Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ ПРОГЕСТЕРОНА ПРИ ФИБРОЗНО-КИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ В РЕПРОДУКТИВНОМ ВОЗРАСТЕ

005001376

МУСИНА Екатерина Валентиновна

МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ ПРОГЕСТЕРОНА ПРИ ФИБРОЗНО-КИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЁЗ В РЕПРОДУКТИВНОМ ВОЗРАСТЕ

14.01.01 - акушерство и гинекология

1 О нон

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2011

005001376

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском Институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Северо-Западного отделения РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Коган Игорь Юрьевич

Ниаури Дарико Александровна Берлев Игорь Викторович

Ведущая организация: Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Защита диссертации состоится ¿Г&ь 2011 г. ъ^З часов

на заседании диссертационного совета Д 001.021.01 при Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН.

2011 г.

Автореферат разослан « /(7»

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Профилактика, диагностика и лечение заболеваний молочных желёз является актуальной современной медико-социальной проблемой. Это обусловлено неуклонным ростом частоты их онкологической патологии, которая занимает лидирующее место в структуре новообразований среди женского населения (в РФ 20,1%, данные Росздрава, 2009).

Наиболее частым заболеванием молочных желёз в репродуктивном возрасте является фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ). Доказано, что пролиферативные формы ФКБ являются фактором риска рака молочных желез (Ссмиглазов В.Ф.,1993; Kaufmann М.,2009). Однако до настоящего времени не существует общепринятых подходов к терапии ФКБ. В лечении заболевания используется широкий арсенал препаратов разного механизма действия (витаминов, фитопрепаратов, анальгетиков, ферментов, гормонов). При этом выбор лекарственного средства в большинстве случаев является случайным, а вопросы, касающиеся продолжительности лечения и оценки его эффективности остаются нерешенными.

Проведенные в последние годы исследования механизмов развития ФКБ позволяют подойти к разработке основных направлений патогенетически ориентированного гормонального лечения этого заболевания. Однако использование большинства препаратов (антиэстрогенов, антигонадотропинов, агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, агонистов рецепторов дофамина) сопровождается нежелательными побочными эффектами (Mcssini I.E., 1988; Nazli К., 1989; Kontostolis Е., 1997). Применение гестагенов при ФКБ основано на данных о высокой частоте недостаточности яичников и дефиците прогестерона у больных с данной патологией (Clarke L. et al, 2002). Сведения о влиянии прогестерона и гестагенов на ткани молочных желёз являются немногочисленными и противоречивыми (Pike М.С., 1993; Druckmann R.,2003; Pasqualini J.R., 2003;). Кроме этого, ограничены данные о содержании прогестероновых рецепторов в ткани молочной железы при её фиброзно-

кистозных изменениях (Clarke L., et al. 2000; Branchini G., 2009). Поэтому современное состояние проблемы не позволяет патогенетически обосновать применение препаратов прогестерона в лечении ФКБ.

Целью исследования явилось изучение механизмов влияния и эффективности использования препаратов прогестерона при лечении фиброзно-кистозной болезни молочных желёз у больных репродуктивного возраста.

Задачи исследования

1. Изучить показатели гормональной функции яичников и клинические проявления фиброзно-кистозной болезни молочных желёз у женщин репродуктивного возраста.

2. Выявить взаимосвязь масталгии, клинико-анамнестических особенностей, биометрических и функциональных показателей состояния паренхимы молочных желез у женщин, имеющих фиброзно-кистозную болезнь.

3. Определить содержание прогестерон овых рецепторов в эпителии молочных желёз при фиброзно-кистозной болезни.

4. Изучить влияние микронизированного прогестерона на клинические проявления, биометрические характеристики паренхимы и интенсивность кровообращения молочных желёз у женщин с фиброзно-кистозной болезнью.

5. Оценить эффективность лечения фиброзно-кистозной болезни микронизированным прогестероном у женщин, имеющих полноценный овуляторный цикл и недостаточность функции яичников.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые проведено комплексное изучение влияния прогестерона на клиническое течение ФКБ и состояние молочных желёз у больных репродуктивного возраста. Выявлена взаимосвязь между интенсивностью масталгии и клиническими, анамнестическими особенностями больных с

данным заболеванием, с состоянием паренхимы молочных желёз, с интенсивностью органного кровообращения. Доказано, что интенсивность кровообращения в паренхиме молочных желёз зависит от содержания в крови прогестерона и пролактина. Выявлено, что ткани молочных желез при фиброзно-кистозных изменениях обладают достаточной чувствительностью к прогестерону и прогсстагенам, что определяется высоким содержанием в них специфических прогестероновых рецепторов. Определено, что содержание прогсстероновых рецепторов при пролиферативных формах заболевания в среднем в 1,4 раза превышает таковое при непролиферативных формах. Впервые патогенетически обосновано использование препаратов микронизированного прогестерона у больных репродуктивного возраста с ФКБ. Так, показано, что их использование вызывает снижение выраженности клинических симптомов заболевания, изменение ультразвуковых характеристик тканей молочных желез и кровотока в паренхиматозных артериях. Выявлено, что применение микронизированного прогестерона снижает интенсивность паренхиматозного кровообращения в среднем по всем индексам сосудистого сопротивления в 1,8 раза. Впервые выявлены равнозначные изменения клинической картины заболевания, биометрических характеристик молочных желез при использовании микронизированного прогестерона у больных ФКБ, имеющих полноценный овуляторный цикл и недостаточность функции яичников. Доказано, что наибольшее снижение интенсивности кровообращения в молочных железах наблюдается у больных с ановуляцией по сравнению с таковыми, имеющими недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла и полноценный овуляторный цикл при пероральном применении микронизированного прогестерона.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования разработан способ патогенетической терапии фиброзно-кистозной болезни молочных желез в репродуктивном возрасте с применением препаратов микронизированного

прогестерона. Доказано, что местное и системное использование микронизированного прогестерона обладает равной эффективностью в отношении клинических проявлений ФКБ, изменения состояния паренхимы молочных желез и её кровообращения. Показано, что препараты микронизированного прогестерона эффективны в лечении фиброзно-кистозной болезни у больных с недостаточностью функции яичников и полноценным овуляторным циклом.

Разработаны критерии эффективности терапии фиброзно-кистозной болезни молочных желез, включающие в себя оценку интенсивности масталгии, ультразвуковую биометрию толщины паренхимы молочных желёз и допплерометрию кровотока в паренхиматозных артериях. Определено оптимальное время проведения оценки эффективности лечения ФКБ (через 3 месяца от начала лечения), факторы прогноза эффективности терапии при транедермальном и пероральном введении микронизированного прогестерона.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У женщин репродуктивного возраста фиброзно-кистозная болезнь молочных желёз сочетается в 74,9% случаев с недостаточностью функции яичников (ановуляцией и недостаточностью лютсиновой фазы цикла). У большинства из них заболевание проявляется циклической масталгией средней и сильной степени тяжести (79,7%); интенсивность болевого синдрома в молочных железах имеет зависимость от клинико-анамнестических особенностей больных, ультразвуковых биометрических показателей паренхимы молочных желез и интенсивности их кровообращения.

2. Ткани молочных желез при фиброзно-кистозных изменениях, в большей степени при пролиферативных формах, характеризуются высоким содержанием рецепторов к прогестерону, что определяет их высокую чувствительность к эндогенному прогестерону и прогестагенам.

3. Применение микронизированного прогестерона у женщин с фиброзно-кистозной болезнью приводит к снижению выраженности клинических симптомов заболевания (продолжительности, интенсивности и характера масталгии), разнонаправленному изменению биометрических (уменьшение толщины паренхимы и диаметра млечных протоков) и функциональных (увеличение допплерометрических параметров сопротивления кровотоку в паренхиматозных артериях) характеристик состояния молочных желёз.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на X всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», С-Петербург, 2011; на семинаре «Актуальные вопросы гинекологической эндокринологии», С-Пстербург 2011; на второй ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2011», С-Пстербург, 2011; на конференции радиологического общества, С-Петербург, 2010; на конференции молодых ученых в рамках XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва, 2011. Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета.

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 3 статьи - в рецензируемых научных журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 53 отечественных и 185 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 145 страницах машинописного текста, иллюстрированы 32 таблицами и 27 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН. Обследовано 105 больных ФКБ. 79 (75,2%) больным для лечения фиброзно-кистозной болезни применяли микронизированный прогестерон. Из них - 42 (53,2%) больные получали микронизированный прогестерон местно (трансдермально) и 37 (46,8%) - перорально. Исследование было открытое, проспективное, когортное, рандомизированное. Рандомизировали группы случайным образом.

26 (24,8%) больным была выполнена секторальная резекция молочной железы. Показанием к оперативному вмешательству явилось наличие очагового образования в молочной железе. Операционный материал подвергался гистологическому и иммуногистохимическому исследованию.

Критериями включения в группу исследования являлись: возраст 18-40 лет; индекс массы тела 18,5-29,9; клинические признаки фиброзно-кистозной болезни (масталгия; неоднородность ткани молочных желез при физикальном обследовании); ультразвуковые признаки фиброзно-кистозной болезни. Критериями исключения из исследования являлись: подозрение или подтвержденный злокачественный процесс в молочной железе; беременность; послеродовый период; лактация; использование в течение последних 6 месяцев средств гормональной контрацепции и заместительной гормональной терапии; тяжелая экстрагенитальная патология; злокачественные новообразования.

Количественную оценку интенсивности масталгии осуществляли с помощью «визуально-аналоговой шкалы». Считали, что пациентка испытывает боль легкой степени тяжести если она указывала на отрезок от 1 до 3 см; средней степени тяжести - от 4 до 7 см, тяжелую масталгию - 7 см и более. Для описания характера болевого синдрома использовали следующие характеристики боли: распирающая, ноющая, чувство тяжести.

При гормональном исследовании радиоиммунным и иммуннофсрмснтыми методами с использованием стандартных наборов определяли содержание в крови эстрадиола, прогестерона, пролактина (20-22-й день цикла). Считали менструальный цикл овуляторным при уровне прогестерона 25 нмоль/л и более, ановуляторным - менее 10 нмоль/л, с недостаточностью лютеиновой фазы - от 10 до 25 нмоль/л.

Ультразвуковое исследование молочных желез проводилось на ультразвуковом диагностическом аппарате «А1ока 550-1700» с использованием линейного датчика с частотой 7,5-10 МГц. При ультразвуковом исследовании определяли толщину железистой ткани, диаметр млечных протоков, наличие и диаметр кист. При допплсрометрическом методе с цветным долплсровским картированием кровотока проводили качественный анализ кривых скоростей кровотока в артериях паренхимы молочных желёз. При этом использовали величины систоло-диастоличсского отношения (СДО), индекса резистентности (ИР) и пульсационного индекса (ПИ).

Получение материала для морфологического исследования ткани молочных желез производилось с помощью секторальной резекции молочной железы. При гистологическом исследовании выделяли пролиферативную и непролиферативную формы заболевания.

С помощью иммуногистохимического метода определяли содержание прогестероновых рецепторов в млечном эпителии. При этом использовали следующие количественные показатели содержания прогестероновых рецепторов: долю иммунопозитивных железистых структур, оптическую плотность, относительную площадь иммунопозитивных ядер.

Данная работа одобрена этическим комитетом НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН протокол № 34 от 01.04.2009 г.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной (дескриптивной) статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (ш) - для признаков,

имеющих непрерывное распределение; а также частоты встречаемости признаков с дискретными значениями. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдснта. Использовали также методы множественных межгрупповых различий: однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA). Статистическая обработка материала выполнялась на ЭВМ с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v.7.0). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Основные клинические проявления ФКБ у больных репродуктивного возраста

Основным клиническим симптомом ФКБ у обследованных больных явилась масталгия. Средний возраст начала масталгии составил 19,5±0,8 лет. В этот период наблюдается усиленное развитие железистой ткани, протоковой системы и долек молочной железы, сопровождающееся увеличением общей массы органа (Чумаченко П.А., 1987). Средняя продолжительность болевого синдрома к моменту включения в исследование составила 7,5±0,9 года. У 62,1% больных боль в молочных железах наблюдалась в покое, у 37,9% - при физической нагрузке.

У всех больных масталгия являлась циклической и беспокоила пациенток во вторую фазу цикла. Средняя продолжительность боли в течение месяца составила 7,5±0,4 дня. У 44,3% больных ФКБ боль имела распирающий характер; у 41,8% - наблюдалось чувство тяжести в молочных железах; у 13,9% -ноющая боль. Полученные результаты можно объяснить существенными изменениями тканей молочной железы в лютеиновую фазу менструального цикла: усилением интенсивности кровообращения, отеком внутридольковой

стромы, активизацией пролиферативной активности эпителия протоков (Anderson Т. J., 1982).

В 54,4% случаев масталгия была средней, в 25,3% - тяжелой, в 20,3% -легкой степени тяжести. Была выявлена прямая зависимость (г=0,33; р<0,005) интенсивности масталгии с возрастом менархе, а также обратная взаимосвязь -с возрастом больных (г=-0,49; р<0,05), что может определяться нарастанием тяжести морфологических изменений тканей молочных желёз с увеличением возраста больных ФКБ (Коган И. Ю., 2008). Определена также прямая зависимость между интенсивностью масталгии и толщиной железистого слоя молочной железы (г=0,36; р<0,05), диаметром млечных протоков (г=0,31; р<0,05). Интенсивность болевого синдрома в молочных железах зависела от показателей, характеризующих интенсивность кровообращения в их паренхиме. Так, обнаружена достоверная обратная взаимосвязь между интенсивностью масталгии и показателями СДО в артериях паренхимы молочных желёз (г=-0,31; р<0,05). В исследовании не выявлено достоверной взаимосвязи между интенсивностью масталгии и показателями гормональной функции яичников, количеством беременностей в анамнезе больных и их исходом, наличием сопутствующих гипсрпластических процессов матки. Интенсивность болевого синдрома в молочных железах у женщин с овуляторным циклом, при ановуляции и недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла была сопоставимой.

Гормональная функция яичников у больных ФКБ репродуктивного возраста

При обследовании гормональной функции яичников у больных ФКБ было выявлено, что только у каждой третьей пациентки менструальный цикл был овуляторным без недостаточности лютеиновой фазы цикла (25,1%). Большинство больных (74,9%) имели недостаточность яичников - ановуляцию (49,6%) или недостаточность лютеиновой фазы цикла (25,3%). Развитие заболевания у больных ФКБ проходило в условиях сниженного уровня

прогестерона (средний уровень прогестерона в периферической крови составил 20,8±2,0 нмоль/л).

Полученные данные подтвердили имеющиеся представления о том, что в патогенезе фиброзно-кистозных изменений молочных желёз важное место занимает гормональная недостаточность яичников (Шакт-С1агкс Ь., 2002). Недостаточное влияние на ткани молочных желёз прогестерона и относительное преобладание эстрадиола способствует активизации пролиферативной активности эпителия молочных желёз и фиброзированию стромы органа.

Содержание прогестероповых рецепторов в эпителии молочной железы

у больных ФКБ

При гистологическом исследовании тканей молочной железы у больных ФКБ в большинстве случаев (53,9%) выявлена её непролиферативная форма, при которой отсутствовали значительные изменения долек и протоков молочной железы, а эпителий, выстилающий млечные протоки, формировал не более двух слоев. Пролиферативная форма ФКБ определена у 46,1% больных. В этом случае эпителий, выстилающий внутридольковые и внедольковые протоки, формировал более двух слоев с сохранением или с полным заполнением просвета протоков.

Иммуногистохимическая реакция при выявлении прогестероновых рецепторов имела вид окрашенных от светло-желтого до темно-коричневого цвета с различной интенсивностью ядер. При этом интенсивность окрашивания была более выраженной при пролиферативных формах заболевания по сравнению с непролиферативными.

При количественном анализе содержания прогестероновых рецепторов выявлено, что доля иммунопозитивных железистых структур у пациенток с пролиферативными формами составила 76,7±6,0%, что в 1,4 раза превышало аналогичный показатель у женщин, имеющих непролиферативную ФКБ, -57,9±4,9% (р<0,05). Относительная площадь ПР-иммунопозитивных ядер в

млечном эпителии у больных с пролиферативной формой ФКБ также была в 1,3 раза выше (49,6±2,6%) по сравнению с таковой при непролиферативной форме (39,5±3,1%; р<0,05). При непролиферативных формах ФКБ оптическая плотность прогестероновых рецепторов была больше, чем при пролиферативных, однако эти различия не были достоверны.

Увеличение экспрессии прогестероновых рецепторов у больных с пролиферативными формами ФКБ, вероятно, определяется абсолютным или относительным избытком эстрадиола и дефицитом прогестерона в их крови. Показано, что эстрогены приводят к усилению, а прогестерон - к ослаблению экспрессии прогестероновых рецепторов (Graham J.D., 1997).

Выявлено, что содержание прогестероновых рецепторов в молочной железе тесно ассоциировано с особенностями становления функции яичников и лактацией. Так, доля ПР-позитивных ядер имела обратную взаимосвязь с возрастом менархе больных ФКБ (г=-0,39; р<0,05), а оптическая плотность прогестероновых рецепторов - прямую взаимосвязь с наличием лактации в анамнезе (г=0,42; р<0,05). При этом содержание прогестероновых рецепторов не зависело от возраста больной, количества беременностей в анамнезе и их исхода (родов, искусственных или самопроизвольных абортов). Возможно, что позднее менархе и отсутствие лактации нарушают формирование полноценного рецепторного аппарата в молочной железе. Известно, что с периода установления регулярного менструального цикла прогестероновые рецепторы определяют процесс дифференцировки эпителия молочных желёз, а во время беременности и лактации - боковое ветвление протоковой системы и развитие альвеол (Conneely О.М. et al., 2003).

Таким образом, у больных ФКБ прогестероновые рецепторы содержат более 50% протоков и долек молочной железы. При этом при пролиферативных формах заболевания по сравнению с непролиферативными в молочной железе повышено количество протоков и долек с усиленной экспрессией прогестероновых рецепторов, что может определять их большую чувствительность к препаратам прогестерона и прогестагенам.

Ультразвуковые биометрические и функциональные показатели состояния паренхимы молочных железу больных ФКБ

При ультразвуковом исследовании молочных желёз определено, что средняя толщина слоя железистой ткани у больных ФКБ составила 17,58±0,04 мм; средний диаметр млечных протоков - 1,79±0,06мм. У 36,7% больных в молочных железах выявлены кисты (диаметром до 10 мм).

При качественном анализе кривых скоростей кровотока в артериях паренхимы молочных желёз у больных ФКБ определено, что средние значения показателей составили: ПИ - 0,80±0,06; ИР - 0,46±0,03; СДО - 2,89±0,47.

При сравнении толщины железистого слоя и показателей сопротивления кровотоку в артериях паренхимы у больных ФКБ с недостаточностью яичников и полноценным овуляторным циклом достоверных различий не было выявлено.

Была выявлена прямая достоверная взаимосвязь между ПИ, ИР, СДО и содержанием в крови больных прогестерона (г=0,32; г=0,32; г=0,42; соответственно; р<0,05), и достоверная отрицательная взаимосвязь ИР и уровня пролактина (г=-0,54; р<0,05).

Динамика выраженности клинических симптомов и ультразвуковых

биометрических характеристик молочных желёз у больных ФКБ при местном применении микронизированного прогестерона

При местном использовании прогестерона частота масталгии у больных ФКБ снизилась до 36,0%, а через 6 месяцев - до 12,0%. При этом у всех пациенток боль продолжала наблюдаться во вторую фазу менструального цикла. Продолжительность масталгии через 3 месяца терапии сократилась до 4,5±0,4 дней, а через 6 месяцев - до 3,6±0,2 дня. Через 3 месяца лечения чувство распирания исчезло у всех пациенток; 30,9% больных испытывали чувство тяжести, и только 4,8% - ноющую боль в молочных железах. Через 6 месяцев от начала лечения 11,9% больных мастопатией отмечали наличие только чувства тяжести. Боли распирающего характера и ноющие боли не наблюдались.

Через 3 месяца применения препарата тяжелая степень масталгии сократилась с 25,3% до 2,3% (р<0,05); умеренная - с 54,4% до 4,8% (р<0,05). Через 6 месяцев лечения у 88% больных болевого синдрома не наблюдалось; 9,5% пациенток испытывали масталгию легкой степени, 2,4% - умеренной степени выраженности. Масталгии тяжелой степени не было.

При ультразвуковом исследовании через 3 месяца использования микронизированного прогестерона толщина железистого слоя молочных желёз сократилась с 17,58±0,04 мм до 14,28±0,53 мм (р<0,05); через 6 месяцев - до 10,78±0,47мм (р<0,05) (рис.1). Диаметр млечных протоков уменьшился с 1,79±0,06 мм до 1,31 ±0,05 мм через 3 месяца (р<0,05), и до 1,14±0,04мм (р<0,05) через 6 месяцев терапии. Через 6 месяцев применения микронизированного прогестерона уменьшилась частота встречаемости кист в молочной железе 45,2% до 11,9% (р<0,05).

толщина железистого слоя до лечения

р<0,05

транедермальное

использование

прогестерона

ЕЕ

пероральное

использование

прогестерона

р<0,05

р<0,05

через 3 месяца

через 6 месяцев

Рис. 1. Динамика толщины железистого слоя молочной железы на фоне применения микронизированного прогестерона

Достоверных различий в динамике изменения клинической картины заболевания и уменьшения толщины железистого слоя у больных с полноценным овариальным и различными вариантами овариальной

недостаточности при лечении ФКБ микронизированным прогестероном не было выявлено.

Динамика выраженности клинических симптомов и ультразвуковых биометрических характеристик молочных желёз у больных ФКБ при пероральном применении микронизированиого прогестерона

При применении микронизированным прогестероном системно через 3 месяца от начала терапии частота масталгии у больных ФКБ сократилась до 43,2%, через 6 месяцев - до 13,5%. Соответственно длительность болевых ощущений уменьшилась до 5,1±0,6 дня и 3,6±0,2 дня в течение месяца.

Через 3 месяца терапии исчезли ноющие боли и чувство распирания в молочных железах, а чувство тяжести выявлено у 41,8% больных. Через 6 месяцев от начала применения микронизированиого прогестерона 13,5% больных мастопатией отмечали наличие только чувства тяжести.

Через 3 месяца лечения частота тяжелой степени масталгии сократилась с 25,3% до 8,1% (р<0,05), умеренной степени масталгии - с 54,4% до 8,1% (р<0,05). Через 6 месяцев лечения 10,8% пациенток испытывали масталгию легкой степени и 2,7% - умеренной степени выраженности. Тяжелой масталгии не было.

При ультразвуковом исследовании выявлено, что через 3 месяца лечения средняя толщина железистого слоя уменьшилась с 17,58±0,04мм до 13,26±0,49 мм (р<0,05), а через 6 месяцев - до 10,04±0,51 мм (р<0,05) (рис. 1). При этом диаметр млечных протоков сократился с 1,79±0,06мм до 1,24±0,05 мм и 1,11 ±0,04 мм соответственно через 3 и 6 месяцев терапии (р<0,05). Частота выявления кист уменьшилась с 27,0% до 18,9% через 6 месяцев терапии (р<0,05).

Достоверных различий в динамике изменения клинической картины заболевания и уменьшения толщины железистого слоя у больных с полноценным овуляторным циклом и различными вариантами овариальной

недостаточности при лечении ФКБ микронизированным прогестероном не было выявлено.

Улучшение клинической картины заболевания, уменьшение толщины паренхимы молочных желез, возможно, обусловлены изменением пролиферативной активности клеток. Так, в некоторых исследованиях было установлено, что прогестерон снижает пролиферативную активность млечного эпителия (Foidart J.-M. et al., 1998). Показано, что его эффект на клеточный цикл может определяться длительностью воздействия и дозой. В течение 12 ч от начала воздействия происходит ускорение клеточного цикла, обусловленное экспрессией ряда протоонкогенов (c-myc,c-fos,pRb), эпидермального фактора роста, а через 24-48 ч происходит остановка митотичсского цикла и последующее введение прогестерона не приводит к его активации, пролонгируя состояние покоя клетки (Lange С.А, 1999).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что использование микронизированного прогестерона в лечении ФКБ у больных репродуктивного возраста приводит к снижению частоты, продолжительности и изменению структуры масталгии, а также к достоверному уменьшению выраженности слоя железистой ткани, диаметра млечных протоков, частоты встречаемости кист в молочной железе.

Изменения допплерометрических показателей сопротивления кровотоку в паренхиматозных артериях молочных желез на фоне терапии ФКБ микронизированным прогестероном

При транедермальном и пероральном использовании прогестерона выявлено достоверное увеличение допплерометрических показателей сопротивления кровотоку в артериях паренхимы молочных желёз (табл. 1,2). Это свидетельствует о снижении интенсивности кровообращения в молочных железах у больных ФКБ. Изменение кровообращения под действием прогестерона может быть обусловлено повышением сосудистого тонуса под влиянием прогестерона. Показано, что прогестерон способен стимулировать

продукцию вазоактивных пептидов эндотелием (White М., 1995), увеличивать в сосудистой стенке количество рецепторов к тромбину (Hague S., 2002), и ингибировать эстрадиол-индуцируемую вазодилятацию (Miller V.M., 1991).

Таблица 1

Качественные допплерометрические показатели сопротивления кровотоку в артериях паренхимы молочных желез при транедермальном применении микронизированного прогестерона, (М±ш)

Показатель До начала терапии Через 3 месяца от начала терапии Через 6 месяцев от начала терапии Р

1 2 3

ПИ 0,80±0,06 1,44±0,07 1,64±0,06 р1Д<0,001 р23<0,05 ри<0,001

ИР 0,46±0,03 0,76±0,02 0,90±0,03 р'-2<0,001 р23<0,01 р|3<0,001

сдо 2,89±0,47 3,29±0,13 4,39±0,39 р''2>0,05 р23<0,01 р13<0,05

Таблица 2 Качественные допплерометрические показатели сопротивления кровотоку в артериях паренхимы молочных желез при пероральном применении микронизированного прогестерона, (М±гп)

Показатель До начала терапии Через 3 месяца от начала терапии Через 6 месяцев от начала терапии Р

1 2 3

ПИ 0,80±0,06 1,35±0,07 1,77±0,07 р'-2<0,001 р2'3<0,001 ри<0,001

ИР 0,46±0,03 0,76±0,02 0,98±0,04 рК2<0,001 р2,3<0,001 p1J<0,001

СДО 2,89±0,47 4,48±0,67 4,71±0,17 р1Д>0,05 р2'3>0,05 р13<0,01

Возможным механизмом изменения кровообращения в молочных железах под влиянием прогестерона является его влияние на активность ферментов метаболизма эстрогенов в тканях молочных желез (17р-гидроксистсроид дегидрогеназы, эстрон-сульфотрансферазы), приводящее к снижению локальной концентрации эстрадиола (Schindler А., Campagnoli С., 1998). Кроме этого существуют экспериментальные данные о негативном влиянии прогестерона на процесс васкулогснеза в органах репродуктивной системы (Ботвич Т.А. и соавт., 2007).

Максимальное повышение интенсивности кровообращения в паренхиме молочных желез происходило при пероральном применении микронизированного прогестерона у больных с ановуляторным менструальным циклом в сравнении с больными, имеющими полноценный менструальный цикл (через 3 месяца ПИ - 1,14±0,14 и 0,76±0,12, соответственно, р<0,05; через 6 месяцев - 1,96±0,11 и 1,63±0,07 соответственно, р<0,05). Полученные данные могут быть обусловлены особенностями фармакокинетики микронизированного прогестерона при различных путях его введения. В некоторых исследованиях было показано, что транедермальное применение микронизированного прогестерона, в отличие от перорального, увеличивает концентрацию прогестерона только в ткани молочной железы и не оказывает влияние на его уровень в системном кровотоке (J. de Boever Et al., 1980, MolinierP., Blacker C., 1991,).

Таким образом, полученные результаты позволяют патогенетически обосновать применение препаратов прогестерона в лечении ФКБ у женщин репродуктивного возраста, которое приводит к изменению клинической картины заболевания, биометрических характеристик паренхимы молочных желёз, снижению частоты кистообразования и интенсивности органного кровообращения.

ВЫВОДЫ

1. У женщин репродуктивного возраста с фиброзно-кистозной болезнью молочных желез в 74,9% случаев отмечается нормогонадотропная овариальная недостаточность (из них у 49,6% проявляющаяся ановуляцией, у 25,3% - недостаточностью лютеиновой фазы цикла); у 25,1% больных наблюдается полноценный овуляторный цикл.

2. Основным клиническим проявлением фиброзно-кистозной болезни молочных желез в репродуктивном возрасте является циклическая масталгия: в 54,4% случаев - средней, в 25,3% - тяжелой, в 20,3% - легкой степени тяжести.

3. Степень тяжести масталгии имеет прямую взаимосвязь с возрастом менархе (г=0,32; р<0,05), длительностью масталгии в течение менструального цикла (г=0,47; р<0,05), толщиной паренхимы молочных желёз (г=0,36; р<0,05), диаметром млечных протоков (г=0,31; р<0,05); обратно коррелирует - с возрастом больных (г=-0,50; р<0,05), показателем сопротивления кровотоку в их паренхиматозных артериях (СДО - г=-0,31; р<0,05) и не зависит от показателей гормональной функции яичников.

4. Интенсивность кровообращения в молочных железах у женщин фиброзно-кистозной болезнью прямо коррелирует с содержанием в крови прогестерона, и обратно - с концентрацией в крови пролактина; толщина паренхимы молочных желёз не зависит показателей гормональной функции яичников.

5. В молочных железах у женщин, имеющих фиброзно-кистозную болезнь при пролиферативных формах заболевания по сравнению с непролиферативными в 1,4 раза повышено количество железистых структур с усиленной экспрессией в эпителии прогестероновых рецепторов (76,7 и 57,9% соответственно); их содержание имеет обратную

взаимосвязь с возрастом менархе (г=-0,39; р<0,05), прямую - с наличием лактации в анамнезе (г=0,42; р<0,05) и не зависит от количества беременностей и их исхода.

6. Применение микронизированного прогестерона у больных с ФКБ приводит к снижению частоты (в 7 раз), продолжительности (в 2 раза) масталгии, уменьшению величин биометрических характеристик паренхимы молочных желёз (толщины - на 60%; диаметра протоков - на 63%, частоты выявления кист - на 48%) и снижению интенсивности кровообращения (ПИ, ИР, и СДО возрастет в среднем в 1,8 раза). Наиболее выраженные изменения клинической картины заболевания, биометрических характеристик паренхимы молочных желёз и интенсивности органного кровообращения наблюдаются через 3 месяца от начала применения микронизированного прогестерона и не зависят от пути его введения в организм.

7. Использование микронизированного прогестерона у больных ФКБ с недостаточностью яичников и при овуляторном менструальном цикле приводит к сопоставимым изменениям клинической картины заболевания, биометрических характеристик паренхимы молочных желез. Наибольшее изменение интенсивности кровообращения в молочных железах наблюдается у больных с ановуляцией по сравнению с таковыми, имеющими НЛФ и полноценный овуляторный цикл при пероральном применении микронизированного прогестерона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В патогенетической терапии фиброзно-кистозных изменений молочных желез в репродуктивном возрасте с равной эффективностью могут быть использованы препараты микронизированного прогестерона (утрожестан по 200 мг ежедневно с 16 по 25 день менструального цикла; прожестожсль в дозе 2,5 г два раза в день ежедневно с 16 по 25 день менструального цикла).

2. Для оценки эффективности лечения фиброзно-кистозной болезни молочных желёз следует использовать:

а) оценку интенсивности масталгии с использованием визуально-аналоговой шкалы;

б) ультразвуковую биометрию толщины паренхимы молочных желёз и диаметра млечных протоков;

в) допплерометрию кровотока в паренхиматозных артериях молочных желёз с последующим качественным анализом кривых скоростей кровотока.

3. Оценку эффективности лечения ФКБ с использованием препаратов микронизированного прогестерона следует проводить через 3 месяца от её начала.

4. При назначении препаратов микронизированного прогестерона с целью лечения ФКБ молочных желез оценка гормональной функции яичников не целесообразна.

5. Для определения прогноза эффективности терапии микронизированным прогестероном трансдермально следует рассчитывать прогностический индекс:

0о~0,1159 х-П-2,4676 *ПИ-0,6576 хинтенсивность-0,2822 х ^длительность масталгии-0,1185 *возраст+14,7795

где П - концентрация прогестерона в крови во вторую фазу менструального цикла (нмоль/л), ПИ - величина пульсационного индекса. При 0()>0, лечение больной микронизированным прогестероном трансдермально будет эффективно, при Бо<0 терапия не окажет положительного эффекта. Чувствительность индекса 87,5%; специфичность - 85,7%.

6. Для определения прогноза эффективности терапии микронизированным прогестероном перорально следует рассчитывать прогностический индекс:

Б1 =-0,3068 хдлительность мастстгии+0, 0097«ПРОЛ+3,9519у-ИМТ--3,8876*ИР-1,4535 * степень жировой трансформации-1,1915

где ПРОЛ - концентрация пролактина в крови в фазу менструального цикла (мМе/л), ИМТ - индекс массы тела, ИР - величина индекса резистентности.

При Э|>0, терапия будет эффективно, при 0,<0 терапия будет не эффективной.

Чувствительность индекса 91,7%; специфичность - 87,5%.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Коган, И. Ю. Гестагенные контрацептивы и мастопатия / И. Ю.Коган, Е.В.Мусина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. -Т.ЬУШ, № 6. - С.70-75.

2. Коган, И. Ю. Фиброзно-кистозная болезнь молочных желез: механизмы развития, новые подходы к диагностике и терапии / И. Ю.Коган, Е.В.Мусина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Т. ЬУШ, №5.-С. М85-М86.

3. Мусина, Е.В. Влияние гсстагенов на клиническое течение фиброзно-кистозной болезни у женщин репродуктивного возраста / Е.В.Мусина // Материалы IV Регионального научного форума «Мать и дитя», Екатеринбург, 2010. - М„ 2010. - С. 205-206.

4. Мусина, Е.В. Динамика изменения ультразвуковых показателей при фиброзно-кистозной болезни на фоне лечения микронизированным прогестероном / Е.В.Мусина // Журнал акушерства и женских болезней. -2011. - Том ЬХ, № 3. - С.85-86. - (Материалы Национального конгресса «Дискуссионные вопросы современного акушерства», Санкт-Петербург, 2011).

5. Мусина, Е.В. Применение гестагенов у женщин с фиброзно-кистозной болезнью / Е.В.Мусина // Материалы Всероссийской X научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», Санкт-Петербург, 2011.-СПб., 2011. - С. 127-128.

6. Мусина, Е.В. Прогестероновые рецепторы в ткани молочной железы при фиброзно-кистозной мастопатии / Е.В.Мусина, И.Н.Костючек // Материалы 1-ой ежегодной научной конференции молодых ученых и

специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2010», Санкт-Петербург, 2010. - СПб., 2010. - С. 29-30.

7. Мусина, Е.В. Содержание прогестероновых рецепторов в ткани молочной железы у больных различными формами фиброзно-кистозной болезни / Е.В.Мусина, И.Н. Костючек, И.Ю. Коган. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - Т. ЬХ, №4. - С. 98102.

8. Мусина, Е.В. Содержание прогестроновых рецепторов в ткани молочной железы у больных мастопатией / Е.В.Мусина, И.Н.Костючек // Материалы Всероссийской конференции «Охрана репродуктивного здоровья -будущее России». - Белгород, 2010. - С. 151-153.

9. Мусина, Е.В. Содержание прогестроновых рецепторов в ткани молочных желез у больных фиброзно-кистозной болезнью / Е.В.Мусина // Материалы VII Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», Санкт-Петербург, 2010. - СПб., 2010. -С. 45.

10. Мусина, Е.В. Эффективность транедермального использования прогестерона при лечении фиброзно-кистозной болезни молочных желёз / Е.В.Мусина, И. Ю. Коган, Э.Н.Попов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - Том ЬХ, №5. - С. 55-60.

Подписано в печать 13.10.2011 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 2261.

Отпечатано в ООО «Издательство "JIEMA"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://www.lemaprint.ru

Актуальность проблемы. Профилактика, диагностика и лечение заболеваний молочных желёз является актуальной современной медико-социальной проблемой. Это обусловлено неуклонным ростом частоты их онкологической патологии, которая занимает лидирующее место в структуре новообразований среди женского населения (в РФ 20,1%, данные Росздрава, 2009).

Наиболее частым заболеванием молочных желёз в репродуктивном возрасте является фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ). Доказано, что пролиферативные формы ФКБ являются фактором риска рака молочных желез [43,44,161]. Однако до настоящего времени не существует общепринятых подходов к терапии ФКБ. В лечении заболевания используется широкий арсенал препаратов разного механизма действия (витаминов, фитопрепаратов, анальгетиков, ферментов, гормонов). При этом выбор лекарственного средства в большинстве случаев является случайным, а вопросы, касающиеся продолжительности лечения и оценки его эффективности остаются нерешенными.

Проведенные в последние годы исследования механизмов развития ФКБ позволяют подойти к разработке основных направлений патогенетически ориентированного гормонального лечения этого заболевания. Однако использование большинства препаратов (антиэстрогенов, антигонадотропинов, агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, агонистов рецепторов дофамина) сопровождается нежелательными побочными эффектами [88,95,224]. Применение гестагенов при ФКБ основано на данных о высокой частоте недостаточности яичников и дефиците прогестерона у больных с данной патологией [82]. Сведения о влиянии прогестерона и гестагенов на ткани молочных желёз являются немногочисленными и противоречивыми [111,129,177]. Кроме этого, ограничены данные о содержании прогестероновых рецепторов в ткани молочной железы при её фиброзно-кистозных изменениях[82,186]. Поэтому современное состояние проблемы не позволяет патогенетически обосновать применение препаратов прогестерона в лечении ФКБ.

Целью исследования явилось изучение механизмов влияния и эффективности использования препаратов прогестерона при лечении фиброзно-кистозной болезни молочных желёз у больных репродуктивного возраста.

Задачи исследования

1. Изучить показатели гормональной функции яичников и клинические проявления фиброзно-кистозной болезни молочных желёз у женщин репродуктивного возраста.

2. Выявить взаимосвязь масталгии, клинико-анамнестических особенностей, биометрических и функциональных показателей состояния паренхимы молочных желез у женщин, имеющих фиброзно-кистозную болезнь.

3. Определить содержание прогестероновых рецепторов в эпителии молочных желёз при фиброзно-кистозной болезни.

4. Изучить влияние микронизированного прогестерона на клинические проявления, биометрические характеристики паренхимы и интенсивность кровообращения молочных желёз у женщин с фиброзно-кистозной болезнью.

5. Оценить эффективность лечения фиброзно-кистозной болезни микронизированным прогестероном у женщин, имеющих полноценный овуляторный цикл и недостаточность функции яичников.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые проведено комплексное изучение влияния прогестерона на клиническое течение ФКБ и состояние молочных желёз у больных репродуктивного возраста. Выявлена взаимосвязь между интенсивностью масталгии и клиническими, анамнестическими особенностями больных с данным заболеванием, с состоянием паренхимы молочных желёз, с интенсивностью органного кровообращения. Доказано, что интенсивность кровообращения в паренхиме молочных желёз зависит от содержания в крови прогестерона и пролактина. Выявлено, что ткани молочных желёз при фиброзно-кистозных изменениях обладают достаточной чувствительностью к прогестерону и прогестагенам, что определяется высоким содержанием в них специфических прогестероновых рецепторов. Определено, что содержание прогестероновых рецепторов при пролиферативных формах заболевания в среднем в 1,4 раза превышает таковое при непролиферативных формах. Впервые патогенетически обосновано использование препаратов микронизированного прогестерона у больных репродуктивного возраста с ФКБ. Так, показано, что их использование вызывает снижение выраженности клинических симптомов заболевания, изменение ультразвуковых характеристик тканей молочных желез и кровотока в паренхиматозных артериях. Выявлено, что применение микронизированного прогестерона снижает интенсивность паренхиматозного кровообращения в среднем по всем индексам сосудистого сопротивления в 1,8 раза. Впервые выявлены равнозначные изменения клинической картины заболевания, биометрических характеристик молочных желез при использовании микронизированного прогестерона у больных ФКБ, имеющих полноценный овуляторный цикл и недостаточность функции яичников. Доказано, что наибольшее снижение интенсивности кровообращения в молочных железах наблюдается у больных с ановуляцией по сравнению с таковыми, имеющими недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла и полноценный овуляторный цикл при пероральном применении микронизированного прогестерона.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования разработан способ патогенетической терапии фиброзно-кистозной болезни молочных желез в репродуктивном возрасте с применением препаратов микронизированного прогестерона. Доказано, что местное и системное использование микронизированного прогестерона обладает равной эффективностью в отношении клинических проявлений ФКБ, изменения состояния паренхимы молочных желёз и её кровообращения. Показано, что препараты микронизированного прогестерона эффективны в лечении фиброзно-кистозной болезни у больных с недостаточностью функции яичников и полноценным овуляторным циклом.

Разработаны критерии эффективности терапии фиброзно-кистозной болезни молочных желёз, включающие в себя оценку интенсивности масталгии, ультразвуковую биометрию толщины паренхимы молочных желёз и допплерометрию кровотока в паренхиматозных артериях. Определено оптимальное время проведения оценки эффективности лечения ФКБ (через 3 месяца от начала лечения), факторы прогноза эффективности терапии при трансдермальном и пероральном введении микронизированного прогестерона.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У женщин репродуктивного возраста фиброзно-кистозная болезнь молочных желёз сочетается в 74,9% случаев с недостаточностью функции яичников (ановуляцией и недостаточностью лютеиновой фазы цикла). У большинства из них заболевание проявляется циклической масталгией средней и сильной степени тяжести (79,7%); интенсивность болевого синдрома в молочных железах имеет зависимость от клинико-анамнестических особенностей больных, ультразвуковых биометрических показателей паренхимы молочных желёз и интенсивности их кровообращения.

2. Ткани молочных желёз при фиброзно-кистозных изменениях, в большей степени при пролиферативных формах, характеризуются высоким содержанием рецепторов к прогестерону, что определяет их высокую чувствительность к эндогенному прогестерону и прогестагенам.

3. Применение микронизированного прогестерона у женщин с фиброзно-кистозной болезнью приводит к снижению выраженности клинических симптомов заболевания (продолжительности, интенсивности и характера масталгии), разнонаправленному изменению биометрических (уменьшение толщины паренхимы и диаметра млечных протоков) и функциональных (увеличение допплерометрических параметров сопротивления кровотоку в паренхиматозных артериях) характеристик состояния молочных желёз.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на X Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», Санкт-Петербург, 2011; на семинаре «Актуальные вопросы гинекологической эндокринологии», Санкт-Петербург, 2011; на второй ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2011», Санкт-Петербург, 2011; на конференции радиологического общества, Санкт-Петербург, 2010; на конференции молодых ученых в • рамках XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва, 2011. Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета. По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 3 статьи - в рецензируемых научных журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 53 отечественных и 185 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 145 страницах машинописного текста, иллюстрированы 32 таблицами и 27 рисунками.

ВЫВОДЫ

У женщин репродуктивного возраста с фиброзно-кистозной болезнью молочных желез в 74,9% случаев отмечается нормогонадотропная овариальная недостаточность (из них у 49,6% проявляющаяся ановуляцией, у 25,3% - недостаточностью лютеиновой фазы цикла); у 25,1% больных наблюдается полноценный овуляторный цикл.

Основным клиническим проявлением фиброзно-кистозной болезни молочных желез в репродуктивном возрасте является циклическая масталгия: в 54,4% случаев - средней, в 25,3% - тяжелой, в 20,3% -легкой степени тяжести.

Степень тяжести масталгии имеет прямую взаимосвязь с возрастом менархе (г=0,32; р<0,05), длительностью масталгии в течение менструального цикла (г=0,47; р<0,05), толщиной паренхимы молочных желёз (г=0,36; р<0,05), диаметром млечных протоков (г=0,31; р<0,05); обратно коррелирует - с возрастом больных (г=-0,50; р<0,05), показателем сопротивления кровотоку в их паренхиматозных артериях (СДО - г=-0,31; р<0,05) и не зависит от показателей гормональной функции яичников.

Интенсивность кровообращения в молочных железах у женщин фиброзно-кистозной болезнью прямо коррелирует с содержанием в крови прогестерона, и обратно - с концентрацией в крови пролактина; толщина паренхимы молочных желёз не зависит показателей гормональной функции яичников.

В молочных железах у женщин, имеющих фиброзно-кистозную болезнь при пролиферативных формах заболевания по сравнению с непролиферативными в 1,4 раза повышено количество железистых структур с усиленной экспрессией в эпителии прогестероновых рецепторов (76,7 и 57,9% соответственно); их содержание имеет обратную взаимосвязь с возрастом менархе (г=-0,39; р<0,05), прямую - с наличием лактации в анамнезе (г=0,42; р<0,05) и не зависит от количества беременностей и их исхода.

Применение микронизированного прогестерона у больных с ФКБ приводит к снижению частоты (в 7 раз), продолжительности (в 2 раза) масталгии, уменьшению величин биометрических характеристик паренхимы молочных желёз (толщины - на 60%; диаметра протоков - на 63%, частоты выявления кист - на 48%) и снижению интенсивности кровообращения (ПИ, ИР, и СДО возрастет в среднем в 1,8 раза). Наиболее выраженные изменения клинической картины заболевания, биометрических характеристик паренхимы молочных желёз и интенсивности органного кровообращения наблюдаются через 3 месяца от начала применения микронизированного прогестерона и не зависят от пути его введения в организм.

Использование микронизированного прогестерона у больных ФКБ с недостаточностью яичников и при овуляторном менструальном цикле приводит к сопоставимым изменениям клинической картины заболевания, биометрических характеристик паренхимы молочных желез. Наибольшее изменение интенсивности кровообращения в молочных железах наблюдается у больных с ановуляцией по сравнению с таковыми, имеющими НЛФ и полноценный овуляторный цикл при пероральном применении микронизированного прогестерона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В патогенетической терапии фиброзно-кистозных изменений молочных желёз в репродуктивном возрасте с равной эффективностью могут быть использованы препараты микронизированного прогестерона (утрожестан по 200 мг ежедневно с 16 по 25 день менструального цикла; прожестожель в дозе 2,5 г два раза в день ежедневно с 16 по 25 день менструального цикла).

2. Для оценки эффективности лечения фиброзно-кистозной болезни молочных желёз следует использовать: а) оценку интенсивности масталгии с использованием визуально-аналоговой шкалы; б) ультразвуковую биометрию толщины паренхимы молочных желёз и диаметра млечных протоков; в) допплерометрию кровотока в паренхиматозных артериях молочных желёз с последующим качественным анализом кривых скоростей кровотока.

3. Оценку эффективности лечения ФКБ с использованием препаратов микронизированного прогестерона следует проводить через 3 месяца от её начала.

4. При назначении препаратов микронизированного прогестерона с целью лечения ФКБ молочных желез оценка гормональной функции яичников не целесообразна.

5. Для определения прогноза эффективности терапии микронизированным прогестероном трансдермально следует рассчитывать прогностический индекс: ^

1159 хП-2,4676хПИ-0,6576х интенсивност ь-0,2822 х хдлительность масталгии—0,1185 хвозраст+14,7795, где П - концентрация прогестерона в крови во вторую фазу менструального цикла (нмоль/л), ПИ - величина пульсационного индекса. При D0>0, лечение больной микронизированным прогестероном трансдермально будет эффективно, при Do<0 терапия не окажет положительного эффекта. Чувствительность индекса 87,5%; специфичность - 85,7%.

6. Для определения прогноза эффективности терапии микронизированным прогестероном перорально следует рассчитывать прогностический индекс:

Di =-0,3068 хдлительность масталгии+0,0097 хПРОЛ+3,9519хИМТ--3,8876 хИР-1,4535 хстепень жировой трансформации-1,1915 где ПРОЛ - концентрация пролактина в крови в фазу менструального цикла (мМе/л), ИМТ - индекс массы тела, ИР - величина индекса резистентности. При D]>0, терапия будет эффективно, при Di<0 терапия будет не эффективной. Чувствительность индекса 91,7%; специфичность - 87,5%.