Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Метаболическая стресс-лимитирующая коррекция на аутосредах, как элемент анестезиологического обеспечения при хирургическом лечении рака легкого

804608292

На правах рукописи,

ПОПОВА Елена Владимировна

МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ СТРЕСС-ЛИМИТИРУЮЩАЯ КОРРЕКЦИЯ НА АУТОСРЕДАХ, КАК ЭЛЕМЕНТ АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ЛЕГКОГО

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I

2 т 2919

Ростов-на-Дону 2010

004608292

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ • «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю.С. Сидоренко)

Научный руководитель:

■ доктор медицинских наук С.Г. Чилингарянц

Официальные оппоненты:

• доктор медицинских наук профессор Г.З. Сергостьянц

■ доктор медицинских наук профессор В.М. Женило

Ведущая организация:

Волгоградский государственный медицинский университет

2010 г. в часов на

Защита диссертации состоится » заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий»

Автореферат разослан 2010 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Одним из важнейших вопросов современной медицины является вопрос адаптации человека к необычным, сложным, экстремальным условиям, происходящим во время оперативного вмешательства. Особую значимость эта проблема приобретает в клинической онкоанесте-зиологии, когда, во время хирургической агрессии, в предельно короткие сроки происходит приспособление исходно скомпрометированного гомеостаза онкологического больного к новым временным условиям существования, обеспечивающим сохранение жизни пациента. Несмотря на многообразие и разноплановость исследований, посвященных механизмам наркоза, проблема выбора наиболее адекватного способа купирования соматической и висцеральной боли у онкологических больных во время и после применения общей анестезии остается нерешенной (Женило В.М. и соавт., 2008). В настоящее время хирургическое лечение является основным методом, дающим надежду на продление и улучшение качества жизни больных раком легкого (Костюк И.П., 2009). Тяжесть оперативных вмешательств при данной патологии обусловлена большой травматичностью, продолжительностью оперативного лечения, высокой частотой развития кровопотери, тяжелыми гемодинамическими и дыхательными нарушениями (Пархисенко Ю.А., 2008; Хорошенко В.Э., 2009; Жилин A.A., 2009). При этом уровень ранней послеоперационной летальности составляет 16,9% (Давыдов М. И., Полоцкий Б.Е., 2008).

Среди факторов, обеспечивающих эффективное использование адаптационно-приспособительных резервов организма, сохранность механизмов регуляции от воздействия хирургической агрессии, важную роль играет адекватный уровень общей анестезии, ее вегетативной и метаболической составляющей (Эделева Н.В., 2009, Ковалев С.А., 2009).

Одним из перспективных путей оптимизации анестезиологической защиты больных раком легкого в интра - и в ближайшем послеоперационном периоде является разработка новых подходов к введению лекарственных средств. Известно, что форменные элементы крови человека, такие как эритроциты, тром-

боциты, лимфоциты, имеют на своих мембранах различные опиатные рецепторы (Jemal, 2003; Hernandez J.R., 2004; Lam W.K., 2005). Следовательно, надо полагать, что инкубирование с аутокровью синтетического лей-энкефалина -даларгина будет способствовать его эффективному транспорту на мембранах форменных элементов как в структуры ЦНС, так и в различные органы и системы, имеющие опиатные рецепторы. В сочетании с антигипоксантом - актове-гином и антагонистом кальция - верапамилом данная методика призвана оптимизировать качество анестезиологической защиты у больных раком легкого на этапах хирургического лечения. Примером этого являются разработанные в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте методы экстракорпоральной фармакотерапии различными лекарственными препаратами на естественных средах организма (Шульга A.B., 2001, Верещак М.А., 2005; Тен И.А., 2005, Сидоренко Ю.С., 2002,2003; 2005; 2008).

Цель исследования

Повышение эффективности анестезиологического обеспечения путем использования даларгина, инкубированного с аутокровью, верапамила и актове-гина в стресс - лимитирующей защите при хирургическом лечении больных раком легкого.

Для достижения указанной цели были установлены следующие задачи:

1. Выявить изменения перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, гормонов, цитокинового статуса, механизмов неспецифической адаптации, кровообращения и вегетативной нервной системы при «традиционном» анестезиологическом обеспечении хирургического лечения больных раком легкого в интра- и ближайшем послеоперационном периоде.

2. Оценить влияние анестезиологического обеспечения с использованием даларгина, верапамила и актовегина, в качестве стресс-лимитирующих компонентов, на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, гормонов, цитокинового статуса, механизмов неспецифической адаптации и кровообращения при хирургическом лечении больных раком легкого в интра- и ближайшем послеоперационном периоде.

3. Изучить in vitro влияние даларгина на способность иммунокомпетент-ных клеток к продукции цитокинов, состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови и длительность изучаемых метаболических реакций. На основании полученных результатов оптимизировать анестезиологическое обеспечение при хирургическом лечении больных раком легкого.

4. Разработать вариант анестезиологического пособия с применением даларгина инкубированного с аутокровью, с добавлением в схему анестезии вера-памила и актовегина.

5. Оценить влияние разрабатываемого варианта анестезии на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, гормонов, цито-кинового статуса, механизмов неспецифической адаптации и кровообращения при анестезиологическом обеспечении хирургического лечения больных раком легкого в интра- и ближайшем послеоперационном периоде.

Научная новизна работы

1. Впервые исследована возможность увеличения времени действия и усиление антиноцицептивного эффекта синтетического лей-энкефалина - даларгина при инкубировании его с аутокровью.

2. Впервые, на примере динамики изменения соотношения элементов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, будет показано, что применение кальциевого блокатора и антигипоксанта как компонентов анестезиологического пособия при хирургическом лечении рака легкого, оптимизирует антиноцецептивную, антиоксидантную и антигипоксантную защиту.

Практическая значимость работы

Для практической анестезиологии предлагается конкретный вариант анестезиологического пособия при хирургическом лечении рака легкого, обеспечивающий адекватный уровень анестезии, системной гемодинамики, состояния вегетативной нервной системы с сохранением регуляторно-приспособительных реакций.

Данная методика анестезиологического обеспечения позволяет снизить количество вводимых наркотических анальгетиков и сократить время нахождения больных на ИВЛ в раннем послеоперационном периоде. Все это приводит к ранней адаптации больных и снижает количество послеоперационных осложнений.

Внедрение результатов исследования

Метод проведения анестезии у больных раком легкого с применением ак-товегина, верапамила и даларгина инкубированного с аутокровью будет внедрен в работу отделения анестезиологии и реанимации Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положения, выносимое на защиту

Для обеспечения надежного интра- и послеоперационного обезболивания и снижения количества вводимых наркотических анальгетиков целесообразно включение в схему анестезии даларгина, инкубированного с аутокровью, верапамила и актовегина

Апробация работы

Диссертация апробирована на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 21 января 2010 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 150 отечественных и 80 зарубежных источников. Работа содержит 33 таблицы и 2 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинического материала, методов исследования

и лечения

В основу настоящего исследования легли данные о 55 больных раком легкого, перенесших хирургическое лечение в торакальных отделениях Ростовского научно-исследовательского онкологического института в период с 2007 по 2009 г. включительно. Все пациенты были разделены на 3 группы.

Основную группу составили 20 больных, которым, во время оперативного вмешательства, анестезиологическое пособие было дополнено введением да-ларгина на аутокрови, с добавлением верапамила и актовегина;

Контрольную группу составили 20 больных, которым анестезиологическое обеспечение проводили по стандартной методике.

В группу сравнения были включены 15 пациентов, где ТВ А дополнялась введением даларгина, верапамила и актовегина в качестве компонента анестезиологического обеспечения.

Рис. 1. Распределение больных раком легкого в исследуемых группах по возрасту. Сравнительный анализ контингента больных в изучаемых группах показал сопоставимость их по возрасту, нозологии, степени распространенности опухолевого процесса, объему оперативного вмешательства (рис.1).

Как видно из представленных в рисунке данных, большинство больных находилось в возрастной группе 60-69 лет, составившей в среднем 43% пациентов. Далее в равных значениях следовали интервалы 50-59 лет и 40-49 лет, на которые в среднем приходилось 30 и 23% больных соответственно, что касается возрастной группы 70-79 лет, то на данную группу приходилось 6% больных раком легкого.

Большинство пациентов, подвергнутых оперативному вмешательству и анестезиологическому пособию, имели II стадию рака легкого (табл.1).

Таблица 1

Распределение больных по стадиям заболевания

тым 1-я группа 2-я группа 3-я группа

абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. %

Т, ¡^о-2Мо 2 10,0 2 10,0 2 13,3

Тг N0 Мо 8 40,0 9 45,0 4 26,7

Т2Ы,-2 Мо 4 20,0 5 25,0 4 26.7

Т2 N3 Мо 1 5,0 1 5,0 2 13,3

Тз N0 Мо 3 15,0 2 10,0 2 13,3

Т3 М,-2М0 2 10,0 1 5,0 1 6,7

Всего: 20 100 20 100 15 100

Центральная форма опухоли наблюдалась у 60% (12 пациентов), периферическая - у 40% (8 пациентов) основной группы, у 65 % (13 больных) и 35 % (7 больных) соответственно контрольной группы и у 66,7% (10 больных ) и 33,3 % (5 больных) соответственно группы сравнения.

Травмы гр.кл-ки. ЯБЖ и 12-ти перст.к-ки. Аллергические заб-я 3

Сахарный диабет Т?,,,,. | Хр.восп.заб-я верхних дыхат.путей.

ИБС,нарушение ритма Гипертоническая б-нь

■ Контрольная □ Сравнения ^Основная

10 20 30 40 ВО 60 70 80 90

Рис. 2..Распределение больных исследуемых групп по сопутствующей патологии.

Верификация процесса имела место во всех случаях: плоскоклеточный рак обнаружен у 29 больных (52,7 %), аденокарцинома - у 19 (34,5%), мелкоклеточный рак имел место у 7 (12,8 %) больных раком легкого всех групп.

Подавляющее число пациентов анализируемых групп имело разнообразную общесоматическую патологию разной степени выраженности (рис.2).

Гемодинамические исследования. Кардиомониторинг в исследуемых группах больных раком легкого осуществлялся при помощи монитора Philips МЗ(Голландия): ЭКГ, Sp02, ЧСС, АДС, АДд.

Для оценки состояния центральной гемодинамики использовали следующие показатели: сердечный индекс (СИ) - л/мин*м2; ударный индекс (УИ) -мл/м2; артериальное давление, мм.рт.ст. - систолическое (АДС), диастоличе-ское (АДД), среднее (САД); частота сердечных сокращений (ЧСС) - мин"1; общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), которое может быть найдено по формуле Пуазейля: ОПСС [ дин с/ см- 5 ] = 79920Рт / МОК, где Рт - среднее динамическое давление.

Состояние сосудистого тонуса и эффективное среднее давление кровотока характеризует величина среднего артериального давления, которое вычисляется по формуле Хикема: САД = АДд + 1/3 ПД, где АДд - диастолическое давление; ПД - пульсовое давление.

Пульсовое артериальное давление ПД рассчитывали по формуле:

ПД = Аде - АДд, где АДс - систолическое артериальное давление;

АДд - диастолическое артериальное давление.

Потребление миокардом кислорода оценивали по показателю двойного потребления миокардом кислорода, рассчитанному по формуле:

ДП = АДс • ЧСС, где АДс — систолическое артериальное давление, ЧСС -частота сердечных сокращений.

Более чувствительным индексом, указывающим на наличие гипоксии миокарда, является ишемический индекс (ИИ), который рассчитывался по формуле: ИИ = САД / ЧСС, где САД - среднее артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений.

Тонус вегетативной нервной системы оценивался по вегетативному индексу Кердо. Индекс Кердо рассчитывали по формуле: ИК = (1-(АДц / ЧСС)) 100, где АДд - диастолическое артериальное давление, ЧСС - частота сердечных сокращений.

Субъективное ощущение боли было оценено со слов пациентов по визуально-аналоговой шкале. Градация проводилась по описанию больными наличия болевого синдрома. Данная шкала предусматривает 5 состояний болевых ощущений пациентами: боли нет (Обаллов), слабая боль (1 балл), умеренная боль (2 балла), сильная боль (3 балла), очень сильная боль, нестерпимая (4 балла).

Гормональные исследования. В крови исследуемых больных определяли содержание гормонов гипофиза - СТГ и ТТГ; гормонов щитовидной железы -свободные и общие формы Т3 и Т4; гормона надпочечников кортизола.

Биохимические исследования. Исследования проводили до операции, во время наиболее травматичного ее этапа и через сутки после операции. Материалом для исследования служили эритроциты и плазма периферической крови больных, которую забирали из локтевой вены в стеклянные пробирки, содержащие раствор гепарина (1000 ЕД в 1 мл) из расчета 75 мкл раствора на каждый миллилитр цельной крови. Выделение из цельной крови эритроцитов осуществляли центрифугированием при 3 000 об/мин. Выделенные клетки дважды отмывали физиологическим раствором.

В плазме и эритроцитах крови изучали:

- активность каталазы (Королюк М.А. и соавт., 1988). Метод основан на способности Н202 образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс;

- суммарную пероксидазную активность сыворотки крови методом A.A. Покровского (1969) в модификации В.В. Внукова (1979);

- активность супероксиддисмутазы (СОД) по восстановлению тетразолие-вого нитросинего в системе аэробного окисления ксантина ксантиноксидазой (Beauchamp, Fridovich, 1971);

проводили:

- одновременное флуорометрическое определение концентрации витаминов А и Е в сыворотке крови (Черняускене Р.Ч. и соавт., 1984);

В качестве контроля использовали кровь здоровых доноров (20 человек).

Иммунологические исследования. Методом ИФА in vitro исследовали уровень продукции цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО) моноцитами крови после пре-инкубации с даларгином, а так же содержание этих цитокинов в сыворотке крови больных.

Исследование адаптационных реакций. Тип реакции устанавливался по содержанию лимфоцитов в подсчитанной на 200 клеток лейкоцитарной формуле крови в мазках, окрашенных по Романовскому-Гимза. Уровень реактивности определялся по изменению эозинофилов и моноцитов с учетом абсолютного числа лейкоцитов (Гаркави Л.Х., 2003). В качестве показателя динамики адаптивных процессов был использован синтетический показатель К АС/С, представляющий собой числовой коэффициент соотношения суммы антистрессорных реакций к стрессу.

Гемодинамические, гормональные, биохимические, иммунологические исследования и определение типов адаптационных реакций проводились на четырех этапах: за сутки до операции, на наиболее травматичном этапе хирургического вмешательства, через 6 часов после окончания оперативного вмешательства и первые сутки после операции.

Статистическая обработка материала. Анализ полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по t- критериями Стьюдента (Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н., 1990) и углового преобразования Фишера (Гублер Е.В., 1978).

В основной группе анестезиологическое пособие осуществлялось по следующей методике: у больных непосредственно перед оперативным вмешательством из кубитальной вены производился забор крови (15мл) в шприц 20 мл с консервантом глюгициром в количестве 3 мл; затем добавлялся даларгин (из

расчета 0,85 мкг/кг разведенный в 0,7мл глюгицира), далее шприц помещали в термостат при температуре 37° С на 30 минут.

Премедикация: в общую схему включался как наркотический анальгетик, так и даларгин, инкубированный с аутокровью больного (6мл). Затем вводился антагонист кальция - верапамил в дозе 0,9 мкг/кг. Далее следовал стандартный этап вводного наркоза внутривенным медленным введением тиопентала натрия в дозе 4-6 мг/кг и кетамина 1,2-1,5 мг/кг. Антагонист кальция - верапамил в дозе 0,9 мкг/кг дробно вводился на наиболее травматичных этапах операции (разведение ребер, постановка ранорасширителя, удаление препарата). Также на этапе постановки ранорасширителя добавлялся даларгин на аутокрови (6 мл). Данная методика предусматривает введение бензодиазепинов (дормикум в дозе 0,017 мг/кг/ч и реланиума однократно в премедикации в дозе 0,12 мг/кг), тиопентала натрия (10-15 мг/кг), кетамина (2-3 мг/кг), пропофола (0,74 мг/кг/ч) и фентанила (1,5 мкг/кг). Миоплегия поддерживалась ардуаном (0,0286 мг/кг/ч). ИВ Л - воздушно - кислородной смесью в соотношении 1:1. Дополнительно после основного этапа оперативного вмешательства вводился цитопро-тектор и антигипоксант - актовегин в дозе 5,6 мг/кг массы, атак же добавлялся даларгин на аутокрови (6мл). После окончания оперативного вмешательства по показаниям вводились аналептики, такие, как кордиамин 1-2 мл, эуфиллин 2,4% 5-10 мл, холинолитики (атропин 0,1% -0,5 мл), ингибиторы ацетилхолинэ-стеразы (прозерин 1-3 мл).

Результаты исследования

Сердечно-сосудистая система является высокочувствительной сложноор-ганизованной структурой, сигнальные показатели которой (артериальное давление (АД) систолическое, АД диастолическое, АД среднее, пульс) ввиду их легкого мониторирования и высокой информативности традиционно считаются «золотым стандартом» мониторинга анестезии.

Показатели гемодинамического профиля во всех группах не имели выраженных статистически достоверных различий, поэтому мы сочли возможным представить их в одной таблице (табл.2).

Таблица 2

Состояние гемодинамики у онкоторокальных больных до операции

Показатели (единицы измерения) Значения у больных Нормальные величины

САД мм рт.ст. 136,4±1,3' 90+1,0

ЧСС уд/мин 90,5+1,111 72±1,1

Индекс Кердо, уе 10±0,5' 0

Двойное потребление, уе 12344±432* до 12 ООО

Примечание: 1 - достоверно по отношению к показателям нормы (Р<0,05).

Исходные гемодинамические параметры у больных раком легкого в исследуемых группах характеризовались высокой производительностью миокарда, которая при нормальной частоте сердечных сокращений формировала выраженный гипердинамический синдром. Отмечался повышенный системный артериальный тонус, периферическое сопротивление и симпатикотония, что указывало на гиперкинетический тип кровообращения и повышенное потребление кислорода миокардом. Установлено, что у онкоторокальных больных до операции отмечались признаки артериальной гипертензии, что в сочетании с повышенными ишемическим и вегетативным индексами свидетельствовало о напряжении компенсаторных реакций кровообращения уже в исходном состоянии.

На втором этапе исследования изменения связаны с началом хирургической агрессии (табл.3).

Параметры центральной гемодинамики в контрольной группе и группе сравнения характеризовались значительным увеличением показателей гемодинамического профиля и, следовательно, выраженной стрессовой реакцией системы кровообращения. УИ оставался на прежнем уровне.

Таблица 3

Сравнительная характеристика гемодинамичсских показателей на втором этапе исследования (травматичный момент операции)

Показатели Контрольная группа Группа сравнения Основная группа

ЛД ср мм рт.ст. 155,2±1,31 149,8±1,5' 142,4±1,б'

ЧСС уд/мин 103,1+3,6' 98,6±4,0' 89,1±3,8'

Индекс Кердо 5±0,2' 10±0,б' 1+0,3'

Двойное потребление, у.е. 16001+362' 14770±142' 11786±11б'

Примечание: 1- достоверно по отношению к исходным величинам р<0,05).

В тоже время СИ возрос на 7% по отношению к исходным. При этом ЧСС и СДД возрастали соответственно на 13,9% в контрольной группе и 8,9% в группе сравнения. Увеличивалось ОПСС. Сохранялся повышенный артериальный тонус и состояние симпатикотонии. Оставалось увеличенной и потребность миокарда в кислороде. На втором этапе исследования у больных основной группы значения центральной гемодинамики снижались: УИ уменьшался на 16,6%, а СИ - на 12% по отношению к исходным. Снижалось и ОПСС, при этом ЧСС и САД оставались стабильными. Артериальный сосудистый тонус несколько понижался, а тонус вегетативной нервной системы хотя и относился к симпатикотонии (индекс Кердо +1), но демонстрировал тенденцию к вегетативному равновесию. Уменьшилась и потребность миокарда в кислороде.

Таблица 4

Сравнительная характеристика гемодинамических показателей на третьем этапе исследования ( 6 часов после оперативного вмешательства)

Показатели Контрольная группа Группа Сравнения Основная группа

АД ср мм рт.ст. 142,2±1,4' 141,2+1,4' 124,5±1,8'

ЧСС уд/мин 92,4+4,5' 89,5±3,1' 80,4+4,1'

Индекс Кердо 10±0,5' -2+0,1' 0±0,5'

Двойное потребление, у.е. 13139+1851 12637±283' 100091218'

Примечание: 1- достоверно по отношению к исходным величинам р<0,05).

На третьем этапе исследования у больных контрольной группы и группы сравнения сохранялись признаки депрессии показателей кровообращения (табл.4).

Показатели центральной гемодинамики сохранялись на прежнем уровне, при сохраняющемся высоком сосудистом артериальном тонусе, несколько сниженном ОПСС и умеренной симпатикотонии в контрольной группе в отличии от группы сравнения, где индекс Кердо равен -2. СДЦ существенно не менялось, ЧСС приблизилась к исходным параметрам. Значение ДП продолжает оставаться выше нормальных показателей. На третьем этапе у больных основной группы значения показателей системы кровообращения характеризовались дальнейшим снижением УИ, величина которого была меньше исходной на 25,4% и СИ на 24,3%. Системный артериальный тонус и ОПСС также продолжали снижаться, оставаясь ниже исходного на 8,6% и 34%, а состояние симпатикотонии сменялось вегетативным равновесием (индекс Кердо 0). В пределах нормы оставалось и ДП.

Таблица 5

Сравнительная характеристика гемодинамических показателей на четвертом этапе исследования (1-е сутки после оперативного вмешательства)

Показатели Контрольная группа Группа сравнения Основная группа

АД ср. мм рт.ст. 138,711,2' 131,5±1,б' 118,3+1,3'

ЧСС уд/мин 82,113,4' 86,6+4,1' 77,2+3,8'

Индекс Кердо -8±0,5' 3±0,4* 2±0,б'

Двойное Потребление, у.е. 11387+291' 11243+2031 9132±243'

Примечание: 1- достоверно по отношению к исходным величинам р<0,05).

На 4 этапе, первые сутки после оперативного вмешательства, в контрольной группе и группе сравнения наблюдается стабилизация показателей кровообращения по отношению к исходному уровню (табл.5). Что характеризуется высокой производительностью миокарда, и соответствует выраженному гипердинамическому синдрому. Системный артериальный тонус повышен, перифе-

рическое сопротивление и симпатикотония в группе сравнения, указывали на гиперкинетический тип кровообращения, когда в контрольной группе ИК находился в отрицательных значениях, что свидетельствует об активации парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Потребление кислорода миокардом достигают принятых норм. Гемодинамический профиль в контрольной группе оставался неизменным, тогда как в группе сравнения соответствовал исходным значениям, ЧСС снизилось по отношению к исходному уровню в обеих группах, хотя оставалось повышенным исходя из показателей нормы.

В основной группе на четвертом этапе исследования отмечена стабилизация показателей системы кровообращения в пределах нормы всех исследуемых величин.

Анализируя представленные данные можно отметить, что анестезиологическое пособие в основной группе больных способствует оптимизации системы кровообращения, переводя гипертонический, гиперкинетический тип кровообращения в нормодинамический, эукинетический тип, снижая риск развития ре-перфузионного синдрома и гипоксических осложнений.

Рис. 3. Обезболивание больных раком легкого в ближайшем послеоперационном периоде

Субъективное ощущение боли было оценено со слов пациентов по шкале вербальных оценок (рис.3). В контрольной группе и группе сравнения больные

Зч.п/о 6ч.л/о 9ч.л/о 12ч.л/о 15ч.п/о 18ч.п/о

начинали жаловаться на боль в той или иной степени интенсивности спустя 2-3 часа после оперативного вмешательства и обезболивались наркотическими анальгетиками через каждые 3-4 часа, что в сумме составило 3-4 ампулы про-медола 2% за 18 часов наблюдения.

Больные основной группы болевые ощущения впервые стали испытывать спустя 12 часов после оперативного вмешательства, что отразилось на количестве наркотических препаратов, которые вводились больным в послеоперационном периоде 1-2 раза за исследуемый период (рис.3).

Одной из важнейших функциональных систем обеспечивающих как реализацию стресс-реакции, так и защиту организма от стресса, является нейроэн-докринная система. Исследование динамики уровня кортизола и тиреоидных гормонов в процессе проведения наркоза и в раннем послеоперационном периоде может быть объективными показателями адекватности используемой анестезии.

Установлено, что до начала операции уровень кортизола у больных всех групп находился в пределах, превышающих физиологическую норму (340±12,9 нмоль/л) в среднем на 25%, что, вероятно, отражает степень эмоционального напряжения, связанного с предстоящим оперативным вмешательством (табл.6).

Таблица 6

Динамика содержания кортизола в крови больных раком легкого в зависимости

от вида общей анестезии (нмоль/л)

Группы пациентов Этапы исследования

1 2 3 4

Основная 440±32,2 600±53,6' 480±30,8и 385±28,71'2

Контрольная 405±22,5 780±42,6 760±51,2 607±39,32

Сравнения 430±22,4 740±62,1 700±47,6 615±27,92

Примечание: - достоверно по отношению к показателю соответствующего этапа в контрольной группе; 2-достоверно по отношению к показателю предыдущего этапа (Р<0,05).

Вместе с тем, начиная со второго этапа исследования, т.е. самого травматичного этапа операции, выявились достоверные различия в содержании корти-

зола крови больных изучаемых групп. В этот период в крови больных основной группы уровень гормона повысился относительно показателя до операции на 36,4%, тогда как у больных в группе сравнения и контрольной группе на 72,1% и 97,5% соответственно. Через 6 часов после операции содержание кортизола в крови больных контрольной группы и группы сравнения оставалось на уровне предыдущего срока исследования, тогда как у больных основной группы этот показатель снизился относительно 2 этапа на 20%, вернувшись к исходным значениям. Только через 18 часов от момента окончания операции в крови больных контрольной группы и группы сравнения найдено достоверное относительно предыдущего срока исследования снижение уровня кортизола на 20% и 12,1% соответственно. В этот срок уровень кортизола в крови больных основной группы находился в пределах физиологической нормы.

Интересную информацию о соотношении компонентов стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем организма больного дают исследования кортизола совместно с соматотропным гормоном (СТГ) (табл.7).

Таблица 7

Динамика содержания соматотропного гормона в крови больных раком легкого

в зависимости от вида общей анестезии (нг/мл)

Группы паци- Этапы исследования

ентов 1 2 3 4

Основная 6,8±0,5 8,8+0,6' 9,0±0,4' 8,9±0,5'

Контрольная 7,1 ±0,3 9,3±0У 1,9±0,1'1

Сравнения 6,9±0,4 8,9±0,4' 3,6±0,2и 3,5±0,4М

Примечание: - достоверно по отношению к показателю соответствующего этапа в контрольной группе; 2 - достоверно по отношению к показателю предыдущего этапа (Р<0,05).

Было установлено, что до операции уровень СТГ у всех больных несколько, но не достоверно, превышал верхнюю границу физиологических значений (у взрослых - до 6,6 нг/мл). В наиболее травматичный период оперативного вмешательства, уровень СТГ у больных всех изучаемых групп достоверно повышался относительно исходного уровня в среднем на 30%. Достоверные различия в уровне содержания СТГ в крови больных основной группы по сравнению с пациентами группы сравнения и контрольной группы были отмечены через 6 часов после окончания операции. В этот срок исследования содержание

СТГ в крови больных контрольной группы и группы сравнения резко падало в 2,5 и 4,9 раза соответственно относительно предыдущего срока исследования. В крови больных основной группы уровень СТГ оставался на прежнем уровне. Сопоставляя эти показатели с соответствующими значениями уровня кортизола в этот срок исследования, можно констатировать преимущества дополнения стандартной аналгезии препаратом даларгин, введенным именно на аутокрови больного, так как соотношение уровня кортизола и СТГ в крови больных основной группы соответствовало состоянию выраженной адаптации организма больного раком легкого. Через 18 часов после оперативного вмешательства содержание СТГ оставалось на уровне предыдущего срока исследования во всех изучаемых группах больных.

Значительный интерес с точки зрения формирования реакции организма на стрессорное воздействие представляет исследование тиреоидного статуса (табл. 8-10).

Таблица 8

Динамика содержания тироксина в крови больных раком легкого в зависимости __от вида общей аиестезии._

Группы пациен- Этапы исследования

тов 1 2 3 4

Т4 общий (нмоль/л)

Основная 118± 10,3 121±11,6 119±9,8 89±8,3

Контрольная 116± 11,2 119±10,8 110±11,6 85±9,2

Сравнения 120±13,4 121±11,9 100±9,5 88±8,6

Т4 свободный (пмоль/л)

Основная 18,7±1,5 17,8±1,6 17,9±1,5 19,6±1,8

Контрольная 17,8±1,3 20,1±1,8 17,2±1,3 18,5±1,6

Сравнения 16,6±1,4 18,0±1,7 17,6±1,6 17,8±1,6

Примечание: - достоверно по отношению к показателю соответствующего этапа в контрольной группе;2 - достоверно по отношению к показателю предыдущего этапа (Р<0,05).

До начала операции больные раком легкого всех групп находились в эути-реоидном состоянии. Однако через 18 часов после окончания операции, вне зависимости от примененного наркоза, содержание общего тироксина у больных всех групп упало в среднем на 56 %, приближаясь к нижней границе нормы.

Таблица 9

Динамика содержания трийодтиронина в крови больных раком легкого в завп _снмости от вида общей анестезии_

Группы пациентов Этапы исследования

1 2 3 4

Тэ общий (пмоль/л)

Основная 2,0±0,15 2,4±0,2' 1,9±0,2' 1,9±0,2'

Контрольная 2,3±0Д 1,4±0Д2 0^0,05' 0,8±0,04

Сравнения 2,1±0,1 1,5±0,12 1,0±0,12 0,8±0,03

Тз свободный (пмоль/л)

Основная 5,4±0,3 5,3±0,4 5,3±0,4 4,8±0,5

Контрольная 5,6±0,4 5,2±0,5 4,1±0,32 3,0±0,22

Сравнения 5,8±0,6 5,4±0,3 4,4±0,42 3,0±0,3'!

Примечание: 1 - достоверно по отношению к показателю соответствующе этапа в контрольной группе;2 - достоверно по отношению к показателю предыдущего этапа (Р<0,05).

В наиболее травматичный этап операции в крови больных контрольной группы и группы сравнения отмечено прогрессивное снижение в среднем 34,1%уровня общего трийодтиронина. Через шесть часов после операции - на 34,5% относительно второго этапа и к сроку 18 часов после операции уровень общего трийодтиронина в крови больных контрольной группы и группы сравнения снизился в 2,7 раза относительно фоновых величин. Начиная с третьего этапа исследования, зарегистрировано снижение в среднем на 25,4% уровня свободного трийодтиронина в крови больных контрольной группы и группы сравнения. Через 18 часов после операции свободный трийодтиронин в крови указанных больных был снижен относительно фоновых показателей на 47,4% и был ниже нижней границы физиологической нормы.

Известно, что превращение Т4 в ТЗ нарушается под действием повышенных концентраций кортизола, что имело место в нашем исследовании при изучении гормонального профиля больных раком легкого групп контроля и сравнения в динамике оперативного вмешательства. При этом тироксин превращается в биологически неактивное вещество, противоположное ТЗ, а секреция ти-реотропного гормона не повышается.

Обращает внимание принципиально другое состояние тиреоидного статуса больных основной группы, заключающееся в том, что ни один из изучаемых показателей ни на одном этапе не претерпевал статистически достоверных изменений относительно фоновых величин.

Уровень ТТГ в крови больных контрольной группы и группы сравнения (табл. 10) имел ту же направленность, что и свободный трийодтиронин, то есть к 3 и 4 этапам исследования содержание этого гормона снизилось относительно фоновых значений в среднем в 2,7 раза, однако оставалось в пределах физиологической нормы.

Таблица 10

Динамика содержания тиреотропиого гормона в крови больных раком легкого в

зависимости от вида общей анестезии (млЕ/мл)

Группы пациентов Этапы исследования

1 2 3 4

Основная 2,2±0,2 2,3±0,2 2,0±0,11 2,1 ±0,2'

Контрольная 2,1 ±0,2 2,4±0,2 0,9±0,052 0,9±0,06

Сравнения 2,4±0,1 2,4±0,2 0,8±0,032 0,8±0,02

Примечание: - достоверно по отношению к показателю соответствующего этапа в контрольной группе;2 - достоверно по отношению к показателю предыдущего этап (Р<0,05).

Интенсификация ПОЛ при стрессе является ключевым звеном выявляемых повреждений тканевого дыхания, при этом нарушается синтез и метаболизм биоактивных веществ, происходит повреждение клеток организма, поэтому изучение системы «ПОЛ-антиоксиданты» помогает определить степень стрес-сорного действия на организм больного в зависимости от вида, применяемого при оперативном вмешательстве наркоза.

Далее мы изучили показатели системы «ПОЛ - антиоксиданты», во время травматического этапа операции и на 1-е сутки после оперативного вмешательства.

Установлено, что в крови контрольной группы больных раком легкого на этих этапах наблюдалось дальнейшее усиление активации свободнорадикаль-ных процессов и выраженности у этих пациентов оксидативного стресса.

В группе сравнения, в которой больным раком легкого во время оперативного вмешательства и наркоза использовали даларгин, верапамил и актовегин,

наблюдалась положительная динамика показателей системы ПОЛ-антиоксиданты. Выявлено увеличение содержания витаминов А и Е в эритроцитах крови уже на травматическом этапе на 42,5% и 25% соответственно по сравнению с показателями до операции при снижении уровеня МДА и ДК на 9,7% и 28,1% соответственно. В плазме в это время не наблюдалось достоверных изменений изучаемых параметров. В первые сутки после операции, в эритроцитах крови больных группы сравнения отмечено дальнейшее увеличение уровня витаминов: А - на 78,7%, Е - на 58,3% относительно уровня до лечения и повышение активности СОД на 44,5%, что привело к увеличению на 47,8% коэффициента СОД/Каталаза. В плазме в это время увеличилось содержание витаминов А и Е в среднем в 1,6 раза относительно показателей до операции и снизилась активность каталазы на 12,2%.

Изменения, происходящие при изучении системы ПОЛ-антиоксиданты в крови больных основной группы, выражались в том, что уже на травматическом этапе у больных этой группы наблюдалась тенденция к нормализации большинства изучаемых показателей. Так, в эритроцитах крови больных наблюдалось увеличение витаминов А и Е на 68,1% и 33,3% соответственно по сравнению с данными до операции. Уровень МДА и каталазы снизился до нормальных величин, а активность СОД возросла практически на 50%, что привело к увеличению коэффициента СОД/Каталаза в 1,8 раза по сравнению с фоновыми показателями. Это происходило на фоне снижения уровня ДК в 2,1 раза. В плазме крови в этот срок исследования отмечен рост витаминов А и Е на 65,5% и 81,1% соответственно по сравнению с фоновыми значениями, и падение СП А на 29,4%. И на 1-е сутки после оперативного вмешательства у больных основной группы в эритроцитах крови практически все изучаемые показатели достигли нормативных значений. Только СОД, увеличиваясь к этому сроку на 77,7% по сравнению с уровнем до операции, все же оставалась на 42,5% ниже донорских значений, что, естественно, отразилось и на значениях коэффициента СОД/Каталаза.

Таким образом, основываясь на полученных результатах, очевидно, что введение в план анестезиологического пособия даларгина, верапамила и акто-вегина вызывает снижение в организме больного метаболических нарушений, связанных с стрессорной реакцией. Использование даларгина введенного на ау-токрови, ведет к накоплению в крови больных антиоксидантов и снижению продуктов ПОЛ, что практически полностью компенсирует стрессорное влияние оперативного вмешательства на организм больного.

В современной медицине доказано, что оперативные вмешательства любой локализации, особенно полостные, вызывают развитие стресса, известного как «операционный стресс». Мы проанализировали тяжесть операционного стресса и его соотношение с антистрессорными реакциями при различных видах обезболивания больных раком легкого по соотношению интегральных показателей уровня белых клеток крови. Было установлено, что до операции соотношение адаптационных реакций было достаточно однородным - значения коэффициента К АС/С были практически равными во всех исследуемых группах больных раком легкого. Однако, на самом травматичном этапе операции ситуация кардинально изменилась: показатели в группе сравнения и контрольной группе оказались существенно снижены в 6 и 4,3 раз соответственно, тогда как в основной группе больных К АС/с снижался лишь в 2 раза относительно фоновых значений, т.е. в этот период был обнаружен выраженный защитный эффект предлагаемого вида анестезии. Через 6 часов после оперативного вмешательства величина К АС/с в основной и контрольной группах оставалась неизменной, каждая на своих кардинально противоположных величинах, тогда как в группе сравнения наблюдалась тенденция к восстановлению защитных систем организма и повышению его неспецифической резистентности, хотя уровень защиты оставался достаточно низким. Анализируя результаты, полученные в 1-е сутки после операции, в основной группе произошло восстановление уровня соотношения адаптационных реакций до исходного уровня. В группе сравнения и контрольной группе значимых изменений не найдено: величина К АС/С была ниже таковой у больных основной группы в 3 ,5 и 4,3 раза соответственно, что

говорит о достаточно низком уровне адаптационных реакций у больных указанных групп.

Таким образом, доказано, что включение в план анестезиологического пособия препаратов адаптогенного ряда и инкубированного с аутокровью синтетического лей-энкефалина приводит к активации стресс-лимитирующей системы организма, способствующей более быстрому и качественному восстановлению основных метаболических систем организма больных раком легкого.

Нами проводилось изучение непосредственного действия даларгина на некоторые иммунобиологические свойства мононуклеарных клеток периферической крови онкологических больных: на экспрессию рецепторов лимфоцитами и на продукцию монокинов моноцитами. Мононуклеарные клетки (МНК) выделяли из крови 20 онкологических больных, изучали экспрессию некоторых рецепторов (CD2+, CD4+, CD16+, CD20+,) на мембране лимфоцитов. Полученные результаты показали, что даларгин способствует повышению экспрессии некоторых лимфоцитарных рецепторов, которые принимают участие в процессах адгезии, распознавания и осуществления эффекторных функций, в частности, киллерной. При инкубации in vitro с кровью больных даларгин вызывает повышение экспрессии Т-клеточных (CD4+, CD2+) и NK-клеточных (CD 16+) рецепторов на лимфоцитах и проявляет регуляторное действие по отношению к продукции провоспалительных цитокинов.

По нашему мнению содержание цитокинов в сыворотках послеоперационных онкологических больных, получавших предлагаемое нами анестезиологическое пособие, включавшее введение даларгина, демонстрирует более благоприятную динамику, чем в контрольной группе при проведении стандартного анестезиологического пособия. Описанная динамика является, по нашему мнению, одним из проявлений антистрессорного и иммунорегуляторного эффекта даларгина, реализующегося при внутривенном введении с помощью обоих использованных методов. Применение даларгина по предлагаемому варианту приводит к снижению количества и/или частоты нарастания уровней провоспалительных цитокинов в сыворотках в течение первых суток после операции.

25

ВЫВОДЫ

1. Доказано, что при анестезии с применением даларгина, введенного на аутокрови, верапамила и актовегина при онкоторокальных операциях отмечена стабилизация гемодинамических показателей: УИ уменьшался с 56,7+2,2 до 47,3±2,3мл/м2, а СИ снизился с 4,2+0,26 до 3,7±0,3 л/(мин-м2); ЧСС, потребность миокарда в кислороде и АД ср. оставались стабильными, несколько понижался артериальный сосудистый тонус - 77,8±0,82 против 81,4±0,62; значения индекса Кердо соответствовали - 1±0,1 против 7±0,2 до операции, по сравнению с 10±0,6 в группе сравнения и 5±0,2 в контрольной группе (р<0,05).

2. Анестезия, дополненная даларгином, инкубированным с аутокровью, верапамилом и актовегином при онкоторокальных операциях, обладает выраженным антистрессорным действием. На всех этапах исследования уровень кортизола в крови больных основной группы достоверно не изменялся, тогда как у больных в группе сравнения и в контрольной группе на травматичном этапе операции отмечалось повышение уровня кортизола (с 430+22,4 до 740+62,1), и (с 405+22,5 до780+42,6нмоль/л) соответственно (р<0,05).

3. Включение в состав анестезиологического пособия даларгина, инкубированного с аутокровью, верапамила и актовегина при онкоторокальных операциях способствовало накоплению в крови больных антиоксидантов (уровень витаминов А и Е увеличился на 68,1% и 33,3% соответственно; СОД возросло на 50% по сравнению с данными до операции (р<0,05)), и снижению продуктов ПОЛ (уменьшение уровня ДК в 2,1 раза относительно исходных величин (Р<0,05)).

4. При инкубации in vitro с кровью больных даларгин вызывает повышение экспрессии Т-клеточных (CD4+ 29,9±0,65% в контроле, 31,7+0,6% с даларгином, CD2+ 41,7+1,9% в контроле и 49,9+1,58% с даларгином) и NK - клеточных (CD16+ 16,8+0,32% в контроле и 17,9+0,25 с даларгином) рецепторов на лимфоцитах в 84, 88 и 91% соответственно и проявляет регуляторное действие по отношению к продукции провоспалительных цитокинов. Применение даларгина по предлагаемому варианту приводит к снижению количества и/или часто-

ты нарастания уровней провоспалительных цитокинов в сыворотках в течение первых суток после операции в 76% случаев(р<0,05).

5. Анестезия, дополненная даларгином, инкубированным с аутокровью, верапамилом и актовегином способствовала восстановлению уровня адаптационных реакций до исходного, тогда как в группе сравнения величина К Ас/С была ниже, чем в основной группе в 3,5 раза, что говорит о достаточно низком уровне адаптационных реакций; в контрольной группе отмечалась тенденция к увеличению К АС/С, но полученные результаты оставались достаточно низкими и были в 4,3 раза ниже уровня основной группы (р<0,05).

6. Разработанная в ходе исследования схема общей анестезии, включающая интраоперационное введение дапаргина, инкубированного на аутокрови, а также верапамила и актовегина, является метаболически обоснованным, щадящим, адекватным способом обеспечения анестезиологического пособия при он-которокальных операциях. Доказано увеличение длительности безболевого периода в первые сутки после операции до 8,2±0,7 часа и снижение среднесуточной дозы промедола 2% в 2,5 раза (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Введение основных анестетиков на аутокрови позволяет достичь адекватного обезболивания онкоторокальных больных, имеющих выраженные метаболические нарушения, применяя существенно меньшие дозы препаратов, основной механизм действия и токсичность которых напрямую зависит от состояния гомеостаза организма.

2. Анестезиологическое обеспечение с применением аутокрови, сопровождается меньшей токсичностью и стрессорностью, показано больным с сопутствующей патологией, в пожилом возрасте или со статусом по шкале Кар-новского менее 50 баллов и по классификации ASA, соответствующим 3-4 классу.

3. Дозы анестетиков при проведении анестезии с аутокровью должны быть уменьшены и рассчитаны с учетом исходного состояния больного и предполагаемой длительности оперативного вмешательства: тиопентал натрия - 10-15мг/г; фентанила-0,01-0,15мг/г; кетамина-2-3 мг/г.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Попова Е.В. Оптимизация анестезиологического обеспечения при хирургическом лечении больных раком легкого / Ю.С. Сидоренко, C.B. Туманян, Е.В.Попова // Пятая всероссийская научно-методическая конференция - Геленджик - 5-7 мая 2008г. - С.86-87.

2. Попова Е.В. Стресс-лимитирующая коррекция, как компонент тотальной внутривенной анестезии при оперативном лечении рака легкого / C.B. Туманян, Е.В. Попова // Международный конгресс по онкохирургии. - Онкохирургия -№1 -2008г.-С.58.

3. Попова Е.В. Центральная гемодинамика у больных раком легкого при различных вариантах анестезии / C.B. Туманян, Е.В. Попова // Сборник Ростовского научно-исследовательского онкологического института «Прогнозирование вероятности развития рецидива рака» - Москва - 2009г.- С.341-346.

4. Попова Е.В. Использование даларгина, инкубированного на аутокрови, как компонента стресс-лимитирующей защиты при проведении анестезиологического пособия у больных раком легкого / Е.В. Попова, C.B. Туманян // Сибирский онкологический журнал - Приложение №2. - Томск. -2009. - С. 162.

5. Попова Е.В. Влияние даларгина на экспрессию рецепторов лимфоцитами онкологических больных на этапе оперативного лечения / Е.В. Попова, Е.Ю. Златник, Г.И. Закора // VII съезд онкологов России - Москва - 2009. - С. 207.

6. Попова Е.В. Оптимизация анестезиологического обеспечения при хирургическом лечении больных раком легкого / Ю.С.Сидоренко, Е.В.Попова, С.В.Туманян, Е.М.Франциянц, А.И. Шихлярова. // Паллиативная медицина и реабилитация. - Москва-2010 - №2. - С.46-50.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1732. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Одним из важнейших вопросов современной медицины является вопрос адаптации человека к необычным, сложным, экстремальным условиям, происходящим во время оперативного вмешательства. Особую значимость эта проблема приобретает в клинической анестезиологической онкологии, когда во время хирургической агрессии при онкозаболеваниях в предельно короткие сроки происходит приспособление гомеостаза к новым временным условиям существования, обеспечивающим сохранение жизни пациента (Женило

B.М. и соавт., 1998, 2004; Усенко JI.B. и соавт., 1999, 2001). Несмотря на многообразие и разноплановость исследований, посвященных механизмам наркоза, проблема соматической и висцеральной боли у онкологических больных во время и после применения общей анестезии остается нерешенной (Женило В.М. и соавт., 2001). Проблема адекватности общей анестезии еще далека от окончательного решения (3 Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов, 2000).

В настоящее время хирургическое лечение является основным методом, дающим надежду на продление и улучшение качества жизни больных раком легкого (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002; Аксель Е.М., 2003). Тяжесть оперативных вмешательств при данной патологии обусловлена большой травма-тичностью, продолжительностью оперативного лечения, высокой частотой развития кровопотери, тяжелыми гемодинамическими и дыхательными нарушениями (Карабанов Г.Н., 2000; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000; Бу-натян A.A., 2006; Ганцев К.Ш., 2008; Ганцев Ш.Х, 2008; Von Tempelhoff, 2003). При этом уровень послеоперационной летальности составляет 5,9% (Горобец E.G., Феоктистов П.И., 2005; Нехаев И.В, Свиридова С.П., Ломидзе

C.В, Баландин В.В., Сытов A.B., Жужгинова О.В., 2008).

Среди факторов, обеспечивающих эффективную защиту адаптационно-приспособительных резервов организма, сохранность механизмов регуляции от воздействия хирургической агрессии при лечении, важную роль играет адекватный уровень общей анестезии, ее вегетативной и метаболической составляющей (Бисенкова JI.H., 2004; Смит Й., Уайт П., 2004; Хороненко В.Э., Осипова H.A., Шеметова М.М., 2008).

Известно, что операционный стресс — это состояние полифункциональных изменений, возникающих в организме больного под влиянием агрессивных факторов хирургического лечения и анестезии. В его формировании участвуют гипофизарно-надпочечниковая, симпатоадреналовая, гипоталамо-гипофизарная, антиоксидантная системы, перекисное окисление липидов, а так же цитокиновый каскад. При активации этих систем происходит усиленная секреция гормонов гипофиза. Соответственно этому повышается гормональная активность коры надпочечников, щитовидной и других желез внутренней секреции, ведущая в конечном итоге к гипоксии тканей (Бунатян A.A., 1997; Донскова Ю. С, Немцова Е. П., Эделева Н. В. и соавт., 2005; Бунатян А А., Мизиков В.М., Бабалян Г.В., Борисова Е.О., 2006).

Таким образом, операционная травма и анестезия, являются основными патофизиологическими механизмами активации стресс-реализующих систем организма, что в сочетании с уже имеющимися нарушениями может приводить к изменению функции центральной нервной системы, кровообращения и других органов и систем (Окороков А.Н., Шанин В.Ю., 2003; Горобец Е. С., Феоктистов П. И. 2005).

Поэтому защита больных раком легкого во время оперативного вмешательства представляет значительные трудности, а проведение анестезиологического пособия может способствовать активации стресс — реализующих систем этой категории больных (Лян Н.В., 1992; Шульга A.B., 2001; Петренко С.Ф., 2002; Коркушко О.В., Асанов Э.О., Писарук A.B., Чеботарев Н.Д., 2010).

В настоящее время новым направлением является профилактический подход к коррекции метаболизма, как одному из важнейших компонентов защиты пациента от действия операционной травмы и последующего развития послеоперационного болевого синдрома. При этом следует исходить как из центральных и метаболических механизмов формирования боли, так и изменений адаптационно — регуляторных процессов, возникающих после хирургического лечения (Васильков В.Г., Шикунова Л.Г., Келина Н.Ю., Без-ручко Н.В., 2003; Донскова Ю. С., Немцова Е. П., Эделева Н. В. и соавт. 2005).

Одним из перспективных путей оптимизации анестезиологической защиты больных раком легкого в интра - и в ближайшем послеоперационном периоде является разработка новых подходов к введению лекарственных средств. По данным литературы (Jemal A., Tiwari R.C., Murray Т., et al, 2004; W.K. Lam, 2005), известно, что форменные элементы крови человека, такие как эритроциты, тромбоциты, лимфоциты, имеют на своих мембранах различные опиатные рецепторы. Следовательно, надо полагать, что инкубирование с аутокровью синтетического лей-энкефалина — даларгина будет способствовать его эффективному транспорту на мембранах форменных элементов, как в структуру ЦНС, так и в различные органы и системы, имеющие опиатные рецепторы. В сочетании с антигипоксантом — актовегином и антагонистом кальция — верапамилом данная методика оптимизирует качество анестезиологической защиты у больных раком легкого на этапах хирургического лечения. Примером этого являются разработанные в Ростовском НИИ онкологии методы экстракорпоральной фармакотерапии различных лекарственных препаратах на естественных средах организма (Шульга A.B., 2001; Сидоренко Ю.С., 2002, 2003; Верещак М.А., 2005; Тен И.А., 2005; Генинг Т.П., Белозерова Л.А., 2006).

Цель исследования

Повышение эффективности анестезиологического обеспечения путем использования даларгина, инкубированного с аутокровью, верапамила и ак-товегина в стресс — лимитирующей защите при хирургическом лечении больных раком легкого.

В соответствии с целью работы определены следующие задачи:

1. Выявить изменения перекисного окисления липидов и антиоксидант-ной системы, гормонов, цитокинового статуса, механизмов неспецифической адаптации, кровообращения и вегетативной нервной системы при «традиционном» анестезиологическом обеспечении хирургического лечения больных раком легкого в интра- и ближайшем послеоперационном периоде.

2. Оценить влияние анестезиологического обеспечения с использованием даларгина, верапамила и актовегина, в качестве стресс-лимитирующих компонентов, на показатели перекисного окисления липидов и антиокси-дантной системы, гормонов, цитокинового статуса, механизмов неспецифической адаптации и кровообращения при хирургическом лечении больных раком легкого в интра- и ближайшем послеоперационном периоде.

3. Изучить in vitro влияние даларгина на способность иммунокомпе-тентных клеток к продукции цитокинов, состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови и длительность изучаемых метаболических реакций. На основании полученных результатов оптимизировать анестезиологическое обеспечение при хирургическом лечении больных раком легкого.

4. Разработать вариант анестезиологического пособия с применением даларгина инкубированного с аутокровью, с добавлением в схему анестезии верапамила и актовегина.

5. Оценить влияние разрабатываемого варианта анестезии на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, гормонов, цитокинового статуса, механизмов неспецифической адаптации и кровообращения при анестезиологическом обеспечении хирургического лечения больных раком легкого в интра- и ближайшем послеоперационном периоде.

Научная новизна работы

1. Впервые исследована возможность увеличения времени действия и усиление антиноцицептивного эффекта синтетического лей-энкефалина — да-ларгина при инкубировании его с аутокровью.

2. Впервые, на примере динамики изменения соотношения элементов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, будет показано, что применение кальциевого блокатора и антигипоксанта как компонентов анестезиологического пособия при хирургическом лечении рака легкого, оптимизирует антиноцецептивную, антиоксидантную и антигипоксантную защиту.

Практическая значимость работы

1. Для практической анестезиологии предлагается конкретный вариант анестезиологического пособия при хирургическом лечении рака легкого, обеспечивающий адекватный уровень анестезии, системной гемодинамики, состояния вегетативной нервной системы с сохранением регуляторно-приспособительных реакций.

2. Данная методика анестезиологического обеспечения позволяет снизить количество вводимых наркотических анальгетиков и сократить время нахождения больных на ИВЛ в раннем послеоперационном периоде. Все это приводит к ранней адаптации больных и снижает количество послеоперационных осложнений.

Основное положение, выносимое на защиту

Для обеспечения надежного интра- и послеоперационного обезболивания и снижения количества вводимых наркотических анальгетиков целесообразно включение в схему анестезии даларгина, инкубированного с аутокровью, верапамила и актовегина

Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 21 января 2010 года.

Публикации: результаты исследований опубликованы в 7 научных работах. Подана заявка на изобретение, получена приоритетная справка: «Способ анестезии» № 021201.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 150 отечественных и 80 зарубежных источников. Работа содержит 33 таблицы и 2 рисунка.

ВЫВОДЫ

1. Доказано, что при анестезии с применением даларгина, введенного на аутокрови, верапамила и актовегина при онкоторокальных операциях отмечена стабилизация гемодинамических показателей: УИ уменьшался с 56,7±2,2 до 47,3+2,3мл/м2, а СИ снизился с 4,2±0,26 до 3,7±0,3 л/(мин-м2); ЧСС, потребность миокарда в кислороде и АДср. оставались стабильными, несколько понижался артериальный сосудистый тонус - 77,8±0,82 против 81,4+0,62; значения индекса Кердо соответствовали - 1±0,1 против 7±0,2 до операции, по сравнению с 10±0,6 в группе сравнения и 5±0,2 в контрольной группе (р<0,05).

2. Анестезия, дополненная даларгином, инкубированным с аутокровью, верапамилом и актовегином при онкоторокальных операциях, обладает выраженным антистрессорным действием. На всех этапах исследования уровень кортизола в крови больных основной группы достоверно не изменялся, тогда как у больных в группе сравнения и в контрольной группе на травматичном этапе операции отмечалось повышение уровня кортизола (с 430+22,4 до 740±62,1), и (с 405+22,5 до780±42,6нмоль/л) соответственно (р<0,05).

3. Включение в состав анестезиологического пособия даларгина, инкубированного с аутокровью, верапамила и актовегина при онкоторокальных операциях способствовало накоплению в крови больных антиоксидантов (уровень витаминов А и Е увеличился на 68,1% и 33,3% соответственно; СОД возросло на 50% по сравнению с данными до операции (р<0,05)), и снижению продуктов ПОЛ (уменьшение уровня ДК в 2,1 раза относительно исходных величин (р<0,05)).

4. При инкубации in vitro с кровью больных даларгин вызывает повыше ние экспрессии Т-клеточных (CD4+ 29,9+0,65% в контроле, 31,7+0,6% с даларгином, CD2+ 41,7+1,9% в контроле и 49,9+1,58% с даларгином) и NK -клеточных (CD16+ 16,8+0,32% в контроле и 17,9+0,25 с даларгином) рецепторов на лимфоцитах в 84, 88 и 91% соответственно и проявляет регулятор-ное действие по отношению к продукции провоспалительных цитокинов.

Применение даларгина по предлагаемому варианту приводит к снижению количества и/или частоты нарастания уровней провоспалительных цитокинов в сыворотках в течение первых суток после операции в 76% случаев(р<0,05).

5. Анестезия, дополненная даларгином, инкубированным с аутокровью, верапамилом и актовегином способствовала восстановлению уровня адаптационных реакций до исходного, тогда как в группе сравнения величина К АС/С была ниже, чем в основной группе в 3,5 раза, что говорит о достаточно низком уровне адаптационных реакций; в контрольной группе отмечалась тенденция к увеличению К АС/с, но полученные результаты оставались достаточно низкими и были в 4,3 раза ниже уровня основной группы (р<0,05).

6. Разработанная в ходе исследования схема общей анестезии, включающая интраоперационное введение даларгина, инкубированного на ауток-рови, а также верапамила и актовегина, является метаболически обоснованным, щадящим, адекватным способом обеспечения анестезиологического пособия при онкоторокальных операциях. Доказано увеличение длительности безболевого периода в первые сутки после операции до 8,2±0,7 часа и снижение среднесуточной дозы промедола 2% в 2,5 раза (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Введение основных анестетиков на аутокрови позволяет достичь адекватного обезболивания онкоторокальных больных, имеющих выраженные метаболические нарушения, применяя существенно меньшие дозы препаратов, основной механизм действия и токсичность которых напрямую зависит от состояния гомеостаза организма.

2. Анестезиологическое обеспечение с применением аутокрови, сопровождается меньшей токсичностью и стрессорностью, показано больным с сопутствующей патологией, в пожилом возрасте или со статусом по шкале Карновского менее 50 баллов и по классификации А8А, соответствующим 34 классу.

3. Дозы анестетиков при проведении анестезии с аутокровью должны быть уменьшены и рассчитаны с учетом исходного состояния больного и предполагаемой длительности оперативного вмешательства: тиопентал натрия- 10-15мг/г; фентанила —0,01-0,15мг/г; кетамина —2-3 мг/г.