Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Метаболический синдром: маркеры индивидуальной предрасположенности, диагностика доклинической стадии, обоснование тактики ведения пациентов

»У.

"ТЯГ

ДМИТРИЕВ Анатолий Николаевич

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: МАРКЕРЫ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ, ДИАГНОСТИКА ДОКЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ, ОБОСНОВАНИЕ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 7 ¿оП

Екатеринбург - 2011

4840417

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Смоленская Ольга Георгиевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Мамедов Мехман Ниязи оглы Ивлева Алла Яковлевна

Постникова Тамара Николаевна

Ведущая организация:

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы

Защита диссертации состоится « 30 » марта 2011 г. в 10 часов на заседании Совета по защите докторских диссертаций Д 208.102.02, созданного при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 620028; г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Росздрава по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, 17, с авторефератом - на сайте ВАК: http://vak.ed.gov.ru

Автореферат разослан« 75 » Февраля 2011 г.

Ученый секретарь

Совета по защите докторских диссертаций

доктор медицинских наук, профессор

Гришина И. Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Актуальность проблемы метаболического синдрома (МС) определяется не только широкой его распространенностью (20-40%) (Ford E.S. et al., 2002; Mancia G. et al., 2007), высоким риском развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) (Hanson R.L. et al., 2002; Schmidt M.I. et al., 2005), артериальной гипертензии (АГ) (Vasan R.S. et al., 2002), коронарной болезни сердца (Eberly L.E. et al., 2006) и XCH (Kenchaiah S. et al., 2002; Ingels-son E. et al., 2006), но и увеличением смертности от ИБС - на 40%, от АГ - в 2,5 - 3 раза, от осложнений СД 2 типа - в 4 раза (Ford E.S., 2005). Столь тревожная картина определяется, в том числе, поздней диагностикой и, следовательно, терапией МС.

Существующие критерии диагностики МС Adult Treatment Panel Ш (ATP III, 2003), AACE (2002) и критерии Международной федерации диабета (IDF, 2005) с поправками на пол и возраст (Cook S. et al., 2003; De Ferranti S.D., 2004; Singh G.K., 2006; Jolliffe C.J., Janssen I., 2007) - инсулинорезистентность или окружность талии > 80 см для женщин, > 94 см для мужчин; ХС ЛГ1НП > 3,0 ммоль/л; артериальная гипертензия: 20-29 лет - АД > 121/79 мм рт.ст.; дислипидемия: 20-29 лет - ТГ > 1,69 ммоль/л и/или ХС ЛПВП < 1,29 ммоль/л для женщин, <1,04 ммоль/л для мужчин; уровень гликемии натощак > 5,6 ммоль/л или нарушение толерантности к глюкозе; гиперурикемия - ориентируют врачей на адекватные уже сформировавшейся патологии действия, в то время как маркеры индивидуальной предрасположенности к МС, критерии диагностики доклинической его стадии и время появления начальных изменений в жизненно важных системах организма, оптимальное для начала профилактических мероприятий и превентивной их терапии, пока не определены, отсутствуют единое понятие термина МС (Guillausseau P.J., 2010), а также удовлетворяющая всех классификация МС (Borch-Johnseti К., Wareham N., 2010; Simmons R.K. et al., 2010). Вместе с тем, появившиеся доказательства возможности обратного развития поражения органов-мишеней, в частности ремоделирования миокарда и диастолической дисфункции левого желудочка (Covan B.R., Yung А.А., 2009), при адекватном воздействии на ранние этапы формирования кластера патологических процессов при МС, указывают перспективное направление научного поиска - установление объективных критериев предрасположенности к МС и диагностики преморбидной его стадии, необходимых для определения оптимального времени начала профилактических мероприятий и пре-

венгивной терапии. Существующие проблемы и необходимость поиска путей их решения и определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Установить маркеры индивидуальной предрасположенности к МС, критерии диагностики доклинической его стадии, сформулировать новую концепцию понятия МС и тактики ведения пациентов группы повышенного риска.

Задачи исследования:

1. Установить распространенность избыточного абдоминально-висцерального отложения жира (ЖСКТ) среди молодых людей с нормальными значениями ОТ и ИМТ и особенности взаимосвязей избыточной ЖСКТ и традиционных показателей абдоминального ожирения (ОТ, ИМТ) с лабораторными составляющими МС для обоснования значимости избыточной ЖСКТ для диагностики доклинической (преморбидной) стадии МС.

2. Выделить совокупность элементов дерматоглифической картины, свойственную пациентам с МС («метаболический морфогенотип»), как маркера индивидуальной предрасположенности к МС.

3. Установить особенности экзо- и эндокринной функции поджелудочной железы пациентов с МС и характер морфо-функциональных изменений на разных стадиях его развития в эксперименте.

4. Показать связь структурно-функциональных изменений поджелудочной железы с метаболическими и сосудистыми нарушениями при разных степенях ожирения в эксперименте.

5. Оценить структурно-функциональные параметры сердца на разных стадиях развития МС и особенности корреляционных отношений структурно-функциональных параметров сердца с избыточной ЖСКТ, антропометрическими и лабораторными составляющими МС на разных стадиях его развития

6. Оценить состояние показателей микроциркуляции на разных стадиях развития МС, их взаимосвязи с уровнем гликозилированного гемоглобина (НЬА1с) и структурно-функциональными параметрами сердца для обоснования стадийности развития МС.

7. Сформулировать концепцию понятия МС, установления индивидуальной предрасположенности, диагностики доклинической его стадии и тактики ведения групп повышенного риска.

Научная новизна

Сформулирована новая концепция понятия МС, установления индивидуальной предрасположенности, диагностики доклинической его стадии и тактики ведения пациентов.

Результаты исследования с использованием официально признанного в классической генетике метода - медицинской дерматоглифики - позволили впервые установить совокупность элементов дерматоглифической картины, тесно коррелирующую с совокупностью антропометрических и лабораторных параметров МС, предлагаемую в качестве маркера индивидуальной предрасположенности к МС («метаболический мор-фогенотип») и основы для формирования групп повышенного риска по развитию МС из практически здоровых молодых людей.

Предложен новый принцип классификации стадий МС, базирующийся на определении жировой составляющей композиции тела (ЖСКТ) и уровня гликозилиро-ванного гемоглобина (НЬА1с) - Патент № 2321354 Российская Федерация, «Способ диагностики стадий метаболического синдрома» / Дмитриев А.Н., Сарапульцев П. А., Трельская Н.Ю.; заявл. 21.04.2006; опубл. 10.04.2008 // Изобретения. Полезные модели : офиц. бюл. - М.: ФИПС, 2008 .- № 10.

Установлена высокая теснота связей избыточной ЖСКТ молодых людей, имеющих нормальные значения окружности талии и индекса массы тела, с антропометрическими и лабораторными параметрами МС, послужившая основанием рассматривать избыточную ЖСКТ в качестве простого в исполнении и надежного критерия диагностики доклинической его стадии у лиц данной категории (Положительное решение «Роспатента» от 23.07.10 о выдаче патента на изобретение: «Способ биоимпедансного выявления предиктора (предвестника) метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа у молодых людей с нормальной массой тела» Дмитриев А.Н., Футерман Е.М., ЯкушеваМ.Ю. [и др.]; заявл. 20.07.2008).

Доказано, что структурно-функциональные сердечно-сосудистые и панкреатические нарушения развиваются ещё на «нормогликемической» стадии МС, инициируются избыточной ЖСКТ и при присоединении сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) склонны к прогрессированию.

Предлагается рассматривать повышенную инкрецию проинсулина напряженно функционирующими р-клетками как функциональную составляющую инсулиноре-зистентности, а выявленные дегенеративные изменения ацинарных клеток и клеток

эпителия протоков - потенциальной основой снижения возможностей их трансдиф-ференцировки в р-клетки и условием, способствующим развитию СД 2 типа.

Практическая ценность работы

Использование дерматоглифических маркеров индивидуальной предрасположенности к МС («метаболического морфогенотипа») позволит формировать из практически здоровых молодых людей группу повышенного риска и обосновать сроки начала профилактических мероприятий.

Доказательства наиболее сильной взаимосвязи ЖСКТ с величиной АД, лабораторными составляющими МС и структурно-функциональными изменениями сердца и микрососудов дадут практическим врачам критерий диагностики доклинической стадии МС (избыточная ЖСКТ) и послужат обоснованием необходимости раннего начала его профилактики и превентивной терапии.

Дополнение классификации МС стадиями, дифференцирующимися по величине ЖСКТ и НЬА 1с, позволит объективизировать показания к превентивной (анти-гипергликемической) терапии МС.

Алгоритм ранней диагностики МС и тактики ведения таких пациентов в условиях поликлиники позволит упорядочить действия врачей первичного звена, повысить эффективность профилактики МС и ассоциированных с ним висцеральных поражений и СД 2 типа и, тем самым, улучшить качество и продолжительность жизни пациентов.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Российской конференции эндокринологов (Санкт-Петербург, сентябрь 2003), 12th European congress on Obesity (Helsinki, 2003. May 29 - June 1), на 5 съезде ВНОГР (Москва, 5-6 февраля 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 30.10 -3.11.2006), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 24-27мая2008 г.), Региональной конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 19 февраля 2008), IV Всероссийском съезде физиологов с международным участием (Екатеринбург, 2009), II Международном конгрессе по сахарному диабету (Москва, 2009 г.), 11 Конгрессе Средиземноморской группы по изучению диабета (Malta, 24-25 April 2009), Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009), XIV Международном конгрессе по реабилитологии в медицине и иммунореабилитации (Тель-Авив, Израиль, 17-20 октября 2009), I Евразийском конгрессе кардиологов (Астана, 2009), Всероссийской конференции «Сер-

дечная недостаточность-2009». (Москва, 14-15 декабря 2009), научно-практической конференции, посвященной 90-летию Окружного военного клинического госпиталя № 354 (Екатеринбург, 18 февраля 2010), Ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 25 февраля 2010 г.), V Всероссийском диабе-тологическом конгрессе (Москва, 23-26 мая 2010 г.), на расширенном заседании кафедры внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО УГМА (Екатеринбург, 12 октября 2010) и на заседании научной проблемной комиссии по внутренним болезням ГОУ ВПО УГМА Росздрава (3 ноября 2010).

Публикации

По материалам исследования опубликовано 58 научных статей, в том числе 25 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ для публикации материалов докторских диссертаций.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций (включая алгоритм выявления предрасположенности к МС, диагностики доклинической его стадии и тактики ведения пациентов группы повышенного риска), списка использованной литературы из 141 отечественной и 376 зарубежных работ, приложения (14 рисунков и 3 акта внедрения результатов исследования в учебный процесс).

Текст диссертации изложен на 315 страницах машинописи и иллюстрирован 88 таблицами и 30 рисунками.

Положения, выносимые на защиту:

1. Избыточная жировая составляющая композиции тела (ЖСКТ) выявляется у большинства молодых людей с нормальными значениями ИМТ и ОТ, ассоциируется с наследственной предрасположенностью к компонентам МС и, находясь в более тесной связи с лабораторными составляющими МС, может рассматриваться в качестве критерия диагностики доклинической (преморбидной) стадии МС.

2. Совокупность элементов дерматоглифической картины, характерная для молодых людей с увеличенной ЖСКТ при нормальных значениях ОТ и ИМТ и для пациентов с полным МС (СД 2 типа), находится в тесной взаимосвязи с антропометрическими и лабораторными его компонентами, что позволяет рассматривать её в качестве маркера индивидуальной предрасположенности к развитию МС и СД 2 типа.

3. Панкреатические нарушения (преимущественно гипофункциональные) появ-

ляются на «нормогликемической» стадии МС, тесно связаны как с антропометрическими параметрами, типами ГЛП, так и с состоянием регионарного кровообращения.

4. Причиной структурно-функциональных панкреатических нарушений являются внутриорганные метаболические и сосудистые расстройства, ведущие к снижению восстановительных реакций биосинтеза и, возможно, снижение пула структурных белков вследствие увеличенной экскреции прозимогена и инкреции проин-сулина усиленно функционирующими панкреоцитами.

5. Структурно-геометрические и функциональные изменения сердца развиваются на «нормогликемической» стадии МС, а с присоединением СД 2 типа усугубляются прогрессирующим нарушением геометрии ЛП и ЛЖ и нарастающим снижением диа-столической, насосной и сократительной функции ЛЖ.

6. Выраженность изменений структуры и функции сердца у пациентов с «нормогликемической» стадией МС в наибольшей степени связана с ЖСКТ, а при СД 2 типа - с инсулинорезистентностью, гипергликемией и уровнем НЪА1с.

7. Микроциркуляторные расстройства появляются на «нормогликемической» стадии МС, при присоединении СД 2 типа усугубляются необратимым снижением интенсивности кровотока и взаимосвязаны как с компонентами МС, так и со структурно-функциональным состоянием сердца.

8. Ранняя диагностика нарушений углеводного обмена должна базироваться на определении уровня гликозилированного гемоглобина (НЬА1с), предлагаемого, наряду с избыточной ЖСКТ, в качестве одного из критериев при определении стадии МС.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Диссертационная клинико-экспериментальная работа выполнена на базе кафедры внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии (зав. - д.м.н., проф. Смоленская ОХ.) и ЦНИЛ ГОУ ВПО УГМА Росздрава (зав. - д.м.н., проф. Липатов Г.Я.). Дерматоглифический раздел исследования выполнен при непосредственном участии д.м.н. Якушевой М.Ю. - ведущего научного сотрудника Института иммунологии и физиологии УрО РАН, (директор - академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Черешнев В.А.), нашедшем отражение в совместных научных публикациях.

Объекты исследования

В соответствии с целью и поставленными задачами в одномоментное сравнительное исследование были включены 1100 пациентов: 458 практически здоровых

молодых людей с нормальными значениями ОТ и ИМТ в возрасте 18-25 лет, 262 пациента с «нормогликемическим» MC, 91 тучный пациент 39-49 лет с MC и СД 2 типа продолжительностью до 10 лет, в стадии компенсации по углеводному обмену, без клинических признаков осложнений и клинически значимых признаков сопутствующей патологии на момент обследования, 289 практически здоровых лиц сопоставимого пола и возраста - группа контроля, в том числе 80 - сопоставимых по возрасту и полу с больными СД 2 типа (группа «дерматоглифического контроля» для пациентов с СД 2 типа).

Экспериментальный раздел работы выполнен на 42 нелинейных белых крысах: 31-е экспериментальной моделью MC (модификация модели Sevilla L., 1999), 11 - контрольная группа.

Методы исследования

1. В клиническом разделе

а) Общеклинические,

б) Специальные

✓ лабораторные (обследование женщин проводились в 1 фазе менструального цикла), выполнены в Центре клинической и лабораторной диагностики г. Екатеринбурга (директор - д.м.н., профессор Бейкин Я.Б.):

- ОПТ (кроме больных СД 2 типа), ИРИ, С-пептид, НОМА-ER, HbAlc,

- исследование панкреатического секрета в дуоденальном аспирате.

S инструментальные

- определение ЖСКТ (BF 306, Omron - Япония),

- холтеровское мониторирование ЭКГ,

- Эхо-КГ,

- компьютерная биомикроскопия конъюнктивы,

- реография поджелудочной железы (по В.А.Козлову),

- дерматоглифическое исследование аппаратно-программным комплексом ЗАО «Папиллон» (г. Миасс - Россия).

2. В экспериментальном разделе (выполнен при активном участии ст. н. с.

ЦНИЛ ГОУ ВПО УГМА Росздрава, к.м.н. Бродской И.К. и ст. лаборанта

Кунгуровой С.И.):

а) светооптическая и электронная микроскопия препаратов из ткани поджелудочной железы с морфометрией структурных её элементов;

б) гистохимическое исследование (окраска на зимоген по Гейденгайну, на нуклеиновые кислоты по Браше и Фсйлыену с соответствующими контролями; определение активности Гл-6-ФДГ, МДГ, ЛДГ, СДГ, НАД*Н2-ДГ,ЦХО).

Статистическая обработка материала проведена с использованием пакета прикладных программ "Statistica" (версия 6.0), SPSS (версия 17.0).

Нормальность распределения данных проверялась дескриптивными методами и с применением критерия согласия распределений Шапиро-Уилкса. Значения всех изучаемых переменных имели распределение близкое к нормальному. Непрерывные величины были представлены в виде медианы и 25 и 75 процентилей (Me, 25^75%), для статистической обработки были использованы непараметрические критерии. Достоверность корреляции определялась с помощью рангового коэффициента Спирмена. Для исключения ложных корреляций использовались частные коэффициенты корреляций. Определение статистической значимости различий непрерывных величин проводилось с использованием U-критерия Манна-Уитни. При сравнении дискретных переменных использовался критерий х2 Пирсона с коррекцией по Йетсу. Значимость различий частот в группах оценивалась с помощью критерия у\ Для определения интенсивности линейной взаимосвязи независимой и зависимой переменных, с учётом влияния других переменных, построения моделей прогнозирования независимых переменных с учетом изменения зависимых применялся метод пошаговой множественной линейной регрессии. Достоверный уровень значимости определялся при значении р < 0,05, в том числе и для критерия Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общая характеристика обследованных лиц

Обследованные молодые люди были сопоставимы по полу, возрасту, характеру и качеству питания, а также по уровню физических нагрузок. Лица основной группы характеризовались лишь избыточной ЖСКТ(ЖСКТже„ = 26% против 14,59% в контрольной группе, р = 0,0001; ЖСКТмуж. = 19,3% против 13% в контрольной группе, р = 0,002), а группа сравнения (с неполным МС) - более высокими значениями ЖСКТ (ЖСКТ^н = 30,77%, р =

и

0,02; ЖСКТму*. = 24,8%, р = 0,04) и величин ряда традиционных антропометрических (ИМТжс,, = 23,2 кг/мг, р = 0,016; ИМТ^ = 25 кг/м2, р = 0,148; ОТжен = 76,3 см, р = 0,026; ОТщж = 84 см, р = 0,019) и лабораторных показателей, характерных для МС (табл. 1-2).

Избыточная ЖСКТ выявлена у 63,8% молодых женщин и у 53,78% молодых мужчин с нормальными значениями антропометрических показателей, включая ИМТ, и ассоциировалась с наследственной предрасположенностью к ожирению (у 73,4% и 48,7% соответственно), к СД 2 типа (у 41,3% и 23,5%), прослеживавшейся преимущественно по материнской линии, а также к АГ (у 51% и 45,6%), к дислипвдемии (у 37,2% и 25,8%) и к нескольким компонентам МС одновременно - у 41,3% и 23,5% соответственно.

Таблица 1

Характеристика лабораторных показателей обследованных молодых женщин

N. Группы Признаки N. Группа К (контрольная), п = 70 Группа 1 (основная) с высокой ЖСХГ, п = 110 Группа 2 (сравнения) с неполным МС, п = 40 Р (к-1) Р (к-2) Р (1-2)

хс, ммоль/л 3,88 (3,38+4,14) 4,21 (3,79+4,68) 4,67 (4,2+5,49) 0,132 0,008* 0,036*

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,45 (1,02+1,7) 1,39 (1,00+1,62) 0,92 (0,78+1,21) 0,055 0,015* 0,041*

ХС ЛПНП, ммоль/л 1,15 (1,02-1,37) 2,16 (1,92+2,73) 3,1 (2,31+3,44) 0,059 0,001* 0,01*

ТГ, ммоль/л 0,7 (0,6+0,87) 0,82 (0,73+1,72) 1,7 (0,95+2,38) 0,083 0,02* 0,061

Глюкоза, ммоль/л 4,89 (3,6+5,0) 4,92 (4,1+5,37) 5,2 (4,9+5,9) 0,112 0,012* 0,079

ИРИ, мМЕАмл 4,24 (1,37+5,36) 6,63 (4,86+12,14) 11,07 (7,4+14,67) 0,067 0,023* 0,151

НЬА1с, % 4,9 (4,1+5,5) 5,3 (4,41+5,9) 5,66 (4,7+6,4) 0,119 0,018* 0,093

Моч. к-та, мкмоль/л 218,6 (128,4+278,3) 235,1 (144+337) 240,1 (152,0+358,0) 0,320 0,127 0,357

С-пептид, иг/мл 1,4 (0,79+2,2) 1,52 (0,97+2,47) 3,13 (1,81+3,8) 0,712 0,01* 0,012*

НОМА-1Я U7 (0,55+2,1) 1,35 (0,97+2,25) 3,34 (2,1+5,86) 0,413 0,004* 0,036*

Подобные изменения изучавшихся показателей отмечались и среди зрелых пациентов с МС, усугубляясь возрастом, степенью и длительность абдоминального ожирения.

Таблица 2

Характеристика лабораторных показателей обследованных молодых мужчин

N. Группы Признаки4^ Группа К (контрольная), в = 110 Группа 1 (основная) с высокой ЖСКТ, п = 90 Группа 2 (сравнения) с неполным МС п = 38 Р (к-1) Р (к-2) Р (1-2)

хс, м моль/л 3,77 (3,38-4,09) 4,7 (4.0+5,1) 4,9 (4,31+5,36) 0,015* 0,001* 0,01*

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,27 (1,1+1,43) 1,14 (1,05+1,3) 0,87 (0,72+1,1) 0,111 0,001* 0,004*

ХСЛПНП, ммоль/л 1,8 (1,7-2,55) 2,6 (2,05+3,28) 3,48 (2,9+3,86) 0,069 0,001* 0,04*

ТГ, ммоль/л 0,65 (0,6-Ю,95) 1,4 (0,86+1,95) 2,1 (1,86+3,16) 0,164 0,0031* 0,02*

Глюкоза, ммоль/л 4,3 (3,6+4,7) 4,9 (4,55+5,24) 5,0 (4,49+5,30) 0,244 0,062 0,188

ИРИ, мМЕ/мл 6,53 (4,73+8,52) 8,28 (5,48+9,29) 9,18 (6,65+12,29) 0,075 0,071 0,229

НЬА1с, % 5,1 (4,2+5,3) 5,15 (4,5+5,5) 5,7 (5,35+6,3) 0,319 0,018* 0,240

Моч. к-та, мкмоль/л 210,0 (185,0+247,0) 222,0 (192,0+265,0) 242,0 (231,0+281,5) 0,405 0,078 0,178

С-пептид, нг/мл 1,2 (1,0+1,5) 1,28 (1,08+2,34) 3,22 (2,15+4,4) 0,402 0,001* 0,075

НОМА-Ш 1,33 (0,65+1,9) 1,53 (0,91+2,1) 2,71 (2,36+3,07) 0,143 0,015* 0,059

Связь ЖСКТ с антропометрическими и лабораторными составляющими МС

Избыточная ЖСКТ у 43% молодых мужчин и у 28% женщин сочеталась с нарушениями липидного (повышение уровня ТГ, ЛПНП при более низких значениях ЛПВП) и углеводного обмена (достоверно более высокие, чем в контроле, значения гликемии натощак, НЬА1с, С-пептида и НОМА-Ш, сочетавшиеся с НТГ), позволившими трактовать эти случаи как неполный МС. Более высокие значения НОМА-Ш. и уровня ТГ в группе лиц с неполным МС свидетельствуют о раннем формировании ин-сулинорезистентности и переходе на использование альтернативного энсргосубстрата (ТГ) и указывают на тяжесть рано развивающихся при МС обменных нарушений (И.И.Дедов с соавт., 2006). Логично полагать, что выявленное у этих пациентов увеличение уровня С-пептида с одновременной тенденцией к гиперинсулинемии является отражением функционального перенапряжения р-клеток и повышения инкреции про-

инсулина - основы уменьшения пула структурных белков и, соответственно, дистрофии р-клеток поджелудочной железы.

Вклад ЖСКТ в формирование метаболических нарушений характеризовался у молодых мужчин инициированием преимущественно атерогенной дислипидемии (повышение ХС, ЛПНП, ТГ, снижение ЛПВП), а у женщин - более выраженными изменениями показателей углеводного обмена (увеличение инсулинорезистентности и гликозилирования гемоглобина), указывающими на существенно большую предрасположенность женщин к развитию СД 2 типа, а мужчин - к атеросклерозу.

Исследование корреляционных отношений ЖСКТ с величиной АД (включая модель множественной пошаговой линейной регрессии), традиционными антропометрическими и лабораторными составляющими МС подтвердило указанную выше особенность обменных нарушений и показало преимущественную роль ЖСКТ в развшпи соответствующих патологических процессов, как у женщин, так и у мужчин (табл. 3-5).

Таблица 3

Факторы, определяющие формирование САД и ДАД у молодых людей с высокой ЖСК'Г

АД диаст. Модель К влияния В Р Р

Модель 1 (параметры ожирения, углеводного, пури нового обмена, возраст) ЖСКТ 0,798 0,577 0,001

АД сист. ЖСКТ Мочевая кислота 0,654 0,032 0,377 0,341 0,029 0,047

Примечание: Р - фактор максимального влияния; В - нестандартизованный коэффициент уравнения регрессии; р - стандартизованный коэффициент уравнения регрессии; р - статистическая значимость коэффициента регрессии.

Установленная взаимосвязь ЖСКТ с антропометрическими и лабораторными параметрами МС может свидетельствовать об эндокринной активности висцеральной жировой ткани, секретирующей адииокины, влияющие на чувствительность тканей к инсулину (резистин, снижающий инсулиноопосредованный захват глюкозы клетками, а также ретинолсвязывающий белок 4 (ЯВР4), являющийся переносчиком ретинола, необходимого для нормальной работы внутриклеточных рецепторов гормонов; адипо-нектин, повышающий захват глюкозы мышцами и снижающий её синтез в печени).

Большая сила взаимосвязей компонентов МС с ЖСКТ, а не с ИМТ, согласуется с теорией Bays Н. с соавт. (2006 г.) о наличии у пациентов с МС «адипозопатии» (нарушения функции жировой ткани), сопровождающейся увеличением эндокринной активности адипоцитов.

Таблица 4

Корреляционные связи лабораторных и антропометрических показателей в группах обследованных молодых женщин

Группы Параметрь1\ Группа 1 (основная) с высокой ЖСКТ (п -110) Группа 2 (сравнения) с неполным МС (п = 40)

ЖСКТ ОТ ОТЮБ штела ИМТ ЖСКТ ОТ ОТ/ОБ m тела ИМТ

Глюкоза 0,388 0,453 0,223 0,461 0,422 0,492 0,467 0,435 0,497 0,582

0,05 0,087 0,145 0,029 0,015 0,017 0,053 0,069 0,038 0,04

HbAlc 0,550 0.439 0,578 0,436 0,338 0,631 0,564 0,834 0,256 0,937

0,04 0,05 0,241 0,091 0,211 0,014 0,028 0,141 0,261 0,178

С-пет-ид 0,379 0,419 0,523 0,367 0,564 0,754 0,566 0,529 0,485 0,379

0,011 0,025 0,06 0,01 0,001 0,04 0,027 0,01 0,037 0,011

ХС ЛПВП -0,515 -0,686 -0,664 -0,495 -0,365 -0,635 -0,766 -0,055 -0,587 -0,466

0,079 0,031 0,01 0.042 0,022 0,041 0,006 0,004 0,023 0,055

ХС 0,544 0,543 0,442 0,366 0,503 0,633 0,552 0,432 0,418 0,519

0,001 0,02 0,074 0,017 0,03 0,001 0,003 0,04 0,003 0,023

лпнп 0,346 0,378 0,372 0,413 0,433 0,569 0,338 0,559 0,572 0,458

0,042 0,066 0,058 0,011 0,24 0,03 0,05 0,011 0,022 0,013

ТГ 0,612 0,339 0,543 0,492 0,444 0,473 0,582 0,664 0,612 0,532

0,058 0,118 0,151 0,071 0,117 0,01 0,034 0,056 0,033 0,027

Мочевая к-та 0,553 0,710 0,392 0.811 0.548 0,632 0,910 0,362 0,811 0,548

0,079 0,11 0,089 0,61 0,54 0,001 0,001 0,01 0,002 0,002

Примечание. В первой строке каждого из показателей представлено значение г, а во второй - статистически значимые величины р (*) - р <0,05; (**) - р<0,0)

Значимость ЖСКТ как критерия диагностики преморбидной стадии МС у молодых людей с нормальными значениями ОТ и ИМТ подтверждена расчетными величинами чувствительности (93%) и специфичности (100%). Более того, выявленные и стабильно сохраняющиеся на разных этапах формирования МС тесные корреляционные отношения ЖСКТ с параметрами углеводного обмена, а ОТ - преимущественно с показателями липидного и пуринового обмена, свидетельствуют о различной прогностической их значимости: ЖСКТ - как вероятного предвестника развития СД 2 типа, преимущественно у женщин, а ОТ - атеросклероза и подагры, преимущественно у мужчин.

Корреляционные связи лабораторных и антропометрических показателей в группах обследованных молодых мужчин

Группы Параметры ^ Группа 1 (контрольная) с высокой ЖСКТ (п = 90) Группа 2 (сравнения) с неполным МС (п ~ 38)

ЖСКТ от т тела имт ЖСКТ от ОТ/ОБ ш тела имт

Глюкоза 0.416 0,339 0,574 0,421 0,427 0,496 0,535 0,649 0.569

0,069 0,114 0,143 0,72 0,04 0,045 0,064 0,001 0,06

НЬА1с 0,523 0,448 0,643 0,398 0,489 0,471 0,552 0,725 0,662

0,266 0,066 0,08 0,121 0,038 0,049 0,101 0,116 0.432

С-пепгид 0,553 0,394 0,449 0,371 0,564 0,454 0,538 0,829 0,742

0,071 0,25 0,055 0,077 0,01 0,04 0,069 0,01 0,038

хс лпвп -0,437 -0,603 -0,456 -0,662 -0,585 -0,587 -0,452 -0,337 -0,611

0,228 0,02 0,017 0,069 0,04 0,001 0,014 0.027 0,034

хс 0,623 0,378 0,806 0,584 0,734 0,634 0,502 0,852 0,774

0,01 0,022 0,02 0,037 0,001 0,0012 0,034 0,001 0,026

лпнп 0,602 0,449 0,543 0,399 0.547 0,569 0,478 0,598 0,536

0,038 0,058 0,05 0,077 0.002 0,03 0,046 0,003 0,042

тг 0,557 0,446 0,586 0,522 0,579 0,553 0,499 0,773 0,642

0,033 0,018 0,041 0,021 0,003 0,001 0,042 0,036 0,029

Мочевая кислота 0,433 0,589 0,436 0,357 0,645 0,531 0,472 0,643 0,432

0,156 0,23 0,067 0,069 0,032 0,017 0,001 0,001 0,04

Установление совокупности элементов дерматоглифической картины («метаболического морфогенотипа») как маркера наследственной предрасположенности к метаболическому синдрому

Для установления маркеров наследственной предрасположенности мужчин и женщин к МС был выбран дерматоглифический метод, доступный и широко использующийся в качестве скринингового в медико-генетических исследованиях.

Исследованием корреляционных отношений 61 элемента дерматоглифической картины с каждым из антропометрических параметров МС установлены взаимосвязи, характерные и для пациентов с СД 2 типа и для молодых людей с избыточной ЖСКТ (табл. 6, табл. 7).

Обращает внимание (табл. 6), что терявшаяся у женщин с СД 2 типа корреляционная связь 1 и 6 дсрматоглифического элементов с ИМТ, равно как 5 - с массой тела и 4, 5 - с ОТ, сопровождалась появлением связи 4,6 и 7 элементов с ЖСКТ. Это может указывать на эпигенетическую трансформацию элементов гребневой кожи под влиянием усугубляющихся при СД 2 типа обменных нарушений, в развитии которых, по-видимому, определенную роль играет жировая ткань и секретируемые ею адипокины.

Взаимосвязь антропометрических параметров и дерматоглифических элементов у женщин

— Антропометр, показ. Дерматоглиф. элем. " ------- Женщины с СД 2 типа (п = 42) Женщины с избыт. ЖСКТ (п = 42)

же ИТ ш тела имт от ЖСКТ ш тела ИМТ ОТ

1. Гребневой счет на 3 пальце ПР 0,321«« 0,229« 0,220 0,271* 0,391* 0,411** 0,369* 0,406**

0,001 0,046 0,055 0,017 0,038 0,0047 0,018 0,003

2. Ладонный гребневой счет аЬ ПР 0,254* 0,325«* 0.251* 0,235* 0,047 0,408** 0,267* 0,261*

0,026 0,004 0,028 0,040 0,703 0,0008 0,027 0,043

3. Гребневой счет на 3 пальце ЛР 0,419*» 0,344«* 0,281* 0,356" 0,306* 0,345* 0,264* 0,369*

0,004 0,002 0,013 0,001 0,010 0,038 0,012 0,043

4. Ладонный гребневой счет ей ПР 0,337** 0,234* 0,222 0,210 0,386* 0,378* 0,294 0,311*

0,002 0,041 0,053 0,068 0,039 0,041 0,427 0,017

5. Характер рисунка на 3 п. ПР 0,275* 0,259* 0,235* 0,162 0,407* 0,359 0,059 0,388*

0,016 0,024 0,041 0,162 0,01 0,488 0,189 0,03

6. Направление окончания ГЛЛ С ПР 0,274* 0,113 0,217 0,208 0,005 0,259* 0,364*« 0,036

0,017 0,332 0,06 0,072 0,968 0,033 0,004 0,791

7. Характер рисунка на гипотснаре ЛР 0,389«* 0,345** 0,414** 0,367*« 0 0,321** -0,046 -0,187

0,001 0,002 0,0001 0,001 0,997 0,008 0,727 0,167

Примечание. ГЛЛ - главная ладонная линия, ПР - правая рука, ЛР- левая рука. ОГС - общий гребневой счет, СГС -суммарный гребневой счет. В первой строке каждого из показателей представлено значение г, а во второй - статистически значимые величины р (*) - р <0,05; (**) - р< 0,01

Таблица 7

Взаимосвязь антропометрических параметров и дерматоглифических элементов у мужчин

-------------Антропометр, показ. Дерматоглиф. элем. " —- Мужчины с СД 2 типа (п = 28) Мужчины с избыт. ЖСКТ (п = 30)

ЖСКТ ш тела ИМТ ог ЖСКТ штела ИМТ ОТ

1. Гребневой счет на 3 пальце ПР 0,248* 0.469** 0,500*« 0,413* 0,501** 0,104 0,143 0,095

0,018 0,008 0,004 0,023 0,005 0,627 0,467 0,655

2. Гребневой счет на 5 пальце ПР 0,294 0,501** 0,449« 0,395* 0,670** 0,373 0,386* 0,310

^0,113 0,004 0,012 0,030 0,005 0,071 0,042 0,139

3. Гребневой счет на 1 пальце ЛР 0,256* 0,391* 0,428* 0,356 0,441* 0,526«* 0,335 0,493«

0,040 0,032 0,018 0,053 0,047 0,003 0,287 0,396

4. Гребневой счет на 5 пальце ЛР 0,507** 0,764** 0,716«* 0,701*« 0,670*« 0,373 0,386« 0,310

0,004 0,003 0,004 0,003 0,001 0,071 0,042 0,139

5. Ладонный гребневой счетс<1 ЛР 0,121 0,452* 0,414« 0,412* 0,337 0,680** 0,588«« 0,742"

0,521 0,012 0,023 0,023 0,079 0,0002 0,001 0,003

6. Характер рисунка на 1 п. ПР 0,380* 0,562** 0,563«* 0,536** 0,556** 0,605 •• 0,274 0,601««

0,038 0,001 0,001 0,002 0,0004 0,0006 0,200 0,003

7. Направление окончания ГЛЛ Э ЛР 0.280* 0,492*« 0,338 0,421* 0,496** 0,531** 0,530«* 0,485*

0,033 0,005 0,067 0,020 0,007 0,007 0,003 0,016

Логично полагать, что появлявшаяся при СД 2 типа у мужчин (табл. 7) связь ОТ с гребневым счетом на 3 и 5 пальцах ПР, а также на 5 пальце ЛР (при одновремен-

ной утрате связи ЖСКТ с гребневым счетом на 5 пальце ПР), косвенно свидетельствует об отличном от женщин характере обменных нарушений на заключительной стадии формирования МС (атеросклеротической их направленности, установленной при изучении корреляционных отношений ОТ с лабораторными составляющими МС), также сказывающихся на структуре элементов гребневой кожи.

Выявленные многочисленные достоверные корреляции дерматоглифических элементов с лабораторными параметрами МС у женщин с СД 2 типа свидетельствуют о наличии значимой взаимосвязи уровней ИРИ, гликемии натощак, холестерина, ТГ, ЛПНП и НОМА Ж с величиной гребневого счета (общего и суммарного), с характером рисунков на пальцах правой и левой руки, между 3 и 4 пальцами правой руки и на гипотенаре левой руки (табл. 8).

Таблица 8

Корреляционные связи дерматоглифических элементов с лабораторными показателями у женщин с СД 2 типа (п = 42)

......показ Дерматогл. ">Л1мГ.......~ - . глюкоза НЬА1с С-пептид ПРИ нома-ш хс лпнп ТГ

Гребневой счет на 3 пальце ПР 0,364»* -0,001 -0,075 0,185 0,362** 0,192 0,191 -0,039

0,001 0,987 0,514 0,108 0,001 0,095 0,097 0,737

Гребневой счет на 4 пальце ПР 0,305** -0,066 -0,087 0,263* 0,415** 0,084 0,222 -0,059

0,007 0,574 0,454 0,021 0,0001 0,469 0.053 0,611

Гребневой счет на 5 пальце ПР 0,241* -0.173 0,098 0,276* 0,490** 0,143 -0.039_ 0,145

0,035 ■ 0,138 0,399 0.015 0,256 0,215 0,734 0,210

ОГС на всех пальцах ПР 0,339** -0,107 0,023 0,309** 0,431** 0,248* 0,177 0,032

0,002 0,362 0,841 0,006 0,0001 0,030 0,124 0,777

Гребневой счет на 1 пальце ЛР 0,261* -0,142 0,036 0,288* 0,315** 0,276* 0,214 -0,053

0,022 0.226 0,754 0,011 0,005 0,015 0,062 0,646

Гребневой счет на 3 пальце ЛР 0.334** -0,042 -0,096 0,284* 0,320** 0.241* 0,265* 0,016

0,003 0,721 0,407 0,012 0.004 0,036 0,020 0,888

Гребневой счет на 4 пальце ЛР 0,109 -0,156 -0,190 0,393** 0,312** 0,277* 0,252* 0,24 1 *

0,345 0,183 0,099 0,0004 0,006 0,015 0,028 0,035

Гребневой счет на 5 пальце ЛР 0,201 0.277* -0,121 0,287* 0,395** 0,255* 0,183 0,104

0,077 0,016 0,295 0,011 0,0004 0,026 0.112 0,368

ОГС на всех пальцах ЛР 0,284* -0,192 -0,126 0,342** 0,347** 0,411** 0,333** -0,0007

0,012 0,101 0,274 0,002 0,002 0,0002 0.003 0,994

СГС на всех пальцах ПР «ЛР 0.320** -0,204 -0,055 0,331** 0.382** 0,350** 0.290* 0,023

0.004 0.080 0,634 0,0034 0,0006 0,0019 0,011 0,842

Характер рисунка на 4 пальце ПР 0.205 -0.17 -0,053 0,216 0,298** 0,286* 0.151 0,231*

0,076 0,148 0,65 0,061 0,009 0,012 0,192 0,045

Направление окончания ГЛЛСПР 0,281* -0,155 0,448** 0,006 0,088 -0,069 -0,155 0,098

0,014 0.187 0,001 0,959 0,452 0,554 0,182 0,398

Хар-р рисунка в зоне между 3 и 4 п. ПР 0,349** -0,202 0,532" 0,09 0,139 -0,029 -0,108 0,106

0,002 0,084 0,001 0,442 0,232 0,801 0,355 0,362

Характер рисунка на 2 пальце ЛР 0,251* -0,196 -0,119 0,139 0.294** 0,236* 0,265* -0,088

0,029 0,095 0,306 0,232 0,01 0,04 0,021 0,448

Характер рисунка на 4 пальце ЛР 0,284* 0,234* 0,055 0,285* 0,356** 0,19 0,123 0,219

0,013 0.045 0,635 0,013 0,002 0,1 0,288 0,057

Характер рисунка на 5 пальце ЛР 0,008 0,008 0,213 0,347** 0.383** -0,163 -0,173 0,249*

0,943 0.949 0,064 0,002 0,001 0,16 0,136 0,03

Характер рисунка на гипотенаре лр 0,280* -0,102 0,104 0,071 -0,1 0,224 0,051 0,297**

0,014 0,389 0,371 0,543 0,391 0,052 0,66 0,009

Меньшее число таких взаимосвязей у женщин с высокой ЖСКТ (табл. 9) указывает на то, что углубляющиеся в процессе формирования СД 2 типа метаболические нарушения сопровождаются появлением новых элементов дерматоглифической картины. Последнее может свидетельствовать о ранее не обсуждавшейся возможности эпигенетического воздействия обменных нарушений «диабетического типа» на рисунок гребневой кожи женщин, который отдельными элементами становится похожим на дерматоглифи-ческую картину мужчин с СД 2 типа.

Таблица 9

Корреляционные связи между дерматоглифическими элементами и лабораторными показателями у молодых женщин с высокой ЖСКТ (п = 42)

Лабораторные показ. Дерматоглиф. элем. ..... Глюкоза НЬА1с ИРИ С-пептид НОМАМИ хс ЛПНП лпвп

Величина угла з1с! ПР -0.191 -0,096 0,265* 0,430** 0,293* 0,045 0,159 0,181

0,117 0,419 0,02» 0,0002 0,015 0,713 0,193 0,137

Направление окончания ГЛЛ О ПР 0,087 -0.108 -0,042 -0,088 0,055 0,442" 0,488** -0,015

0,482 Г079 0,733 0,478 0,656 0,0002 0,0001 0,905

Направление окончания ГЛЛ С ПР 0,193 0,201 0,026 -0,19 0,203 0,367'* 0,344" -0,023

0,115 0,1 0,835 0,122 0,098 0,002 0,004 0,853

Направление окончания ГЛЛ В ПР 0,085 -0,197 -0,119 -0,171 0,211 0,414** 0,361" 0,057

0,492 0,108 0,333 0,163 0,084 0,001 0,002 0,643

Количество ладонных лииий ПР 0,267« 0.249* 0,272* 0,245* 0,249* -0,122 -0,211 0,107

0,028 0,04 0,025 0,044 0,041 0,321 0,085 0,387

Характер рисунка на 1 пальце ПР -0,035 0,054 0,362** 0,017 -0,066 -0,169 0,290* 0,057

0,775 0,663 0,002 0,89 0,595 0,169 0,017 0,646

Направление окончания ГЛЛ О ЛР -0,095 0.156 0,084 0,091 0,306* 0,492" 0,320" 0,287*

0,441 0.205 0,493 0,461 0,011 0,001 0,008 0,018

Характер рисунка на гипогенаре ЛР 0,025 0,125 0,226* 0,107 -0,118 0,385* 0,181 0,248*

0,841 0,311 0,01 0,387 0,337 0,025 0,139 0,042

Характер рисунка в зоне между 1 и 2 пальцами ЛР 0,409" 0,415* 0,038 0,14 0,064 0,025 0,038 -0,134

0,001 0,032 0,757 0,254 0,606 0,837 0,757 0,276

Характер рисунка в зоне между 2 и 3 пальцами ЛР 0,276* -0,062 -0,204 -0,027 0,293* -0,222 -0,204 -0,151

0,023 0,615 0.095 0,829 0.015 0,069 0,095 0,219

В группе мужчин получены аналогичные и достоверные корреляции уровней ИРИ, гликемии натощак, холестерина, ЛПНП и НОМА III с величиной гребневого счета, в том числе ладонного (общего и суммарного), с характером рисунков на 1 и 5 пальцах правой и левой руки, между 3 и 4 пальцами правой руки, а также с направлением окончания ГЛЛ Б на обеих руках и ГЛЛ А на левой руке, при этом количество корреляций также было меньшим, что указывает на существование как общих для МС закономерностей (табл. 10 и 11), так и, соответственно, половых различий.

Корреляционные связи дерматоглифических элементов с лабораторными показателями у мужчин с СД 2 типа (п = 28)

—Лаборат. показ. Дерматогл. элементы *----- Глюкоза НЬА1с С-пептид ПРИ ИОМА-1Я КС лпнп

Гребневой счет на 5 пальце ПР 0,528" 0,003 -0,190 0,335* 0,107 0,388* 0,351

0,002 0,984 0,313 0,045 0,570 0,033 0,056

Ладонный гребневой счет аЬ ПР 0,079 0,580** -0,009 0,434* 0,481** 0,238 0,109

0,678 0,0007 0,962 0,016 0,007 0,203 0,564

Ладонный гребневой счет Ьс ПР 0,375* 0,423* 0,397* -0,257 -0,281 0,348 0,286

0,0413 0,019 0,029 0,169 0,132 - 0,059 0,124

Гребневой счет на 1 пальце ЛР 0,383* 0.013 -0,120 0,439* 0,130 -0,090 0,031

0,036 0,943 0,526 0,015 0,492 0,638 0,868

Гребневой счет на 5 пальце ЛР 0,470** 0.023 0,017 0,386* 0,169 -0,165 -0,172

0,008 0,902 0,924 0,043 0,371 0,381 0,361

Ладонный гребневой счет сд ЛР 0,223 0,413* -0,349 0,464*' 0,470*» -0,082 -0,100

0,236 0,023 0,058 0,009 0,008 0,664 0,597

СГС на всех пальцах ПР и ЛР 0,408* -0,069 -0,082 0,071 0,143 0,385* -0,254

0,028 0,713 0,665 0,707 0,450 0,035 0,175

Характер рисунка на 1 пальце ПР 0,410* 0,163 -0,084 0,070 0,155 0,014 0,169

0,024 0,369 0,657 0,711 0,413 0,941 0,371

Направление окончания ГЛЛ О ПР 0,244 0,032 -0,011 0,007 0,051 0,488** 0,378*

0,192 0,866 0,949 0,966 0,785 0,006 0,039

Хар-р рисунка в зоне между 3 и 4 пальцами ПР 0,279 0,278 -0,030 0,361* 0,092 0,557** 0,418*

0,134 0,131 0,871 0,037 0,625 0,001 0,021

Направление окончания ГЛЛ 0 ЛР 0,708** -0,059 0,177 0,296 0,319 0,299 0,171

0,003 0,753 0,348 0,111 0,084 0,108 0,365

Направление окончания ГЛЛ А ЛР 0,366* -0,328 0,410* 0,551** 0,570** 0,153 0,036

0,046 0,076 0,024 0,001 0,001 0,417 0,847

Таблица 11

Корреляционные связи дерматоглифических элементов с лабораторными показателями у молодых мужчин с высокой ЖСКТ (п = 30)

------.Лаборат. показатели Дерматоглиф. элементъР Глюкоза НЬА1с ПРИ с- пеп гид нома-ш хс лпнп лпвп

Гребневой счет на 3 пальце ПР 0,021 0,393* -0,336 0,596*» -0,336 -0,006 -0,086 0,557

0,915 0,038 0,079 0,0008 0,079 0,973 0,662 0,002

Гребневой счет на 5 пальце ПР -0,035 0,521** -0,180 0,527 -0,242 0,417 0,251 0,525

0,856 0,004 0,358 0,003 0,213 0,027 0,196 0,004

Ладонный гребневой счет Ьс ПР -0,298 0,501 0,134 0,051 0,066 0,312 0,403 -0,026

0,122 0,006 0,495 0,793 0,738 0,105 0.033 0,893

Величина угла а!<1 ПР 0,019 0,616** 0,097 -0,234 0,083 0,249 -0,008 0,604

0,919 0,0004 0,622 0,220 0,670 0,199 0,964 0,0006

Гребневой счет на 1 пальце ЛР 0,039 0,401» -0,366 0,503»» 0,421* 0,105 0,125 0,481*»

-0,150 0,035 -0,366 ,0042 0,038 0,154 0,057 0,004

Ладонный гребневой счет аЬ ЛР -0,123 -0,366 0,565** -0,354 0,537«* 0,220 0,354 0,088

0,531 0,054 0,001 0,064 0,003 0,260 0,064 0,655

Характер рисунка на 1 пальце ПР -0,055 0,394» -0,315 0,475* -0,349 0,1279 0,267 0,161

-0,034 0,041 -0,169 -0,290 -0,249 0,125 0,315 -0,013

Направление окончания ГЛЛ о ЛР 0,177 0,233 -0,148 0,395* -0,153 0,190 0,004 0,505**

0,367 0,231 0,449 0,037 0,435 0,330 0,981 0,006

Направление окончания ГЛЛ В ЛР 0,270 0,255 -0,164 0,407* -0,160 0,105 -0,038 0,502*»

0,164 0,189 0,401 0,031 0,415 0,594 0,846 0,006

Количество ладонных линий ЛР 0,105 0,577** -0,070 0,375* -0,046 0,469» 0,257 0,446*

0,592 0.001 0,722 0,048 0,812 0,011 0,185 0,017

Ширина ладонных линий ЛР 0,046 0,471* 0,093 -0,140 0,140 0,469» 0,234 0,610*»

0,812 0,011 0,635 0,474 0,475 0,011 0,229 0,0005

Выявленные путем анализа корреляционных отношений каждого из 61 исследовавшегося элемента дерматоглифической картины с каждым из антропометрических и лабораторных признаков МС в группах пациентов с СД 2 типа и с избыточной ЖСКТ, достоверно значимые, мы рассматривали как исходную базу данных. Последующее выделение совокупности элементов дерматоглифической картины, характерной для женщин и для мужчин, и верифицированной методом канонической корреляции как диагностически высоко достоверной (II1 = 0,863 - 0,991, р = 0,0001 - 0,00001; К2 = 0,711 - 0,986, р = 0,0012 - 0,0001; ИЗ = 0,584 - 0,926, р = 0,034 - 0,0015), послужило основанием предложить её в качестве маркера предрасположенности кМС, названного нами «метаболическим морфогенотипом» (табл. 12).

Таблица 12

Дерматоглифическая картина метаболического синдрома («метаболического морфогенотипа»)

Метаболической морфогенотип женщин Метаболической морфогенотип мужчин

Гребневой счет на 3 пальце ПР более 15 Гребневой счет на 1 пальце ЛР более 20

Гребневой счет на 5 пальце ПР более 15 Гребневой счет на 3 пальце ПР более 15

Ладонный гребневой счет аЬ ПР более 35 Гребневой счет на 5 пальце ПР более 14

Ладонный гребневой счет с<1 ЛР более 40 Ладонный гребневой счет аЬ ПР более 35

Общий гребневой счет на всех пальцах ЛР более 70 Ладонный гребневой счет Ьс ПР более 25

Наличие завитка и ульнарной петли на 3 палъие ПР Ладонный гребневой счет с<1 ЛР более 32

Направление окончания ГЛЛ С ПР в поле 7 Наличие ульнарной петли или завитка на 1 пальце ПР

Наличие петли и петли в дополнительным трира-диусом в зоне между 3 и 4 пальцами ПР Окончание ГЛЛ О ЛР в поле 9

Окончание ГЛЛ С ПР в поле 7 или 9 Окончание ГЛЛ С ПР в поле 7 или 9

Величина угла ак! ПР более 45° Величина угла а1(1 ПР более 40°

Количество ладонных линий ПР 6 и более Количество ладонных линий ПР 6 и более

Наличие завитка и ульнарной петли на гипотенаре ЛР -

Таким образом, результатом исследования явилось установление важной для практического здравоохранения совокупности элементов дерматоглифической картины, предлагаемой в качестве маркера предрасположенности к МС («метаболический морфо-

генотип») и доказательство значимости избыточной ЖСКТ как критерия диагностики преморбидной стадии МС у молодых людей с нормальными значениями антропометрических показателей, включая ИМТ.

Структурно-функциональное состояние поджелудочной железы при метаболическом синдроме

Исследованием экзокринной функции поджелудочной железы 126 пациентов с МС , характеризовавшихся нормогликемией натощак, установлено снижение показателей ба-зальной секреции у 62,7%, удельный вес которого в стимулированном секрете достигал 83,6% (р = 0,001 по критерию Ван дер Вардена). Вторым по частоте вариантом её нарушений был диспанкреатизм (рис. 1), выявленный в базапьном секрете у 23,9% пациентов. Имевшая место в 71,9% случаев трансформация базального диспанкреатизма в стимулированную гипофункциональность (р = 0,01 по критерию Ван дер Вардена) позволяет рассматривать диспанкреатизм у пациентов с «нормогликемическим» МС как предста-дию экзокринной недостаточности.

БАЗАЛЬНАЯ ПАНКРЕАТИЧЕСКАЯ СЕКРЕЦИЯ

СТИМУЛИРОВАННАЯ ПАНКРЕАТИЧЕСКАЯ СЕКРЕЦИЯ

3 2,2

ПИ гапосекреция П диспанкреатизм

Ц нормосекреция у| гиперсекреция

□ гипосвкреция щ нормосекреция

О диспанкреатизм К гипврсекреция

Рис. 1. Состояние панкреатической секреции у пациентов с «нормогликемическим» метаболическим синдромом

Изучение влияния нарушений липидного обмена на деятельность поджелудочной железы путем сравнения частоты внешнесекреторной недостаточности у тучных с нормо- и гиперлипопротеинемиями (ГЛП) позволило установить более часа б

тую, чем при нормолипемии, гипосекерцию при II , II и IV типах ГЛП по Фредрик-сону (рк.глп на = 0,001; рк_глп цб = 0,05; рк _глп [у = 0.01).

Оценка инкреторной функции по Штауб-Трауготту позволила установить снижение функционального резерва р-клеток у 72,2% обследованных, проявлявшееся "двугорбыми" гликемическими кривыми, которые, как правило, встречались при тех же типах ГЛП.

Географическая оценка внутрипанкреатической гемодинамики у 42 тучных позволила установить пропорциональное степени абдоминально-висцерального ожирения (ABO) и возраста пациентов снижение интенсивности терминального кровообращения (ПИТК), обусловленное как повышением тонуса фармакологически более инертных прекапиллярных сфинктеров и артерио-венозным шунтированием, так и органическими изменениями сосудов микроциркуляторного русла (рис. 2).

СВЯЗЬ ВЕЛИЧИНЫ РЕОТРАФИЧЕСКОГО ПОКАЗАТЕЛЯ ИНТЕНСИВНОСТИ ТЕРМИНАЛЬНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ СО СТЕПЕНЬЮ ОЖИРЕНИЯ И СОСТОЯНИЕМ ПАНКРЕАТИЧЕСКОЙ СЕКРЕЦИИ

ом/сек^--......... ¡шашшшшкшн ■юя»——ж

1-8|:И :: 1.6 И » j =1 . ; . :... i

14 U^j_ яи 0 = 003

1.2 jj^m^l 1 \ JJ и_

EÜI ■i."Р - 0-04

0.8 К"* " |J Щ_ 0.6 - ИВ ТТЛ ~ р = 0.05 "

0.4 f Ú И_ 0.2 y j И, ч '' щ я

! 1 j .jSpA.?*

контроль I ст. ABO II ст. ABO III ст. ABO IV ст. ABO

(n = 17) (n = 6) (п = 14) (п = 17) (п = 5) Отличия от контрольной группы:

" р =0,04 ** Р = 0,052 **"р = 0,01 р= 0,006

Рис. 2. Изменение показателя интенсивности терминального кровообращения в динамике ожирения и его связь с панкреатической гипосекрецией.

При исследовании корреляционных отношений (рис. 2) реографических показателей внутрипанкреатического кровообращения с внешне- и внутрисекреторными было отмечено, что гипосекреторные нарушения железы ассоциировались со снижением показателя интенсивности терминального кровообращения (ПИТК), пропорциональным степени ожирения.

Отсутствие сведений о морфологическом субстрате панкреатических расстройств при МС на ранних стадиях ожирения и в динамике его развития определи-

ло целесообразность морфофункционального и гистоэнзимологического исследования поджелудочной железы крыс с экспериментальной моделью MC.

Результаты исследования, проведенного на 42 нелинейных белых крысах обоего пола, свидетельствуют о том, что систематическая алиментарная перегрузка ведет к пропорциональному степени ожирения увеличению массы поджелудочной железы (1158,5 ± 163,7 мг при I степени против 1836 ± 187,8 мг при III степени; р = 0,01) и площади ее ацинусов (2939,5 ± 799,3 мкм2 при I степени против 5457,9 ± 873,9 мкм2 при П1 степени; р = 0,001).

Обращало внимание, что изменение содержания зимогена в апикальной части панкреоцитов тучных крыс носило фазовый характер: оно увеличивалось от I степени ожирения ко 11 и резко снижалось при III степени, сопровождаясь выраженной дегрануляцией мембран шероховатой эндоплазматической сети и достоверным (р < 0,05 - 0,01) снижением зрелости гранул зимогена. Было также отмечено, что с увеличением массы тела животных апикальная ориентация секреторных гранул нарушалась, а преобладающей формой секреторного белка становился прозимоген, крупные гранулы которого нередко находились в состоянии контакта с апикальной плазмолеммой, свидетельствующего о "экспорте некондиционного ферментного белка" напряженно функционирующей ацинарной клеткой (рис. 3).

ГЗ - электронноплотные гранулы зимогена

ЦАП - центроацинозный проток

Я - ядро ацинарной клетки

ГПЗ - гранулы прозимо-гена

Рис. 3. Панкреатическая экзосекрецня у животных контрольной группы (К), при II степени ожирения (1) и при III степени ожирения (2)

Исследование ядерно-цитоплазматических отношений позволило установить прогрессировавшее по мере увеличения массы тела снижение белковосинтетической и внут-

риклеточной регенераторной активности. Это подтверждалось прогрессировавшим от I к Ш степени ожирения снижением РНК в ацинарных клетках и учащением ультрамикроскопического феномена "рассыпания рибосом".

Результаты исследования тканевой активности Г-6-ФДГ и ЦХО характеризовались фазностью [повышение среднего гистохимического коэффициента от 2,85± 0,084 и 2,14±0,078, соответственно, в контроле до 3,64±0,164 и 3,14±0,066 при I степени ожирения (pK_i = 0,01 и 0,001), до 3,93±0,069 и 3,40±0,069 при II степени ожирения (рЫ1 = 0,03 и 0,01) и снижение до 3,8±0,035 и 2,30±0,013; рП-Ш = 0,05 и 0,001 -при III степени], указывающей на появление при III степени ожирения несостоятельности связанной с фосфорилированием системы терминального окисления.

Увеличивавшаяся от I к III степени ожирения активность СДГ (с 2,22±0,002 до 3,00±0,0008; р<0,001), по-видимому, была направлена на повышение энергообеспечения органа за счёт янтарной кислоты, как это трактуется М.Н.Кондрашовой (1975) при стрессовых ситуациях. О несостоятельности метаболизма при III степени ожирения свидетельствует статистически значимое снижение тканевой активности МДГ и НАД»Н2-ДГ (р < 0,050 и р < 001, соответственно), являющихся маркерами энергетических процессов, а также ультраморфометрически определявшиеся более низкие при III степени ожирения значения коэффициента энергетической эффективности митохондрий (0,016± 0,001 против 0,27±0,002 при I степени; рш.1 <0,001).

Логично полагать, что описываемые метаболические нарушения могли привести к появлению выявленных при обзорном гистологическом и ультраструктурном исследовании препаратов признаков дистрофических, некробиотических и некротических изменений ацинарных клеток, внутридольковой и междольковой гистиолимфо-цитарной инфильтрации, периацинарного разрастания коллагеновых волокон с появлением склероза междольковой соединительной ткани и втяжением капсулы (рис. 4), достоверно чаще встречавшихся и более выраженных при III степени ожирения.

У 70% крыс с III степенью ожирения имели место умеренно выраженная дистрофия пролиферирующего эпителия протоков, аденоматозные их изменения, пери-дуктапыюе (периканаликулярное) разрастание рыхлой соединительной ткани и пери-дуктальный (периканаликулярный) склероз.

Рнс. 4. Морфологический субстрат функциональных панкреатических нарушении при метаболическом синдроме (А - фрагментация клеточной мембраны; Б - редукция крист митохондрий; В - фокальный лизис цитоплазмы (ФЛЦ) и множественные аутофагосомы (АФС); Г, Д - кариолизис при II и III ст. ожирения; Е - внутридольковая гистиолимфоцитарная инфильтрация; Ж - фиброзные изменения с втяжением капсулы при Ш степени ожирения).

Изменения в регионарной сосудистой системе характеризовались появлением агрегации форменных элементов, появлением тучных клеток по ходу прекапилляров, набуханием эндотелиальных клеток капилляров, утолщением их стенок с появлением коллаге-новых волокон, активным функционированием артерио-венозных анастомозов, (рис. 5).

Таким образом, являясь естественным ходом приспособительной реакции железы к алиментарным перегрузкам, изменения внешнесекреторного ее отдела в условиях избытка жиров и углеводов и относительного дефицита белка характеризуются появлением дистрофических, некробиотических и некротических процессов, наиболее выраженных при III степени ожирения. Такого рода изменения, как было показано Н.К. Пермяковым с соавт. (1974), могут быть следствием «сокращения времени, необходимого для восстановления структурных затрат, и использования структурных белков цитоплазмы для производства ферментов», а также результатом наступающего при III степени ожирения «срыва метаболической адаптации» и нарушения восстановительных реакций биосинтеза. В условиях систематической гипералимен-тации это сопровождается нарушением созревания зимогена и экспортом последнего напряженно функционирующими панкреоцитами.

''

■г V

A. Более частое появление тучных клеток по ходу прекапилляров (р г-з = 0,02)

Б. Набухание эндотелиальных клеток и утолщение стенок капилляров (р 2.3 ст = 0,05)

B. Внутрисосудистая агрегация форменных 1 элементов крови (р 2-3 ст. = 0,03)

Г. Артерио-венозное шунтирование (Р 2-3 ст.- к =0,02)

Рис. 5. Изменения в сосудах поджелудочной железы при метаболическом синдроме

Изменения островков характеризовались аналогичной закономерностью: гипертрофией ß-клеток, нараставшей от II к III степени ожирения инкрецией проинсу-лина [снижение коэффициента зрелости гранул инсулина с 0,98±0,017 при I степени до 0,90±0,020 при III степени у самок (р<0,01) и с 0,93±0,015 до 0,84±0,037 - у самцов соответственно (р<0,05)] и дегрануляции ß-клеток, появлением признаков дегенеративных изменений и соединительнотканного перерождения отдельных островков (рис. 6).

Рис. 6. Изменения островков поджелудочной железы при метаболическом синдроме

(А - р-клетки островков ингактной крысы; Б - уменьшение альдегид-фуксиновых гранул в р-клетках островков крысы со II степенью ожирения; В - разрастание грубых коллагено-вых волокон в островках Лангерганса крысы с III степенью ожирения)

Аналнз структурно-функционального состояния сердца и сосудов микроциркуляторного русла при метаболическом синдроме

Структурно-геометрические параметры левых камер сердца у пациенток с МС без СД 2 типа характеризовались переходом нормальной (эллипсоидной) формы левого предсердия (ЛП) в сферическую (табл. 13), о чем свидетельствовали достоверно более высокие чем в контрольной группе значения ИС ЛП (р = 0,0001). Ремо-делирование ЛП у пациентов с СД 2 типа отличалось дальнейшим нарастанием сферичности и увеличением его размеров.

Таблица 13

Структурно-геометрические показатели сердца у женщин в динамике МС

.........— Группы Показатели Контрольная группа (к) (п = 51) Группа МС безСД2типа(1) (о = 89) Группа МС с СД 2 типа (2) (п = 21) Р (1-к) Р (2-к) Р (1-2)

ЛП, см 3.4 (3,31+3,4) 3,47 (3,245+3,74) 3,7 (3,55+3,78) 0,124 0,0001» 0,019»

ИСЛП.усл. ед. 0,62 (0,61+0,63) 0,77 (0,69+0,81) 0,75 (0,68+0,84) 0,0001* 0,0001» 0,851

ТМЖПд, см 0,84 (0,8+0,9) 0,92 (0,74+1,05) 1 (0,7+1,1) 0,15« 0,184 0,798

ТЗСЛЖд, см 0,9 (0,84+1,0) 0,90 (0,75+1,03) 0,95 (0,75+1,05) 0,741 0,613 0,739

ТМЖПд/ТЗСЛЖд усл. ед. 0,9 (0,8+1,0) 1,01 (0,99+1,11) 1,03 (1 + 1,08) 0,0001» 0,0001» 0,798

ОТ МЖП, усл. ед. 0,35 (0,32+0,36) 0,40 (0,35+0,43) 0,43 (0,28+0,45) 0,013» 0,173 0,715

ОТ ЗСЛЖ усл. ед. 0,36 (0,35+0,40) 0,39 (0,34+0,43) 0,41 (0,3+0,44) 0,456 0,287 0,707

ОТС, усл. ед. 0,36 (0,33+0,38) 0,39 (0,34+0,43) 0,41 (0,29+0,44) 0,099 0,195 0,628

ИКДР, см/м2 2,50 (2,39+2,59) 2,49 (2,33+2,60) 2,40 (2,26+2,80) 0,537 0,644 0,343

ИКСР, см/м2 1,95 (1,89+2,04) 1,64 (1,48+1,74) 1,66 (1,49+1,97) 0,0001» 0,016» 0,147

ИММЛЖб, г/см2 78,77 (74,89+89,96) 85,52 (66,21+101,11) 110,79 (77,4+100,10) 0,338 0,009» 0,116

ИММЛЖр, г/м 33,73 (31,92+36,95) 47,18 (38,77+55,61) 55,61 (40,71+57,88) 0,0001» 0,0001» 0,232

ИОМ, мл/г 0,63 (0,57+0,67) 0,61 (0,54+0,74) 0,55 (0,52+0,70) 0,932 0,245 0,319

Структурно-геометрические изменения ЛЖ у женщин с МС выражались в увеличении отношения ТМЖПд/ТЗСЛЖд и нарастании массы миокарда, причем, если она, будучи индексированной на площадь поверхности тела (ИММЛЖ5), бьша достоверно больше значений контрольной группы лишь у пациентов с МС и СД 2 типа, то

при индексации её на рост2'7 (ИММЛЖР), различие между контрольной группой и пациентами с МС без СД 2 типа становилось достоверным (р = 0,0001), при этом различия между показателями «клинических» и контрольной групп сохранялись и при коррекции по АД (значения были уравнены по САД 140 мм рт. ст.) (р = 0,003 и 0,001, для МС без СД 2 типа и с СД 2 типа соответственно).

При индексации ММЛЖ на площадь тела (ИММЛЖ5 > 95 г/м2, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2006) (Ьаг^ Я. М. й а1., 2006), частота гипертрофии ЛЖ составила у пациентов с МС без СД 2 типа - 20%, с СД 2 типа -71,3%, а при использовании индексации на рост2'7(ИММЛЖр>44 г/м2'7, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2006) - 70% и 76,2% соответственно, что свидетельствует о более высокой чувствительности ИММЛЖР, нежели ИММЛЖ5 (как критерия гипертрофии ЛЖ), особенно на ранних стадиях МС.

При сравнении частоты формирования различных типов ремоделирования ЛЖ в клинических группах выявлено (табл. 14), что нормальная геометрия ЛЖ чаще регистрировалась у пациентов с МС без СД 2 типа (60%), чем у больных с СД 2 типа (9,5%), тогда как эксцентрическая гипертрофия (ЭГ) достоверно чаще встречалась у пациентов с СД 2 типа (в 47,6% случаев против 13,3% при МС без СД 2 типа).

Таблица 14

Частота типов ремоделирования ЛЖ у женщин с МС

Группы Типы ремоделирования

N КР ЭГ КГ

1. МС без СД 2 типа (I), (п = 89) 60% 20% 13,3% 6,7%

2. МС с СД 2 типа (2), (п = 21) 9,5% 19,0% 47,6% 23,8%

Р1-2 0,001 0,844 0,01 0,08

Полученные результаты свидетельствуют о том, что при МС ещё до формирования СД 2 типа в каждом втором случае запускаются механизмы структурной перестройки левых камер сердца. Развитие СД 2 типа, как показателя прогрессирова-ния МС (с сопутствующими ему гипергликемией, тканевой гипоксией, оксидатив-ным стрессом и нарастающей гиперинсулинемией), способствует, наряду с АГ и ожирением, дальнейшему процессу ремоделирования левых отделов сердца с развитием преимущественно ЭГ - прогностически наиболее неблагоприятной.

Анализ показателей систолической функции ЛЖ на разных стадиях развития МС Рост значений УСР и тенденция к повышению ФВ на фоне увеличения МО при практически не отличимых от контроля значениях ИКДО и КСС у пациентов с МС без СД 2 типа (табл. 15) свидетельствует о «нормострессовом» (адаптивном) характере ремоделирования ЛЖ, направленного на сохранение нормальной гемодинамики. Достоверно более низкое, чем в контроле, значение ИУО у данной категории пациентов свидетельствует о начальных явлениях систолической дисфункции на фоне напряжения компенсаторных механизмов и ремоделирования ЛЖ.

Таблица 15

Основные параметры систолической функции левого желудочка у женщин на разных стадиях развития МС

Группы Показатели^. Контрольная группа (к), (п=51) Группа МС без СД 2 типа (1), (п = 89) Группа МС с СД 2 типа (2), (п = 21) Р (1-к) Р (2-к) Р (1-2)

нкдо, мл/см" 49,44 (45,13+52,88) 52,25 (48,49+57,84) 56,04 (48,18+74,71) 0,067 0,032* 0,166

иксо, мл/см" 25,5 (16,23+27,83) 18,55 (16,63+21,48) 24,11 (15,32+33,33) 0,0001* 0,947 0,127

ИУО, 39,18 33,59 33,30 0,001* 0,038* 0,757

мл/м~ (34,28+46,65) (30,95+36,27) (30,24+40,88)

МО, 4,3 5,27 5,5 0,003* 0,0001» 0,003»

л (4,18+4,93) (4,62+5,78) (5,02+5,95)

ФВ, 58 62,76 57,95 0,594 0,424 0,088

% (56,0+ 74,18) (61,0+67,0) (53,80+68,31)

СИ, 2,45 2,61 2,74 0,125 0,062 0,658

л/м2 (2,38+2,73) (2,44+3,12) (2,443,03)

К К, 31 33,76 30,61 0,670 0,335 0,144

% (29,08+43) (32,24+36,78) (27,97+38,29)

УС г, 1,0 1,15 1,0 0,046* 0,961 0,328

сек-' (0,95+1,10) (0,98+1,41) 1 (0,86+1,41)

КСС, 168,46 163,07 157,11 0,280 0,509 1,000

дин/см2 (156,35+184,81) (134,68+176,41) (140,37+214,21)

ФВ/КСС 0,35 0,44 0,37 0,009* 0,621 0,223

усл. ед. (0,31+0,41) (0,36+0,57) (0,27+0,56)

ФВ/КДС 0,40 0,37 0,32 0,012* 0,006» 0,156

усл. ед. (0,36+0,46) (0,32+0,40) (0,25+0,39)

КСС/ИКДО 3,38 3,04 2,67 0,110 0,003» 0,134

усл. ед. (3,16+3,63) (2,50+3,50) (2,37+3,14)

кдс/икдо 2,42 3,38 3,27 0,0001» 0,0001» 0,565

усл. ед. (2,28+2,54) (2,95+4,20) (2,98+3,73)

У пациенток с СД 2 типа наблюдался достоверный рост объемного показателя ЛЖ (ИКДО) в отсутствие увеличения ФВ, что, при одновременно выявлявшихся низких значениях ИУО, увеличении ИММЛЖ и изменении геометрии ЛЖ, может свидетельствовать о систолической дисфункции, нарушении реализации зависимости Франка-Старлинга и тенденции к переходу от адаптивного ремоделирования камер сердца к

дезадаптивному, вследствие стабильной перегрузки камер сердца, как давлением (АГ), так и объемом (увеличивающимся при ожирении и СД 2 типа ОЦК).

Выявленные особенности систолической дисфункции ЛЖ у пациенток с МС свидетельствуют об имеющейся у пациенток исследуемых групп неблагоприятной тенденции к снижению как насосной, так сократительной его функции при развитии СД 2 типа, при котором исходно чаще встречается ЭГ, более склонная к переходу адаптивного ремоделирования в дезадаптивное.

Анализ показателей диастолической функции на разных стадиях развития МС Нарушение активной релаксации миокарда у пациентов с МС обеих клинических групп (табл. 16) проявлялось в достоверном, в сравнении с контролем, снижении пиковой скорости Е на фоне роста 1УЯТ. Достоверность различий сохранялась после коррекции по САД (для 1УЮГ: р = 0,032 и 0,007; для Е: р = 0,007 и 0,033, соответственно при МС без СД 2 типа и с СД 2 типа).

Таблица 16

Основные параметры диастолической функции левого желудочка у женщин на разных стадиях развития МС

^^ Группы Показате1Й\ Контрольная группа (к), (п - 51) Группа МС без СД 2 типа (1), (п - 89) Группа МС с СД 2 типа (2), (и = 21) Р (1-к) р (2-к) р (1-2)

Е, м/с 0,69 (0,68+0,82) 0,63 (0,54+0,72) 0,6 (0,41+0,73) 0,003* 0,019* 0,444

ГУИТ, сек. 0,072 (0,071+0,074) 0,089 (0,081+99) 0,099 (0,082+0,104) 0,0001* 0,0001* 0,244

А, м/с 0,30 (0,29+0,40) 0,6 (0,46+0,71) 0,63 (0,51+0,7) 0,0001* 0,0001* 0,465

Е/А ЛЖ, усл. ед. 2,33 (2,0+2,38) 1,05 (0,79+1,43) 0,9 (0,67+1,27) 0,0001* 0,0001* 0,130

ИТ, сек. 0,18 (0,18+0,19) 0,21 (0,17+0,23) 0,23 (0,20+0,24) 0,048 0,0001* 0,043*

КДС, Ч дин/см" 152,05 (143,68+162,92) 173,51 (160,88+198,49) 192,23 (160,93+228,66) 0,0001* 0,001* 0,376

Наиболее чувствительными показателями, отражающими снижение эластичности ЛЖ, явились: пиковая скорость А, соотношение Е/А и КДС, достоверно отличавшиеся от контроля в обеих клинических группах. Обращало внимание, что достоверное по сравнению с контролем увеличение ОТ, характеризующее жесткость миокарда ЛЖ, было более значимым у пациенток с МС и СД 2 типа.

Нарушение диастолической функции с уменьшением соотношения Е/А наблюдалось в каждом четвертом случае (26,6%) у пациенток с МС без СД 2 типа и в каждом третьем (33,3%) у больных МС с СД 2 типа (х = 0,001; с!Г=- 1;р-0,971).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что нарушение активной релаксации и повышение жесткости ЛЖ развивается на ранней стадии МС, задолго до развития СД 2 типа, при котором в большей мере увеличивается жесткость ЛЖ.

Анализ взаимосвязи структурно-геометрических показателей камер сердца и составляющих МС с помощью моделей множественной регрессии для ЛП, ИКДР, ИММЛЖр, в которых зависимыми переменными были определены ЭхоКГ-показатели, а независимыми - показатели углеводного обмена и параметры абдоминального ожирения, АД и возраст позволил установить различие ведущих факторов ремоделирова-ния у пациенток на ранней стадии МС и при СД 2 типа. В частности, было установлено, что у пациенток с МС без СД 2 типа увеличение размеров и сферичности ЛП (табл. 17) в наибольшей степени было связано с ЖСКТ (ИЖМТ), в то время как при СД 2 типа-с ЩТ.

Таблица 17

Коэффициенты множественной регрессии для размеров ЛП у пациенток с МС

Группы Модели Р В Р Р Я2

МС без СД 2 типа (п = 89) Модель 1 (параметры ожирения, углеводного обмена, возраст, параметры диастолической функции) ИЖМТ 0,042 0,419 0,013 42,3%

Возраст 0,015 0,385 0,021

МС с СД 2 типа (ч = 21) Модель I (параметры ожирения, углеводного обмена, возраст, параметры диастолической функции САД. ДАД) ПМТ 0,027 0,493 0,044 24,3%

Примечание: Здесь и далее значение р критерия Фишера (Р) < 0.05. Р - фактор максимального влияния; В - не-стандартизованный коэффициент уравнения регрессии; р - стандартизованный коэффициент регрессии; р - значимость коэффициента; К" - предсказательная ценность модели.

Основным фактором увеличения размеров ЛЖ (ИКДР) в группе пациенток с МС без СД 2 типа являлась ЖСКТ (ИЖМТ), а у больных СД 2 типа - уровень гликемии. Выраженность гипертрофии миокарда ЛЖ определялась практически теми же факторами (табл. 18): основным предиктором увеличения ИММЛЖР у пациенток с МС без СД 2 типа являлась ЖСКТ, тогда как при СД 2 типа - выраженность ИР и ДА Д.

Таблица 18

Коэффициенты пошаговой множественной регрессии для ИММЛЖР у пациенток с МС

Группы Модели F влияния В Р Р R1

МС бет СД 2 rana (п = 89) Модель 1 (параметры ожирения, углеводного обмена, САД, ДАД, возраст) ЖСКТ 1,582 0,573 0,001 32,8%

МС с СД 2 типа (п = 21> Модель 1 (параметры ожирения, углеводного обмена, возраст, САД, ДАД) HOMA-IR 0,867 0,382 0,083 44,6%

МД 0,815 0,470 0,037

Примечание: Коэффициенты остались прежними и при добавлении в модель ФВ ЛЖ.

Анализ взаимосвязи систолической функции ЛЖ и составляющих МС, проведенный с помощью таких же моделей, показал, что характеризующие её показатели у женщин с МС без СД 2 типа также были независимо взаимосвязаны с ИЖМТ (ФВ: В = -0,730, Р = -0,523, р = 0,003, R2 = 27,4%; VCF: В = -0,056, р = -0,587, р = 0,0001, R2 = 52,8%; ISF: В = -0,566, Р = -0,526, р = 0,003, R2 = 27,7%), а при СД 2 типа-с ИМГ (ФВ: В = -1,431, Р = -0,678, р = 0,002, R2 = 45,9%; VCF: В = -0,038, Р = -0,542, р = 0,025, R2 - 29,4%; ISF: В = -1,05, р = -0,685, р = 0,002, R2 = 46,9%), а также с возрастом (КССЮ5р: В = 4,259, р = 0,502, р = 0,015, R2 = 55,2%) и уровнем гликемии (КССглюк: В = 27,285, Р = 0,618, р = 0,004, R2 = 55,2%).

Анализ взаимосвязи диастолической функции ЛЖ и составляющих МС, проведенный с построением таких же моделей, выявил, что у пациенток с МС без СД 2 типа показатели расслабления ЛЖ в наибольшей степени были связаны с ЖСКТ (DT: В = 0,003, р = 0,401, р = 0,031, R2 = 16,1%; КДС: В = 3,463, р = 0,422, р = 0,020, R2 = 17,8%) и с уровнем постпрандиальной гликемии (Е/А: В = -0,229, Р = -0,411, р = 0,002, R2 = 40,6%) и АД (Е/А: В = -0,015, Р = -0,344, р = 0,049, R2 = 40,6%), тогда как при СД2 типа - с уровнем ИРИ (IVRT: В = 0,477, Р = 0,641, р = 0,010, R2 = 41,1%), HOMA-IR (DT: В = 0,002, р = 0,432, р = 0,041, R2 = 19,3% ) и ОТ/ОБ (Е/А: В = -3,283, р = -0,515, р = 0,041, R2 = 26,5%).

Выявленные особенности изменений структурно-функционального состояния сердца на разных стадиях развития МС мы склонны объяснять перераспределением ролей в каскаде присущих МС обменных нарушений, начинающихся при формировании ожирения и завершающихся при СД 2 типа.

На ранней стадии МС, при только формирующейся ИР, преимущественное влияние на миокард оказывает ЖСКТ посредством механического фактора (увеличение массы тела), увеличения нагрузки объемом (увеличение количества гигроскопичной жировой ткани и ОЦК), через воздействие секретируемых жировой тканью ади-покинов (лептин, адипонектин, провоспапительные цитокины, интерлейкин-6 и ФНО-а, резистин, ингибитор активатора плазминогена-1, адипофилин, адипсин, монобути-рин, а также стимулирующий ацетилирование протеин, висфатин и др.) и практически всех компонентов РААС, оказывающих системное влияние на организм (Antuna-Puente В. et al., 2008; Bays H.E, 2008). При этом влияние ГИ на миокард обусловлено, прежде всего, митогенным (анаболическим) её эффектом, который заключается в том, что длительная стимуляция синтеза белка посредством фосфорилирования рибосом-ного белка S6 приводит к синтезу пептида, необходимого для перевода клеток, находящихся в фазе G I митотического цикла, в фазу S (Дж. Теппермен, 1989). Таким образом, в ранней стадии МС изменения в миокарде определяются метаболическими изменениями преимущественно анаболической направленности.

При прогрессировании МС (ИР) и формировании СД 2 типа ГИ инициирует формирование оксидативного стресса посредством компенсаторной активации симпатической нервной системы и вызванного катехоламинами образования свободных радикалов (CP) (Л.А. Руяткина с соавт., 2004; Bousova I. et al., 2005 ; Facchini F.S. et al., 2000), а при появлении устойчивой ГГ - за счет образования CP при аутоокисле-нии гликозилированных белков (М.И. Балаболкин, 2000 ; Yim М.В. et al., 2001), приводящих к нарушению специфических функций (В. А. Галенок, 1989). В частности, гликозилирование пептида, необходимого для перевода клеток из фазы G 1 митотического цикла в фазу S, приводит к ослаблению анаболического эффекта инсулина, гликозилирование коллагеназы - к нарушению формирования коллагенового каркаса миокарда и увеличению его жесткостных свойств. Последнему благоприятствует гликозилирование гемоглобина, который, как известно, в 4-6 раз слабее связывает кислород и в 2-4 раза хуже отдает его тканям, инициируя гипоксию и стимулируя тем самым рост фибробластов и гистиоцитов. Все изложенное указывает на то, что в стадии формирования СД 2 типа изменения в миокарде определяются нарастающими (параллельно с увеличением ИР) метаболическими изменениями преиму-

щественно катаболической направленности. На увеличение важности связанных с ИР механизмов ремоделирования в процессе формирования СД 2 типа указывает установленное нами при многофакторном регрессионном анализе нарастающее влияние ИР и ГГ, сохраняющееся и после введения поправки на выраженность других составляющих МС.

Таким образом, каскад последовательных метаболических нарушений оказывает фазовое влияние на структурно-функциональное состояние сердца, вызывая при компенсированном углеводном обмене гипертрофию миокарда (преимущественно анаболическая фаза), а при декомпенсации углеводного обмена - дилатацию полостей сердца (преимущественно дистрофическая фаза) и свойственные этим состояниям нарушения функции.

Состояние микроциркуляции на разных стадиях развития МС исследовано у 45 женщин методом компьютерной конъюнктивальной биомикроскопии (ККБМ) с использованием следующих показателей:

- индекс отношения длины артериолы к венуле (ИАВ), отражающий архитектонику микроваскулярного русла (норма = 1,15 - 1,16);

- общий индекс извитости (ОНИ), отражающий архитектонику микрососудистого русла (норма = 0,137 - 0,143);

- индекс интенсивности кровотока (ИИК), отражающий интенсивность кровотока в микроциркуляторном русле (норма = 0,002545 - 0,002546 мм/сек);

- индекс расстояния между ветвлениями (ИРВ), отражающий запустевание микрососудов (норма = 280 - 284 мкм);

- средний угол расхождения ветвей (СУРВ), отражающий запустевание микрососудов (норма = 73,36° - 73,37°).

Контрольные значения показателей (норма) получены при исследовании мик-роциркуляторного русла (МЦР) у 50 здоровых, сопоставимых по возрасту женщин-добровольцев.

В обеих группах выявлялось (табл. 19) увеличение ИАВ, существенно превышавшее контрольные значения (р = 0,0001), а также ОИИ (р= 0,001 для МС без СД 2

типа; р = 0,007 для СД 2 типа), достигая у больных с СД 2 типа достоверно большей величины, чем у пациентов первой группы (р = 0,020).

Таблица 19

Показатели микроцнркуляшш у жсишии в динамике развития МС

^^Г^руппы Показат>^ Контрольная группа (к) (п = 50) Группа МС без СД2 типа (1) (п = 45) Группа МС с СД i типа (2) (п - 20) Р (1-к) Р (2-к) Р (1-2)

ИАВ, усл. ед. 1,15 (1,15+1,16) 1,25 (1,24+1,26) 1,27 (1,22+1,29) 0,0001* 0,0001* 0,079

ОИИ, усл. ед. 0,14 (0,13 + 0,15) 0,17 (0,16+0,0,17) 0,18 (0,16+0,19) 0,001* 0,007* 0,020*

ИИК, мм/сек 0,0025 (0,0024 + 0,0025) 0,0025 (0,0024+0,0027) 0,0023 (0.0022+0,0023) 0,374 0,0001* 0,0001*

ИРВ, мкм 282 (280 + 283) 298 (293,75+304,75) 327 (293+334,5) 0,0001* 0,002* 0,023*

СУРВ, град. 73,35 (73,34 + 73,37) 73,35 (73,34+73,36) 73,39 (73,36+73,41) 0,905 0,019* 0,002*

Аналогичной динамикой характеризовался и ИРВ (р = 0,0001 и 0,002 соответственно), который при СД 2 типа также был существенно выше, чем в первой группе (р = 0,023). ИИК и СУРВ были ниже контрольных значений (р = 0,0001 и 0,019 соответственно), только у больных СД 2 типа.

Полученные данные свидетельствуют о том, что архитектоника микрососудов при МС подвергается значительным изменениям (увеличение ИАВ, ОИИ) и уже на додиабетической его стадии характеризуется появлением запустевания МЦР (увеличение ИРВ). С присоединением СД 2 типа изменения микроциркуляции нарастают: снижается интенсивность кровотока (ИИК) по сосудам МЦР и увеличивается их запустевание (СУРВ).

Изучение взаимосвязи микроциркуляторных нарушений с компонентами МС показало наличие четких зависимостей. Так, например, у пациенток с МС без СД 2 типа архитектоника МЦР, характеризующаяся ИАВ, находилась в обратной зависимости от концентрации ХС ЛПВП (г = -0,378; р = 0,040), снижение интенсивности кровотока (ИИК) - от длительности ожирения (г = -0,401; р = 0,043), от уровня НЬА1с (г = -0,406; р = 0,032) и ХС ЛПВП (г = 0,413; р = 0,023), а извитость микрососудов (ОИИ) была прямо связана с уровнями САД (г = 0,454; р = 0,012) и ДАД (г = 0,502; р = 0,005). При этом у больных СД 2 типа ОИИ, также отражающий архитек-

тонику МЦР, находился в обратной зависимости от уровня ХС ЛПВП (г = -0,310; р = 0,046), а СУРВ, отражающий запустевание микрососудов, положительно коррелировал с уровнем HbAlc (г = 0,413; р = 0,020), с HOMA-IR, отражающим выраженность ИР (г = 0,468; р = 0,051), и с уровнем ТГ (г = 0,361; р = 0,016).

Интенсивность кровотока в микроциркуляторном русле (ИИК) также была напрямую связана с уровнем ХС ЛПВП (г = 0,468; р = 0,012) и находилась в обратной зависимости от уровня HbAlc (г = -0,504; р = 0,039) и ТГ (г = -0,475; р = 0,013).

Таким образом, выявленные изменения архитектоники микрососудов и микроцир-куляторных расстройств на разных стадиях развития МС и связи этих нарушений с компонентами МС свидетельствуют о том, что в основе изменений МЦР могут лежать (помимо функциональных механизмов и сниженного использования неперфузируемых капилляров) рано развивающаяся атерогенная дислипидемия, гликозилирование структурных и ферментных белков, гипертрофическое ремоделирование сосудов терминального русла, стимулируемое инсулином и инсулиноподобными ростовыми факторами (В.А. Галенок, 1989), негативное влияние образующихся в большом количестве при МС свободных радикалов, избыточная продукция адипокинов и свободных жирных кислот (Steinberg И.О. et al., 2000; Clerk L.H. et al., 2002; Rask-Madsen С. et al., 2003), а, возможно, и установленные Haffner S.M. et al. (2006) структурные особенности МЦР при МС, связанные с апоптозом капилляров или нарушением ангиогенеза.

Анализ взаимосвязей параметров микроциркуляции и структурно-геометрических показателей левых камер сердца у женщин с МС показал, что размеры ЛП у женщин с МС без СД 2 типа прямо зависели от ИАВ (г = 0,394; р = 0,031) и ИРВ (г = 0,468; р = 0,009), а у пациенток с СД 2 типа - ещё и ог ОИИ (г = 0,511; р = 0,043). Величина СУРВ, характеризующая архитектонику микрососудов и их запустевание, у больных СД 2 типа положительно коррелировала с ТЗС и ТМЖ ЛЖ (г = 0,576; р = 0,020 и г = 0,497; р = 0,050), с выраженностью гипертрофии ЛЖ, оцененной как по HMMJDKs (г = 0,742; р = 0,001), так и по ИММЛЖр (г = 0,722; р = 0,002) и такому объемному показателю ЛЖ, как КДОИ (г = 0,575; р = 0,020). При этом индекс ИКДО/ИММЛЖб у пациенток с МС и СД 2 типа находился в тесной корреляционной связи с показателем ИРВ, отражающим запустевание МЦР (г =

0,855; р = 0,0001). Отрицательная корреляционная связь ИИК с относительной толщиной задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки (г = -0,397; р = 0,047 и г = -0,366; р = 0,030) выявлялась не только у больных СД 2 типа, но и у пациенток с додиабетической стадией МС. С присоединением СД 2 типа взаимосвязь параметров геометрии ЛЖ и микроциркуляторных показателей характеризовалась негативной динамикой, выражавшейся как в увеличении силы, так числа таких связей, что указывает на системный и прогрессирующий характер изменений сердечнососудистой системы у женщин в динамике развития МС.

Анализ взаимосвязи параметров систолической функции ЛЖ и показателей ККБМ выявил их наличие уже при МС без СД 2 типа, которые были более выраженными у больных СД 2 типа. Такие показатели сократимости ЛЖ, как ФВ и КСС у женщин с МС без СД 2 типа находились в обратной зависимости от ИИК (г = 0,370; р = 0,044 и г = -0,419; р = 0,026).

У больных СД 2 типа ИИК также был взаимосвязан с параметрами систолической функции ЛЖ: МО и СИ уменьшались на фоне снижении интенсивности кровотока в МЦР (г = 0,796; р = 0,001 и г = 0,789; р = 0,001). Увеличение СУРВ, сопровождалось снижением насосной функции ЛЖ - нарастанием ИКДО (г = 0,575; р = 0,20), уменьшением ИУО (г = -0,552; р = 0,026) и нарушением сократительной функции ЛЖ, о чем свидетельствовало замедление УСР (г = -0,628; р = 0,009).

Достоверные взаимосвязи параметров ККБМ и диастолической функции ЛЖ были выявлены лишь в группе с МС и СД 2 типа. В частности, пиковая скорость А, отражающая жесткость ЛЖ, нарастала при увеличении ИРВ, характеризующего обеднение МЦР (г = 0,651; р = 0,006), и ОИИ - его архитектонику (г = 0,686; р = 0,003). Показатель активной релаксации ЛЖ 1УЯТ изменялся однонаправлено с СУРВ (г = 0,706; р = 0,002).

Полученные результаты клинико-экспериментального исследования метаболических процессов и структурно-функционального состояния важных висцеральных систем жизнеобеспечения организма на разных стадиях развития МС позволили сформулировать нижеследующие выводы, а в совокупности с имеющимися в литературе сведениями - новую концепцию понятия МС и тактики ведения пациентов.

Выводы

1. Избыточная жировая составляющая композиции тела (ЖСКТ) встречается у 63,8% молодых женщин и у 53,78% мужчин с нормальными значениями окружности талии (ОТ) и индекса массы тела (ИМТ), сопровождается наследственной предрасположенностью к ожирению (у 48% и 16% соответственно), к сахарному диабету 2 типа (у 33% женщин и 8% мужчин), к АГ (у 39,1% и 32%), к дис-липидемии (24,2% и 8%), к нескольким компонентам метаболического синдрома (МС) одновременно (у 33% и 8%) и, находясь в достоверно более тесной, чем ОТ и ИМТ, связи с лабораторными составляющими МС, может рассматриваться как диагностический критерий доклинической его стадии.

2. Дерматоглифическая картина у молодых людей с увеличенной ЖСКТ при нормальных значениях окружности талии и индекса массы тела и у пациентов с МС и СД 2 типа характеризуется наличием однотипной совокупности элементов, тесно коррелирующих с большинством составляющих МС («метаболический морфогенотип»), предлагаемой в качестве маркера индивидуальной предрасположенности к МС.

3. При «нормогликемическом» МС экзокринная и инкреторная панкреатическая недостаточность имели место у 83,6% и 72,2% пациентов соответственно, ассоциируясь со степенью ожирения, его длительностью, возрастом пациентов, ГЛП II и IV типов и расстройством регионарного кровообращения, как функциональной, так и органической природы.

4. Морфологическим субстратом панкреатической недостаточности явились дистрофические, некробиотические и некротические процессы, индуцированные избыточным употреблением жиров и углеводов, и снижением активности восстановительных реакций биосинтеза, а вероятным условием, способствовавшим её развитию, - повышение экспорта «некондиционных» продуктов напряженно функционирующими ацинарными (прозимоген) и Р-клетками (проинсулин) с уменьшением пула цитоплазматического белка, необходимого для структурного их восстановления.

5. Выявленные изменения в поджелудочной железе могут быть основой снижения возможностей функционально полноценной гипертрофии Р-клеток и

р-клетки и, тем самым, способствовать прогресснрованию инсулярной недостаточности и развитию СД 2 типа.

6. Структурно-геометрические и функциональные изменения сердца у женщин на «нормогликемической» стадии МС характеризуются ремоделированием левого предсердия (ЛП) с его «сферизацией», увеличением массы миокарда левого желудочка (ЛЖ), трансформацией адаптивного ремоделирования в дезадаптивное и диастолической дисфункцией. Присоединение СД 2 типа сопровождается прогрессированием нарушений геометрии ЛП и ЛЖ, нарастанием жесткости ЛЖ, снижением его систолической функции и диастоли-ческого расслабления.

7. Выраженность изменений структуры и функции сердца у пациентов с «нормогликемической» стадией МС в наибольшей степени связана с ЖСКТ, а при СД 2 типа - с инсулинорезистентностью, гипергликемией и уровнем НЬА1 с.

8. Нарушения микроциркуляции с обеднением микроциркуляторного русла развиваются ещё при «нормогликемическом» МС, прогрессируют с присоединением СД 2 типа и, характеризуясь достоверной взаимосвязью со структурным и функциональным состоянием сердца, могуг расцениваться в качестве значимого фактора его изменений.

9. Ранняя диагностика нарушений углеводного обмена должна базироваться на определении уровня гликозилированного гемоглобина (НЬА 1с), положенного, наряду с избыточной ЖСКТ, в основу выделения стадий развития МС: А) Досимптоматическая стадия МС: величина ЖСКТ >22% у женщин и

>18% - у мужчин, НЬА1с = 4,6-5,5%. Б) Клинически сформировавшаяся стадия:

• неполный МС: величина ЖСКТ > 22% у женщин и > 18% у мужчин, уровень НЬА1с =5,5-6,0% и наличие 2 классических его составляющих;

• полный МС: величина ЖСКТ > 22% у женщин и > 18% у мужчин, наличие 3 и более классических его составляющих, уровень НЬА 1с > 6,0% (наличие НТГ или СД 2 типа).

Новая концепция понятия МС н тактики ведения пациентов групп повышенного риска

Результаты исследования, показавшие наличие наследственной предрасположенности к МС и системный характер висцеральных поражений, а также анализ имеющихся в отечественной и зарубежной литературе сведений, нередко характеризующихся противоречивостью, неточностями и упущениями, позволяют сформулировать новую концепцию понятия «метаболический синдром» и тактики ведения пациентов: метаболический синдром - это комплекс полигенно наследуемых регуля-торно-метаболических нарушений, приводящих (под влиянием ряда средовых - эпигенетических - и биологических факторов) к многообразию клинических проявлений системности висцеральных поражений, появляющихся ещё на «нормогликеми-ческой» стации МС и склонных к неблагоприятности течения и исходов.

Установление совокупности элементов дерматоглифической картины, предлагаемой в качестве маркера предрасположенности к МС («метаболический морфо-генотип») поможет формированию групп повышенного риска его развития, а био-импедансное определение избыточной ЖСКТ - диагностике доклинической стадии МС, обоснованию времени начала профилактических мероприятий и необходимости назначения средств превентивной терапии.

Рекомендации по использованию результатов исследования в клинической

практике

1. При проведении массовых профилактических осмотров практически здоровых молодых людей целесообразно использовать, наряду с регламентированными методами исследования, дерматоглифику, позволяющую установить наличие индивидуальной предрасположенности к МС и своевременно сформировать группу повышенного риска.

2. При проведении профилактических осмотров и/или при работе с пациентами группы повышенного риска развития МС показан биоимпедансный монито-

ринг ЖСКТ для установления доклинической стадии МС и своевременной постановки вопроса о коррекции метаболических процессов. 3. Для установления предрасположенности к МС, диагностики доклинической его стадии и обоснования необходимости профилактических мероприятий и/или превентивной терапии целесообразно руководствоваться следующим порядком действий:

Порядок действий врача для установления предрасположенности к МС, диагностики доклинической его стадии и тактики ведения пациентов

Список научных статей, опубликованных по теме диссертации в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ

1. Значение жировой составляющей в композиции тела как вероятного предиктора метаболического синдрома у практически здоровых лиц молодого возраста / А.Н. Дмитриев, В.В. Алтухов, А.Н. Харламов [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки.- 2004 .- № 3 .- С. 16-19.

2. Состояние микроциркуляции при метаболическом синдроме / А.Н. Дмитриев, Н.Ю. Трельская, П.А. Сарапульцев [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки .- 2005 .- № 4 .- С. 91-93.

3. Дмитриев А.Н. Морфогенез внешнепанкреатических нарушений при метаболическом синдроме / АЛ. Дмшриев, И.К. Бродская, СЛ. Кунгурова // Уральский медицинский журнал.- 2005.- № 5.- С. 14 - 21.

4. Дмитриев А.Н. Особенности структурно-функциональных изменений сердца в динамике развития метаболического синдрома / А.Н. Дмитриев, Н.Ю. Трельская, П.А. Сарапульцев // Вестник Уральской медицинской академической науки.- 2006 .- № 2 С. 51 - 55.

5. Сарапульцева Л.А. Актуальность проблемы ожирения среди студентов / Л.А. Сарапульцева, А.Н. Дмитриев, П.А. Сарапульцев // Вестник Уральской медицинской академической науки.- 2006 .- № 3 (15)С. 68 - 69.

6. Дмитриев А.Н. Дисфункция Р-клеток как одна из причин инсулинорезистент-ности при метаболическом синдроме / А.Н. Дмитриев, С.И. Кунгурова // Эфферентная терапия.- 2007том 13, № 1.- С. 92.

7. Выявление генетической предрасположенности к сахарному диабету 2 типа / М.Ю. Якушева, НЛО. Трельская, А.Н. Дмитриев [и др.] // Эфферентная терапия. 2007.- том 13 .- № 4С. 9 -12.

8. Структурно-функциональная основа сердечной недостаточности при сахарном диабете 2 типа и её зависимость от степени ожирения и других составляющих метаболического синдрома / Н.Ю. Трельская, А.Н. Дмшриев, П.А. Сарапульцев [и др.] // Журнал «Сердечная недостаточность» .- 2008 .- том 9 .- № 5 .— С. 216-219.

9. Дмитриев А.Н. Нарушения внешнепанкреатической секреции при различных типах гиперлилопротеинемий у пациентов с метаболическим синдромом / А.Н. Дмитриев // Уральский медицинский журнал .- 2008 № 6 (46). -С.31-33.

10. Дмитриев А.Н. Внешнепанкреатаческие нарушения при метаболическом синдроме - генетическая предопределенность? / А.Н. Дмитриев // Уральский медицинский журнал.- 2008 .- № 6 (46)С. 34 - 38.

11. Взаимосвязь структурно-функциональных изменений сердца больных сахарным диабетом 2 типа с лабораторными показателями метаболического синдрома и степенью ожирения / Н.Ю. Трельская, А.Н. Дмитриев, П.А. Са-рапульцев [и др.] // Уральский медицинский журнал .- 2008 .- № 9(49).- С. 61-67.

12. Скрининговая методика дифференциальной диагностики вариантов диабетической кардиомиопатии / М.Ю. Якушева, П.А. Сарапульцев, А.Н. Дмитриев [и др.] // Успехи современного естествознания 2008 .- № 12 С. 57 - 58.

13. Клинико-диагностическое значение индекса толщины интима-медиа при СД 2 типа / Н.Ю. Трельская, А.Н. Дмитриев, П.Е. Трельский [и др.] // Уральский медицинский журнал .-2008 .-№14 (54) .-С. 98-101.

14. Использование дерматоглифики как скринингового метода выявления индивидуальной предрасположенности к сахарному диабету 2 типа / М.Ю. Якушева, А.Н. Дмитриев, П.А. Сарапульцев [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки2009 .- № 1 .- С. 50-53.

15. Методика диагностики диабетической кардиомиопатии / М.Ю. Якушева, А.П. Сарапульцев, А.Н. Дмитриев [и др.] // Артериальная гипертензия .2009 .- том 15 .- № 2 .- С. 246 - 249.

16. Взаимосвязь антропометрических параметров и дерматоглифической картины при сахарном диабете 2 типа / Л.РЛерминова, М.Ю.Якушева, А.Н.Дмитриев [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки .- 2009 .- № 2 (25) .-С. 290-291.

17. Взаимосвязь антропометрических составляющих метаболического синдрома с дерматоглифической картиной у молодых женщин / Е.М. Футерман, М.Ю. Якушева, А.Н. Дмитриев [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки .- 2009 . - № 2 (25).- С. 310 - 311.

18. Взаимосвязи антропометрических и лабораторных компонентов метаболического синдрома с дерматоглифической картиной у больных сахарным диабетом 2 типа / М.Ю. Якушева, П.А. Сарапульцев, А.Н. Дмитриев [и др.] // Вестник РУДН (серия «Медицина»)2009 .- № 4 .- С. 308 - 312.

19. Вклад отдельных составляющих метаболического синдрома в процесс ре-моделирования сердца у женщин / Е.М. Хурс, А.Н. Дмитриев, A.B. Под-дубная [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика .- 2009 .- № 6.-С. 109-112.

20. Зависимость структурно-функциональных изменений сердца у женщин от составляющих метаболического синдрома / Е.М. Хурс, А.Н. Дмитриев, A.B. Подцубная [и др.] // Уральский медицинский журнал .- 2009 .- № 8(62) . - С. 80-85.

21. Особенности ремоделирования сердца и оценка различных подходов к диагностике гипертрофии левого желудочка у женщин с артериальной гипер-тензией и избыточной массой тела / Е.М. Хурс, А.Н. Дмитриев, A.B. Под-дубная [и др.] // Уральский медицинский журнал 2009 .- № 11(65) .- С. 86-90.

22. Влияние избыточной массы тела на особенности раннего ремоделирования сердца у женщин с артериальной гипертензией / Е.М. Хурс, А.Н. Дмитриев, П.В. Андреев [и др.] II Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2010 .Том 9.- №2.- С. 16-20.

23. Хурс Е.М. Ранние маркеры поражения сердца при нарушениях углеводного обмена / Е.М. Хурс, А.Н. Дмитриев, A.B. Подцубная // Уральский медицинский журнал.- 2010.- № 7.- С. 51 - 57.

24. Вклад ожирения в структурно-геометрическую перестройку сердца у больных артериальной гипертензией / Е.М. Хурс, А.Н. Дмитриев, A.B. Поддубная [и др.] // Уральский медицинский журнал -2010.- № 7 .- С. 63 - 68.

25. Дмитриев А.Н. Метаболический синдром: маркеры предрасположенности и критерии диагностики досимптоматической (преморбидной) его стадии / АЛ. Дмитриев, М.Ю. Якушева, JI.P. Перминова // Уральский медицинский журнал .-2010 .- № 7 .- С. 97 - 102.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - максимальная скорость наполнения левого желудочка во время систолы левого предсердия ЛГ - артериальная шпертензия АД Ср. - среднее артериальное давление ГИ - гиперинсулинсмия

ГЛЛ В, С, О - главные ладонные линии В, С, О ГС - гребневой счет

Е - максимальная скорость раннего днастолического наполнения ЛЖ

Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа

ДАД - диаетолическое артериальное давление

ЖСКТ - жировая составляющая композиции тела (в % от массы тела)

ИД III' - интегральный диасголический индекс ремоделирования

ИМТ - индекс массы тела

ИОМ - индекс «объем-масса» миокарда

ИР - инсулинорезистсптность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ИСИР - интегральный систолический индекс ремоделирования

НСс и ИСд - индексы сферичности в систолу (ИСс - КСР/Нс) и в диастолу (ИСд = КДР/Нд),

где Не - высота ЛЖ в систолу, Нд - высота ЛЖ в диастолу КДД - конечное диаетолическое давление

КДНС - конечное диасголическос напряжение стеики левого желудочка КДО - конечный диастолический объем ЛЖ КДР - конечный диастолический размер ЛЖ

ЮРПЖ КДР ПЖ - передне-задний конечный диасголический размер правого желудочка

КДС - конечный диастолический меридиональный стресс

КСО - конечный систолический объем ЛЖ

КСР - конечный систолический размер ЛЖ

КСС - конечный систолический меридиональный стресс

ЛЖ - левый желудочек

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛП - левое предсердие

ЛР-левая рука

МДГ - малатдегидрогеназа

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МО - минутный объем

МС - метаболический синдром

МЦР - микроциркуляторное русло

Н АД-Нг-ДГ - шгеотинамидаденшшшуклеотиддегидрогеназа НТГ - нарушение толерантности к глюкозе ОБ - окружность бедер

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов ОТ - окружность талии

ОТС - относительная толщина сггенки левого желудочка ПЖ - правый желудочек ПП - правое предсердие ПР - правая рука

САД - систолическое артериальное давление СД 2 типа - сахарный диабет 2 типа СР - свободные радикалы СДГ - сукцинатдегидрогеназа

ТЗСЛЖд - толщина задней стенки левого желудочка в диастолу ТЗСЛЖс - толщина задней стенки левого желудочка в систолу ТМЖПд - толщина межжелудочковой перегородки в диастолу ТМЖПс - толщина межжелудочковой перегородки в систолу

ТР - трирадиус (точка схождения трех различно направленных систем папиллярных линий) Угол а(с! - угол между ладонными трирадиусами а, I и <1 УО - ударный объем ФВ - фракция выброса

ФВ/МСс, ФВ/МСд и МСс/КСОИ, МСд/КДОИ - показатели, характеризующие адекватность систолической функции конкретной геометрии ЛЖ при нагрузке (степень участия дилатации полости ЛЖ в процессе компенсации его функции) ФНО-а - фактор некроза опухоли-а ХСП - хроническая сердечная недостаточность ЦХО - шггохромоксидаза

А! и Е| - интегральные скорости пиков А и Е трансмитрального потока

ОТ - время замедления раннего диастолического наполнения ЛЖ

ЕТа и ЕТе - время изгнания А и Е, соответственно

НЬА1с - гликозилированный гемоглобин

НОМА-ГО - индекс инсулинорезистентности

18Г - степень укорочения передне-заднего размера ЛЖ в систолу

1УЯТ - время изоволюмического расслабления левого желудочка

УСР - скорость циркулярного укорочения волокон миокарда ЛЖ

ДМИТРИЕВ Анатолий Николаевич

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: МАРКЕРЫ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ, ДИАГНОСТИКА ДОКЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ, ОБОСНОВАНИЕ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Автореферат напечатан по решению Профильной комиссии ГОУ ВПО УГМА Росздрава

от 19 ноября 2010 г.

Подписано в печать 30.11.2010 г. Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 1,97. Тираж 100 экз. Заказ № 35 Отпечатано в типографии ГОУ ВПО УГМА Росздрава 620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, 17

Актуальность

По определению рабочей группы Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ, 2004), метаболический синдром (МС) - это патогенетически взаимосвязанная совокупность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит врожденная или приобретенная инсулинорезистентность (ИР) и сопровождающая ее системная гиперинсулинемия (ГИ)1.

В последнее десятилетие XX века МС был обозначен ВОЗ как серьезная медико-социальная проблема 14-40% современного населения'[231 , 278 , 265 , 376], характеризующаяся высоким риском развития сахарного диабета 2 типа [225 , 323], артериальной гипертензии [443], коронарной болезни сердца [266 , 377 , 344], увеличением смертности от ИБС - на 40%, от артериальной гипертензии - в 2,5 - 3 раза [376], от осложнений сахарного диабета - в 4 раза [208 , 308], а также увеличением.числа попущенных по болезни рабочих дней в.1,4 -4,4 раза, ростом преждевременной нетрудоспособности - в 1,5 - 2,8 раза, увеличением стоимости расходов в связи с ассоциированными с МС заболеваниями (от 7% в Швеции до 8-10% в странах Западной Европы и США от общих непрямых затрат по заболеваемости) [462 , 417] и психологически значимыми последствиями (дискриминация при трудоустройстве, низкая самооценка, тревога, депрессия, сексуальные нарушения) [470 , 267, 449].

В первом десятилетии XXI века, как явствует из публикаций, ситуация по ряду позиций МС в мире к лучшему не изменилась. Рядом крупных исследований, например, таких, как National Health and Nutrition Examination Survey

1 Диагностические критерии МС (IDF, 2005) [230 , 471] включают: абдоминально-висцеральное ожирение

ОТ муж. > 94 см, жен. >80 см и/или ИМТ>30 кг/м2) и 2 любых из перечисленных состояний: систолическое САД > 130 мм рт.ст. или диастолическое ДАД > 85 мм рт.ст. или прием антигипертензивных препаратов; гипергликемию натощак (5,6 ммоль/л) или сахарный диабет 2 типа; дислипидемию, характеризующуюся повышением уровня триглицеридов плазмы >1,7 ммоль/л и/или низким уровнем ХС ЛПВП <1 ммоль/л для мужчин и <1,3 ммоль/л у женщин (или проведение липидкорригирующей терапии). Дополнительными критериями, рекомендуемыми для научных исследований, являются: нарушение композиции тела (увеличение общего количества жировой ткани и висцерального её компонента), нарушение толерантности к глюкозе, повышение апоВ и мелких частиц ЛПВП, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, дисфункция эндотелия, микроальбуминурия, гиперурикемия, гиперкоагуляция, увеличение активности провоспалительных цитокинов.

NHANESI, П и Ш) и San Antonio Heart Study [278 , 417, 265 , 495], показано, что количество пациентов с MC в экономически развитых странах характеризуется устойчивой тенденцией к увеличению, достигающему 43,5% в возрасте 60 лет и старше. Более того, австралийские ученые Zimmet Р. et al. [513], отмечая, что уже сейчас число лиц, страдающих MC, в два раза больше чем больных СД, прогнозируют увеличение его распространенности в ближайшие 25 лет на 50%.

В равной степени это относится и к России, где, например, по данным Ю.П.Никитина с соавт. [91] у 40% жителей Новосибирска в возрасте 25-64 лет вывялено 2 и более составляющих метаболического синдрома, а среди обследованных Воеводой М.И. с соавт. в 2010 году 42-70-летних жителей Сибири - у 89% мужчин [29].

Еще большую обеспокоенность вызывают результаты исследований распространенности MC среди подростков и женщин репродуктивного возраста [415]. Если Jolliffe С.J., Janssen Г. [338] в 2007 году выявили MC у 4,010,2% подростков (среди тучных - у 30%), а у женщин репродуктивного* возраста - от 6% до 35%, то проведенное в 2009 году С.Ю.Чубриевой [133] обследование североевропейской этнической группы России показало наличие MC у 41% девочек-подростков и у 70% женщин репродуктивного возраста (неполный MC выявлен у 59% и 30% соответственно).

Научные публикации и повседневная клиническая практика свидетельствуют о том, что, как различие данных о распространенности MC, так и высокая летальность при ассоциированных с MC сердечно-сосудистых заболеваниях и СД 2 типа, может быть следствием несвоевременной его диагностики (в том числе и по причине отсутствия единой международной номенклатуры MC 2), позднего начала профилактики и адекватной терапии.

Проблемы диагностики MC до недавнего времени были обусловлены невозможностью повсеместного определения инсулинорезистентности тканей,

2 Даже в такой авторитетной в этом вопросе стране, как США, метаболический синдром лишь в 2005 году признан Center for Disease Control самостоятельным заболеванием с идентификационным номером ICD-9-СМ код 277.7 fwww.cardiosource сот]. с которой G.Reaven связал развитие ГИ, атерогенной дислипидемии, артериальной гипертензии, нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа [427], и которая была предложена экспертами ВОЗ (1988) в качестве основного диагностического критерия MC [152]. Не облегчила диагностику MC и последовавшая в 1999 году модификация этих критериев Европейской группой по,изучению инсулинорезистетности (EGIR), которая заменила дорогостоящий и трудоемкий в исполнении эугликемический клэмп-тест определением уровня инсулина в крови натощак [182]. Более того, существенным недостатком модифицированных таким образом критериев ВОЗ явились недооценка распространенности MC в популяции, особенно на ранней его стадии и невозможность корректного определения чувствительности к инсулину тканей при СД 2 типа [20 ,417].

Диагностика MC существенно улучшилась с появлением критериев Adult Treatment Panel III (ATP III), основанных на рутинных методах обследования и не требующих определения ИР [259]. Однако с таким подходом к диагностике MC не согласилась Американская Ассоциация Клинических Эндокринологов (ААСЕ), внесшая поправку на ИР - ключевое звено патогенеза MC [160], но упустившая при этом абдоминально-висцеральное ожирение, которое ещё в 1989 г. было отнесено Kaplan N.M. [345] к числу обязательных признаков MC.

Наиболее используемыми сегодня являются диагностические критерии MC, отраженные в Резолюции Международной федерации диабета (IDF, 2005)3: абдоминально-висцеральное ожирение (ИМТ >30 кг/м2 и/или ОТмуж. > 94 см, ОТ«н. > 80 см) и любые 2 из следующих состояний: гипергликемия натощак (5,6 ммоль/л) или СД 2 типа; АД сист. > 130 мм рт.ст. или АД Д1ШСТ. > 85 мм рт.ст. или прием антигипертензивных препаратов; дислипидемия, характеризующаяся повышением уровня триглицеридов плазмы >1,7 ммоль/л и/или низким уровнем ХС ЛПВП < 1 ммоль/л для мужчин и < 1,3 ммоль/л у женщин (или прове

3 Диагноз метаболического синдрома устанавливается при сочетании абдоминального ожирения с 2 и более из перечисленных признаков, при этом процесс трактуется как «полный МС». Наличие лишь одного (любого) из сопутствующих абдоминальному ожирению признаков, трактуется как «неполный МС». дение липидкорригирующей терапии). Однако и эти диагностические критерии нельзя признать совершенными, поскольку они не отражают этнических [143 , 485] и возрастных [133] особенностей пациентов, а тем более окончательными, т.к. углубленное исследование МС неизбежно влечет за собой увеличение числа его признаков. Например, уже сейчас предлагается дополнить их гиперурике-мией, гиперкоагуляцией, гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, дисфункцией эндотелия, нарушением композиции тела, повышением активности провоспалительных цитокинов [372 , 236], неалкогольным стеатогепатитом, [330], а у женщин - ещё и поликистозом яичников [414].

Продолжющееся" увеличение числа составляющих МС является-следствием естественного интереса исследователей'к данной пррблеме, направленного на углубленное изучение жизненно важных систем организма, прежде всего - сердечно-сосудистой.

Основная часть- работ, посвященных исследованию структурно-функциональных особенностей сердца при МС, содержит результаты обследования пациентов с уже развившимся СД 2 типа [113 , 484], в то время как лицам с ранней стадией МС (с нормогликемией натощак и сохранной толерантностью к глюкозе) уделялось 'недостаточно внимания, что определяет пробелы в знаниях и затрудняет решение вопроса о времени начала профилактических мероприятий у пациентов с МС, являющихся группой повышенного-риска развития ХСН [396 , 485]. Более того, в ряде работ по оценке геометрии камер сердца при МС группы обследованных характеризовались гетерогенностью, так как формировались согласно различным критериям: ВОЗ, Национальной образовательной программы комитета по коррекции холестеринемии у взрослых III (NCEP ATP III), Международной ассоциации диабета (IDF) или Американской ассоциации кардиологов (AHA), характеризующих9я различием набора признаков МС и различием главного из них (например, критерии ВОЗ предполагают в качестве такового нарушение углеводного обмена, a IDF - центральное ожирение). Таким образом, в группах обследовавшихся оказывались пациенты с нормальным и высоким АД, с сохранным углеводным обменом и СД 2 типа и т.д., что представляется методологически некорректным, не дает истинного представления о характере структурно-функцио-нальных изменений миокарда и, соответственно, определяет недостаточную эффективность практического использования полученных результатов. Это относится и к одному из последних крупных исследований геометрии и функции сердца у больных на ранней стадии МС, проведенному Aijaz В. Et al. (2008) [145]. Включение в обследование пациентов 50±9 лет с нарушением толерантности к глюкозе и получавших антигипертензивную терапию, не позволяет судить о времени инициальных изменений сердца при МС.

При анализе работ, посвященных систолической функции ЛЖ больных с различными стадиями ожирения и МС, также невозможно сделать однозначный вывод о характере её изменений, поскольку одни авторы указывают на повышение [155], а другие - на снижение сократительной и насосной-функции ЛЖ у обследованных [239].

Несмотря на то, что ожирение названо одной из причин диастолической сердечной недостаточности [82], диастолическая функция ЛЖ у лиц с ожирением и МС остается недостаточно исследованной. Лишь в единственной работе, наиболее полно характеризующей состояние диастолической функции ЛЖ в динамике ожирения [41], указывается, что у каждого второго пациента с ожирением имеет место ремоделирование ЛЖ с диастолической дисфункцией, включая один из наиболее неблагоприятных (в плане развития ХСН) вариантов - эксцентрическую гипертрофию.

Остаются не изученными особенности микроциркуляции у больных с МС, особенно на ранних его стадиях, а также влияние отдельных компонентов МС (включая композицию тела) на структурно-функциональные характеристики сердца и сосудов микроциркуляторного русла. В то же время известно, что нарушения метаболизма и расстройства миокардиальной микроциркуляции могут быть, помимо артериальной гипертензии, основой снижения коронарного резерва (даже в отсутствие поражения основных коронарных артерий), а также изменений жесткости миокарда, и, в конечном счете, сердечной недостаточности [42 , 43 , 384].

Примечательно также, что увеличивающееся из года в год число составляющих МС, всё более углубленно характеризуя «полный» его вариант, ориентируют терапевтов и эндокринологов на действия, адекватные уже сформировавшейся патологии, в то время как сроки начальных изменений в жизненно важных системах организма и оптимальные методы превентивной их терапии остаются не разработанными.

В этих условиях доказательство возможности обратного развития поражения органов-мишеней, в частности ремоделирования- ЛЖ и диастолической его дисфункции [437 , 194 , 226] указывает на то, что «ведение пациентов с МС должно быть направлено на первичную' профилактику патологической перестройки миокарда, основанную на знании механизмов развития и особенностей геометрии и функции их сердца. Последнее обстоятельство определяет важность изучения особенностей геометрии и функции левого желудочка на ранних стадиях формирования МС.

Особую группу пациентов с МС составляют женщины. При оценке риска кардиоваскулярной смертности и заболеваемости, связанных с МС, большинство исследователей, проводивших разделение пациентов по половому признаку, выявляли более высокие риски у женщин [419 , 311 , 390]. Можно предположить, что худший прогноз при МС у женщин может быть обусловлен, помимо прочего, не диагностирующимся на ранних этапах формирования МС и, соответственно, остающимся без коррекции нарушением геометрии и функции сердца.

При анализе литературы на тему о МС обратило внимание многократно меньшее количество исследований состояния одной из важных систем жизнеобеспечения — пищеварительной. Это также подчеркивается Н.В.Перовой с со-авт. [103] и Л.Б.Лазебником с соавт. [75]. Наиболее полная на сегодняшний день информация об изменениях органов пищеварения у больных с МС (неалкогольной жировой болезни печени, холестерозе желчного пузыря, гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезни, патологии толстой кишки) содержится в недавно изданной Л.Б.Лазебником и Л.А.Звенигородской монографии «Метаболический синдром и органы пищеварения» [76]. Однако, как явствует из представленных в ней результатов исследований, эти сведения* носят недостаточно полный характер. В первую очередь, это касается поджелудочной железы (ПЖ)

- экзо-эндокринного органа, не только интимно связанного с уже известными механизмами формирования ожирения и МС, но и, как было недавно установлено, экспрессирующего в экзокринной ткани гены,, связанные с развитием диабета 2 типа [404], а в (З-клетках - трансмембранные рецепторы (властности, toll-like receptors - TLR4), которые инициируют активацию провоспалительных цитокинов [494] и снижение продукции инсулина посредством хронического воспаления и увеличения апоптоза р-клеток [258 , 514-, 319 , 324 , 253 , 241].

Не меньший интерес представляют данные об участии в регуляции жизнедеятельности р-клеток ХС ЛПВП [333], свободных жирных кислот [433 , 279], реактивных форм кислорода [430 , 471], холецистокинина [214], грели-на [499], некоторых инкретинов [298 , 455] и предсердного натрийуретиче-ского пептида [478], а также о возможности трансдифференцировки элементов экзокринной паренхимы (ацинарных клеток и клеток вставочных протоков) в р-клетки как одного из механизмов компенсации инсулярной недостаточности при МС [198 , 359 , 511].

Эти данные позволяют по-новому взглянуть на проблему «поджелудочная! железа и МС» с позиции Freychet Р. (2009) о существовании синтропии - группы (сочетания) болезней [271], в этиологии и патогенезе которых лежат общие закономерности или, по выражению Stern М.Р. [466], «общий корень»: панкреатические нарушения - снижение толерантности к глюкозе - абдоминальное ожирение

- СД 2 типа (как вариант синтропии, именуемой метаболическим синдромом).

Особый интерес в плане представления о сущности МС представляют данные о том, что не в каждом конкретном случае имеет место «полный набор» признаков МС, которые, к тому же, нередко отличаются степенью выраженности [115 , 143]. Это обстоятельство, а также существование пациентов с нормальной массой тела, имеющих нарушения обмена, характерные для лиц с ожирением и МС (так называемых "metabolically-obese" normal-weight individuals) [489 , 408 , 467 , 189] и больных ожирением без признаков ИР и нарушений обмена ("metabolically-healthy" obese individuals) [323 , 416 , 506], послужило основанием для появления у некоторых исследователей [488 , 486] сомнения в существовании МС. Однако всё это, как и впервые выделенная Ohno М. с соавт. [400] МРТ-исследованием объема, висцеральной жировой-ткани категория,так называемых «худых толстяков», скорее свидетельствует о том, что МС, как и СД 2 типа, - неоднородная группа состояний, требующих всестороннего и детального подхода к их изучению.

Неоднородность МС, как нозологии, вытекает из-генетических его особенностей, установленных в последние двадцать лет: наличие пятидесяти кандидатов в гены ожирения, определяющих также генетическую предрасположенность к СД 2 типа и полигенность его наследования [165]. В частности, выявлено несколько геномных регионов, которые непосредственно связаны с СД 2 типа, идентифицирован сегмент в 10 хромосоме и протестирован полиморфизм PPARG и KCNJ11 в качестве факторов риска развития СД 2 типа. Более того, секвенирование локуса позволило обнаружить ген, который чаще всего связан с развитием диабета 2 типа - TCF7L22, а исследованием одноце-почечных нуклеотидных последовательностей установлены полиморфизмы (PPARG, KCNJ11, TCF7L2, FTO, CDKAL1, CDKN2A/CDKN2B, IGF2BP2, HHEX/KIF11 /DE, SLC30A8, GCKR, TCF, WFS1, JAZF1, CDC123/CAMK1D, TSPAN8/LGR5, THADA, ADAMTS9 и NOTCH2), которые связаны с развитием СД 2 типа и рассматриваются Frayling Т.М. (2007) [138] и как маркерные, и как причинные генные варианты.

Точка зрения РгауИгщ Т.М. [268] и систематизация результатов изучения генетической основы МС приближают исследователей к обоснованности предположения о том, что нередко кажущиеся клинически различными заболевания, объединенные по критерию их синтропности; могут контролироваться общим набором генов подверженности («синтропных генов»). С позиции существования синтропных генов; неслучайным является факт, что одни и те же гены исследуются при чрезвычайно широком круге патологических состояний. В основе сочетанности патологий может лежать феномен плейотро-пии генов; Например, для гена АСЕ, играющего ключевую роль в регуляции активности ренин-ангиотензиновой системы, показаны; ассоциации не только с целым рядом сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензией, коронарным атеросклерозом, инфарктом миокарда^ инсультом, венозными тромбозами, ГЛЖ), но и с ожирением' и осложнениями сахарного диабета [105]. Указанные* обстоятельства,.а также- возможность повторных мутаций, вызываемых эпигенетическими^ факторами, как и существование регулятор-ных полиморфизмов мтДНК, не только объясняют многообразие клинических проявлений МС и системность висцеральных поражений, но и могут служить весомым контраргументом для противников выделения МС в самостоятельную нозологическую форму.

Все изложенное свидетельствует о том, что диагноз МС — лишь вершина айсберга фенотипических вариаций в человеческих популяцих, включающих также эндофенотипы (промежуточные фенотипы, субклинические признаки). Результаты многочисленных исследований ассоциаций кандидатных генов с фенотипом (отдельными признаками и болезнями), которые представляют малую часть генома и фенома, указывают на: необходимость исчерпывающего тестирования генетической изменчивости по всему геному, включая весь спектр не только кодирующих, но и некодирующих вариантов генома, анализа блочной структуры неравновесия по сцеплению, паттернов совместного наследования аллелей в гаплотипе для популяций, в которых изучается наследственная компонента подверженности к заболеваниям человека [291 , 297]. В перспективе это может стать основой для разработки индивидуализированных средств лечения МС [105] и необходимым условием обоснования ранних сроков начала первичной его профилактики. В то же время, отсутствие возможности массового генетического тестирования определяет необходимость поиска доступных для повседневной клинической практики аналогов генетической диагностики предрасположенности к МС.

На актуальность исследования указывают также отсутствие единого понятия состояния, именуемого метаболическим синдромом, единой классификации и взгляда на правомерность выделения его в самостоятельную нозологическую форму, сведений о времени начала развития МС и ассоциированных с ним висцеральных поражений, объективных маркеров индивидуальной предрасположенности и критериев диагностики доклинической (преморбидной) его стадии.

Таким образом; широкая распространенность МС и повсеместно продолжающийся рост числа пациентов»с МС, установленная наследуемость и существующее несовершенство клинической его диагностики (определяющее, в конечном счете, высокий риск развития, большую тяжесть течения и неблагоприятность исходов ассоциированных с МС заболеваний), а также доказательство возможности обратного развития поражения органов-мишеней, в частности, ремоделирования миокарда и диастолическои дисфункции левого желудочка [251 , 197 , 248] при адекватном воздействии на ранние этапы формирования кластера патологических процессов, составляющих основу МС, указывают на необходимость , поиска доступных маркеров ¡индивидуальной предрасположенности к МС и критериев диагностики доклинической его стадии - необходимого условия для обоснования раннего начала первичной профилактики МС и ассоциированной с ним патологии систем жизнеобеспечения.

Принимая во внимание недостаточную изученность и спорность ряда перечисленных аспектов проблемы МС, были определены цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: установить маркеры индивидуальной предрасположенности к МС, критерии диагностики доклинической его стадии, сформулировать концепцию понятия МС и тактики ведения пациентов группы повышенного риска.

Задачи исследования

1. Установить распространенность избыточного абдоминально-висцерального отложения жира (ЖСКТ) среди молодых людей с нормальными значениями ОТ и ИМТ и особенности взаимосвязей избыточной ЖСКТ и традиционных показателей абдоминального ожирения (ОТ, ИМТ) с лабораторными составляющими МС для обоснования значимости избыточной ЖСКТ для диагностики доклинической (преморбидной) стадии МС.

2. Выделить совокупность элементов дерматоглифической картины, свойственную пациентам с МС («метаболический морфогенотип»), как маркера индивидуальной предрасположенности к МС.

3. Установить особенности экзо- и эндокринной функции поджелудочной железы пациентов с МС и характер морфо-функциональных изменений на разных стадиях его развития в эксперименте.

4. Показать связь структурно-функциональных изменений поджелудочной железы с метаболическими и сосудистыми нарушениями при разных степенях ожирения в эксперименте.

5. Оценить структурно-функциональные параметры сердца на разных стадиях развития МС и особенности корреляционных отношений структурно-функциональных параметров сердца с избыточной ЖСКТ, антропометрическими и лабораторными составляющими МС на разных стадиях его развития.

6. Оценить состояние показателей микроциркуляции на разных стадиях развития МС, их взаимосвязи с уровнем гликозилированного гемоглобина (НЬА1с) и структурно-функциональными параметрами сердца для обоснования стадийности развития МС.

7. Сформулировать концепцию понятия МС, установления индивидуальной предрасположенности, диагностики доклинической его стадии и тактики ведения групп повышенного риска.

Научная новизна

Сформулирована новая концепция понятия МС, установления индивидуальной предрасположенности, диагностики доклинической его стадии и тактики ведения пациентов.

Результаты исследования с использованием официально признанного в классической генетике метода - медицинской дерматоглифики — позволили впервые установить совокупность элементов дерматоглифической картины, тесно коррелирующую с совокупностью антропометрических и лабораторных параметров МС, предлагаемую в качестве маркера индивидуальной предрасположенности к МС («метаболический морфогенотип») и основы для формирования*групп повышенного риска по развитию МС из практически здоровых молодых людей.

Предложен новый принцип классификации стадий МС, базирующийся на определении жировой составляющей композиции тела (ЖСКТ) и уровня гли-козилированного гемоглобина (HbAlc) - Патент №-2321354 Российская Федерация, «Способ диагностики стадий метаболического синдрома» / Дмитриев А.Н., Сарапульцев П.А., Трельская Н.Ю.; заявл. 21.04.2006; опубл. 10.04.2008 //Изобретения. Полезные модели : офиц. бюл. -М. : ФИПС, 2008 № 10.

Установлена высокая теснота связей избыточной ЖСКТ молодых людей, имеющих нормальные значения окружности талии и индекса массы тела, с антропометрическими и лабораторными параметрами МС, послужившая основанием рассматривать избыточную ЖСКТ в качестве простого в исполнении и надежного критерия диагностики доклинической его стадии у лиц данной категории (Положительное решение «Роспатента» от 23.07.10 о выдаче патента на изобретение: «Способ биоимпедансного выявления» предиктора (предвестника) метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа у молодых людей с нормальной массой тела» Дмитриев А.Н., Футерман Е.М., Якушева М.Ю. [и др.]; заявл. 20.07.2008).

Доказано, что структурно-функциональные сердечно-сосудистые и панкреатические нарушения развиваются ещё на «нормогликемической» стадии МС, инициируются избыточной ЖСКТ и при присоединении сахарного диабета 2.типа (СД 2 типа) склонны к прогрессированию.

Предлагается рассматривать повышенную инкрецию проинсулина напряженно функционирующими р-клетками как функциональную составляющую инсулинорезистентности, а выявленные дегенеративные изменения ацинарных клеток и клеток эпителия протоков — потенциальной основой снижения возможностей их трансдифференцировки в р-клетки и условием, способствующим развитию СД 2 типа.

Практическая ценность работы

- Использование дерматолгифических маркеров индивидуальной предрасположенности к МС («метаболического морфогенотипа») позволит сформировать из практически здоровых молодых людей группу повышенного риска и обосновать сроки начала профилактических мероприятий.

- Представленные доказательства наиболее сильной независимой взаимосвязи ЖСКТ с величиной АД, лабораторными составляющими МС и структурно-функциональными изменениями сердца и микрососудов дадут практическим врачам критерий диагностики доклинической стадии МС (ЖСКТ) и послужат обоснованием необходимости раннего начала его профилактики и превентивной терапии.

- Дополнение классификации МС позволит объективизировать показания к превентивной (антигипергликемической) терапии МС на доклинической стадии.

- Алгоритм ранней диагностики МС и тактики ведения таких пациентов в условиях поликлиники позволит упорядочить действия врачей первичного звена, повысить эффективность профилактики МС и ассоциированных с ним висцеральных поражений и СД 2 типа и, тем самым, улучшить качество и продолжительность жизни пациентов.

Внедрение результатов исследования

Технологический алгоритм выявления предрасположенности к МС, диагностики доклинической его стадии и тактики ведения пациентов внедрен в работу врачей консультативно-диагностической поликлиники МУ «Городская клиническая больница № 40 г. Екатеринбурга», а также в учебный процесс кафедры внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии, кафедры терапии ФУВ и ПП и кафедры поликлинической терапии ГОУ ВПО УГМА Росздрава.

Подготовлены для печати методические рекомендации «Метаболический синдром: критерии предрасположенности, диагностика доклинической стадии, тактика ведения пациентов» для врачей терапевтов первичного звена (поликлиник и семейных практик) и Центров по борьбе с избыточным весом.

Апробация работы Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Российской конференции эндокринологов (Санкт-Петербург, сентябрь 2003), 12th European congress on Obesity (Helsinki, 2003. May 29 — June 1), на 5 съезде ВНОГР (Москва, 5-6 февраля. 2005), Y Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 30.10 — 3.11.2006), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 24-27 мая'2008 г.), Региональной конференции с международным участием «Фармация"и общественное здоровье» (Екатеринбург, 19 февраля 2008), IV Всероссийском съезде физиологов' с международным участием (Екатеринбург, 2009), II Международном конгрессе по сахарному диабету (Москва, 2009 г.), 11 Конгрессе Средиземноморской группы по изучению диабета (Malta, 24-25 April 2009), Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009), XIV Международном конгрессе по реабилитологии в медицине и иммунореабилитации (Тель-Авив, Израиль, 17-20 октября 2009), I Евразийском конгрессе кардиологов (Астана, 2009), Всероссийской конференции «Сердечная недостаточность-2009». (Москва, 14-15 декабря 2009), научно-практической конференции, посвященной 90-летию Окружного военного клинического госпиталя № 354 (Екатеринбург, 18 февраля 2010), Ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 25 февраля 2010 г.), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 23-26 мая 2010 г.), на расширенном заседании кафедры внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО УГМА (Екатеринбург, 12.10.2010) и на заседании научной проблемной комиссии по внутренним болезням ГОУ ВПО УГМА Росздрава (3 ноября 2010).

Публикации

По материалам исследования опубликовано 58 научных статей, в том числе 25 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ для- публикации материалов, докторских диссертаций, а также получены 1 патент на изобретение и 1 положительное решение о выдаче патента4.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения; 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций (включая алгоритм выявления предрасположенности к МС, диагностики доклинической его стадии и тактики ведения пациентов группы, повышенного риска), списка использованной литературы из 141 отечественных и 376 зарубежных работ,.приложения (14 рисунков и 3 акта внедрения результатов исследования-в учебный процесс).

ВЫВОДЫ

Избыточная жировая составляющая композиции тела (ЖСКТ) встречается у 63,8% молодых женщин и у 53,78% мужчин с нормальными значениями окружности талии (ОТ) и индекса массы тела (ИМТ), сопровождается наследственной предрасположенностью к ожирению (у 48% и 16% соответственно), к сахарному диабету 2 типа- (у 33% женщин и 8% мужчин), к АГ (у 39,1% и 32%), к дислипидемии, (24,2% и 8%), к нескольким компонентам метаболического синдрома (МС) одновременно (у 33% и 8%) и, находясь в достоверно более тесной, чем ОТ и ИМТ, связи с лабораторными' составляющими МС, может рассматриваться как диагностический, критерий доклинической его стадии.

Дерматоглифическая картина у молодых людей: с увеличенной - ЖСКТ при- нормальных значениях окружности талии и индекса массы тела и у пациентов с МС и СД 2 типа характеризуется наличием однотипной совокупности элементов («метаболический морфогенотип»), тесно коррелирующих с большинством составляющих МС, предлагаемой в качестве маркера индивидуальной предрасположенности к МС. При «нормогликемическом» МС экзокринная и инкреторная* панкреатическая недостаточность имели место у 83,6% и 72,2% пациентов соответственно, ассоциируясь со степенью ожирения, его длительностью, возрастом пациентов, ГЛП II и IV типов и расстройством регионарного кровообращения, как функциональной, так и органической природы. Морфологическим субстратом панкреатической недостаточности явились дистрофические, некробиотические и некротические процессы, индуцированные избыточным употреблением жиров и углеводов, и снижением активности восстановительных реакций биосинтеза, а вероятным условием, способствовавшим её развитию, - повышение экспорта «некондиционных» продуктов напряженно функционирующими ацинарными (прозимоген) и р-клетками (проинсулин) с уменьшением пула цито-плазматического белка, необходимого для структурного их восстановления.

5. Выявленные изменения в поджелудочной железе могут быть основой снижения возможностей функционально полноценной гипертрофии Р" клеток и трансдифференцировки ацинарных клеток и клеток вставочных протоков в р-клетки и, тем самым, способствовать прогрессированию инсулярной недостаточности и развитию СД 2 типа.

6. Структурно-геометрические и функциональные изменения сердца у женщин на «нормогликемической» стадии МС характеризуются ремодели-рованием левого предсердия* (ЛП) с его «сферизацией», увеличением массы миокарда левого желудочка (ЛЖ), трансформацией адаптивного ремоделирования в дезадаптивное и диастолической дисфункцией. Присоединение СД 2 типа сопровождается прогрессированием нарушений геометрии ЛП и ЛЖ, нарастанием жесткости ЛЖ, снижением его систолической функции и диастолического расслабления.

7. Выраженность изменений структуры и функции сердца у пациентов с «нормогликемической» стадией МС связана преимущественно с ЖСКТ и уровнем НЬА1с, а при СД 2 типа - с инсулинорезистентностью, гипергликемией и уровнем НЬА1с.

8. Нарушения микроциркуляции с обеднением микроциркуляторного русла развиваются ещё при «нормогликемическом» МС, прогрессируют с присоединением СД 2 типа и, характеризуясь достоверной взаимосвязью со структурным и функциональным состоянием сердца, могут расцениваться в качестве значимого фактора его изменений.

9. Ранняя диагностика нарушений углеводного обмена должна базироваться на определении уровня гликозилированного гемоглобина (НЬА1с), положенного, наряду с избыточной ЖСКТ, в основу выделения стадий развития МС:

1 ч \ I

1. Доклиническая стадия МС: величина ЖСКТ >22% у женщин и >18% у мужчин, НЬА1с = 4,6-5,5%.

2. Клинически сформировавшаяся стадия: a) неполный МС: величина ЖСКТ > 22% у женщин и > 18% у мужчин, уровень НЬА1с = 5,6-6,0% и наличие 2 классических его составляющих; b) полный МС: величина ЖСКТ > 22% у женщин и > 18% у мужчин, наличие 3 и более классических его составляющих, уровень НЬА1с > 6,0% (наличие НТГ или СД 2 типа).

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

1. При проведении массовых профилактических осмотров практически здоровых молодых людей целесообразно использовать, наряду с регламентированными методами исследования, дерматоглифику, позволяющую установить наличие индивидуальной предрасположенности к МС и своевременно сформировать группу повышенного риска.

2. При работе с пациентами группы повышенного риска по развитию МС показан биоимпедансный мониторинг ЖСКТ для диагностики премор-бидной стадии МС и обоснования необходимости мер профилактики и превентивной терапии.

3. Для выявления предрасположенности к МС, диагностики преморбидной его стадии и структурно-функциональных нарушений в висцеральных системах жизнеобеспечения и оптимизации тактики ведения молодых людей группы повышенного риска целесообразно руководствоваться следующим алгоритмом действий: