

Синицын, Павел Алексеевич

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Метаболический синдром у детей и подростков. Клинико-генетические параллели

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Синицын, Павел Алексеевич Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Метаболический синдром у детей и подростков. Клинико-генетические параллели

На правах рукописи

003490748 Синицын Павел Алексеевич

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ. КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ

14.01.08 - педиатрия 03.02.07 - генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 ЯНВ 2010

Москва - 2009

003490748

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Щербакова Марина Юрьевна Ларионова Валентина Ильинична

Логачёв Михаил Фёдорович Заклязьминская Елена Валерьевна

Ведущая организация: ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»

Защита состоится «_».

_2009 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_».

_2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Н.П. Котлукова

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Метаболический синдром (МС) включает в себя такие конституциональные и метаболические факторы риска развития атеросклероза, как ожирение, артериальная гипертезия (АГ), атерогенная дислипидемия. Благодаря присущим ему нейро-эндокринным, обменным и регуляционным нарушениям МС является фактором риска развития сахарного диабета 2 типа (СД II типа), приводящего к развитию сосудистых осложнений (Бутрова С.А., 2001, Grundi S.M., 2004, Болотова Н.В., 2007). На сегодняшний день эти заболевания занимают лидирующие позиции среди причин стойкой нетрудоспособности и смертности населения России (Вёрткин A.JL, 2008, Стародубова А.В., 2009).

До недавнего времени основным, базовым компонентом МС считалась инсулинорезистентность (ИР) периферических тканей, лабораторное подтверждение которой было обязательным условием (Зимин Ю.В., 1999, Бутрова С.А., 2001). Однако, в последние годы, взгляд на генез МС претерпел существенное изменение (IDF 2005, ВНОК 2007). Большинством авторов в качестве основополагающего критерия диагностики МС предлагается абдоминальное ожирение, ассоциированное со всеми метаболическими изменениями, присущими этому синдрому (Мамедов М.Н., 2005, Сметник В.П., 2007, Zirrvmet Р., 2007).

Имеются данные о связи избытка массы тела, сформировавшегося у детей с последующим развитием у них во взрослом периоде жизни МС (Wang Y., 2006, Gardner D.,2009, Завьялова Л.Г., 2009). Поэтому не вызывает сомнения, что «истоки» МС находятся в детском возрасте (Малявская С.И., 2004, IDF 2007, Леонтьева И.В., 2008).

Несмотря на эпидемический характер роста ожирения среди детей, проведение крупномасштабных исследований по распространенности МС среди детей и подростков затруднено вследствие отсутствия единого мнения по поводу использования тех или иных диагностических критериев в педиатриче-

ской практике. Кроме того, недостаточно изучены взаимосвязи типов ожирения у детей с комплексом обменных и регуляционных процессов, характерных для МС у взрослых.

Поэтому, ранняя диагностика МС у детей с ожирением до сих пор является не разрешённой задачей, особенно в ситуации отсутствия полного набора рекомендуемы диагностических признаков.

В связи с этим особую актуальность приобретает изучение взаимосвязи генетических факторов, определяющих предрасположенность к развитию основных нарушений, свойственных МС с комплексом клинических, метаболических и средовых факторов у детей с ожирением (Garcia Е.А.,2003, Чазова И.Е., 2008, Сидоренко Б.А., 2009). Перспективным направлением является исследование структурных особенностей генов, принимающих участие в регуляции массы тела и АД, и генного кластера, определяющего обмен тригли-церидов (ТГ) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и ассоциированных с развитием маркерных для МС атерогенных нарушений липидного обмена.

Цель исследования:

На основании клинико-генетического анализа у детей с ожирением разработать рекомендации по формированию группы высокого риска развития метаболического синдрома для осуществления ранней профилактики ассоциированных с ним заболеваний.

Задачи исследования.

1. Изучить структуру наследственной отягощенности и выявить детей, имеющих родственников первой и второй степеней родства, страдающих сахарным диабетом 2 типа, ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

2. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование детей с ожирением и с нормальной массой тела и установить распространенность основных клинических и биохимических проявлений метаболического синдрома и их взаимосвязь в обследованных группах.

3. Провести молекулярно-генетическое тестирование полиморфизма апопро-теиновых генов: S19W АроА5, С-75А АроА1, БвИ АроСЗ, Е2/ЕЗ/Е4 АроЕ, а также 1/Т) полиморфизма гена АСЕ, гена АОЯВЗ и изучить частоту аллелей и распределение генотипов и их сочетаний у детей с ожирением.

5. На основании полученных результатов разработать алгоритм формирования группы риска детей по развитию МС и программу профилактики ранней манифестации синдрома.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное анамнестическое, клинико-биохимическое и генетическое обследование детей в возрасте от 6 до 18 лет, имевших ожирение. Установлены наиболее распространённые факторы риска (наследственные и средовые) развития ожирения и других компонентов МС в детском и подростковом возрасте. Определена и доказана роль абдоминального типа ожирения, его продолжительности и степени выраженности при формировании присущих МС нарушений у детей. Показано, что дети, страдающие ожирением, находятся в группе высокого риска по развитию МС, так как у 1/3 из них уже имеются все необходимые критерии для диагностики этого синдрома (по версии ГОБ 2007). Впервые у детей и подростков с ожирением проведена оценка структурных особенностей широкого спектра генов, принимающих участие в регуляции массы тела и АД ("№/11 АГЖВЗ и 1/Е) АСЕ), и генного кластера, определяющего обмен ТГ и ЛПВП и ассоциированных с развитием маркерных для МС атерогенных нарушений липидно-го обмена (Б19\У АроА5, 0-75А АроА1, ЗвИ АроСЗ, Е2/ЕЗ/Е4 АроЕ), влияющих на клиническое проявление ведущих компонентов МС. Установлена частота аллелей и распределение генотипов данных генов. Впервые изучена и проанализирована взаимосвязь полиморфизмов исследованных генов

с данными наследственного анамнеза, клиническими и лабораторными показателями у обследованных детей.

Практическая значимость.

Е2/ЕЗ/Е4 АроЕ; АОЯВЗ). На основании анализа выявленных устойчивых сочетаний анамнестических, конституциональных, метаболических и молекулярно-генетических факторов риска развития МС у детей с ожирением разработан алгоритм по раннему определению предрасположенности и установлению степени риска развития МС у детей и подростков. Предложена доступная в условиях широкой сети педиатрических медицинских учреждений схема индивидуальной, пошаговой диагностики и принцип адекватных и своевременных лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития МС и его осложнений.

Внедрение в практику результатов исследования.

Результаты исследования используются при проведении семинарских занятий со студентами старших курсов на кафедре детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, в практике 23 терапевтического и 6 эндокринологического отделений Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы, в отделе патологии сердечно-сосудистой системы ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», в консультативно-диагностическом центре СПб ГПМА г. Санкт-Петербург, в консультативно-диагностическом медико-генетическом центре г. Санкт-Петербург.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании кафедры детских болезней №1 педиатрического факультета РГМУ. Основные результаты работы представлены на научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Москва 2007г.); VII и VIII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва 2007, 2008 г.); XI и XVI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва 2007, 2009 г.); II городской, научно-практической конференции «Эндокринологические аспекты в педиатрии» (Москва 2007г.); «Российском национальном Конгрессе кардиологов» (Москва 2007, 2008 г.); Всероссийском конгрессе "Детская кардиология 2008" (Москва 2008г.); VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва 2008 г.); научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва 2008 г.); международной конференции «European Human Genetics Conference» (Барселона 2008 г.); международном конгрессе «3rd Europaediatrics Congress» (Стамбул 2008 г.); международном конгрессе «XX International Congress of Genetics» (Берлин 2008 г.); международном конгрессе «2nd Congress of the European Academy of Paediatrics» (Ницца 2008 г.); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2009г.), XI Всероссийском Конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (Москва 2009г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати и 4 в зарубежных источниках.

Структура и объём диссертации.

Диссертационная работа состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Работа изложена на .. страницах машинописного текста, содержит .. таблиц, .. рисунков. Библиографический

указатель включает .. работ, из них .. отечественных и .. зарубежных источников.

Содержание работы.

Материал и методы исследования.

С 2006 по 2008 гг. на кафедре детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав. кафедрой - д.м.н., проф. Самсыгина Г. А.) проводилось анамнестическое и клинико-лабораторное обследование 194 детей в возрасте от 6 до 18 лет (13,19±0,14 лет), госпитализированных в 23 (зав. отделением -Пронина Л. А.), 6 (зав. отделением - к.м.н. Петряйкина Е. Е.) и 5 (зав. отделением - Агафонова Т. В.) отделения Морозовской детской городской клинической больницы гор. Москвы (главный врач - Фомина В. Л.)

Критерием включения в основную группу, которую составляли 148 человек (104 мальчика и 44 девочки) в возрасте от 6 до 18 лет (13,3±0,2 года), было наличие избыточной массы тела или ожирения. Критериями исключения являлись: врождённая эндокринная и почечная патология, вторичная АГ, длительная гормональная терапия (более 1 месяца), СД I типа, а также возраст пациентов до 6 лет.

Критерием отбора детей в группу контроля, в состав которой вошли 46 человек с синдромом вегетативной дистонии (22 мальчика и 24 девочки) в возрасте от 8 до 16 лет (12,8±0,3 года), было наличие нормальной массы тела (табл. 1).

Обследование проводилось согласно общепринятым правилам и включало: изучение семейного анамнеза и анамнеза ребёнка, осмотр и оценку антропометрических данных (рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), коэффициент окружность талии/ окружность бёдер (ОТ/ОБ)), физического и полового развития, артериального давления (АД), проведение ЭКГ, Эхо-КГ, УЗИ щитовидной железы, почек и надпочечников, рентгенографии головы в боковой проекции, биохимического анализа крови. У 83 произвольно отобранных детей основной группы проведено генетическое исследование с определением варианта полиморфизма генов; принима-

Распределение наблюдаемых детей по полу и возрасту Таблица 1

\ 6-10 лет (9,0±0,4 года) (п=24) 11-14 лет (13,1±0,1 года) (п=110) 15-18 лет (16,1±0,1 года) (п=60) Итого (п=194) Средний возраст (г)

\ м д м д м д

I степень 2 1 22 1 3 1 30 12,6±0,5

II степень 5 - 15 10 12 7 49 13,6±0,3

III степень 6 4 20 7 12 8 57 14,5±0,3

IV степень - 1 2 1 5 3 12 15,6±0,2

Группа контроля 2 3 12 20 8 1 46 12,9±0,3

ющих участие в регуляции АД, массы тела и углеводного обмена, а также генного кластера, определяющего обмен ТГ и ЛПВП: I/D гена ACE, S19W гена АроА5, G-75A гена ApoAl, Sstl гена АроСЗ, Е2/ЕЗ/Е4 гена АроЕ, Trp64Arg (W/R) гена ADRB3 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и ПЦР - ПДРФ (полиморфизм длины рестрикционного фрагмента). Для сравнительного анализа распределения аллелей и генотипов полиморфизмов исследованных генов была выбрана группа детей (140 человек), не связанных узами родства, и представляющая случайную выборку.

Полученные в результате обследования показатели оценивались согласно общепринятым и используемым в педиатрии нормативам.

Результаты антропометрических измерений оценивались при помощи центильных таблиц (И.М. Воронцов, 1985., Katmarzyk Р.Т. 2004 и др.), половое развитие - по таблицам J. Tanner 1980г., Юрьев В.В., 2004.

АД измеряли по методике Короткова на протяжении 1,5 недель и оценивали центильным методом. ЭКГ-исследование проводили на многоканальном аппарате «MAC-1200 ST», УЗИ внутренних органов - на аппарате «Sonoline G 50».

Исследование липидного спектра (общий холестерин (ОХС), холестерин ЛПВП (ХС ЛПВП) и ТГ) и уровня мочевой кислоты (МК) проводилось в лаборатории МДГКБ на анализаторе «Super Z Analyzer» (зав. лабораторным отделением - врач высшей категории Новикова В. М).

Уровни холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и индекс атерогенности (ИА) определялись расчётным способом по формулам: ХС ЛПОНП = ТГ/2,2 (ммоль /л); ХС ЛПНП = ОХС - (ХС ЛПВП + ХС ЛПОНП) (формула Фридвальда) в ммоль /л; ИА = (ОХС - ХС ЛПВП)/ ХС ЛПВП (ед.).

Гликемический профиль (глюкоза капиллярной крови натощак и результаты стандартного глюкозо-толерантного теста (СГТТ), концентрация пикированного гемоглобина (НВА1С)) исследовали на базе 6 эндокринологического отделения МДГКБ.

Анализ гормонального профиля (иммунореактивный инсулин (ИРИ), С-пептид, общий кортизол, свободный тестостерон, эстрадиол, свободный ти-' роксин (СТ4), тиреотропный гормон (ТТГ)) сыворотки крови проводился в лаборатории эндокринологического диспансера департамента здравоохранения города Москвы (зав. лабораторией - к.м.н. Пашенцева Л. П.) с помощью иммунодиагностической системы «Amerlite Analyzer».

Генетическое исследование проводилось в лаборатории молекулярной диагностики с расширенной группой по экогенетике ГОУ ВПО СПб ГПМА Росздрава (руководитель д.м.н. Ларионова В.И.). Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов фенол-хлороформным методом. Идентификация полиморфных аллелей выполнялась с помощью ПЦР с последующим рестрикционным анализом в электрофоретической камере «Bio-Rad Sub-CeIl®GT».

Статистическая обработка материала.

Результаты исследования обрабатывались при помощи пакета прикладных программ «Statistica 6.0». Использовали описательную статистику, стандартные параметрические (t-Стьюдента, F-Фишера) и непараметрические (х2-Пирсона, Манна-Уитни) критерии дисперсионного анализа. Для оценки меры линейных связей параметрических показателей применяли корреляционный анализ, для оценки непараметрических показателей - анализ сопряжённости.

Проверку гипотез проводили для уровня вероятности 95% (уровень значимости р<0,05).

Результаты исследования и их обсуждение.

Общие результаты исследования.

В исследование были включены 148 детей в возрасте 13,30±0,19 лет (104 мальчика и 44 девочки) с ожирением (основная группа) и 46 человек (22 мальчика и 24 девочки) с нормальной массой тела (группа контроля) в возрасте 12,87±0,27 лет. Среди детей основной группы 30 человек (20,3%: 27 мальчиков и 3 девочки) имели I степень ожирения, 49 (33,1%: 32 мальчика и 17 девочек) - ожирение II степени, 57 человек (38,5%: 38 мальчиков и 19 девочек) обладали III степенью ожирения и 12 детей (8,1%: 7 мальчиков и 5 девочек) страдали IV степенью ожирения (табл. 1). В результате анализа данных у детей основной группы была установлена прямая корреляционная зависимость (г=0,47, р<0,01) между возрастом и степенью ожирения и обратная связь между степенью ожирения и возрастом появления избыточной массы тела (г=-0,35, р=0,04).

По данным семейного анамнеза более чем у 3/4 детей основной группы родственники обладали факторами риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. Так, неблагоприятную наследственность по избыточной массе тела или ожирению имели 86,5% (128 человек) детей, у 72,3% пациентов (107 человек) прослеживалась отягощённость по АГ, у 48,6% (72 пациента) - по ИБС и у 42,0% (62 ребёнка) - по нарушениями обмена углеводов. При этом у 32,7% детей основной группы наследственность была отягощена по одному диагностическому критерию МС, у 30,4% - по двум и у 24,1% - сразу по трём критериям МС, и чем большим избытком массы тела страдал ребёнок, тем значительнее была отягощена его наследственность по количеству критериев МС (р<0,05). Наиболее неблагоприятным по развитию кардио-васкулярной патологии семейным анамнезом обладали 12,8% детей (19 человек) основной группы, родственники которых (из I и/или II поколения) имели МС.

У детей группы контроля отягощенную наследственность по факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имели: 17,4% - по ожирению, 19,6% - по АГ, 17,4% - по ИБС и 8,6% - по нарушениям метаболизма углеводов, при этом, ни у кого из детей наследственность не была отягощена сразу по нескольким из перечисленных компонентов.

Анализ образа жизни показал, что у 48,6% детей основной группы (72 ребёнка) отец и/или мать придерживались несбалансированной диеты. Более чем 2/3 родителей имели недостаточный уровень физической активности. В группе контроля на регулярные погрешности в диете указывали родители 21,7% детей (в 10 семьях, р<0,01), и у 32,6% отцов и матерей отмечалась гиподинамия.

У 87,2% детей (129 человек) основной группы неблагоприятно протекал анте- и/или перинатальный период. Прогностически неблагоприятную по развитию ожирения массу тела при рождении имели 16,9% (25 человек: 7 детей с низкой массой тела и 18 - с крупной). Рациональное и физиологичное вскармливание получали лишь 23,6% детей (35 человек). По мере взросления, у 41,2% детей (61 ребёнок) появлялась и укреплялась привычка к чрезмерному потреблению пищи, богатой легко усваиваемыми углеводами и животными жирами, и у 86,5% (128 человек) формировался малоподвижный образ жизни. При этом у детей контрольной группы нарушения на этапе пре-натального или раннего постнатального развития имели 56,5% (20 человек, р<0,05), все 46 человек родились с нормальной массой тела, на продолжительном грудном вскармливании находились 52,2% (24 ребёнка, р<0,05). На момент осмотра склонность к избыточному аппетиту была определена у 10,8% (5 детей, р<0,01), и у 39,1% (18 детей, р<0,03) установлена сниженная физическая активность.

Наиболее частой жалобой у детей основной группы (84,0% - 124 ребёнка) была периодически возникающая головная боль, которая появлялась на фоне эмоционального напряжения, преимущественно в дневные и вечерние часы. При этом среди детей контрольной группы на нерегулярные головные

боли жаловались 32,6% (15 человек, р<0,01). У 39,2% обследованных (58 человек) основной группы отмечались эпизоды покалывания в области сердца, возникающие, как в покое, так и при нагрузке. В группе контроля на болевые ощущения в области сердца, связанные с эмоциональным или физическим напряжением указывали 10,8% (5 детей, р<0,05).

У всех детей основной группы физическое развитие было негармоничным за счёт избытка массы тела, а по параметру роста оно более чем у 2/3 детей (64,2% - 95 человек) превышало средние по популяции значения. В группе контроля у 2/3 обследованных (65,2% - 30 человек, р<0,05) физическое развитие было средним и у всех 46 человек - гармоничным. Патогномонич-ный для абдоминальной формы ожирения показатель ОТ превышал верхнюю границу нормы (на 33,8±1,2 см) у 98,0% детей (145 человек) основной группы, при этом было установлено, что ОТ достоверно нарастала с увеличением степени ожирения (р<0,03). У всех детей контрольной группы ОТ была в пределах нормальных значений.

Для установления вероятной причины развития ожирения было проведено исследование гормонального профиля (тестостерона, эстрадиола, корти-зола, ТТГ и свободного тироксина), которое показало, что нарушения в виде умеренного превышения концентрации отдельных гормонов встречались не более чем у 18,0% (26 человек). Таким образом, были исключены первично эндокринные формы ожирения и установлено преобладание конституционально-экзогенной (алиментарной) природы формирования избытка массы тела. Среди детей группы контроля, умеренно выраженные нарушения гормонального обмена (в виде повышенного уровня ТТГ) были выявлены у 4 человек (8,7%, р=0,4).

Уровень АД соответствовал возрастной норме только у 48,0% (71 человек) детей основной группы. Пограничные значения в виде высокого нормального АД имели 16,2% (24 ребёнка) обследованных: у 13,5% (20 детей) -по систолическому компоненту (САД), у 0,7% (1 ребёнок) - по диастоличе-скому (ДАД) и у 2,0% (3 человека) АД было высоким нормальным, как по

систолическому, так и по диастолическому компоненту. Более 1/3 детей (35,8% - 53 человека) имели повышенное АД в виде: лабильной АГ - у 8,1% и стабильной АГ - у 27,7%. У 26,4% (39 человек) было высоким САД, у 1,4% (2 ребёнка) - ДАД и у 8,0% (12 детей) САД и ДАД. В группе контроля у 95,6% (44 ребёнка) детей АД было нормальным, и только 4,4% (2 человека) обладали высоким нормальным САД. Таким образом, среди детей основной группы достоверно чаще регистрировалось высокое нормальное (р<0,01) и стойкое высокое АД (р<0,001). В результате анализа отмечено, что у детей основной группы, страдавших АГ, имелась прямая пропорциональная зависимость (г=0,52, р<0,001) между уровнем АД и степенью ожирения. Также выявлена закономерная тенденция повышения АД при нарастании ОТ (р<0,01) и степени ожирения (р<0,01).

Оценка состояния глазного дна у детей основной группы показала, что 22,3% (33 человека) имели признаки поражения в виде ангиопатии сосудов сетчатки (суженные и извитые артерий), которая в большинстве случаев (у 26 детей) отмечалась при высоком нормальном, либо высоком АД. В группе контроля ангиопатию диагностировали у 4,3% детей (2 ребёнка, р<0,04), имевших высокое нормальное САД.

При проведении ЭКГ у детей основной группы в 35,8% (53 человека) случаев регистрировались функциональные нарушения в виде синусовой та-хи- или брадикардии, у 11,5% (17 детей) выявлен предсердный ритм, который при переходе пациента в вертикальное положение сменялся на ускоренный синусовый. Отмечались нарушения проводимости в виде неполных блокад ножек пучка Гиса (29,7% - 44 ребёнка). При этом в группе контроля тахи-и брадиаритмии отмечались у 32,6% (15 человек) детей. Предсердный ритм, в ортостазе сменяющийся на синусовый, выявлен у 13,0% (6 человек). Неполные блокады ножек пучка Гиса диагностированы у 10,8% (5 человек).

У 18,2% (27 человек) детей основной группы при ЭХО-КГ визуализированы МАРС в виде аномальных хорд и дополнительных трабекул, пролапсов митрального и реже трикуспидапьного клапанов Т-П степени, с регургитаци-

ей 0-1-Н степеней. В то время как в контрольной группе МАРС имели 21,7% (10 человек) детей.

Таким образом, по данным анализа антропометрии и результатам измерения АД в основной группе установлено, что двумя диагностическими критериями МС (обязательным - превышающая 90 перцентиль ОТ и дополнительным - высокое АД) обладали 35,1% детей (52 человека).

В результате оценки липидного профиля выяснилось, что нарушения липидного обмена достоверно чаще встречались (р<0,001) среди детей основной группы (74,3% - 110 человек), при этом на долю маркерных для МС вариантов приходилось 47,4%: 4,7% - гипо-а холестеринемия, 19,0% - гипер-триглицеридемия (ГТГ) и 23,7% - их сочетание, частота встречаемости и выраженность которого возрастала при увеличении степени ожирения (р<0,05) (рис. 1). В то время как в группе контроля только 8,7% (4 человека) имели незначительное повышение ОХС. При этом в основной группе средние уровни ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и ИА были достоверно выше, а концентрация ХС ЛПВП - ниже (р<0,05).

Рисунок!. Рисунок 2.

Структура дислипидемий у детей с ожирением (%)

26.5

28,3

14,8 12,8

И10ХС(1ХС ЛПНП) ЯТТГ

■ ¿хслпвп я ТОХС+ТТГ и |ОХС+|ТГ+|ХС ЛПВП □ |ТГ+|ХСЛПВП инетнарушений

Зависимость уровня ТГ и ХС ЛПВП от степени ожирения (НУ)

2,5 2 1,5 1

0.5

-ТГ

--•--ХСЛПВП

При анализе липидограммы у детей основной группы была определена положительная корреляционная связь (г=0,5, р<0,01) между уровнем ТГ и степенью ожирения и сильная отрицательная зависимость (г=-0,81, р<0,001) между концентрациями ТГ (возрастала) и ХС ЛПВП (снижалась), которая значимо изменялась (р<0,03) с нарастанием избытка массы (рис. 2).

Итак, среди детей основной группы два диагностических критерия МС (превышающей норму ОТ и одного из липидных маркеров (ГТГ или низкий ХС ЛПВП)) имели 14,2% (21 человек). Сочетание трёх критериев, позволяющее установить диагноз «неполный МС», определено у 24,3% (36 человек) в виде: повышенной ОТ и двух липидных показателей - у 10,8% (16 детей), ОТ, АГ и одного из липидных маркеров - у 9,5% (14 человек). И 12,8% (19 детей) имели МС, установленный по четырём критериям (ОТ, АГ, ГТГ и низкий ХС ЛПВП).

По данным анализа показателей углеводного обмена выявлено, что средние уровни гликемии (глюкоза натощак и постпрандиально) и ИРИ (и С-пептида) в основной группе не отклонялись от установленной нормы, однако превышение по индексу НОМА-Р. (р<0,001) свидетельствовало о наличии ИР. При этом концентрации тощаковой гликемии, НЬА1с, С-пептида (р<0,05) и ИРИ (р<0,001) были достоверно выше аналогичных значений группы контроля и нарастали (НЬА1с, С-пептид и НОМА-В-, р<0,05; тощаковая гликемия, р=0,05) по мере прогрессирования ожирения (рис. За - Зг).

Рисунок 3 а

Параметры обмена глюкозы

Рисунок 3 б

ммоль/л 5.5

4.5

Уровень ИРИ в сравниваемых группах

мкЕд/мл

гликемия НВА1С (%)

р<0,05

43,2% (64 человека) основной группы обладали различными нарушениями обмена углеводов, в том числе: маркерными для МС гипергликемией натощак - 19,0% (28 человек) и СД II типа - 2,0% (3 девочки). В группе контроля нарушений углеводного обмена выявлено не было, однако, 2 ребёнка (4,3%) имели незначительное повышение индекса НОМА-Я за счёт близких к

пограничным, но не превышающих норму, концентрациям тощаковои гликемии и ИРИ.

Рисунок 3 в

Концентрация С-пептида

нг/мл _

4 Ш ¿ШШк

3 2 1 О

С-пептид

р<0.05

Рисунок 3 г

Уровень ИР в группах

Единицы 6

НОМА-!*

р<0.001

В основная группа О контрольная группа

Таким образом, по результатам комплексной оценки антропометрии, АД и биохимических показателей, среди детей основной группы, обязательным диагностическим критерием МС (ОТ сверх 90 перцентиля), при отсутствии других компонентов, обладали 31,7% (47 человек). Обязательный критерий в сочетании с одним дополнительным (углеводный или липидный маркеры, либо АГ) имели 29,1% (43 ребёнка), с двумя дополнительными критериями («неполный МС») - 20,3% (30 детей), с тремя дополнительными критериями (МС) - 12,2% (18 человек) и все четыре дополнительных критерия - 4,7% (7 детей).

Отдельно следует подчеркнуть значимость отягощенной (по ожирению, АГ, ИБС и СД II типа) наследственности, на фоне которой отмечались достоверно более выраженные изменения, как основных маркеров МС, так и силы корреляции между ними.

Анализ концентрации МК детей основной группы показал, что она не превышала нормы, но была достоверно выше (р <0,01), чем в группе контроля, и имела прямую пропорциональную связь со степенью ожирения (г=0,33, р<0,001) и уровнем АД (г=0,35, р<0,001) (рис. 4 и 5). Кроме того, отмечено, что среди детей основной группы более высоким уровнем МК обладали именно пациенты с АГ (р<0,05), у которых, по сравнению с нормотониками, гиперурикемия встречалась в 4 раза чаще(р<0,01), и выраженность её

Рисунок 4.

Средний уровень МК

р<0.01 ■ основная группа □контрольнаягруппа

Рисунок 5.

Зависимость уровня МК от степени ожирения

ммоль/л 0,5

0,45 0,4 0,35

-МК

- верхняя граница нормы

изменялась прямо пропорционально степени ожирения (г=0,30, р<0,05). В целом, в основной группе гиперурикемия была диагностирована у 1/4 детей (25,7% - 38 человек, 26 из которых обладали АГ), в то время как у всех обследованных группы контроля концентрация МК в крови не превышала нормы.

Таким образом, в результате анализа всего спектра биохимических параметров среди детей основной группы установлено, что не имели отклонений лишь 12,9% (19 детей). 36,5% обследованных (54 человека) обладали патологией одного из трёх видов обмена (углеводного, липидного или пурино-вого). 40,5% (60 человек) имели нарушения по двум видам метаболизма в различных сочетаниях, и у 10,1% (15 человек) пациентов изменения затрагивали все три вида обмена. Очевидным являлось то, что с прогрессированием ожирения возрастало количество и появлялись взаимосвязи между типичными для МС клинико-биохимическими изменениями, которые приобретали тенденцию мультикомпонентности, свидетельствуя о наличии ассоциаций между фактором ожирения и развитием основных маркеров МС.

Генетическая характеристика детей с ожирением.

Результаты проведённого генетического анализа позволили оценить распределение генотипов и аллелей исследованных полиморфизмов: Ю гена АСЕ, 819\¥ АроА5, в-75А АроА1, ЗвИ (81/82) АроСЗ, Е2/ЕЗ/Е4 АроЕ и АЕЖВЗ у детей с ожирением и в общей популяции (табл.2).

Таблица 2

Частоты аллелей исследованных полиморфизмов у детей с ожирением и в общей популяции.

Полиморфизмы генов Дети с ожирением Общая популяция Достоверность различий

I/D гена АСЕ I 0,54 0,53 р=0,92

D 0,46 0,47

S19W гена АроА5 S 0,90 0,91 р=0,08

W 0,10 0,09

G-75A renaApoAl G 0,80 0,83 р=0,59

А 0,20 0,17

S1/S2 гена АроСЗ S1 0,89 0,90 р=0,86

S2 0,11 0,10

е2 0,14 0,09

Е2/ЕЗ/Е4 гена АроЕ еЗ 0,72 0,81 р=0,44

£4 0,14 0,10

W/R гена ADRB3 W 0,94 0,89 р=0,Ю

R 0,06 0,11

Среди детей с ожирением выявлено достоверное преобладание частоты генотипа D/D гена АСЕ у мальчиков (р=0,04), а генотипа I/I гена АСЕ - у девочек (р=0,015). Установлено, что наиболее распространённым был I/D генотип (47,0%), частота которого достоверно нарастала (р<0,05) с увеличением степени ожирения, в то время как частота генотипа I/I, наоборот, снижалась (р<0,05). Анализ распространённости среди детей с ожирением неблагоприятного по развитию АГ аллеля D, как в гомо-, так и гетерозиготном состоянии, показал, что 57,0% его обладателей имели высокое нормальное (20,7%) или высокое АД (36,3%).

Среди детей с гиперурикемией распространённость аллеля D составляла 74,1%. При этом большинство из них (63,0%) имели АГ.

По результатам генотипирования S19W маркера гена АроА5, участвующего в регуляции обмена ЛПВП и ТГ, установлено, что у детей с ожирением превалировал (80,2%; р<0,05) генотип SS гена АроА5. При этом частота этого генотипа среди детей с ожирением достоверно снижалась по мере нарастания избытка массы тела (р<0,01). Отмечено, что у носителей 19W аллеля гена АроА5 (в гетерозиготном состоянии), ассоциированного с высоким уровнем ТГ и пониженным ХС ЛПВП, нарушения обмена ТГ и/или ХС

ЛПВП встречались в два раза чаще (р=0,036) по сравнению с гомозиготами 19S гена АроА5.

Исследование G-75A полиморфизма гена ApoAl, определяющего структуру и функцию соответствующего, выявило преобладание у детей с ожирением генотипа GG (63,9%; р<0,05). Было отмечено, что более половины (56,0%) носителей -75А аллеля гена ApoAl в гетерозиготном состоянии обладали маркерными для МС нарушениями обмена ХС ЛПВП и/или ТГ, которые в 1/2 случаев носили сочетанный характер.

Результаты анализа исследования SstI полиморфизма гена АроСЗ, ответственного за синтез апопротеина СIII, входящего в состав богатых триглице-ридами ЛПОНП, позволили установить, что среди детей с ожирением, у каждого второго (53,0%) носителя S2 аллеля гена АроСЗ в гетерозиготном состоянии диагностировано повышение уровня ТГ и/или снижение ХС ЛПВП. При этом у 56,0% детей изменения затрагивали сразу оба липидных маркера.

Оценка результатов генотипирования полиморфных маркеров Е2/ЕЗ/Е4 гена АроЕ среди детей показала, что липидные нарушения (ГТГ в сочетании со сниженным ХС ЛПВП и/или высоким ХС ЛПНП) имели 85,7% носителей аллеля е4 в гетерозиготном состоянии и 45,1% детей, имеющих генотип е2/е2 гена АроЕ. По данным ряда исследований, именно аллель е4 и е2 гена АроЕ связывают со значительным увеличением концентрациия ТГ и ХС ЛПНП.

Среди детей с ожирением выявлено явное преобладание (88,0%; р<0,01) частоты генотипа W/W гена р3-адренорецептора (ADRB3), которая нарастала с увеличением степени ожирения (р<0,001). При этом отмечено, что 2/3 (60,3%) носителей генотипа W/W, который, по некоторым данным, способствует повышению ТГ и глюкозы в крови, обладали гипергликемией в сочетании с гиперинсулинемией и/или ГТГ с тенденцией к комбинированному характеру данных изменений по мере прогрессирования ожирения.

По результатам анализа пар генотипов исследованных полиморфизмов установлено, что у детей с ожирением наиболее сильное сопряжение (р<0,001) имелось в парах генотипов, в структуру которых входил редкий,

либо неблагоприятный аллель, как в гомо- , так и в гетерозиготном состоянии. К таковым парам относились: генотип D/D гена АСЕ и генотип G/A гена ApoAl, D/D АСЕ и S1/S1 АроСЗ, D/D АСЕ и W/W ADRB3, E3/E4 ApoE и W/W ADRB3. Однако результаты оценки суммарного накопления редких/неблагоприятных аллелей исследованных полиморфизмов показали, что у детей с ожирением не встречалось одновременного сочетания трёх и более редких/неблагоприятных аллелей генетических маркеров в гомозиготном состоянии. При этом отмечено, что накопление именно редких и/или неблагоприятных аллелей (D гена ACE, W гена АроА5, -75А гена ApoAl и S2 гена Аро СЗ) и формирование их устойчивых ассоциаций сопровождалось появлением и усилением корреляций (вплоть до г>0,8; р<0,01) между основными диагностическими критериями MC. Кроме того, в результате многофакторного анализа наследственности, клинико-биохимических и генетических данных установлено, что на силу сопряжения неблагоприятных вариантов генотипа и выраженность корреляции между клиническими маркерами MC существенное положительное влияние оказывал фактор наследственной отя-гощённости по ожирению, АГ, ИБС и СДII типа.

Таким образом, на основании выявленных в результате комплексного обследования устойчивых сочетаний конституциональных, метаболических и молекулярно-генетических факторов был предложен алгоритм формирования группы риска развития MC и тактика индивидуализированного подбора превентивной (профилактической) терапии ассоциированных с ним заболеваний (рис. 6).

оценка риска развития метаболического синдрома.

Рисунок 6

Примечания к рисунку 6: 1* - наличие генотипов: И гена ACE, S/S гена АроА5, G/G гена ApoAl, S1/S1 гена АроСЗ, еЗ/еЗ гена АроЕ, W/R гена ADRB3. Отсутствие генотипов с неблагоприятны м/паталогическим аллелем в гомозиготном состоянии и сочетания таких генотипов.

2* - наличие генотипов: D/D или I/D гена АСЕ, S/W гена АроА5, G/A гена ApoAl, S1/S2 гена АроСЗ, ёЗ/е4 гена АроЕ, W/W гена ADRB3. При отягощенной наследственности по ожирению, АГ, ИБС или СДII типа - достаточно сочетания отдельных пар генотипов: D/D гена АСЕ и G/A гена ApoAl, D/D АСЕ и S1/S1 АроСЗ, D/D АСЕ и W/W ADRB3, E3/E4 АроЕ и W/W ADRB3 при.

Выводы.

1. 12,8% детей с ожирением имели родственников, страдавших MC. 24,1% детей с ожирением обладали отягощенной наследственностью по трём критериям MC, 30,4% - по двум и 32,7% - только по одному диагностическому критерию MC.

2. Признаками MC не обладали 2,0% детей основной группы. У 31,7% детей выявлено только абдоминальное ожирение. Ожирение в сочетании с одним из дополнительных критериев MC установлено у 29,1%, с двумя - у 20,3%, с тремя - у 12,2% детей. Все четыре критерия MC имели только 4,7% детей.

3. Количество и степень выраженности основных диагностических критериев MC, а также наличие и сила корреляций между ними, достоверно нарастали с увеличением избытка массы тела и длительности ожирения.

4. Распределение аллелей полиморфизмов исследованных генов достоверно не различалось у детей с ожирением и в группе популяционного контроля.

5. В группе детей с ожирением установлено достоверное увеличение частоты генотипа Е2Е2 гена АроЕ по сравнению с частотой этого генотипа в группе детей популяционного контроля (р=0,031).

6. Установлено преобладание частоты генотипа DD гена АСЕ у мальчиков (р=0,04), а генотипа II гена АСЕ у девочек (р=0,015) с ожирением. У детей с ожирением не выявлено трёх и более редких/неблагоприятных алле'Лей гене-

тических маркеров в гомозиготном состоянии. С ростом степени ожирения у детей отмечено достоверное снижение частоты генотипов II гена АСЕ и ББ гена АроА5 и увеличение частоты генотипов Ю гена АСЕ и гена АБИВЗ.

7. Увеличение количества диагностических критериев МС и усиление корреляций между ними сопровождалось нарастанием частоты встречаемости неблагоприятных аллелей генов АСЕ, АроА5, АроА1, АроСЗ и АроЕ и их устойчивых ассоциаций.

Практические рекомендации.

1. В группу риска по развитию метаболического синдрома необходимо включать детей:

1.1. родственники которых имеют ожирение, артериальную гипертензию, ИБС, нарушения обмена липидов, углеводов и пуриновых оснований;

1.2. родившихся с низкой или крупной массой тела и обладающих прогрессирующим избытком массы тела.

2. Для оценки степени риска развития МС следует проводить комплексное клинико-биохимическое и генетическое обследование:

2.1. выяснение возраста появления и динамики ожирения, анализа привычек и образа жизни ребёнка;

2.2. антропометрия (ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ) с определением формы (типа) ожирения;

2.3. измерение АД, оценка липидного профиля (ОСХ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ и ИА), углеводного обмена (гликемия натощак, СГТТ, НВА1с, ИРИ и С-пептид, НОМА-11) и уровня МК.

2.4. генотипирование детей, имеющих ожирение в сочетании с одним и более критериями МС (АГ, |ТГ, |ХС ЛПВП, гипергликемия натощак или СДII типа).

3. следует рекомендовать молекулярно-генетическое тестирование \V64R А1ЖВЗ, № АСЕ,С-75А АРО А1, Б19ЧУ АРО А5, БвИ АРО СШ, Е2/ЕЗ/Е4 АРО Е. .

4. Установленная степень риска развития МС определяет тактику и объём

лечебно-профилактических мероприятий:

4.1. Низкий или средний риск - изменение образа жизни (оптимизация физической активности, рационализация характера питания, формирование в семье пациента установки на «здоровый» образ жизни) направленное на нормализацию массы тела и поддержание достигнутого результата.

4.2. Высокий риск или же недостаточной эффективности проводимой немедикаментозной коррекции (при низкой и средней степени риска), оцениваемой 1 раз в 6 месяцев, следует проводить посимптомную, патогенетическую лекарственную терапию с учётом, как индивидуальных особенностей пациента, так особенностей патогенеза МС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Щербакова М.Ю., Синицын П.А. Метаболический синдром у детей. // Сборник материалов VII международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». - Москва. - 2006.- С.581.

2. Щербакова М.Ю., Синицын П.А., Петряйкина Е.Е. Ожирение и нарушение обмена веществ в рамках метаболического синдрома у детей и подростков. // Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва. - 2007.- С.782.

3. Синицын П. А., Щербакова М.Ю., Петряйкина Е.Е. Признаки метаболического синдрома у детей с ожирением. // Сборник материалов «Российского национального Конгресса кардиологов и Конгресса кардиологов стран СНГ», - Москва. - 2007,- С.283.

4. Щербакова М.Ю., Синицын П.А., Петряйкина Е.Е. Метаболический синдром глазами педиатра. // Сборник материалов II городской, научно-практической конференции «Эндокринологические аспекты в педиатрии». - Москва. - 2007,- С.23.

5. Синицын П.А., Щербакова М.Ю., Ларионова. В.И., Петряйкина Е.Е. Обменные нарушения у детей с ожирением в рамках метаболического син-

дрома. П Сборник материалов VIII международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации». - Москва. -2007,- С.570.

6. Khmyrova АР, Voitovich AN, Sinicin PA, Kononova OA, Scherbacova MY, Larionova VI // The distribution of S19W and -1131T>C gene apolypoproteid A5 (ApoA5) polymorphism in children with innate risk factors of metabolic syndrome. // European Human Genetics Conference. European J of Human Genetics. - Barcelona. - 2008. - Vol.16 (Suppl. 2). P. 313.

7. Shcherbakova MY, Sinitsyn PA // Clinical markers of metabolic syndrome in children with obesity. // 3rd Europaediatrics Congress. Acta Paediatrica. - Istanbul. - 2008. - Vol. 97 (Suppl. 459). P. 389.

8. Voitovich AN, Bystrova AA, Khmyrova AP, Smirnov BI, Sinitsyn PA, Shcherbakova MY, Krasilnikova EI, Larionova VI // Polymorphic genetic markers and atherogenic dyslipidemia in patients with metabolic syndrome. // XX International Congress of Genetics. Abstract Book. - Berlin. - 2008. - P. 165.

9. Щербакова М.Ю., Синицын П.А., Ларионова В.И., Петряйкина Е.Е. Взаимосвязь метаболических нарушений и генетических факторов у детей с ожирением. // Сборник материалов конгресса «Детская кардиология 2008». -Москва.-2008,- С.231.

10. Щербакова М.Ю., Синицын П.А., Петряйкина Е.Е. Метаболический синдром - взгляд педиатра. // Лечащий врач - 2008 - №7 - С. 40 - 42.

11. Синицын П.А., Щербакова М.Ю., Ларионова В.И., Петряйкина Е.Е. Метаболический синдром у детей. // Педиатрия - 2008 - №5 - С. 124 - 127.

12. Синицын П.А., Щербакова М.Ю., Ларионова В.И., Петряйкина Е.Е. Роль генотипа в формировании метаболических нарушений у детей с ожирением. // Сборник материалов «Российского национального Конгресса кардиологов». - Москва. - 2008,- С.340.

13. Синицын П.А., Щербакова М.Ю., Ларионова В.И., Петряйкина Е.Е. Зависимость клинико-лабораторных проявлений дислипидемии от генетических детерминант у детей с ожирением. // Сборник материалов VII Рос-

сийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва. - 2008.- С.136.

14. Sinitsyn PA, Shcherbakova MY, Larionova VI // The role of genetic factors in formation of fundamental metabolic disorders in obese children. // 2nd Congress of the European Academy of Paediatrics - EAP. Archives of Disease in Childhood. - Nice. - 2008. - Vol. 93 (Suppl. 2). P. 203.

15. Синицын П.А., Щербакова М.Ю., Петряйкина E.E., Ларионова В.И., Хмырова А.П. Значение генетического полиморфизма и роль наследственности в формировании обменных нарушений у детей с ожирением. // Сборник материалов Юбилейной научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России». - Москва. - 2008,- С.70.

16. Щербакова М.Ю., Синицын П.А., Петряйкина Е.Е., Ларионова В.И., Хмырова А.П. Возможность ранней профилактики факторов риска развития сердечнососудистых и обменных нарушений у детей с ожирением на основании наследственной предрасположенности и генотипирования. // Сборник материалов XVI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва. - 2009.- С.361.

Оглавление диссертации Синицын, Павел Алексеевич :: 2010 :: Москва

Введение.

Глава 1. Метаболический синдром (инсулинорезистентности) обзор литературы).

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Клиническая характеристика детей.

Глава 3.1. Особенности раннего развития детей. Предпосылки к формированию избыточной массы тела.

Глава 3.2. Состояние здоровья обследованных детей.

Глава 4. Факторы кардио-васкулярного риска.

Глава 4.1. Особенности сердечно-сосудистой деятельности у детей с ожирением.

Глава 4.2. Особенности обменных процессов у детей с ожирением.

Глава 4.2.1. Характеристика липидного обмена.

Глава 4.2.2. Особенности обмена углеводов.

Глава 4.2.3. Характеристика обмена мочевой кислоты.

Глава 4.2.4. Распространённость метаболического синдрома у детей с ожирением. Роль артериального давления.

Глава 5. Генетическая характеристика детей с ожирением.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Синицын, Павел Алексеевич, автореферат

Актуальность проблемы.

Метаболический синдром (МС) включает в себя такие конституциональные и метаболические факторы риска развития атеросклероза, как ожирение, артериальная гипертезия (АГ), атерогенная дислипидемия. Благодаря присущим ему нейро-эндокринным, обменным и регуляционным нарушениям МС является фактором риска развития сахарного диабета 2 типа (СД II типа), приводящего к развитию сосудистых осложнений [1-3, 93, 94, 95]. На сегодняшний день эти заболевания занимают лидирующие позиции среди причин стойкой нетрудоспособности и смертности населения России [4-7].

До недавнего времени основным, базовым компонентом МС считалась инсулинорезистентность (ИР) периферических тканей, лабораторное подтверждение которой было обязательным условием [1, 8]. Однако, в последние годы, взгляд на генез МС претерпел существенное изменение [9, 10, 95]. Большинством авторов в качестве основополагающего критерия диагностики МС предлагается абдоминальное ожирение, ассоциированное со всеми метаболическими изменениями, присущими этому синдрому [11, 12, 96].

Имеются данные о связи избытка массы тела, сформировавшегося у детей с последующим развитием у них во взрослом периоде жизни МС [13-15, 97]. Поэтому не вызывает сомнения, что «истоки» МС находятся в детском возрасте [16, 17, 98].

Несмотря на эпидемический характер роста ожирения среди детей проведение крупномасштабных исследований по распространенности МС среди детей и подростков затруднено вследствие отсутствия единого мнения по поводу использования тех или иных диагностических критериев в педиатрической практике. Кроме того, недостаточно изучены взаимосвязи типов ожирения у детей с комплексом обменных и регуляционных процессов, характерных для МС у взрослых.

Поэтому ранняя диагностика МС у детей с ожирением до сих пор является не разрешённой задачей, особенно в ситуации отсутствия полного набора рекомендуемы диагностических признаков.

В связи с этим особую актуальность приобретает изучение взаимосвязи генетических факторов, определяющих предрасположенность к развитию основных нарушений, свойственных МС с комплексом клинических, метаболических и средовых факторов у детей с ожирением [18-20, 99]. Перспективным направлением является исследование структурных особенностей генов, принимающих участие в регуляции массы тела и артериального давления (АД) и генного кластера, определяющего обмен триглицеридов (ТГ) и липо-протеинов высокой плотности (ЛПВП) и ассоциированных с развитием маркерных для МС атерогенных нарушений липидного обмена.

Цель исследования: На основании клинико-генетического анализа у детей с ожирением разработать рекомендации по формированию группы высокого риска развития метаболического синдрома для осуществления ранней профилактики ассоциированных с ним заболеваний.

Задачи исследования:

3. Провести молекулярно-генетическое тестирование полиморфизма апопро-теиновых генов: 819\У АроА5, С-75А АроА1, Бей АроСЗ, Е2/ЕЗ/Е4 АроЕ, а также 1ЛЭ полиморфизма гена АСЕ, гена АБКВЗ и изучить частоту аллелей и распределение генотипов и их сочетаний у детей с ожирением.

4. Сопоставить результаты молекулярно-генетического тестирования изученных генов с данными наследственного анамнеза, клиническими и лабораторными показателями у обследованных детей и изучить их взаимосвязь. 5. На основании полученных результатов разработать алгоритм формирования группы риска детей по развитию МС и программу профилактики ранней манифестации синдрома.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное анамнестическое, клинико-биохимическое и генетическое обследование детей в возрасте от 6 до 18 лет, имевших ожирение. Установлены наиболее распространённые факторы риска (наследственные и средовые) развития ожирения и других компонентов МС в детском и подростковом возрасте. Определена и доказана роль абдоминального типа ожирения, его продолжительности и степени выраженности при формировании присущих МС нарушений у детей. Показано, что дети, страдающие ожирением, находятся в группе высокого риска по развитию МС, так как у 1/3 из них уже имеются все необходимые критерии для диагностики этого синдрома (по версии IDF 2007). Впервые у детей и подростков с ожирением проведена оценка структурных особенностей широкого спектра генов, принимающих участие в регуляции массы тела и АД (W/R ADRB3 и I/D АСЕ), и генного кластера, определяющего обмен ТГ и ЛПВП и ассоциированных с развитием маркерных для МС атерогенных нарушений липидно-го обмена (S19W АроА5, G-75A ApoAl, SstI АроСЗ, Е2/ЕЗ/Е4 АроЕ), влияющих на клиническое проявление ведущих компонентов МС. Установлена частота аллелей и распределение генотипов данных генов. Впервые изучена и проанализирована взаимосвязь полиморфизмов исследованных генов с данными наследственного анамнеза, клиническими и лабораторными показателями у обследованных детей.

Практическая значимость.

В результате проведённого комплексного анамнестического, клинико-лабораторного и генетического обследования детей с ожирением определён необходимый перечень диагностических манипуляций, позволяющих формировать группу риска развития МС среди детей. Доказана значительная роль фактора избытка массы тела в формировании свойственных для МС нарушений. Показана эффективность внедрения анализа генного кластера, ответственного за регуляцию массы тела, артериального давления, метаболизма липидов и углеводов (I/D АСЕ; S19W АроА5; G-75A ApoAl; SstI АроСЗ; Е2/ЕЗ/Е4 АроЕ; W/R ADRB3). На основании анализа выявленных устойчивых сочетаний анамнестических, конституциональных, метаболических и молекулярно-генетических факторов риска развития МС у детей с ожирением разработан алгоритм по раннему определению предрасположенности и установлению степени риска развития МС у детей и подростков. Предложена доступная в условиях широкой сети педиатрических медицинских учреждений схема индивидуальной, пошаговой диагностики и принцип адекватных и своевременных лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития МС и его осложнений.

Внедрение в практику результатов исследования.

Апробация работы.

2008 г.); международном конгрессе «XX International Congress of Genetics» j

Берлин 2008 г.); международном конгрессе «2 Congress of the European Academy of Paediatrics» (Ницца 2008 г.); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2009г.), XI Всероссийском Конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (Москва 2009г.).

Заключение диссертационного исследования на тему "Метаболический синдром у детей и подростков. Клинико-генетические параллели"

выводы

1. 12,8% детей с ожирением имели родственников, страдавших МС. 24,1% детей с ожирением обладали отягощенной наследственностью по трём критериям МС, 30,4% - по двум и 32,7% - только по одному диагностическому критерию МС.

2. Признаками МС не обладали 2,0% детей основной группы. У 31,7% детей выявлено только абдоминальное ожирение. Ожирение в сочетании с одним из дополнительных критериев МС установлено у 29,1%, с двумя - у 20,3%, с тремя — у 12,2% детей. Все четыре критерия МС имели только 4,7% детей.

3. Количество и степень выраженности основных диагностических критериев МС, а также наличие и сила корреляций между ними, достоверно нарастали с увеличением избытка массы тела и длительности ожирения.

6. Установлено преобладание частоты генотипа ББ гена АСЕ у мальчиков (р=0,04), а генотипа II гена АСЕ у девочек (р=0,015) с ожирением. У детей с ожирением не выявлено трёх и более редких/неблагоприятных аллелей генетических маркеров в гомозиготном состоянии. С ростом степени ожирения у детей отмечено достоверное снижение частоты генотипов II гена АСЕ и ББ гена АроА5 и увеличение частоты генотипов ГО гена АСЕ и гена А1ЖВЗ.

7. Увеличение количества диагностических критериев МС и усиление корреляций между ними сопровождалось нарастанием"частоты встречаемости неблагоприятных аллелей генов АСЕ, АроА5, АроА1, АроСЗ и АроЕ и их устойчивых ассоциаций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группу риска по развитию метаболического синдрома необходимо включать детей:

1.2. родившихся с низкой или крупной массой тела и обладающих прогрессирующим избытком массы тела.

2.1. выяснение возраста появления и динамики ожирения, анализа привычек и образа жизни ребёнка;

2.2. антропометрия (ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ) с определением формы (типа) ожирения;

2.3. измерение АД, оценка липидного профиля (OCX, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ и ИА), углеводного обмена (гликемия натощак, СГТТ, HBAlc, ИРИ и С-пептид, HOMA-R) и уровня МК.

3. следует рекомендовать молекулярно-генетическое тестирование W64R ADRB3, I/D ACE,G-75A АРО Al, S19W АРО А5, SstI АРО CIII, Е2/ЕЗ/Е4 АРО Е.

4. Установленная степень риска развития МС определяет тактику и объём лечебно-профилактических мероприятий:

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Синицын, Павел Алексеевич

1. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению.// Русс. Мед. Журнал, 2001.- № 9.- Том 2.- С. 56-61.

2. Болотова Н.В., Лазебникова C.B. Аверьянов А.П. Особенности формирования метаболического синдрома у детей и подростков.// Педиатрия.-2007.- Том 86.- № з. с. 35-39.

3. Плотникова И.В., Суслова Т.Е., Желтоногова Н.М., Трушкина И.В., Ковалёв И.А. Маркеры метаболического синдрома у подростков с артериальной гипертензией.// Педиатрия.- 2007.- Том 86.- № 3.- С. 39-43.

4. Приоритетный национальный проект «Здоровье». Демографические показатели здоровья населения России (методическое пособие). М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006,- С. 3-7.

5. Миняйлова H.H., Сундукова Е.Л., Ровда Ю.С. Гиперлептинемия и её кли-нико-метаболические ассоциации при синдроме инсулинорезистентности у детей и подростков.// Педиатрия,- 2009.- Том 88,- № 6.- С. 6-13.

6. Вёрткин А.Л., Зайратьянц О.В., Звягинцева Е.И., Адонина Е.В. и др. Место метаболического синдрома в сердечно-сосудистом континууме.// Лечащий врач.- 2008,-№3.-С. 71-74.

7. Стародубова A.B., Драенкова О.В., Кисляк O.A. и др. Особенности жирового обмена у молодых женщин с избыточным и нормальным приростом массы тела во время беременности.// Вестник РГМУ.- 2009.- №2.- С. 10-15.

8. Зимин Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома X (синдрома инсулинорезистентности): необходимость строгого применения критериев диагностики синдрома. Кардиология, 1999; 8: 3741.

9. Рекомендации ВНОК. Диагностика метаболического синдрома.- 2007.- 32с. (официальный сайт ВНОК: www.cardiosite.ru)

10. Рахимова Г.Н., Азимова Ш.Ш. Оценка частоты метаболического синдрома среди детей и подростков с ожирением согласно новым критериям международной диабетической ассоциации.// Педиатрия.- 2009.- Том 88.1376,- С. 14-17.

11. Сметник В.П. Значение жировой ткани в формировании гормонального статуса у женщин.// Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии.- 2007.- №4.- С. 6-13.

12. Мамедэв М.Н., Оганов Р.Г. Необходимо ли определение инсулинорези-стентности в клинической практике?// Кардиология.- 2005.- №4.- С. 92-97.

13. Мкртумян A.M., Бирюкова Е.В. Меридиа эффективное средство для снижения веса и нормализации метаболических нарушений при ожирении и сахарном диабете 2 типа.// Эффективная фармакотерапия в эндокринологии.- 2007.- №2.- С. 16-20.

14. Завьялова Л.Г., Симонова Г.И., Денисова Д.В., Рагино Ю.И., Потеряева О.Н. Избыточная масса тела и другие компоненты метаболического синдрома в подростковой популяции Сибири.// Педиатрия.- 2009,- Том 87.-№2,-С. 147-151.

15. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты.// Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ООО «Медицинское Информационное Агентство», 2006; 44с.

16. С.И. Малявская, И.В. Дворяшина, В.А. Терновская. Метаболический ин-сулинрезистентный синдром: диагностика, клиническое значение, педиатрические аспекты: Монография.- Архангельск: Северный государственный медицинский университет, 2004.- 224с.

17. Леонтьева И.В. Метаболический синдром как педиатрическая проблема.// Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2008.- Том53.- № 3.- С. 4-16.

18. Колобова О.Л. О гетерогенности маркеров риска развития первичной артериальной гипертензии у детей и подростков.// Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Санкт-Петербург.- 2006.- 26с.

19. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2008. - 324 е.: ил.

20. Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О. Кафедра кардиологии и общей терапии: исследование генетики сердечно-сосудистых заболеваний.// Кремлёвская медицина. Клинический вестник.- 2009.- №2, С. 138-42.

21. Старкова Н.Т., Дворяшина И.В. Метаболический синдром инсулинорези-стентности: основная концепция и следствие (обзор).// Тер. Архив.- 2004.-№10.-С. 54-58.

22. Всероссийское научное общество кардиологов.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2007.- №6 (приложение 2).- С. 6-12.

23. Подзолков В.И. Новое в диагностике и лечении артериальной гипертен-зии: по материалам последних рекомендаций ESH/ESC.// Фарматека.-2007.-№19.-С. 28-38.

24. De Fronzo R.A. Insulin resistance, hyperinsulinemia and coronary artery disease: A complex metabolic web.// J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1992.- Vol.20.-P. 1-16.

25. Дороднева Е.Ф., Пугачёва T.A., Медведева И.В. Метаболический синдром.//Тер. Архив,- 2002.- №10.- С. 7-12.

26. Мамедов М.Н. Алгоритмы диагностики и лечения метаболического синдрома в клинико-амбулаторных условиях.// Кардиология.- 2005.- №5.- С. 92-100.

27. Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. М.- 2007.

28. Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Эпидемиологические аспекты метаболического синдрома.// Кардиология.- 2004.- Том 44(9).- С. 4-9.

29. Васюкова О.В., Петеркова В.А. Сахарный диабет 2-го типа у детей и подростков: международные рекомендации.// Вопросы современной педиатрии.- 2009. № 2.- Т 8. - С. 49-53.

30. Дианов O.A., Гнусаев С.Ф., Яковлев Б.Н., Горшкова М.А. Нейроциркуля-торная нестабильность и метаболические нарушения у детей с ожирением и их коррекция.// Вестник педиатрической фармакологии и нутрициоло-гии. -2008.- №1. Т.5.- С. 34-38.

31. Аметов A.C. Ожирение-эпидемия XXI века.// Тер. Архив.- 2002.- №10.-С. 5-7.

32. Метаболический синдром у детей и подростков. Алимова И.Л. и др.; под ред. Козловой Л.В. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 96с.- (Серия «Актуальные вопросы медицины»).

33. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога.// Русс. Мед. Журнал.- 2001.- Том 9(2).- С. 82-87.

34. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Взаимосвязь абдоминального типа ожирения и синдрома инсулинорезистентности у больных с артериальной гипертонией.// Кардиология.- 1999.- №9.- С. 1822.

35. Гинзбург М.М., Крюков H.H. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. М.: Медпрактика - М, Москва 2002. - 128с.

36. Проект рекомендаций экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр. Москва, 2009; 39с.

37. Мкртумян A.M., Подачина C.B. Комплексный подход в лечении ожирения.// Эффективная фармакотерапия в эндокринологии.- 2007.- №1.- С. 12-17.

38. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром.// Русс. Мед. Журнал.- 2001.- Том9(2).- С. 67-71.

39. Бирюкова Е.В., Маркина Н.В. Глюкофаж настоящее и будущее в фармакотерапии метаболического синдрома.// Эффективная фармакотерапия в эндокринологии.- 2007.- №3.- С. 12-17.

40. Нетребенко O.K. Отдельные последствия характера вскармливания детей на раннем этапе развития.// Педиатрия.- 2005.- №5.- С. 29-32.

41. Одуд Е.А., Бородина О.В., Тимофеев A.B. Метаболический синдром у детей и подростков с ожирением: возможности диагностики, профилактики и лечения.// Фарматека.- 2006,- Том8(71).- С. 54-59.

42. Миняйлова H.H., Казакова JI.M. Диагностические аспекты гипоталмиче-ского и метаболичесеого синдромов у детей.// Педиатрия.- 2002.- №4.- С. 98-101.

43. Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Марковский В.Б. и др. Патофизиологические особенности артериальной гипертонии при ожирении: диагностика и принципы лечения.// Лечащий врач.- 2009.- №2.- С. 9-12.

44. Бунина Е.Г. Нестабильные формы артериальной гипертензии у подростков как фактор риска её прогрессирования.// Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Кемерово.- 2007.- 26с.

45. Беркович O.A. Состояние эндотелия сосудов и структурные полиморфизмы кандидатных генов у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте.// Автореф. дис. д-ра мед. наук.- Санкт-Петербург,- 2002.-35с.

46. Ровда Ю.И., Ровда Т.С. Современные аспекты артериальной гипертензии и метаболического синдрома у подростков.// Педиатрия.- 2002.- №4,- С. 82-86.

47. Агапитов Л.И. Диагностика и лечение артериальной гипертензии в детском возрасте.// Лечащий врач.- 2009.- №8.- С. 29-32.

48. Садыкова Д.И., Леонтьева И.В., Лутфуллин И .Я., Хабибрахманова З.Р. и др. Качество жизни у подростков с эссенциальной артериальной гипер-тензией.// Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2009.-Том54.-№ 1.- С. 12-17.

49. Актуальные аспекты изучения артериальной гипертонии (Дискуссия за круглым столом).// Терапевтический архив.- 1992.- №9.- С. 9-21.

50. Доклад Исследовательской группы ВОЗ. Исследования артериальногодавления у детей: серия технических докладов №715.- Женева.- 1986.- С. 5-32.

51. Перевезенцев O.A., Карпухин A.B., Мамедов И.С., Ситников В.Ф. Моле-кулярно-генетические факторы артериальной гипертензии у детей.// Российский вестник перинатологии и педиатрии,- 2009.- Том54.- № 1.- С. 1827.

52. Артериальные гипертензии. Под редакцией Шулутко Б.И.- Л., 1988.- 30с.

53. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. М: медпресс-информ, 2007.-223с.

54. Баирова Т.А., Колесникова Л.И., Долгих В.В., Бимбаева А.Б-Ж., Шадрина H.A. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и его роль в реализации эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензии.//Педиатрия.- 2009.- Том 88(5).- С. 37-42.

55. Зимин Ю.В., Родоманченко Т.В., Бойко Т.А и др. Инсулинемия и содержание С-пептида натощак и в ответ на нагрузку глюкозой как показатели инсулинорезистентности у больных с гипертонической болезнью.// Клин, вестн.- 1997.- №4.- С. 20-23.

56. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X.//Кардиология.- 1998.-№6.- С. 71-81.

57. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома?// Русс. Мед. Журнал.- 2001.- №2.- Том 9,- С. 88-90.

58. Ровда Ю.И. Факторы риска развития артериальной гипертензии у детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Кемерово, 1988.- 32с.

59. Мадянов И.В., Балаболкин М.И. Гиперурикемия, как составляющая метаболического синдрома Х.// Пробл. Эндокринол.- 1997.- Том 43(6).- С. 3032.

60. Елисеев О.М. Экспресс-информация. Серия Кардиология: новое в диагностике и лечении.- М., 1993.- Вып. 7-12.- С. 21-24.

61. Ровда Ю.И., Казакова JI.M. Артериальная гипертензия у подростков с различной физической конституцией, в том числе с признаками метаболического синдрома.// Терапевтический архив.- 2004.- Том 76(11).- С. 2328.

62. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Цереброваскулярные осложнения при метаболическом синдроме: возможные подходы к снижению риска.// Терапевтический архив.- 2004.- Том 76(6).- С. 74-81.

63. Терещенко С.Н., Левчук H.H. и др. Полиморфизм гена piA1/A2 GP IIIA в сопоставлении с плазменным звеном гемостаза у больных инфарктом миокарда.// Терапевтический архив.- 1999.- №9.- С. 66-70.

64. Ройтберг Г.Е., Ушакова Т.И., Дорош Ж.В. Роль инсулинорезистентности в диагностике метаболического синдрома.// Кардиология.- 2004.- №3.- С. 94-101.

65. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков: рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и Ассоциации детских кардиологов России. М.: Никомед, Сервье, 2007; 18с.

66. Оганов Р.Г., Перова Н.В. Проявления метаболического синдрома при сочетании артериальной гипертонии с отдельными факторами коронарного риска.// Кардиология.- 2005.- №7.- С. 27-33.

67. Самсыгина Г.А., Щербакова М.Ю. Кардиология и ревматология детского возраста.- М.:ИД Медпрактика-М, 2004.- 744 с.

68. Кобалава Ж.Д., Толкачёва В.В и соавт. Клинико-генетические аспекты нарушений углеводного обмена и эффективность их коррекции моксони-дином и метформином у больных артериальной гипертонией.// Обзоры клинической кардиологии.- 2006.- №4.- С. 14-20.

69. Аничков Д.А., Шостак Н.А. Благоприятное влияние моксонидина на показатели липидного обмена у больных с метаболическим синдромом.// Кардиология,- 2004,- Том 44(9).- С. 13-16.

70. Bruno G., Cavallo-Perin P., Bargero G. et al. Hyperfibrinogenemia and metabolic syndrome in type 2 diabetes: a population-based study.// Diabetes Metab. Res. Rev.- 2001.- Vol. 17(2).- P. 124-130.

71. Воробьёв C.B., Кириченко Д.А., Паленый А.И., Караханян К.С. Диагностика и лечение вегетативной дисфункции у больных с метаболическим синдромом и нарушениями углеводного обмена.// Лечащий врач.- 2009.-№1.- С. 64-66.

72. Ровда Т.С. Атериальная гипертензия у подростков с различной физической конституцией. Метаболический синдром. Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Кемерово, 2000.- 23с.

73. Васина В.И., Талалаева Е.И., Образцова Г.И., Ковалёв Ю.Р., Воронцов И.М., Шварц Е.И. Показатели липидного спектра крови у детей и подростков г. Санкт-Петербург.// Педиатрия.- 1998.- №6.- С. 41-44.

74. Оценка физического развития детей и подростков. Методические рекомендации. Под редакцией Филина В.А., Верещагиной Т.Г. © Кафедра пропедевтики детских болезней с курсом здорового ребёнка РГМУ.-2003.- 79с.

75. Педиатрия: Учебник для медицинских вузов. 3-е издание, исправленное и дополненное.// Под редакцией Шабалова Н.П.- СПб.: СпецЛит, 2005.-895с.

76. Воронцов И.М., Мазурин A.B. Пропедевтика детских болезней.- 3-е изд. доп. и перераб.- СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2009.- 1008с.

77. Князев Ю.А., Картелишев A.B. Ожирение у детей. М.: Медицина.- 1982.

78. Боровиков В.П. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов (2-е издание).- СПб.: Питер, 2003.- 688 е.: ил.

79. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA.- М.: МедиаСфера, 2002.- 312 с.

80. Жижин К.С: Медицинская статистика: Учебное пособие.// К.С. Жижин,-Ростов н/Д: Феникс, 2007.- 160 с. (Высшее образование).

81. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика.// А. Петри, К. Сэ-бин; пер. с англ. под ред. В.П. Леонова.- 2-е изд., перераб. и доп.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 168 е.: ил.

82. Морено И.Г. Вегето-соматическне и метаболические аспекты первичной артериальной гипертензии у детей и подростков.// Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Москва.- 2004.- 30с.

83. Балаболкин М.И. Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом. Генетические аспекты и особенности терапии: Пособие для врачей.-М.:- 2003.

84. Аничков Д.А., Шостак Н.А., Котлярова Л.А., Иванов Д.С. Дисфункция вегетативной нервной системы у больных метаболическим синдромом: исследование вариабельности сердечного ритма.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2005.- №4.- С. 54-62.

85. Иванов С.Н. Вегетативная регуляция и периферическое кровообращение у подростков с нейроциркуляторной дистонией кардиального типа.// Вестник аритмологии.- 2003.- №32.- С. 70-73.

86. Ford E.S. Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the metabolic syndrome: a summary of the evidence.// Diabetes Care.- 2005. Vol.28. - P. 1769-78.

87. Wilson P.W., D'Agostino R.B., Parise H., Sullivan L., Meigs J.B. Metabolic syndrome as a precursor of cardiovascular disease and type 2 diabetes melli-tus.// Circulation.- 2005. Vol.112. - P. 3066-72.

88. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome a new worldwide definition.//Lancet.-2005.- Vol.366.- P. 1059-1062.-

89. Zimmet P., Alberti KG, Kaufman F. at al. IDF Consensus Group. The metabolic syndrome in children and adolescents an IDF consensus report.// Pediatric Diabetes.- 2007.- Vol.8(5).- P. 299-306.

90. Wang Y., Lobstein T. Worldwide trends in childhood overweight and obesity.// International Journal of Pediatric Obesity.- 2006.- Vol.1.- P. 11-25.

91. The International Diabetes Federation (IDF) consensus definition of the Metabolic Syndrome in children and adolescents.// © International Diabetes Federation.-2007,-P. 1-22.

92. Garcia E.A., Newhouse S., Caulfield M.J. et al. Genes and Hypertension.//

93. Current Pharmaceutical Design.- 2003.- Vol.9.- P. 1679-1689.

94. Camus J.P.Goutte, diabete, hiperlipemie: un trisyndrome metabolique.// Rev Rhumat.- 1966.-Vol.33.-P. 10-14.

95. Avogaro P., Crepaldi G., Enzi G., Tiengo A. Association of hyperlipidemia, diabetes mellitus and mild obesity.// Acta Diabetol Lat.- 1967.- Vol.4.- P. 572-590.

96. Mehnert H., Kuhlman H. Hypertonie und Diabetes mellitus.// Dtsch Med J.-1968,- Vol.19.-P. 567-571.

97. Henefeld M., Leonhard W. Das metabolische Syndrome.// Dtsch Ges Wes.-1980.- Vol.36.- P. 545-551.

98. Reaven G.M. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease.//Diabetes.- 1988.-Vol.37.-P. 1596-1607.

99. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension.// Arch Int Med.- 1989.- Vol.149.- P. 1514-1520.

100. Bjorntorp P. Visceral obesity: "Civilization Syndrome".// Obes. Res.- 1991.-Vol.l(3).- P. 206-222.

101. Lee S., Bacha F., Arslanian SA. Waist circumference, blood pressure and lipid components of the metabolic syndrome.// J Pediatr.- 2006.- Vol.149.- P. 809-816.

102. Sorof JM., Lai D., Turner J. at al. Owerweight, ethnicity and the prevalence of hypertension in school-aged children.// Pediatrics.- 2004.- Vol.113.- P. 475482.

103. Laakso M. Insulin resistance and coronary heart disease.// Curr. Opin. Lipi-dol.- 1996,- Vol.7.- P. 217-226.

104. Stout R.W. Diabetes and atherosclerosis: the role of insulin.// Diabetologia.-1979,-Vol.16.- P. 141-150.

105. Weiss R., Dziura J., Burgert T.S. et al. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents.//N. Engl. J. Med.- 2004.- Vol.350.- P.2362-74.

106. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of WHO Consultation. Geneva, WHO. - 2000.

107. Hannon TS., Rao G., Arslanian SA. Childhood obesity and type 2 diabetes mellitus.// Pediatrics.- 2005.- Vol.116.- P. 473-480.

108. Lobstein T., Baur L., Uauy R. LASO International Obesity Task Force. Obesity in children and young people: a crisis in public health.// Obes. Rev.- 2004.-Vol.5(Supl. 1).-P. 4-104.

109. Masuzaki H., Ogawa Y., Sagawa N. et al. Nonadipose tissue production of leptin: leptin as novel placenta-derived hormone in humans.// Nat. Med.-1997.-Vol.3.-P. 1029-1033.

110. Moreno L.A., Pineda I., Rodriguez G., Fleta J. Leptin and metabolic syndrome in obese and non-obese children.// Horm. Metab. Res.- 2002.-Vol.34(7).- P. 394-399.

111. Horlick M., Rosenbaum M., Nicolson M. et al. Effect of puberty on the relationship between circulating leptin and body composition.// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2000,- Vol.85.- P. 2509-2518.

112. Sun S.S., Grave G.D., Siervogel R.M. et al. Systolic Blood Pressure in Childhood Predicts Hypertension and Metabolic Syndrome Later in Life.// Pediatrics.- 2007.- Vol.119(2).- P. 237-246.

113. Kotze M.J., De Villiers WJS., Steyn K. et al. Phenotypic variation among familial hypercholesterolemics heterozygous for either one of two Afrikaner founder LDL receptor mutations.// Arterioscler Thromb.- 1993.- Vol.13.- P. 1460-1468.

114. Inneraty T.L. Weisgraber K.H. et al. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoprotens with abnormal receptor bindin.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1987.- Vol.86.- P. 6919-6923.

115. Hansen P.S., Gerdes L.U., et al. Polymorphisms in the apolipoprotein B-100gene contributes to normal variation in plasma lipids in 464 Danish men bors in 1948.// Hum. Genet.- 1990.- Vol.91.- P. 45-50.

116. Talmud P.J., Humphries S.E.Apolipoprotein C-III gene variation and dyslipi-daemia.// Curr. Opin. Lipidol.- 1997.- Vol.8(3).- P. 154-158.

117. Hagberg J.M., Wilund K.R., Ferrell R.E. APO E gene and gene-environment effects on plasma lipoprotein-lipid levels.// Physiol. Genomics.- 2000.-Vol.4.-P. 101-108.

118. Hixon J.E. Vernier D.T. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal.// J. Lipid. Res.- 1990.- Vol.31.- P. 545-548.

119. Utermann G. Apolipoprotein E polymorphism in health and disease.// Am. Heart J.- 1987.- Vol.113.- P. 433-439.

120. Steinberger J., Dabieks S. Obesity, insulin resistance and cardiovascular risk in children.// Circulation.- 2003,- Vol.107.- P. 1448-1453.

121. Van Dijk M., Mulders J., Poutsma A. et al. Maternal segregation of the Duth preeclampsia locus at 10q22 whith a new member of the winged helix gene family.//Nat. Genet.- 2005,- Vol.37(5).- P. 460-461.

122. Lifton R.P., Gharay A.G., Geller D.S. Molecular mechanisms of human hypertension.// Cell.- 2001,- Vol.104.- P. 545-556.

123. Wallace C., Xue M-Z., Newhouse S.J. et al. Linkage analysis using co-phenotypes in the BRIGHT study reveals novel potential susceptibility loci for hypertension.// Am. J. Hum. Genet.- 2006,- Vol.79.- P. 323-331.

124. Baima J., Nicolaou M., Schwartz F., et al. Evidence for linkage between essential hypertension and a putative locus on human chromosome.// Hypertension.- 1999.-Vol.34.-P. 4-7.

125. Rigat B., Hubert C., Corvol P., Soubrier F. PGR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene.//Nucleic. Acid. Res.- 1992.- Vol.20.- P. 1433-1438.

126. Soubrier F., Alhenc-Gelas F., Hubert C. et al. Two putative active centers in human angiotensin I converting enzyme revealed by molecular cloning.//

127. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1988,- Vol.85.- P. 9386-9390.

128. Agerholm-Larsen B., Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease. Meta-analyses of small and large studies in whites.// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2000,- Vol.20.- P. 484492.

129. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half of the variance of serum enzyme levels. // J. Clin. Invest.- 1990.- Vol.86.- P. 13431346.

130. Bloem L.J., Manatunga A.K., Tewksbury D.A., Pratt H.J. The serum angi-otensinogen concentration of the angiotensinogen gene in white and black children.//J. Clin. Invest.- 1995.- Vol.95.- P. 948-953.

131. Sharma P., Fatibene J., Ferraro F. et al. A genome-wide search for susceptibility loci to human essential hypertension.// Hypertension.- 2000,- Vol.35.- P. 1291-1296.

132. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y.V. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen.// Cell.- 1992.- Vol.71.- P. 169-180.

133. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension.// Hypertension.-1994.-Vol.24.-P. 63-69.

134. Hibi K-.-et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction.// Hypertension.- 1998.- Vol.32.- P. 521-526.

135. Lacolley P. et al. Nitric oxide synthase gene polymorphism, blood pressure and aortic stiffness in normotensive and hypertensive subjects.// J Hypertens.-1998.-Vol.16.-P. 31-35.

136. Wagner C.L., Mascelli M.A. et al. Analysis of GP Ilb/IIIa receptor number by quantification of 7E3 binding to human platelets.// Blood.- 1996.- Vol.88.- P. 907-914.

137. Eriksson P., Kallin B et al. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995,- Vol.92.- P. 1851-1855.

138. Dawson S.J., Wiman B. et al. The two-allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 gene respond differently to interleukin-1 in HepG2 cells.// J. Biol. Chem.- 1993,-Vol.268.- P. 10739-10745.

139. Wade D.P., Puckey L.H., Knight B.L. et. al. Characterization of multiple en-hanser regions upstream of the apolipoprotein(a) gene.// J. Biol. Chem.-1997.- Vol.28.- P. 30387-30399.

140. The writing group for the search for diabetes in youth study group. Incidence of diabetes in youth in the United States.// JAMA.- 2007.- Vol.297.- P. 271624.

141. Pinhas-Hamiel O., Zeitler P. The global spread of type 2 diabetes mellitus inchildren and adolescents.// J. Pediatr.- 2005.- Vol.146.- P. 693-700.

142. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of WHO Consultation.- Geneva, WHO.- 2000.

143. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome . among US adults.// JAMA.- 2002.- Vol.287.- P. 356-359.

144. Metabolic syndrome in childhood: Association with birth weight, maternal obesity and gestational diabetes mellitus.// Pediatrics.- 2005.- Vol.115(3).- P. 290-296.

145. Pettitt D.J., Nelson R.J., Saad M.F., Bennett P.H., Knowler W.C. Diabetes and obesity in the offspring of Pima Indian women with diabetes during pregnancy.//Diabetes Care.- 1993.-Vol.16(Suppl.l).- P. 310-314.

146. Wei J.N., Sung F.C., Li C.Y., Chang C.H., Lin R.S., Lin C.C. Low birth weight and high birth weight infants ara both at an increased risk to have type 2 diabetes among schoolchildren in Taiwan.// Diabetes Care.- 2003.- Vol.26.-P. 343-348.

147. Pettitt D.J., Forman M., Hanson R., Knowler W.C., Bennett P.H. Breast feeding in infancy is associated with lower rates of non-insulindependent diabetes mellitus.//Lancet.- 1997.-Vol.350.-P. 166-168.

148. Update on the 1987 Task Force Report on High Blood Pressure in children and adolescents A working group report from the National High Blood Pressure Education Program:// Pediatrics.- 1996,- Vol.98(4).- P. 649-58.

149. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J., Bloomgarden Z., Kaufman F., Silink M. Type 2 diabetes in the young: the evolving epidemic: the International Diabetes Federation consensus workshop.// Diabetes Care.- 2004.- Vol.27.- P. 1798-1811.

150. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).// JAMA.- 2001.-Vol.285.- P. 2485-2497.

151. European guidelines in cardiovascular disease prevention in clinical practice.

152. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of eight societies and by invited experts).// Eur. Heart J.- 2003.- Vol.24.- P. 1601-1610.

153. Donaghue K.C., Chiarelli F., Trotta D. et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006 2007. Microvascular and macro vascular complications.// Pediatr. Diabetes.- 2007,- Vol.8.- P. 163-170.

154. Zimmet P., Shaw J., Alberti KG. Preventing type 2 diabetes and the dismetabolic syndrome in the real world: a realistic view.// Diabetic medicine.- 2003,- Vol.20(9).- P. 693-702.

155. Drake A.J., Smith A., Betts P.R. et al. Type 2 diabetes in obese white children.// Arch. Dis. Child.- 2002,- Vol.86.- P. 207-208.

156. American Diabetes Association: Prevention or delay of type 2 diabetes (Position Statement).// Diabetes Care.- 2004.- Vol.27(l).- P. 47-54.

157. Phyllis W., Speiser, Mary C.J., Rudolf, Henry Anhalt, Cecilia Camacho-Hubner et al. Consensus Statement: Childhood Obesity.// The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.- 2005.- Vol.90(3).- P. 1871-1887.

158. Growth and Development. Nelson Textbook of Pediatrics.// Eds Nelson W.E., Behrman R.E., Kliegman R.M., Arvin A.M.- Philadelphia, 1996.- P. 50-52.

159. McCarty H.D., Jarrett K.V., Crawley H.F. The development of waist circumference percentiles in British children aged 5.0-16.9 y.// EJCN.- 2001.-Vol.52.-P. 104-108.

160. Cole T.J., Bellizzi M.S., Flegal K.M., Dietz W.H. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey.// BMJ.- 2000.- Vol. 320(7244).- P. 1240-1243.

161. Stephen R. Daniels, Frank R. Greer and the Committee on Nutrition. Lipid Screening and Cardiovascular Health in Childhood.// Pediatrics.- 2008.-Vol.l22(l).-P. 198-208.

162. American Academy of Pediatrics. National Cholesterol Education Program: report of the expert panel on blood cholesterol levels in children and adolescents.// Pediatrics.- 1992,- Vol.89(3 pt 2).- P. 525-584.

163. Rodrigo E., Gonzalez-Lamuno D., Carlos Ruiz J. et al. Apolipoprotein C-III and E Polymorphisms and Cardiovascular Syndrome, Hyperlipidemia, and Insulin Resistance in Renal Transplantation.// Am. J. of Transplantation.- 2002.-Vol.2.- P. 343-348.

164. Torrans B., McGuire K.A., Lewanczuk R., McGavock J. Overweight, phisical activity and high blood pressure in children: a review of the literature.// Vascular Health and Risk Management.- 2007.- Vol.3(l).- P. 139-149.

165. Образование: матьотец Место работы/профессия:мать/отец/1. Анамнез:

166. Чувство жажды (и полидипсия): данет. Когда появилосьмес/лет назад?

167. Повышенный аппетит: данет. Когда появилсямес/лст назад?

168. Сопровождался ли повышенный аппетит прибавкой массы тела? данет,либо, наоборот, похуданием? да нет. Когда стала формироваться избыточнаямасса теламес/лет назад?

169. Появилось ли пристрастие к кондитерским изделиям? данет. Когда появилось?мес/лет назад. Сколько булок/пирожных съедаешь за день?шт. Стал либольше употреблять сахара? данет. Больше начайн. ложек.

170. Повседневный рацион питания:на завтракна обедна ужин

171. Кратность приёма пищи в день:123 4больше 4-х

172. Любимые/предпочтительные продукты питания

173. Стал ли чаще мочиться? данет. Сколько раз в день?. Когда обратилвнимание?мес/лет назад. Появился энурез: данет? Боли при мочеиспускании: данет. Другие проявления дизурии:

174. Жажда, повышенный аппетит и полиурия появились одновременно? данет.

175. Появилась ли слабость, утомляемость?: данет. Когда появиласьмес/летназад

176. Занятия физкультурой:только на уроках в школенесколько разв неделю дополнительнорегулярное посещение спортивных секций

177. Появилась ли сухость кожи? данет. Когда появиласьмес/лет назад?

178. Беспокоит ли нарушение зрения? данет. Когда появилосьмес/лет назад?

179. Беспокоит ли? онемение конечностей: да нет, мышечная слабость: данет, чувство «ползания мурашек»: данет. Когда появилосьмес/лет назад?

180. Беспокоит ли болезненность при движениях в суставах кистей: данет, стоп:да нет? Каков характер болей:.Нарушение формы: данети подвижности: данетв указанных суставов. Когда обратили вниманиемес/лет назад? Какие препараты помогают:?

181. Бывают ли головные боли? данет. Как часто? раз в месяц, раз в неделю, раз в день, чаще. Утром, днём, вечером, после физической нагрузки. Проходят: самостоятельно, после приёма лекарства (какого)?

182. Бывают ли головокружения: данет? Потери сознания: данет?

183. Мелькание «мушек» перед глазами: бываетне бывает.

184. Бывают ли носовые кровотечения: данет? Спонтанные, после/во времяфизической иагрузки, при волнении? Прекращаются самопроизвольно, илипри помощи дополнительных средств (каких)?

185. Связанны ли головные боли, головокружения и носовые кровотечения с подьё-мом/снижением артериального давления: данет?

186. MIN зарегистрированный уровень АДmm.rt.st., МАХmm.rt.st.

187. В какие часы чаще бывает подъём АД? утро, день, вечер, ночь.

188. Если бывают подъёмы АД, то как часто: раз в месяц, раз в неделю, раз вдень, чаще? Чем спровацированы подъёмы АД: физическая нагрузка, психологическое/эмоциональное напряжение, нет зависимости? Купируются самостоятельно: да, нет? Используемые препараты.

189. Бывают ли боли в сердце: данет? В покое, при нагрузке. Связаны сподъёмом/снижением АД? .

190. Имеются хронические заболевания: да, нет. Если да, то какие:. Какое проводится(лось) лечение:. Под наблюдением каких специалистов находитсяесли да).1. Генеалогическое древо

191. Кожный покров: бледныйбледно-розовыйсклонный к гиперемии

192. Сухость кожи: кожа сухая нормальной влажности влажная

193. Дермографизм: белый розовый красный

194. Наличие стрий: на груди на плечах на животена бёдрах

195. Наличие липом: на плечах на живетена бёдрах

196. Подкожная жировая клетчатка: слабо выраженаразвита умеренноизбыточна: на лицена грудина плечахна животена ягодицах набёдрах

197. Изменение конфигурации суставов: межфаланговые суставы кистей межфаланговые суставы стоп

198. Нарушение гибкости (подвижности) суставов: суставы кистей суставыстоп

199. Окружность талиисм Окружность бёдерсм

200. Частота дыханияв мин. редкое дыхание нормальное учащённое

201. Частота сердечных сокращенийв мин. сниженанормальнаяувеличена

202. Характер тонов сердца: глухиеприглушенызвучныегромкиеДыхательная аритмия аритмия, не связанная с дыханием

203. Артериальное давление: правая рукаmm.rt.st. левая рукаmm.rt.st.

204. Печень: под рёберной дугой у края рёберной дуги выступает из-под краярёберной дуги насм. эластичная плотная

205. Вес:кг Рост:см ИМТ:кг/м2 (при норме)

206. БОЗроста:(при норме от —2 до +2)

207. Дефицит массы телакг% Избыток массы телакг %

208. Лабораторные и инструментальные исследования

209. Биохимический анализ крови: общ.б-кг/л, мочевинаммоль/л, креатининмкмоль/л, мочевая к-таммоль/л, ХСобщ.ммоль/л, р-ЛП (ЛПНП)г/л, ТГммоль/л, а-ЛП (ЛПВП)г/л, рге-р-ЛП (ЛПОНП)г/л, АлТед/л,

210. АсТед/л, ЛДГед/л, ЩФед/л. (ХС ЛПОНП=ТГ:5 ; ХС ЛПНП=ХСобщ.-(ХС1. ЛПВП+ХС ЛПОНП)).

211. Общий анализ мочи: б-кг/л, ГЛЮг/л, кет.тела, отн.плоти.,эпит. в п/зр., лейк. в п/зр., эритр. в п/зр., соли, бакт.,слизь.

212. Анализ мочи по Нечипоренко: лейк.в мл, эритр.в мл, цилиндрывмл.

213. Анализ мочи на микро-альбуминурию (МАУ):мг/л (К=до 5-20 мг/л)

214. Анализ крови на гликозилированный гемоглобин (НЬА1С):% (К= 4-6%)

215. Проведение стандартного глюкозо-толерантного теста (СГТТ): натощак ммоль/л, через 2 часа после сахарной нагрузкиммоль/л.7. ЭКГ: ритм, ЧССв мин.,1. ЭОСЗаключение:

216. Данные генетического анализа:9. Другие исследования:

217. Гликемический профиль больного

218. Инсулин:1^Гликемия:Глюкозурия:900 9оо13ш- 13ш-18м 18~ -21м 22— -24— 5— -6^- 1. Анкета для опроса матерей1. Ф.И.О.

219. Дата рождения (возраст (полных лет))1. Пол: мужжен1. Домашиий адрес

220. Телефон: домашнийслужебный

221. Семейное положение: женат (замужем): да, нет. Разведен (а): да, нет.1. Вдовец (а): да, нет.

222. Образование: высшее, среднее, среднее специальное, неполное среднее,начальное, без образования.

223. Полное время обучения, начиная со школы:лет.1. Место работы1. Профессия1. Должность1. Трудовой стаж1. Анамнез:

224. Был ли у Вас когда-либо инфаркт миокарда? Да, нет.

225. Если "Да", то когда и как Вы лечились?

226. Был ли у Вас когда-либо инсульт (кровоизлияние в мозг)? Да, нет

227. Если "Да", то когда и как Вы лечились?

228. Страдаете ли артериальной гипертонией (повышенное артериальное давление)? да,нет. Если "Да", то когда и как Вы лечились?

229. Ваше среднее АДмм.рт.ст. МАХ цифры АДмм.рт.ст.

230. Принимаете ли Вы какие-нибудь препараты, понижающие уровень артериального давления? Да, нетЕсли "Да", то какие?

231. Бывает ли у Вас боль или ощущение дискомфорта в грудной клетке (за грудиной)? Да, нет. Если "Да", то когда и как Вы лечились?

232. Имеете ли Вы избыточную массу тела? Да, нет. Как давно?мес/лет. Вашвес:кг, ростсм.

233. Принимали ли Вы препараты, понижающие уровень липидов? Да, нет. Если

234. Да", то какие и как давно?

235. Объём пищи, съедаемой за день: мало, умеренно, много, избыточно

236. Сколько раз в день Вы употребляете пищу?раз.

237. Ваши любимые/предпочтительные продукты питания:

238. Сколько кусков/чайных ложек сахара Вы употребляете в течение дня?:кусков/чайных ложек.

239. Употребляете в пищевой рацион джем, варенье мед и другие сладости? да, нет.

240. Употребляю редко, часто, ежедневно.

241. Предпочитаете употреблять солёную пищу: да, нет.

242. Какой жир предпочитаете использовать для приготовления пищи? Животный жир (в т.ч. сливочное масло), растительные масла, маргарин.

243. Употребляете ли в пищу яйца: да, нет, икру (рыб): да, нег. Если "Да", тосколько яиц и/или икры Вы съедаете в неделю?яиц, икрыгр.

244. Страдаете ли нарушением обмена углеводов? Да, нет. Если "Да", то чем именно: нарушение толерантности к глюкозе, сах. диабет И типлибо ЙЙ тип

245. Принимаете ли Вы препараты, понижающие уровень сахара в крови? Да, нет.1. Если "Да", то какие?

246. Страдаете ли заболеванием почек или мочевыводящих путей? Да, нет. Если "Да", токаким и как лечитесь?

247. Страдаете ли заболеванием суставов? Да, нет. Если "Да", то каким и как онопроявляется?

248. Имеются ли у Вас другие хронические заболевания? Да, нет. Если "Да", то какое (какие):

249. Отмечались ли у Вас явления тромбофлебита (флебита)? да, нет. Если "Да", токогда и как Вы лечились?

250. Отмечалось ли у Вас чувство онемения в конечностях: да, нет. Понижение температуры конечностей: да, нет. Боли в конечностях: да, нет. Если "Да", то когда икак Вы лечились?

251. Курите? да, нет. Если "Да", то как часто:раз в день. Как давно:лет.

252. Употребляете ли алкогольные напитки? да, нет. Как часто: каждый день, несколько раз в неделю, несколько раз в месяц, реже, не употребляю.

253. Занимаетесь ли Вы физической культурой или спортом? да, нет. Если "Да", то каким?. Сколько часов/минут в день уделяете физической активности?

254. Предпочитаете ходить пешком или пользоваться транспортом?

255. Сколько у Вас было беременностей?.

256. Была ли акушерская патология: да, нет

257. Осложненное течение беременности (токсикоз, гестоз): да, нет.

258. Невынашивание беременности (спонтанные выкидыши): да, нет.

259. Были ли у Вас маточные кровотечения: да, нет.1. Анкета для опроса отцов1. Ф.И.О.

260. Дата рождения (возраст (полных лет))1. Пол: мужжен1. Домашний адрес

261. Телефон: домашнийслужебный

262. Семейное положение: женат (замужем): да, нет. Разведен (а): да, нет.1. Вдовец (а): да, нет.

263. Образование: высшее, среднее, среднее специальное, неполное среднее,начальное, без образования.

264. Полное время обучения, начиная со школы:лет.1. Место работы1. Профессия1. Должность1. Трудовой стаж1. Анамнез:

265. Был ли у Вас когда-либо инфаркт миокарда? Да, нет.

266. Если "Да", то когда и как Вы лечились?

267. Был ли у Вас когда-либо инсульт (кровоизлияние в мозг)? Да, нет.

268. Если "Да", то когда и как Вы лечились?

269. Страдаете ли артериальной гипертонией (повышенное артериальное давление)? да,нет. Если "Да", то когда и как Вы лечились?

270. Ваше среднее АДмм.рт.ст. МАХ цифры АДмм.рт.ст.

271. Принимаете ли Вы какие-нибудь препараты, понижающие уровень артериального давления? Да, нет. Если "Да", то какие?

272. Бывает ли у Вас боль или ощущение дискомфорта в грудной клетке (за грудиной)? Да, нет. Если "Да", то когда и как Вы лечились?

273. Имеете ли Вы избыточную массу тела? Да, нет. Как давно?мес/лет. Вашвес:кг, ростсм.

274. Принимали ли Вы препараты, понижающие уровень липидов? Да, нет. Если

275. Да", то какие и как давно?

276. Объём пищи, съедаемой за день: мало, умеренно, много, избыточно

277. Сколько раз в день Вы употребляете пищу?раз.

278. Ваши любимые/предпочтительные продукты питания:

279. Сколько кусков/чайных ложек сахара Вы употребляете в течение дня?:кусков/чайных ложек.

280. Употребляете в пищевой рацион джем, варенье мед и другие сладости? да, нет.

281. Употребляю редко, часто, ежедневно.

282. Предпочитаете употреблять солёную пищу: да, нет.

283. Какой жир предпочитаете использовать для приготовления пищи? Животный жир (в т.ч. сливочное масло), растительные масла, маргарин.

284. Употребляете ли в пищу яйца: да, нет, икру (рыб): да, нет. Если "Да", тосколько яиц и/или икры Вы съедаете в неделю?яиц, икрыгр.

285. Страдаете ли нарушением обмена углеводов? Да, нет. Если "Да", то чем именно: нарушение толерантности к глюкозе, сах. диабет Й типлибо ЙЙ тип

286. Принимаете ли Вы препараты, понижающие уровень сахара в крови? Да, нет.1. Если "Да", то какие?

287. Страдаете ли заболеванием почек или мочевыводящих путей? Да, нет. Если "Да", токаким и как лечитесь?

288. Страдаете ли заболеванием суставов? Да, нет. Если "Да", то каким и как онопроявляется?

289. Имеются ли у Вас другие хронические заболевания? Да, нет. Если "Да", то какое (какие):

290. Отмечались ли у Вас явления тромбофлебита (флебита)? да, нет. Если "Да", токогда и как Вы лечились?

291. Отмечалось ли у Вас чувство онемения в конечностях: да, нет. Понижение температуры конечностей: да, нет. Боли в конечностях: да , нет. Если "Да", то когда икак Вы лечились?

292. Курите? да, нет. Если "Да", то как часто:раз в день. Как давно:лет.

293. Употребляете ли алкогольные напитки? да, нет. Как часто: каждый день, несколько раз в неделю, несколько раз в месяц, реже, не употребляю.

294. Занимаетесь ли Вы физической культурой или спортом? да, нет. Если "Да", то каким?. Сколько часов/минут в день уделяете физической активности?

295. Предпочитаете ходить пешком или пользоваться транспортом?