Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Механизмы развития и результаты комплексного лечения первичного хронического панкреатита (клинико-экспериментальное исследование)

На правах рукописи

Радионов Игорь Александрович

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА (клинико-экспериментальное исследование)

14.01.17 - хирургия 14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

2 И ЮЛ 2012

Кемерово-2012

005046450

005046450

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Подолужный Валерий Иванович доктор медицинских наук, профессор Евтушенко Александр Яковлевич

Официальные оппоненты: Торгунаков Аркадий Петрович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Мин-здравсоцразвития России, заведующий кафедрой общей хирургии

Штофин Сергей Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой общей хирургии

Долгих Владимир Терентьевич - доктор медицинских наук, профессор, засл. деятель науки РФ, ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой патофизиологии с курсом клинической патофизиологии

Ведущая организация: Федеральное бюджетное государственное учреждение «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздравсоцразвития России

Защита состоится «......»_2012 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.035.02 при ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д-р мед. наук, профессор

Разумов Александр Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Хронический панкреатит (ХП), согласно международной Марсельско-Римской классификации 1989 г., - это хроническое воспалительное прогрессирующее повреждение ткани поджелудочной железы (ПЖ) с деструкцией экзо-кринной паренхимы, её атрофией и постепенным замещением соединительной тканью, проявляемое во время обострения абдоминальной болью, периодическими эпизодами острого панкреатита (ОП), постепенным развитием недостаточности экзо- и эндокринной функции (Боженков Ю. Г. и соавт., 2003; Губер-гриц Н. Б., 2006, 2009; Махов В. М., 2002; Маев И. В. и соавт, 2006; Koninger J. et al, 2004). Патогенетические факторы, приводящие в конечном итоге к дисфункции ПЖ, остаются и прогрессируют даже после прекращения воздействия этиологических факторов, поэтому морфологической и функциональной реституции не наступает (Нестеренко Ю. А. и соавт, 2000; Хендерсон Д.М., 1999, 2005; Saunders W. В, 1995; Shrestha S, Rao А, 2004). К формированию' ХП могут привести и рецидивирующие панкреатические атаки (эпизоды ОП) (Fortunato F. et al, 2006).

Несмотря на обнадеживающие успехи в изучении молекулярно-генетических основ заболеваний ПЖ и механизмов развития фиброза органа, ХП по-прежнему остается заболеванием, которое трудно диагностировать и излечивать (Губергриц Н. Б, ГирманВ. А, 2011; CaradonnaP, etal, 1996).

Из литературных источников становится ясным, что эпидемиологические показатели заболеваний ПЖ ухудшаются, а их удельный вес достигает от 6 до 10,5 % в структуре заболеваний органов пищеварения, в том числе у лиц, употребляющих алкоголь (38-95% случаев ХП) (Маев И. В. и соавт, 2005; Ри-морчук Г. В. и соавт, 2010; Комаров Ф. И, Гребнев А. Л, 1996; Wang W. et al., 2009; Yang Alice L. et al, 2008; Joergensen M. et al, 2010). В индустриальных странах алкогольная интоксикация в 70-80% случаев является причиной первичного хронического панкреатита (ПХП) у взрослых (Садоков В. М, 2003; Bowrey D. J. et al, 1999; Andrew Potter, 2010) и результаты лечения этих' пациентов остаются неблагоприятными.

Первичным, или так называемым автономным, считается панкреатит, который развивается в самой ПЖ, являющейся органом-мишенью и в начале возникновения не связан с патологией других органов гепатопанкреатодуоденаль-ной области, как, например, вторичные панкреатиты (Милонов О. Б, Соколов В. И, 1976; Кузин М. И. и соавт, 1985; Циммерман Я. С, 1995; Нестеренко Ю. А. и соавт, 2000; Banks Р. А, 1979). Эти данные позволяют предположить,

что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, достаточно часто развиваются изменения по типу ХП (Губергриц Н. Б., Загоренко Ю.А., 2008; Yang Alice L. et al., 2008). Поэтому диагностический термин «алкогольный панкреатит» у пациентов, злоупотребляющих этанолом, становится созвучным понятию «первичный хронический панкреатит» (ПХП).

Несмотря на многообразие причин развития ПХП, пусковыми патогенетическими факторами структурных и функциональных нарушений ПЖ являются повышение давления в протоковой системе ПЖ, рефлюкс в вирсунгов проток желчи и (или) дуоденального содержимого. В результате аутолиза аци-нарных клеток активируются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), накапливаются продукты пероксидации, происходит депрессия антиоксидант-ной защиты (АОЗ) (Махов В. М., 1997; Иванов Ю. В. и соавт., 2000; Данилов М. Ф., Федоров В .Д., 2003; Губергриц Н. Б., 2006). В качестве одной из основных причин избыточной активации процессов свободнорадикального окисления (СРО) также являются нарушения микроциркуляции в ПЖ и тканевая гипоксия (Владимиров Ю. А. и соавт., 1991; Минушкин О. Н., 2002; Koninger J. et al., 2004).

Проблема усугубляется отсутствием четких критериев, позволяющих своевременно поставить диагноз ПХП. Пациенты длительное время наблюдаются у терапевта с подозрением на другие заболевания, в результате чего хирургическое лечение предпринимается чаще всего для ликвидации развивающихся осложнений.

В связи с отсутствием достаточно ясных и однозначных представлений об особенностях патогенеза и клинического течения ПХП, вопросам доопераци-онной диагностики, подготовки к оперативному вмешательству, особенностям его выполнения и послеоперационного лечения, несмотря на их очевидную актуальность, не уделяется необходимого должного внимания по сравнению с другими более изученными, но социально менее значимыми клиническими аспектами абдоминальной хирургии. Поэтому сохраняется высокая частота осложнений в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде, достигающая 10-42% (Глабай В. П., 1990; Inui К., et al., 2010; Vogt, W., 2010). Специфические послеоперационные осложнения составляют 11,6% (Куценко С. А. и соавт., 2001).

Упорное рецидивирующее течение на всех этапах развития ПХП, резистентность к медикаментозной терапии, тяжёлый болевой синдром и прогрессирующая функциональная недостаточность ПЖ приводит к различным ослож-

нениям, при которых летальность достигает 5,1%, а первичная инвалидизация составляет 15% ( Новик А. А., Ионова Т. И., 2002; Осипенко М. Ф„ Венжина Ю. Ю., 2009 ; Винокурова Л. В., 2010; Дмитриева, Т. В., 2010; 1пш К., й а1., 2010; РюкагЬ Т. а1., 2010; Уо^ 2010).

Не удовлетворяет современным требованиям и применяемая хирургическая тактика у больных с ПХП, включая показания к органосохраняющим и резекционным вмешательствам, операциям на смежных с ПЖ органах в зависимости от числа осложнений. До настоящего времени не разработаны или не внедряются в повседневную практику эффективные меры профилактики таких послеоперационных осложнений как острый послеоперационный панкреатит, несостоятельность швов панкреатовирсунгоеюноанастомоза (ПВЕА), а также инфекционное поражение внепеченочных желчных протоков (Савинов И. П., 1992; Кубышкин В. А., 2007).

Остается открытым вопрос о целесообразности и необходимости применения при консервативном лечении больных с ПХП антиоксидантных (АО) препаратов (Ивашкин В. Т., Минасян Г. А., 1996; Евтихов Р. М. и соавт., 1999; Клебанов Г. И., 2001; Воронцова Н. Л. и соавт., 2005).

Перспективным направлением, требующим отдельного рассмотрения и своевременного решения, является разработка и клинческая апробация липо-сомальной формы жирорастворимых АО, возможность применения не отдельных антиоксидантных препаратов, а целенаправленно составленного компекса ингибиторов ПОЛ, что позволило бы повысить эффективность коррекции процессов липопероксидации.

Первоочередными целями комплексного лечения следует считать уменьшение, купирование абдоминального болевого синдрома, устранение симптомов диспепсии, восстановление основных функций и внешнесекреторной недостаточности ПЖ (Соловьев Н. А, 2006; Григорьева И. Н„ 2010).

В связи с этим, под термином «выздоровление» при ХП подразумевают понятие «качество жизни», которое необходимо изучать с позиций совокупности параметров, отражающих изменения течения жизни пациентов с оценкой физического состояния, психологического благополучия, социальных отношений и функциональных способностей в период развития заболевания и его лечения. Все это необходимо для прогнозирования течения послеоперационного периода и снижения риска трансформации в онкологическую патологию ПЖ (Саблин О. А., Бутенко Е. В.. 2004; Новиков Г. А. и соавт., 2006; Соловьев Н. А., 2006; Ширинская Н. В., Росляков А. Е., 2009).

Цель исследования: установить на экспериментальной модели первичного хронического панкреатита механизмы развития патологического процесса в поджелудочной железе и, с учетом полученных данных, разработать схему диагностики и лечения больных с применением современных стандартов консервативных, миниинвазивных и хирургических методов.

Задачи исследования:

1. Оценить при экспериментальном дибутилтиндихлоридиндуцированном хроническом панкреатите у крыс активность процессов свободнорадикального окисления в крови, тканях поджелудочной железы и печени.

2. Установить в экспериментах на животных эффективность применения антиоксидантов и антигипоксанта в коррекции проявлений оксидативного стресса, сопровождающего первичный хронический панкреатит.

3. Определить диагностическую ценность клинических и лабораторных тестов для выявления заболевания, провести изучение показателей внешнесек-реторной функции поджелудочной железы.

4. Оценить интенсивность оксидативного стресса в процессе развития первичного хронического панкреатита у больных в предоперационном периоде, а также определить эффективность антиоксиданта, антигипоксанта и иммуно-модулятора (эмоксипин, перфторан, Т-активин) для защиты поджелудочной железы на различных этапах её хирургического лечения с лабораторным мониторингом процессов свободнорадикального окисления и иммунного статуса.

5. Уточнить факторы, определяющие показания к хирургическому и консервативному лечению больных первичным хроническим панкреатитом. Определить характер оптимальных оперативных вмешательств с учетом клинической картины и функциональных изменений поджелудочной железы и печени.

6. Оптимизировать тактику хирургического лечения больных с преимущественным поражением головки поджелудочной железы и протоковой гипер-тензией и консервативную терапию в послеоперационном периоде.

7. Провести сравнительную оценку качества жизни больных первичным хроническим панкреатитом с различными видами оперативного вмешательства в отдаленные сроки после операции.

Научная новина исследования

Модифицирована модель экспериментального дибутилтиндихлоридинду-цированного (БВТС) (порошкообразная форма препарата растворена в 96% этиловом спирте) ХП у крыс, позволяющая расширить возможности клинических, биохимических и морфологических исследований ПЖ и печени.

Впервые в эксперименте на животных изучено в сравнительном аспекте влияние различных АО - тирилазада мезилата (Upiohn s.a. Puurs Beigium) -фридокса (Ф), эмоксипина (Э) и перфторуглеродистого соединения оксигени-рованного перфторана (ПФ), липосом в отдельности и в комбинации, на выраженность ОС при ПХП. Проведена оценка эффективности используемых препаратов по динамике маркеров ПОЛ и АОЗ в крови и тканях, морфологических изменений в ПЖ и печени. Показано в эксперименте, что угнетение АОЗ ведет к активации процессов ПОЛ клеточных мембран, что обуславливает дистрофические и фиброзные изменения в паренхиме ПЖ при ПХП.

Разработаны схемы обследования больных с подозрением на ПХП в специализированном отделении с использованием неинвазивных методик, в частности, беззондовых методов исследования внешнесекреторной функции ПЖ, позволяющих распознать формы и стадии заболевания, подлежащие хирургическому, консервативному и комплексному лечению.

Показана эффективность применения АО в сочетании с оксигенирован-ным перфтораном для профилактики микроциркуляторных повреждений ПЖ, установлены оптимальные сроки, дозы и способы введения препаратов. Патогенетически обоснована эффективность использования в комплексном лечении антиоксидантов (фридокса и эмоксипина) путем их внутривенного и эндолим-фатического введения.

Впервые на этапе до - и послеоперационного лечения пациентов с ПХП во время его обострения применен способ лечения, позволяющий вводить препараты октреотид, сульперазон и Т-активин одновременно в два лимфатических сосуда с помощью устройства для эндолимфатического лечения (Патент РФ № 2240148 от 20.11.2004 г. и Патент РФ № 2178715 от 27.01.2002 г.)

Разработаны и обоснованы общие подходы в лечении больных с ПХП, включающие сочетанное использование медикаментозных средств и хирургического вмешательства. Впервые применяли методику извлечения камней из нерассечённой части ПЖ с использованием ультразвукового исследования (УЗИ) и электронно-оптического преобразователя (ЭОП), а также введение во время операции в главный панкреатический проток (ГПП) ПЖ перфторана.

Впервые установлено на основании опросников «MOS SF-36» и GSRS что через 1-3 года после хирургического вмешательства сохраняется преимущество дренирующих операций над резекционными видами вмешательства у больных первичным хроническим панкреатитом.

Практическая значимость настоящего исследования

Разработаны эффективные методы консервативной терапии ПХП с применением новых способов введения лекарственных препаратов, позволяющие повысить эффективность профилактики послеоперационных осложнений, а патогенетически обоснованная предоперационная подготовка больным обеспечивает снижение частоты неблагоприятных исходов оперативных вмешательств.

Показано, что для эффективной диагностики ПХП, успешного решения тактических задач, диагностический комплекс, состоящий из УЗИ, мультиспи-ральной компьютерной томографии с болюсным контрастированием (МСКТ), фиброэзофагогастродуоденоскопии, ретроградной панкреатохолангиографии (РХПГ) следует дополнить дооперационной цисто- и вирсунгографией, тонкоигольной биопсией ПЖ под контролем УЗИ до- и во время оперативного вмешательства, а также определением в сыворотке крови опухолевого маркера СА 19-9 с целью проведения дифференциальной диагностики ПХП и рака ПЖ.

Показано, что после резекционных способов оперативного лечения при ПХП имеется ухудшение функционального состояния ПЖ и это является основанием для проведения органосохраняющих операций.

Оптимизированная антиоксидантная и эндолимфатическая терапия, усовершенствованная литоэкстракция из не рассеченной части 11111 повышают эффективность комплексной терапии, улучшают результаты лечения больных в послеоперационном периоде путем снижения осложнений, летальности и уменьшения количества рецидивов заболевания.

При изучении качества жизни установлено преимущество дренирующих методов оперативного лечения над резекционными видами вмешательств в первые три года после послеоперационного периода у больных ПХП.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Показано в экспериментах на животных, что оксидативный стресс является важным звеном патогенеза при ПХП. Активация процессов ПОЛ участвует в формировании и прогрессировании заболевания.

2. Применение в эксперименте на животных антиоксидантов фридокса, эмоксипина и оксигенированного перфторана и их липосомальных форм приводит к инактивированию процессов СРО и снижению уровня его негативного воздействия на ткани ПЖ и печени при ПХП.

3. Включение в комплекс лечебных мероприятий у больных с первичным хроническим калыщфицирующим панкреатитом АО эмоксипина и антигипо-ксанта оксигенированного перфторана приводит к коррекции оксидативных

нарушений, обусловленных развитием этого заболевания, и обеспечивает защиту мембранных структур ацинарного аппарата ПЖ.

4. Применение разработанной технологии литоэкстракции из не рассеченной части ГПП в головчатой части ПЖ при оперативном вмешательстве оптимизирует тактику лечения, расширяет возможности выбора способа вмешательства у больных с протоковой гипертензией. Включение в комплекс лечебных мероприятий прямой эндолимфатической терапии в послеоперационном периоде снижает процент ранних послеоперационных осложнений.

5. В первые три года после дренирующих операций отмечается более высокое качество жизни пациентов по сравнению с резекционными способами лечения, которые нивелируется к 3,1-5 годам послеоперационного периода.

Апробация материалов диссертации

Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции, посвящ. 10-летию основания научно-производственной фирмы «Перфторан» (Санкт-Петербург, 2001), X Юбилейной международной конференции хирургов-гепатологов (Москва, 2003), IV Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической иммунологии» (Кемерово, 2004), XI Международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ (Омск, 2004), ХП Международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ (Ташкент, 2005), Межрегиональной юбилейной конференции, посвящ. 50-летию Кемеровской государственной медицинской академии (Кемерово, 2005), Международной выставке "Новые инновационные технологии в медицине (Кемерово, 2005), ХП Международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ (Алматы, 2006), XV Международном Конгрессе хирургов-гепатологов России и стран СНГ (Казань, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, из них 9 в изданиях, рекомендованных ВАК, одна монография «Первичный хронический панкреатит». Патентов РФ на изобретение - 8.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 270 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», главы «Результаты собственных исследований и их обсуждение», а также заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 38 таблицами, 47 рисунками. Библиографический указатель включает 442

источника, из них 254 - отечественных авторов.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы Кузбасского Областного гепатологического центра и кафедры госпитальной хирургии Кемеровской государственной медицинской академии.

Личный вклад

Анализ литературных данных по теме диссертации, планирование, проведение и обработка данных эксперимента, анализ и статистическая обработка результатов, написание диссертации выполнено лично автором. Участие в авторском коллективе при разработке запатентованных способов оперативного и консервативного лечения больных, выполнение более 60% хирургических вмешательств и ассистенций на операциях.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Эксперименты выполнены на 175 белых крысах-самцах линии "^^аг весом 200-220 граммов в соответствии с требованиями приказов № 1179 МЗ СССР от 10.10. 1983 г., № 267 МЗ РФ от 19.06.2003г. и «Правилами по обращению, содержанию, обезболиванию и умерщвлению экспериментальных животных», утвержденных МЗ СССР (1977).

Модифицированная модель БВТС-индуцированного панкреатита воспроизводилась введением 0,6% раствора БВТС в хвостовую вену из расчета 6 мг/кг. В процессе моделирования панкреатита погибло 102 (58%) животных: в первые сутки после введения БВТС - 13 крыс (7,4%), на вторые сутки - 23 (13,1%), на третьи - 12 (6,8%). Наибольшая летальность отмечена со 2 по 6 сутки эксперимента - 42,9%.

На вскрытии 39 (37,2%) животных, умерших на 7-17 сутки эксперимента обнаружен острый гнойный деструктивный панкреатит, инфицированный пан-креонекроз. Оставшиеся в живых 73 животных были разделены на 9 групп и помещены в отдельные клетки. На 28-30 сутки после начала эксперимента создание модельного ХП завершилось (табл. 1).

Медикаментозная коррекция структурно-функциональных нарушений при экспериментальном хроническом панкреатите.

Ежедневно в течение 7 суток животным в боковую вену хвоста вводили фридокс в дозе 6 мг/кг и эмоксипин - 3 мг/кг. В аналогичных дозах препараты добавляли к инкубируемым гомогенатам печени. ПФ вводили в дозе 2 мл/кг

внутривенно. Липосомы, полученные методом экструзии через поликарбонатные фильтры, вводили из расчета 25 мг/кг (по содержанию в них липидов).

Таблица 1 - Распределение экспериментальных животных в группах исследования

Серии эксперимента Число животных

I. Контрольная группа 8

II. Хронический панкреатит без коррекции 8

III. Коррекция липосомами: 40

1. Липосомы 8

2. Липосомы + фридокс (6 мг или 0,4 мл в/в) 11

3. Липосомы + эмоксипин (3 мг или 0,4 мл в/в) 10

4. Липосомы + фридокс + ЭМОКСИПИН 11

IV. Коррекция перфтораном: 25

1. Оксигенированный перфторан (2 мл/кг или 0,4 мл в/в) 8

2. Перфторан + липосомы 8

3. Перфторан + липосомы + фридокс + эмоксипин 9

ИТОГО : 81

Общая характеристика клинических наблюдений. Проведен анализ лечения 135 пациентов с ПХП в клинике госпитальной хирургии на базе Кузбасского областного гепатологического центра с 2000 по 2011 г.г. Все исследования выполнены с информированного согласия испытуемых и в соответствии с Хельсинкской Декларацией (2000 г.). Все пациенты были оперированы и получили специфическое консервативное лечение. Повторно оперировали 6 больных, вследствие чего общее количество операций составило 141.

Критерии включения: больные с ХП алкогольного генеза различной степени тяжести, в возрасте от 21 до 70 лет, требующие оперативного вмешательства. Критерии исключения: возраст до 20 и старше 70 лет, больные с вторичным (билиарным) ХП, хроническим описторхозным панкреатитом, ятрогенными поражениями внепеченочных желчных путей, травмами ПЖ, полученными в любые сроки.

По возрасту оперированные больные ПХП распределились следующим образом (рис. 2).

■ 20-30 лет 0 31-40 лет и 41-50 лет □ 51-60 лет 061-70 лет

Рисунок 2 - Распределение оперированных больных по возрасту

Согласно Марсельско-Римской (1989), а также классификации Б.М. Даценко и А.П. Мартыненко (1984), на основании систематизации и установления важных клинических и морфологических критериев провели следующее распределение больных:

I. Кальцифицирующий панкреатит без протоковой гипертензии (п= 32). У этой группы пациентов в результате неоднократных атак ОП на фоне приёма алкоголя поражалась только паренхима ПЖ с формированием кальцинатов и кист без поражения ГПП;

II. Обструктивный ХП с протоковой гипертензией (п=66). У больных этой группы с поражением большого дуоденального сосочка (БДС) первично расширялся вирсунгов проток с формированием белковых пробок, преципитатов, а затем и конкрементов;

Ш. Фиброзно-воспалительный ХП с протоковой и желчной гипертензией (п=30). У этих пациентов изолированно поражалась головка ПЖ, создавая на всём протяжении интрапанкреатической части гепатикохоледоха желчную компрессию;

IV. Фиброзно-дегенеративный ХП (п=7). У этой группы больных процесс носил сегментарный характер и располагался в хвостатой части ПЖ.

В 135 (100%) случаях причину заболевания ПХП можно связать со злоупотреблением этанола - 125-150 мл (более 300 мл водки) в сутки ежедневно в течение 7 - 15 и более лет. Курение, как отягчающий фактор в этиологии ПХП, прослеживался у 119 (88,1%) больных.

В соответствии с характером оперативного лечения было выделено 2 группы пациентов. В первую группу вошли 85 (62,9%) больных, которым применили операции внутреннего дренирования протоковой системы ПЖ и внепе-чёночных желчных путей, во вторую группу - 50 (37,1%) пациентов, которым выполнены резекционные методы лечения.

Пациенты первой группы разделены на 2 подгруппы (табл. 2).. В основную подгруппу вошли 35 (25,9%) больных, которым в послеоперационном периоде применили новые методы консервативного лечения, направленные на коррекцию процессов СРО, усовершенствованные оперативные приемы, эндолимфатическое введение препаратов. Подгруппу сравнения (контроль) составили 50 (37,0%) пациентов пролеченных по стандартным методикам.

Таблица 2 - Основные критерии сравнения больных с дренирующими

операциями при ПХП (п=85)

Критерии сравнения Основная подгруппа (п=35) Подгруппа сравнения (п=50) Р

Средний возраст (М±ш), лет 46,9+10,3 44,2±9,2 0,298

Трудоспособный возраст, % 97,1 92,6 0,568

Длительность заболевания от 2 до 7 лет, % 74,2 67,7 0,649

Кол-во мужчин, % 97,5 98,6 0,925

Поражение тела+хвоста ПЖ,% 85,3 71,3 0,672

Поражение головки+тела ПЖ,% 65,3 78,1 0,845

Средняя степень тяжести заболевания, % 43,9 39,5 0,664

Тяжёлая степень заболевания, % 56,1 60,5 0,723

МХС под УЗИ, % 88,1 69,9 0,965

Пациенты с резекционными методами лечения (п=50) были в свою очередь разбиты на 2 подгруппы (табл. 3). В основную подгруппу вошли 30 больных, которым в послеоперационном периоде применены методы

консервативного лечения, направленные на коррекцию процессов СРО при ПХП. Подгруппу сравнения составили 20 пациентов, пролеченных по стандартным методикам.

Из 135 пациентов 30 (22,2%) были с явлениями механической желтухи, обусловленной сдавленней терминального отдела гепатикохоледоха. На первом этапе применяли малоинвазивные методы декомпрессии желчных путей: мик-рохолецистостомию (МХС) под контролем УЗИ или лапароскопии, чрезкож-ную чрезпеченочную холангиостомию (ЧЧХС) под контролем УЗИ. Им выполнены операции продольной панкреатовирсунгоеюностомии и гепатикоеюно-стомии на выключенной по Ру петле тощей кишки (п=25) и операцию Фрея (п=5).

Таблица 3 - Основные критерии сравнения больных с резекционными методами оперативных вмешательств при ПХП (п=50)

Критерии сравнения Основная подгруппа (п=30) Подгруппа сравнения (п=20) Р

Средний возраст (М+т), лет 43,6±8,1 47,8±10,2 0,345

Трудоспособный возраст, % 93,6 96,2 0,874

Длительность заболевания от 2 до 7 лет, % 65,8 73,3 0,612

Мужчины, % 99,8 98,1 0,942

Поражение тела ПЖ, % 93,4 73,3 0,678

Поражение головки ПЖ, % 97,2 93,8 0,881

Средняя степень тяжести заболевания, % 35,9 37,4 0,792

Тяжелая степень заболевания, % 64,1 62,6 0,734

МХС под УЗИ, % 88,9 68,9 0,943

Среди прооперированных больных с ПХП 94,1% составили мужчины, 5,9% - женщины. Средний возраст - 46,1±8,8 лет: у мужчин - 43,0±8,6 лет, у женщин - 49,1±8,9 лет.

Из 130 мужчин продолжительность заболевания до оперативного лечения составила: у 46 - 1,5-3 года, у 52 - 4-7 лет, у 22 - 8-10 лет, у 7 - 11-15 лет.

Инструментальные методы исследования включали в себя неинвазивные: (обзорная рентгенография брюшной полости, рентгеноскопия желудка, релаксационная дуоденография, УЗИ органов брюшной полости, МСКТ,

фистулография, фиброгастродуоденоскопия) и инвазивные (РХПГ, ангиография, лапароскопия, чрескожная (прямая) цисто- и вирсунгопакреатография под контролем УЗИ, цистоскопия (осмотр полости ложной кисты ПЖ под видеоконтролем). Характер выполненных операций при ПХП представлен в табл. 4.

Тяжесть состояния определяли в зависимости от степени выраженности проявлений болезни (Я.С. Циммерман, 1995, с изменениями Н.Б. Губергриц, 2002). Функциональное состояние ПЖ в послеоперационном периоде оценивали так же, как и до операции.

Таблица 4 - Характер выполненных оперативных вмешательств у больных первичным хроническим панкреатитом

Количество

Название операции операций

абс. %

Операции внутреннего дренирования протоковой системы

поджелудочной железы и желчных путей, втом числе: 85 63

- продольная панкреатовирсунгоеюностомия

- продольная цистопанкреатовирсунгоеюностомия 45 33,3

- продольная панкреатовирсунгоеюностомия, холецистэкго- 15 11,1

мия, гепатикоеюностомия на двух петлях по Ру 25 18,6

Резекции поджелудочной железы, в том числе: 50 37

- дистальная резекция, спленэктомия 6 4,4

- цистокорпокаудальная, спленэктомия 8 5,9

- корпокаудальная резекция, панкреатовирсунгоеюностомия 6 4,4

- корпокаудальная резекция, спленэктомия 12 8,9

- панкреатогастродуоденальная резекция 3 2,2

- изолированная резекция головки ПЖ, продольная панкреа-

товирсунгоеюностомия (операция Бегера) 4 3,0

- проксимальная резекция головки ПЖ, продольная панкреа-

товирсунгоеюностомия (операция Фрея) 11 8,1

ИТОГО 135 100

Методы определения липопероксидационного статуса. Прооксидант-ный и АО статус в эксперименте и клинике оценивали путем определения общей оксидантной активности сыворотки крови, (концентрация малонового

диальдегида и количество гидроперекисей липидов (ГПЛ), Галактионова Л. П. и соавт., 1998), общую антиоксидантную активность плазмы крови (АОА) (Промыслов М. В. и Демчук М. Д., 1990). Исследовали содержание ЦП, активность СОД. Измерения выполняли с использованием спектрофотометра Ultraspec. Plus UV/Vis (Pharmacia LKB).

Модифицированный лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИм). (В.К. Островский и соавторы, (1983) рассчитывали по формуле:

ЛИИц = мц. + пл.кл. + ю.+ п. + с. лимф. + мои. + э. + б.

Гематологический показатель интоксикации (ГПИ) рассчитывали с учетом повышения коэффициентов лейкоцитов и СОЭ (В. К. Островский В. К. и соавт., 2006).

Оценка липопероксидационного статуса печени и поджелудочной железы. Определение статических и динамических показателей спонтанной и индуцированной липопероксидации проводили по методам Разумова A.C. и соавт., 1997.

Морфологические исследования. После забора крови изымали поджелудочную железу и печень, фиксировали в 10% нейтральном формалине. Тонкие парафиновые срезы окрашивали пикрофуксином по Ван-Гизону. Депарафини-рованные ксилолом препараты окрашивали гематоксилином и эозином. Исследование проводили с помощью световой микроскопии при увеличении в 160, 200 и 400 раз.

Оценка иммунного статуса. Т-лимфоциты (супрессоры/киллеры) оценивали по методу Кожевникова B.C. (1984), Лозового В.П. (1981), содержание B-лимфоцитов по Boyum (1968). Количество иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови определяли по методу Mancini et al. (1965). Фагоцитарную активность лейкоцитов оценивали по методу Кост Е.А. (1968).

Лабораторные анализы крови и биохимическое исследование содержимого жидкостного образования проводили на анализаторах КФК-3 и «Эксан-Г». Для определения концентрации CA 19-9 и РЭА использовали набор реагентов фирмы «Vector» по методике В. Del Vilano (1983 г.).

Методы оценки качества жизни. Оценка отдаленных результатов (в сроки от одного года до трех и от 3,1 до 5 лет) лечения больных с ПХП проводилась путем изучения качества жизни, связанного со здоровьем (КЖСЗ), которое осуществлялось по двум опросникам - SF-36 и GSRS.

Методы диагностики. МСКТ с болюсным контрастированием выполняли с целью уточнения диагноза, локализации и характера изменений ПЖ. Использовался мультиспиральный томограф «Simens Somaton Emotion 6» шириной среза от 0,5 до 18 мм.

При проведении фиброгасгродуоденоскопии, осмотра большого дуоденального сосочка применены аппараты «Olympus GIF Q30» и «Olympus EF Q30». Рентгенологические исследования проводили на аппаратах «Philips» с электронно-оптическим преобразователем.

При выполнении ретроградной панкреатикохолангиографии использовалась следующая аппаратура: эндоскоп «Olympus JF-1T30»; элеюрохирургиче-ский блок «PCD-2»; папиллотом Pull-типа «KD-19-21Q» (длина струны 25-35 мм); корзина Дормиа «FG-22Q»; коагулятор «CD-3L».

С 1998 года в комплексе инструментальных методов диагностики использовали способ панкреатоцистоскопии и прямой вирсунгографии (Патент РФ № 2167595) "Способ диагностики кист поджелудочной железы"). Данный способ применен у 45 (33,3%) больных с ложными хроническими кистами ПЖ с протоковой гипертензией и без расширения ГПП ПЖ. УЗИ проводилось на аппарате «Aloka-500» и «Aloka-1100» с использованием конвексного датчика 3,5 МГц. При выполнении панкреатоцистоскопии (оментобурсоскопии) визуализация эндоскопической картины осуществлялась при помощи видеокамеры «Storz Telecam Pal 202100/20» и монитора «Panasonic TC-1470Y».:

Методы оперативных вмешательств. При выраженных макроскопических изменениях в ПЖ, протоковой гипертензии и когда диагноз ПХП не вызывал сомнений, а консервативная терапия не имела эффекта, проводили оперативное лечение с использованием дренирующих и резекционных методов. Оперативные вмешательства выполняли с применением лазерного скальпеля, аргонового коагулятора, ультразвукового диссектора CUSA Vallelab, биполярного коагулятора Liga Sure Tyco Helthare.

При кальцифицирующем панкреатите и кистозными изменениями в головке ПЖ со сдавлением интрапанкреатической части общего желчного протока выполняли панкреатогастродуоденальную резекцию (ПДР), а при отсутствии непроходимости кишки - операцию Бегера и Фрея.

Консервативное лечение хронического панкреатита. Выбор тактики и метода лечения различных форм ПХП в большей степени определялся стадией заболевания и возникшими осложнениями.

Методы статистической обработки материала. Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ 81аЙБЙса 6.0. Использовались следующие методы статистического анализа:

• проверка нормальности распределения количественных признаков;

• для описания признаков с нормальным распределением использовали среднее (М) с указанием ошибки средней (ш);

• Проверку гипотезы об однородности выборок в двух сравниваемых группах и принадлежности этих выборок к одной и той же генеральной совокупности, при нормальном распределении проводили с помощью ^критерия, а в случае распределения отличного от нормального применяли критерий Вилконсона, критерий согласия Пирсона, Манна - Уитни, двухсторонний критерий Фишера. При этом определялся критический уровень значимости р, при котором отвергалась нулевая гипотеза о равенстве функций распределения Б^х) и Р2(х) в наблюдаемых группах при конкурирующей гипотезе Р^х) ^(х);

• Различия принимались как статистически значимые при р<0,05;

• Проверку гипотезы об однородности выборок в случае множественного сравненения и принадлежности этих выборок к одной и той же генеральной совокупности, при нормальном распределении проводили с помощью анализа АКГЫОУА, а в случае распределения отличного от нормального применяли критерий Колмогорова (Юнкеров В. И, Григорьев С.Г, 2002; Боровиков В, 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Динамика показателей оксидативного стресса в крови и тканях при экспериментальном хроническом панкреатите

Установлено, что экспериментальный ПХП у крыс сопровождается развитием четко выраженного оксидативного стресса (табл. 5).

Уровень вторичных продуктов ПОЛ в сыворотке превышает контрольное значение почти в 5 раз, содержание первичных продуктов липопероксидации также увеличено, хотя и менее значительно. О несостоятельности систем АОЗ при данной патологии свидетельствует низкий уровень суммарной антиокси-дантной активности сыворотки крови, который в 2,5 раза ниже уровня, установленного в группе контрольных животных.

Отмечено высокое содержание вторичных продуктов ПОЛ, - в печени на 28%, а в ПЖ — на 18,5% превышающее величину, установленную у животных

контрольной группы (табл. 6). Повышена активность основного фермента АОЗ - СОД: в ткани ПЖ - на 10%, а в печени - в среднем на 19% выше уровня, установленного у животных контрольной группы.

Таблица5 - Показатели эффективности применения АО при оксида-тивных нарушениях, обусловленных развитием экспериментального ХП в крови животных

Группы животных Сыворотка Эритроциты

МДА, мкМ/л ДК, Е232/мл ЦП, мг/100мл АОА, % КАТ, мкМ/мин/мл сод, Ед/мл

Контроль (п=8) 6,1±0,3 3,7±0,1 28,7±1,9 41,9±2,1 13,5±0,4 1533±60,3

ХП (п=8) 33,5±1,2 4,8±0,2 32,9±1,4 16,8±0,8 18,5±1,5 85б±32,6

ХП+Э+ЛП (п-10) 11,2±0,6** 4,7±0,1 37,5±1,7 34,3±1,0** 12,б±0,7* 1640±71,5**

ХП+Ф+ЛП (п=И) 17,9±1,3* 3,70±0,2* 26,2±0,9* 25,4±2,4* 14,0±1,1* 1157±60,3*

ХП+Э+Ф+ЛП (п=И) 27,9±2,3 5,1±0,3 43,7±2,9* 2б,1±1,7* 25,7±1,8* 1079±45,3*

ХП+ЛП (п=8) 15,5±0,8** 4,1±0,2 35,2±1,4 35,4±1,4** 1б,1±1,0 913,7±20,б

Примечания: * р<0,05; ** р<0,01; достоверность определялась между животными с хроническим панкреатитом и группами с антиоксидантной терапией

Таким образом, развитие экспериментального ХП сопровождалется значительным накоплением продуктов липопероксидации в периферической крови на фоне депрессии СОД и активации КАТ. Значительное снижение суммарной АОА сыворотки крови указывает на уменьшение резервов антиоксиданьной системы (АОС) и несостоятельность адекватного реагирования данной системы. Срыв адаптационных реакций по мере развития патологического процесса усиливает повреждающие эффекты ПОЛ и способствует прогрессированию заболевания.

Эффективность антиоксидантной и метаболической коррекции оксидативных нарушений в крови животных при экспериментальном хроническом панкреатите. Установлено, что наиболее выраженное снижение интенсивности оксидативных процессов, определяемое содержанием продуктов

ПОЛ, отмечено у животных, получавших эмоксипин в липосомальной форме (табл. 5). Уровень МДА в сыворотке оказался в 3 раза ниже, чем у животных с ХП без дополнительного введения АО. Суммарная АОА сыворотки более чем в два раза превышает таковой показатель, отмеченный у животных с ХП, величина активности ключевых ферментов АОЗ крови - на уровне контрольных значений. При исследовании образцов ткани печени и ПЖ животных данной группы следует отметить оптимальное соотношение МДА и СОД в ПЖ, однако в печени количество МДА все же остается повышенным - в среднем на 10% выше контрольных значений.

Применение Ф в составе липосом, также снижает выраженность окислительного стресса, однако его эффективность уступает Э. В крови животных с ПХП, получавших липосомы с Э, отмечена прямая корреляционная зависимость в содержании первичных и вторичных продуктов ПОЛ: ДК и МДА (г = 0,927, р<0,005); при использовании Ф появляется иная, обратная зависимость активности основных ферментов АОЗ - КАТ и СОД : - г = - 0,885, при р<0,01.

При введении «пустых» липосом отмечалось снижение почти в 2 раза (р<0,01) уровня МДА в сыворотке с одновременным уменьшением количества первичных продуктов окисления.

В ткани ПЖ (табл. 6) после применения липосом содержание МДА превышает оптимальный уровень и величину активности клеточной СОД. Аналогичная динамика отмечена и в ткани печени - увеличение содержания МДА на 14% с одновременным повышением активности СОД.

Уровень эффективности антиоксидантной и метаболической коррекции оксидативных нарушений в тканях печени и ПЖ у животных при экспериментальном хроническом панкреатите

Принимая во внимание выраженное проявление оксидативного стресса, проведена оценка эффективности антиоксидантной терапии в коррекции установленных нарушений. Позитивным моментом предлагаемого способа коррекции установленных нарушений, связанных с ОС, являлось применение липосомальной формы антиоксидантных препаратов. Введение липосом животным с ХП сопровождалось количественными и качественными изменениями динамики липопероксидации.

Применение липосом с Ф сопровождается снижением вторичных продуктов ПОЛ в печени (рис. 3).

Таблица 6 - Показатели оксидативного стресса в ПЖ и печени вотных при экспериментальном ХП после антиоксидантной коррекции

Группы животных ПЖ Печень

МДА, нмоль/г ткани СОД, отн.ед./г ткани МДА, нмоль/г ткани СОД, отн.ед./г ткани

Контроль (п=8) 38,9±2,5 0,303±0,041 45,8±4,5 0,236±0,039

ХП (гг=8) 47,7±3,2 0,335±0,045 71,6±5,8 0,292±0,032

ХП+Э+ЛП (п=10) 29,3±2,2** 0,333±0,046 49,8±3,7** 0,234±0,032*

ХП+Ф+ЛП (п=11) 39,3±2,6* 0,320±0,043 51,5±5,3** 0,290±0,035

ХП+Э+Ф+ЛП (п=11) 28,4±2,3** 0,369±0,054 51,9±3,8** 0,261±0,029*

ХП+ЛП (п=8) ____ 41,0±3,7 0,421±0,062* 51,9±3,9** 0,305±0,042

Примечание: * р<0,05; ** р<0,01; достоверность определялась между жи ными с хроническим панкреатитом и группами с антиоксидантной терапией

® К

нхп ил нл+ф ал+э

нмоль/мл 6

5

4

3

2

1

О

исх (іп уіто)

15 30

время инкубации (мин)

* - р < 0,05 по сравнению с контролем, ** - р < 0,05 по сравнению с введением "чистых" липосом

Рисунок 3 - Содержание ТБК-ап в гомогенатах ПЖ при применении липосом, липосом с фридоксом и липосом с эмоксипином (нмоль/мл)

Однако в условиях спонтанной липопероксидации гомогенатов количество ТБК-ап возрастает, также как при использовании "чистых" липосом. В гомогенатах ПЖ ингибирующее действие Ф выражено в более значительной степени: накопление продуктов липопероксидации прекращается и происходит их уменьшение. Активность СОД в гомогенатах ПЖ значимо не изменялась, оставаясь по-прежнему на достаточно высоком уровне. Менее выраженный ан-тиоксидантный эффект Ф в инкубируемых гомогенатах печени, по-видимому, обусловлен особенностями его метаболизма, который по данным литературы инактивируется преимущественно в печени.

Активность СОД при инкубации гомогенатов ПЖ после введения липосом возрастала в сравнении с гомогенатами ПЖ животных с ХП без дополнительной терапии и контрольными пробами. Более того, к 30 минуте инкубации проб активность СОД увеличивается более чем в 2,5 раза по сравнению с таковой в гомогенатах ПЖ контрольных животных.

Совокупность данных изменений позволяет заключить, что введение липосом увеличивает интенсивность процессов ПОЛ в инкубируемых гомогенатах печени: средняя скорость накопления продуктов ПОЛ возрастает в среднем в 4 раза с контрольными животными. По-видимому, в данном случае все же сыграло роль дополнительное поступление липосомальных фосфолипидов, которые могли послужить тригером каскада ПОЛ, несмотря на достаточно высокую активность СОД. Включение в состав липосом АО - Ф практически не повлияло на содержание продуктов ПОЛ в печени в сравнении с эффектом использования "чистых" липосом.

Применение липосом с Э (3 мг/кг) в терапии ПХП экспериментальных животных значительно снизило содержание МДА в печени. В ПЖ содержание продуктов ПОЛ в ткани под влиянием липосом с эмоксипином снижено в большей степени, чем после применения "чистых" липосом и липосом с более мощным антиоксидантом Ф (рис. 3).

При использовании липосом с Ф и Э содержание продуктов ПОЛ в печени практически не отличалось от уровня, установленного после применения липосом с Ф, но превышало значение, отмеченное после использования липо-сомальной формы Э. Однако в процессе инкубации гомогенатов печени содержание ТБК-ап уменьшалось и через 30 минут не отличалось от такового в гомогенатах контрольных животных. Для сравнения, в гомогенатах печени животных с ХП без антиоксидантной коррекции содержание продуктов ПОЛ к 30-

й минуте инкубации было достоверно меньше, а при использовании "чистых" липосом, липосом с Ф и липосом с Э - достоверно больше чем в контроле.

Таким образом, применение липосом с Ф и Э сопровождается снижением интенсивности процессов липопероксидации в печени на фоне стабилизации активности СОД как в ткани печени, так и в условиях спонтанной липопероксидации гомогенатов.

После внутривенного введения оксигенированного перфторана (ПФ) из расчета 2 мл/кг через 30 суток после воспроизведения модели ХП содержание продуктов ПОЛ в печени увеличилось в среднем на 25% по сравнению с животными без лечения и превышало уровень животных с ХП на 60%, что могло быть результатом увеличения оксигенации печени, улучшения метаболического обеспечение гепатоцитов и обновления фосфолипидов биомембран.

В ПЖ, в отличие от печени, применение оксигенированного ПФ сопровождалось нормализацией содержания продуктов ПОЛ. Изменение динамики их накопления в инкубируемых гомогенатах имели только количественный характер (рис. 4).

нмоль/мл/мин 0,12 0,1 -0,08 -0,06 -0,04 0,02 -0

-0,02 --0,04 -0,06 --0,08

■ контр. ИХП ЯПФ ПЛ ПЛ+Ф

0-15 15-30

время инкубации (мин)

* - р<0,05 по сравнению с контролем

средняя скорость (0-30 мин)

Рисунок 4 - Скорость изменения содержания продуктов ПОЛ в инкубируемых гомогенатах ПЖ при введении ПФ

После использованием комбинации перфторан + липосомы содержание ТБК-ап в печени осталось на высоком уровне, превышая значения, установленные у животных с ХП без какого-либо терапевтического воздействия, в среднем

на 30%. Активность СОД в печени через 0-15 мин инкубации была повышена, но через 15-30 мин заметно снижается (рис. 5).

■ норма □ ХП ЯПФ ■ПФ+Л

ІІГ

* **

* **

средняя скорость (0-30 мин)

* - р<0,05 по сравнению с контролем,

** - р<0,05 по сравнению с введением перфторана

Рисунок 5 - Скорость изменения содержания продуктов ПОЛ в инкубируемых гомогенатах печени при введении перфторана с липосомами

Таким образом, все используемые препараты оказали положительный эффект, выраженный в разной степени. Наибольшая эффективность оказалась при применении АО эмоксипина в липосомальной форме, что определило четкое снижение интенсивности оксидативных процессов. Отмечена стабилизация ферментативного и неферментативного звеньев системы АОЗ, что с высокой степенью статистической достоверности отмечено в крови животных.

Морфологические изменения ткани поджелудочной железы и печени при экспериментальном хроническом панкреатите. Морфологические проявления экспериментального ХП характеризовались дисциркуляторными, дистрофическими и воспалительными процессами и не отличались от таковых при заболевании у человека.

Применённые лекарственные формы предупреждали тяжелые дистрофические изменения в тканях ПЖ и печени. Наиболее эффективным - Э в липосомальной форме.

Клиническая диагностика больных ПХП. Клинические проявления зависели от локализации процесса в ПЖ (табл. 7).

нмол/м л/мин

' * **

-0,1 -1

0-15 15-30

время инкубации (мин)

Таблица7 - Частота основных клинических симптомов и синдромов при различной локализации процесса в ПЖ (п=135)

Симптомы и синдромы ХП Локализация процесса в поджелудочной железе (п=135)

Головка (п=32) Головка + тело (п=45) Тело (п=24) Тело + хвостов) Хвост (п=6)

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Боли 19 14,1 33 24,4 13 9,6 15 11,1 4 2,9

Диспептический 6 4,4 26 19,2 20 14,8 11 8,1 2 1,5

Желтуха 14 10,4 5 3,7

Сдавление соседних с ПЖ органов 7 5,2 6 4,4 4 2,9 3 2,2 _ _

Внешнесекреторная недостаточность 16 11,8 30 22,2 21 15,5 21 15,5 2 1,5

Потеря массы тела 8 5,9 34 25,2 15 11,1 21 15,5 2 1,5

Болевой симптом преобладал у 33 (73,3%) больных с поражением головки-тела ПЖ. У пациентов с поражением только головки этот показатель 59,3%. Другие симптомы (диспептический, внешне-секреторная недостаточность, потеря в массе тела) также сопровождали данное заболевание при поражении головки-тела ПЖ, что можно объяснить выраженностью фиброзно-дистрофических процессов ткани ПЖ в этом сегменте органа и патологии (расширением) 11111. Для оценки качества оперативного и консервативного лечения было проведено дополнительное обследование с применением беззондовых методов исследования через 5-7 суток после операции (табл. 8).

Увеличение дебита а-амилазы мочи у больных с дренирующими операциями показывает начальные изменения внешнесекреторной недостаточности, тогда как у больных с резекциями ПЖ, этот показатель значительно ниже, что указывает на грубые изменения в органе.

Таким образом, до операции существуют статистически значимые изменения внешней секреции ПЖ у больных с дренирующими и резекционными методами вмешательства в сравнении со здоровыми.

Таблица8 - Результаты беззондовых методов исследования через 5-7 суток после дренирующих и резекционных

операций в зависимости от степени тяжести заболевания (п=135)

Степень тяжести До операции После операции

Дебит о!-амилазы мг/(ч-мл) (1) Клиренс а-% амилазы в (2) Прозериновый уротест в % (3) Проба Ласуса

Дренир. операции (п=85) Резекции (п=50) Дренир. операции (п=85) Резекции (п=50) Дренир. операц. (п=85) Резекци (п=50) Дренир. операции (п=85) Резекции (п=50) Дренир. операции (п=85) Резекции (п=50)

Легкая степень (1)486,2±32,9 (2) 2,9б±0,23 (3)58,113,97*-67,714,23* (1)322,2±32,9* (2) 3,010,21 (3)55,113,97*-62,314,23* 475,б±34,75 (п=11) 187,6132,74* (п-8) 5,21±0,25 (п=11) 2,31±0,1б (п=18) 55,1±4,03 -61,7±4,37 (п=11) 58,1±3,0*-67,2±3,37* (п=8) Светло-жёлтая (п=11) Светло-жблтая (п=8)

Средняя степень (1) 563,2±34,1 (2) 4,010,28* 3)59,714,04*- 78,1 ±5,78* (1)385,2130,1* (2) 3,710,25* (3)45,4 ±3,04-51,5±4,78 525,4±37,35 (п=30) 315,4124,31* (п=18) 4,43±0,28* (п=30) 3,21±0,22* (п=18) 61,3±4,62* 72,1±6,16* (п=30) И,4±3,62--49,1±4,13 (п=18) От серой до слабо багровой (п=30) От желтой до серой (п=18)

Тяжелая степень (1)18,5152,3* (2)4,7710,32* (3)68,515,94*-92,816,71* (1) 432,0131,2 (2)4,0±0,37* (3)41,613,94-52,9±4,71 585,9142,38 (п=44) 262,9119,31* (п=24) 4,95±0,31 * (п=44) 5,71±0,31* (п=24) 74,5±6,81* -88,7±7,3* (п=44) 38,1±2,03--46,7±3,37 (п=24) Багровая (п=44) От серой до слабо багровой (п=24)

Здоровые - 510,2±23,2 2,4110,28 32,1±2,03 -48,7±3,37 Светлая

Примечания: * - р<0,05 в сравнении со здоровыми

Клиренс а-амилазы и креатинина при средней и тяжелой степени тяжести заболевания, не нормализуется к 5-7 суткам послеоперационного периода.

Для анализа данных определения диаметра 11111ПЖ в головке, теле и хвосте во время операции за основу брали результаты исследования интраопераци-онных УЗИ и панкреатовирсунгограмм (табл. 9).

Таблица 9 - Интраоперационный диаметр главного панкреатического протока поджелудочной железы в мм, (М±т)

Форма хронического панкреатита Диаметр вирсунгова протока Ж Средний диаметр

Головка Тело Хвост

Калыщфицирующий без протоковой гипертензии (п=32) 2,1±0,11 2,1±0,24 2,1 ±0,26 2,2±0,11

Обструктивный с протоковой гипертензией (п=66) 3,6±0,40* 6,2±0,35* 6,5±0,37* 6,1+0,24*

Фиброзный с протоковой и желчной гипертензией (п=30) 4,1±0,36** 7,5±0,94** 7,2±0,97** 6,4+0,53**

Фиброзно-дегенеративный (п=7) 2,7±0,28 3,1±0,42# 2,9±0,45 2,9±0,23#

Примечания: * - р<0,05 - достоверность различий между показателями

групп 1 и 2;

** - р<0,05 - достоверность различий между показателями групп 1 и 3;

# - р<0,05 - достоверность различий между показателями групп 1 и 4;

При определении диаметра ГПП ПЖ различие при кальцифицирующем ПХП без протоковой гипертензии по диаметру в сравнении с обструктивным с протоковой гипертензией было достоверно больше. При сравнении этого показателя у больных первой и третьей группы (фиброзный с протоковой и желчной гипертензией) также получены статистически значимые различия увеличения его диаметра.

Таким образом, характер оперативных вмешательств у больных с ПХП зависел от состояния процесса в ПЖ: степени фиброзно-дегенеративных изме-

нений и степени протоковой гипертензии. Выбор метода хирургического лечения зависел от причины, локализации, протяжённости поражения вирсунгова протока, от места и степени выраженности изменений паренхимы ПЖ. Больным с протоковой гипертензией были показаны дренирующие вмешательства, с воспалительными измениями - резекционные оперативные пособия.

Иммунологические показатели у больных с хроническим панкреатитом и их коррекция. После проведения операции отмечалась положительная динамика показателей иммунного статуса: 1) выявленный до операции дисбаланс между Т- и В-звеньями статистически недостоверно сохранялся -уменьшалось количество Т-лимфоцитов при повышенном уровне В-клеток; 2) выявлено изменение соотношения изученных иммуноглобулинов, что может объясняться проведенным оперативным вмешательством на ПЖ; 3) уровень Т-хелперов сохранялся сниженным, но его величина была значительно выше, чем до операции; 4) фагоцитарная активность нейтрофилов после операции повысилась и составила 64,1±3,01% (р<0,05); 5) фагоцитарный индекс оставался сниженным, что может являться следствием снижения уровня интоксикации, так и свидетельствовать о качественных преобразованиях обменных процессов в фагоцитах; 6) уровень ЦИК оставался повышенным, но ч в меньшей степени, чем до операции, что может расцениваться как положительная динамика снижения аутоагрессии. Эндолимфатическое введение Т-акгивина в послеоперационном периоде способствовало улучшению процессов фагоцитоза, участвующего в воспалительном звене патогенеза и может служить благоприятным прогностическом признаком.

Результаты комплексного лечения первичного хронического панкреатита с использованием нововведений

1). Во время операций у 36 (26,7%) больных первичным кальцифицирующим хроническим панкреатитом при извлечении камня из вирсунгова протока, расположенного в головке железы, использовали новый хирургический прием: захват рентгеноконтрастного камня под контролем ЭОП. Это позволило определить положение камня в нерассечённой части головки ПЖ с разведёнными браншами металлического литоэкстрактора, что давало возможность контролировать захват камня и исключало дополнительные травмы ГПП ("Способ хирургического вмешательства при литиазе главного панкреатического протока поджелудочной железы", Патент РФ № 2301029 от 20.06.2007 г.). Способ расширил возможности выбора метода лечения больных

с камнями в головчатой части ПЖ, уменьшал опасность возникновения осложнений, как во время вмешательства, так и в послеоперационном периоде.

2). С целью повышения качества лечения, снижения частоты осложнений и предупреждения в раннем послеоперационном периоде нарушений проходимости вирсунгова протока ПЖ с развитием болевого синдрома, как последствий травмирования ГПП ПЖ использован "Способ хирургического лечения главного панкреатического протока поджелудочной железы" (Патент РФ № 2303412 от 27.07.2007 г.), когда во время операции вводили оксигениро-ванный ПФ в вирсунгов проток ПЖ.

3) При проведении хирургических операций применяли оригинальный "Хирургический инструмент" (Патент РФ № 2193359).

4). Исследовано и апробировано "Устройство для эндолимфатического введения медикаментозных средств" (Патент РФ № 2178715 от 27.01.2002 г.) у 36 (26,7%) пациентов. С помощью изобретённого устройства в один или одномоментно в оба мелких лимфатических сосуда (заранее дренированных на тыльной поверхности правой стопы) проводили введение лекарственных средств с целью профилактики осложнений, таких как несостоятельность панкреатикоеюноанастомоза, панкреатических свищей, явлений постгравматического панкреатита.

5). Под контролем интегральных показателей уровня интоксикации (маркеров патофизиологических изменений эндотоксикоза: МСМ, ГПИ, ЛИИм, ФА и ЦП) нами применён в исследовании "Способ эндолимфатического лечения" (Патент РФ № 2240148 от 20.11.2004 г.) у 36 (26,7%) больных.

6). Исследован и использован "Способ лечения хронического панкреатита" (Патент № 2295340 от 20.03.2007 г.), задачей которого являлось уменьшение осложнений и улучшения качества лечения пациентов с ПХП путем повышения АОА и подавления гипоксии ПЖ. В способе лечения одновременно с АО внутривенно вводили лекарственный препарат с газотранспортной функцией ПФ.

Результаты антиоксидантной, антигипоксантной и эндолимфати-ческой терапии у больных с дренированием протоковой системы ПЖ и вне-печёночных желчных путей. После установления диагноза (данные УЗИ, МСКТ с болюсным контрастированием, РХПГ, исследование онкомаркёра СА 19-9, ПАБ из головки ПЖ), всестороннего анализа состояния больного, принимали решение о дальнейшей лечебной тактике.

У больных 1 группы после дренирующих операций в исследуемой и подгруппе сравнения в послеоперационном периоде проводили оценку интенсивности оксидатавных процессов и состояния систем АОЗ. Исследование проводили после операции на 5-7-е сутки после начала лечения АО и антигипоксан-тами. В терапию послеоперационных больных ПХП с дренированием i 1111 включали АО - Э. Препарат вводили внутривенно капельно по 3 мг/кг или 15 мл 1% раствора в сутки в течение 5-7 дней, а затем внутримышечно по 5 мл в течение 10-15 дней.

Достоверно в исследуемой и подгруппе сравнения отмечено наиболее выраженное снижение интенсивности оксидатавных процессов, определяемое содержанием продуктов ПОЛ. В сыворотке данной группы уровень МДА оказался в 1,5 раза ниже, чем у больных ПХП без дополнительного введения АО. Позитивный эффект применения Э подтверждает и более высокий уровень ферментов СОД и КАТ. Уровень СОД составил в контрольной группе 31,2±2,72%, а в опытной - 48,2±3,23% (р<0,05) и практически пришёл к нормальной величине. Активность КАТ достоверно имела тенденцию к повышению и соответственно составила 48,5±6,15% и 67,7±6,47% (р<0,05), но ниже уровня нормальной величины.

Во 2 группе больных однократно вводили сначала в один лимфатический сосуд окгреотид по 1,0 мл, разведенный в 100 мл изотонического раствора. В другой лимфатический сосуд вводили разовую дозу антибиотика сульперазона, разведенного в 100 мл 0,25 % раствора новокаина. Затем на ночь в лимфатический сосуд вводили раствор иммуномодулятора Т-активина в количестве 1-2 мкг/кг веса тела в изотоническом растворе хлорида натрия и также проводили оценку интенсивности оксидатавных процессов.

Общая окислительная активность крови через 5-7 суток несколько снижалась. ЦП, как медиатор воспаления был ниже нормального уровня (217,9±17,7 мг/л и 341,2±19,74 мг/л соответственно; р<0,05).

При включении в комплекс лечебных мероприятий эндолимфатической терапии, воздействующей на процессы воспаления в ПЖ, а также нововведений при хирургическом вмешательстве может служить одним из эффективных способов коррекции окислительного стресса, обусловленных развитием ПХП, улучшить результаты лечения.

Оперированным больным вводили Э внутривенно капельно по 3 мг/кг или 15 мл 1% раствора в сутки в течение 5-7 дней, а затем внутримышечно по 5 мл в течение 10-15 дней. В качестве лекарственного препарата с газотранспорт-

ной функцией вводили ПФ в дозе 2 мл на один килограмм массы больного один раз в сутки ежедневно в течение 7 дней. Выявлено, что наблюдалась тенденция к повышению активности СОД эритроцитов в послеоперационном периоде по сравнению с величиной этого показателя контрольной группы. Кроме того, отмечено снижение общей окислительной активности, содержанию МДА и увеличению активности КАТ эритроцитов и АОА плазмы крови на 5-7 сутки после операции.

При применении Э содержание МДА в сыворотке больных ПХП после операции достоверно снизилось на 58,1%, но несколько превышало нормальный уровень. Активность КАТ и СОД эритроцитов возросла в сравнении с результатами дооперационного исследования (р<0,05). Позитивную направленность изменений в послеоперационном периоде подтверждает и снижение общей окислительной активности крови.

Анализ проведенного консервативного лечения показал определённое действие различных препаратов на звенья патогенеза ПХП: 1) введение Э способствует значительному снижению уровня продуктов липопероксидации с одновременным возрастанием АОА плазмы крови и, безусловно, свидетельствует об увеличении эффективности АОЗ организма больных и снижении негативного влияния процессов СРО; 2) воздействуя на процессы воспаления, антиоксидантная и антигипоксантная терапия может служить одним из эффективных способов коррекции установленных нарушений, обусловленных развитием заболевания; 3) применение Э и оксигенированного ПФ способствовало устранению дисбаланса в системе ПОЛ-АОС, которые являлись повреждающим звеном, участвуя в формировании и прогрессировать заболевания.

Таким образом, включение в комплекс лечебных мероприятий эндолим-фатической терапии, воздействующей на процессы воспаления, может служить одним из эффективных способов коррекции установленных нарушений, обусловленных развитием ПХП у больных с дренирующими операциями.

Результаты антиоксидантной, антигипоксантной и эндолимфати-ческой терапии у больных после резекционных способов оперативных вмешательств

АО - Э больным 1 подгруппы вводили внутривенно капельно по 3 мг/кг или 15 мл 1% раствора в сутки в течение 5-7 дней после операции, а затем внутримышечно по 5 мл в течение 10-15 дней. В качестве лекарственного препарата с газотранспортной функцией вводили оксигенированный ПФ в дозе 2

мл на один килограмм массы больного один раз в сутки ежедневно в течение 7 дней.

Установлено, что после проведенного оперативного вмешательства уровень МДА уменьшился в 1,5 раза, возросла активность СОД. Несколько повысилась активность КАТ по сравнению с дооперационным периодом. .Наряду с этим отмечена тенденция к снижению общей окислительной активности плазмы крови и ГПЛ, при этом суммарная АОА плазмы крови достоверно повысилась. После операции уровень ЦП несколько повысился, что свидетельствовало о некомпенсированном воспалительном процессе при ПОЛ. Уровень СРО достоверно снизился в опытной подгруппе (МДА - с 25,2±1,41 до 15,5+1,26 нмоль/мл; р<0,05). Активность СОД была достоверно выше в опытной подгруппе.

Во 2 подгруппе однократно в сутки вводили октреотид, сульперазон и Т-активин и проводили оценку интенсивности оксидативных процессов.

Содержание МДА в сыворотке больных опытной группы недостоверно было несколько ниже показателя контроля и составило 16,7± 1,61 и 14,1± 1,58 нмоль/мл соответственно, что не подтвердило уменьшение активности процессов ПОЛ. Активность СОД при этом статистически значимо возросла в сравнении с результатами контрольной группы. Уровень ЦП достоверно снизился (191,9±16,71 мг/л; р<0,05), в связи с этим не вызывает сомнений эффективность и целесообразность использования определения белков воспалительной фазы. Одновременно с этим, активность СОД достоверно повысилась.

Сравнительный анализ полученных результатов позволяет заключить, что применение в послеоперационной терапии после резекции ПЖ АО и антигипо-ксанта в значительной степени уменьшает негативное действие свободных радикалов. Введение комплекса АО + антигипоксанта в лечении обусловило более значительное, чем в предыдущей группе больных, которым выполнены дренирующие операции, увеличение антиоксидантной обеспеченности организма.

Включение в комплекс лечебных мероприятий сандостатина, антибиотика и иммуномодулятора, является эффективным способом коррекции СРО.

Показатели интоксикации у оперированных больных с ПХП. Уровни МСМ у больных с дренирующими и резекционными операциями были повышены не более чем в два раза, по сравнению с дооперационными показателями

и достоверно не отличались от группы сравнения (табл. 10). Повышение содержания МСМ коррелировало с тяжестью эндотоксикоза.

ТаблицаЮ - Интегральные показатели интоксикации у больных со стандартными и использованными патентованными методами лечения с дренирующими операциями и резекцией ПЖ до вмешательства и на 5-7 сутки послеоперационного периода (п=135)

Показатель До операции Стандартные методы п=72 Новые методы п=63 Р1 Р2

Дренир. операции п=46 Резекция ПЖ п=2б Дренир. операции п=39 Резекция ПЖ п=24

МСМ 0,25±0,03 0,42±0,09 0,48±0,12 0,32±0,05 0,38±0,08 0,358 0,499

ЛИИм 1,б±0,51 3,9±1,3б 4,4±0,67 2,4±0,61 3,1 ±0,47 0,346 0,124

ГПИ 0,87±0,13 1,24±0,16 1,41±0,15 0,76±0,09 1,12±0,11 0,015 0,131

ФА, % 72,8 ±1,5 49,4 ±2,35 38,5±2,17 60,9±2,87 47,3±2,41 0,002 0,009

ЦП 274,5±18,5 341,2±19,74 367,2±21,74 217,9±17,71 191,9±16,71 0,001 0,001

Примечания: Р1-достоверность различий между группами больных с дренирующими операциями при стандартных и новых лечебных подходах;

Р2 - достоверность различий между группами больных с резекцией ПЖ при стандартных и новых лечебных подходах

Показатели ЛИИм у пациентов с дренирующими вмешательствами были повышены по сравнению с дооперационными данными более чем в два раза, но достоверно не отличались на 5-7 сутки послеоперационного периода от группы сравнения. У больных, которым была выполнена резекция ПЖ, ЛИИм после операции был повышен вдвое.

ГНИ у больных после дренирующих операций контрольной группы статистически значимо был выше в сравнении с опытной, у больных после резекции ПЖ достоверных различий не выявлено. Фагоцитарная активность у больных после дренирующих и резекционных способов вмешательства была достоверно повышена, но при резекции ПЖ ФА восстанавливалась значительно медленнее, нежели при дренирующих операциях.

Уровень ЦП спустя 5-7 суток после оперативного вмешательства у больных с ПХП в контрольной группе достоверно был повышен, как при дренировании протоковой системы, так и при резекции ПЖ.

Наряду со стандартными методами хирургического и консервативного лечения, у 63 (46,7%) больных ГТХП после операций на ПЖ отработана патогенетически обоснованная схема комбинации хирургических и консервативных способов профилактики ранних и отдаленных осложнений, заключающаяся в применении патентованных хирургических приемов и консервативных мероприятий. Данная схема в итоге позволила оптимизировать методы медикаментозной коррекции в послеоперационном периоде.

Следует отметить, что внедрение нового эндолимфатического метода лечения, запатентованных хирургических приемов способствовало профилактике развития воспалительного процесса в железе и своевременной коррекции неудовлетворительных результатов послеоперационного течения, заключающихся в развитии острого посправматического панкреатита, приводящего к несостоятельности анастомоза ПЖ с тощей кишкой и выходу панкреатического сока в межкишечное пространство. С целью эвакуации содержимого из брюшной полости применяли ПАБ под контролем УЗИ, что позволило избежать проведения релапаротомий.

Структура ранних местных послеоперационных осложнений в связи с использованием обновленных хирургических приемов и оптимизированной терапии. При сравнении стандартной литоэкстракции из ГПП и запатентованных методик, а также эндолимфатического введения антибиотика, иммуномо-дулятора, производного соматотропного гормона, внутривенного применения антиметаболического препарата ПФ, антиоксиданта Э получены лучшие результаты лечения (табл. 11).

Применили нестероидный противовоспалительный препарат - нимесу-лвд: по 100 мг 2 раза в день внутрь с одновременным назначением блокаторов протонной помпы (лосек 40 мг ежедневно, внутривенно) в течение 10 дней.

При несостоятельности ПВЕА в двух (2,8%) случаях - была выполнена релапаротомия, ушивание ПВЕА, дренирование брюшной полости, в 4 (5,6%) других при частичной несостоятельности анастомоза — дренирование затёка панкреатического сока под УЗИ. Микронесостоятельность разрешилась после консервативного лечения на 8-10 сутки, дренаж был удалён и больные выписаны с выздоровлением.

У одного (1,4%) больного контрольной группы после операции продольной панкреатовирсунгоеюностомии на 11-е сутки выполнена релапаротомия, остановка кровотечения из брыжейки выключенной петли тощей кишки в ре-

зультате аррозии сосуда. Послеоперационное течение благоприятное, после удаления дренажей больной был выписан на 8-е сутки с выздоровлением.

После операций у 21 (29,2%) пациента контрольной группы развились осложнения. Умерло двое больных (2,8%).

ТаблицаП - Структура ранних местных послеоперационных осложнений у больных со стандартными и обновленными хирургическими приемами и оптимизированной терапией (п=135)

Группа сравнения Основная группа

п=72 п=63

Ранние местные Дренир. Резекция Дренир. Резекция р.

п/о осложнения операции ПЖ операции ПЖ м

(п=46) (п=26) (п-39) (п=24)

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Стойкий болевой синдром 5 10,9 2 7,7 1 2,6 0 0 0,838 -

Транзиторн. амилаземия 2 4,3 2 4,3 1 2,6 1 2,6 0,925 0,925

Воспалит, инфильтрат 1 2,2 2 7,7 1 2,6 1 2,6 1,0 0,968

Частичная несостоятельность ПВЕА 4 8,7 0 0 1 2,6 0 0 0,973 -

Полная несостоятельность ПВЕА 2 4,3 0 0 1 2,6 0 0 0,946 -

Арозивное кровотечен. 0 0 1 3,8 0 0 0 0 - -

ИТОГО: 14 30,4 7 29,9 5 12,8 2 8,3 0,04 0,04

ВСЕГО: 30,2 10,6 0,01

Примечания: Р1-достоверность различий выявлялась между группами больных с дренирующими операциями стандартных и новых методик лечения; Р2 - достоверность различий выявлялась между группами больных с ре-

зекцией ПЖ при стандартных и новых методиках лечения.

Столь высокий уровень осложнений побудил использовать новые методики лечения с применением приёмов, как хирургических, так и консервативных, с целью их профилактики. Уточнение характера осложнения базировались на результатах клинических и лабораторных исследований, УЗИ, МСКТ, мик-

робиологического изучения крови и лапароскопии. Объем и продолжительность интенсивной терапии, а также показания к оперативному вмешательству определялись в зависимости от степени тяжести больного и данных комплексной оценки характера поражения ПЖ.

После операций в опытной подгруппе (п=63) значительно улучшились результаты лечения. Всего отмечено семь осложнений, что составило 11,1%.

Общее количество осложнений в контрольной группе составило 29,2%, а в основной группе - 11,1%, что статистически значимо по критерию Фишера (р=0,011).

Качество жизни у больных с первичным хроническим панкреатитом. Анкетирование исследуемых групп пациентов проводилось в сроки от 1 года до 3 лет и от 3,1 до 5 лет. После операций внутреннего дренирования протоковой системы поджелудочной железы и желчных путей (п=85) анкетировали 38 (44,7%). После резекции ПЖ (п=50) опрошены 25 (50,0%) больных.

Полученные результаты свидетельствуют о более высоком качестве жизни как на этапе 1-3 года, так и 3,1-5 лет у лиц контрольной группы по сравнению с больными, подвергшимися операции внутреннего дренирования протоковой системы ПЖ и желчных путей. Такие показатели физического компонента здоровья, как физическая активность (PF) и роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (RF) были достоверно выше в контрольной группе. Такой показатель, как болевые ощущения (BP) был достоверно меньше в группе пациентов, подвергшихся операции внутреннего дренирования, что свидетельствовало о большем ограничении повседневной деятельности у этой категории пациентов. Жизнеспособность (VT) и психическое здоровье (МН) были статистически значимо выше у больных, подвергшихся операции внутреннего дренирования по сравнению с контрольной группой.

При оценке параметров, полученных с помощью опросника GSRS, выявлено, что все показатели лиц контрольной группы были выше по сравнению с пациентами, после операции внутреннего дренирования протоковой системы ПЖ и желчных путей. У пациентов после указанного оперативного вмешательства как в сроки 1-3 года, так и 3,1-5 лет статистически значимо чаще встречался рефлюкс-синдром (PC), диарейный (ДС) и диспепсический (ДПС) синдромы.

Полученные результаты также свидетельствуют о статистически значимом более высоком качестве жизни у здоровых лиц по сравнению с больными после резекции ПЖ. Достоверные различия были получены для таких показа-

телей, как физическая активность, роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности и болевой синдром.

Согласно оценке опросника GSRS достоверно чаще выявлялся не только рефлюкс-синдром (PC), диарейный (ДС) и диспепсический синдромы (ДПС), но и абдоминальный болевой синдром (АБС).

Через 1-3 года после операции отмечается статистически значимое различие по шкалам RF, BP, SF, RE и МН опросника « SF-Зб» и по шкалам АБС и PC опросника «GSRS». Показатель RF, отвечающий за роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности, обусловленной субъективной оценкой пациента, оказался значительно выше в группе больных с дренирующими операциями в сравнении с резекцией ПЖ.

Таким образом, указанные отличия обусловлены преимуществами дренирующих методов оперативного лечения нежели резекционных видов вмешательств, поскольку операции внутреннего дренирования ГПП ПЖ являются ор-ганосохраняющими, направленными на снижение явлений протоковой гипер-тензии, обуславливающей выраженный болевой синдром, что в значительной степени уменьшает его длительность и интенсивность.

Показатель социальной активности (SF) в группе больных, которым выполнено внутреннее дренирование, оказался выше, нежели в группе больных с резекцией ПЖ, т.е. оценка своих социальных связей превалирует в первой группе.

При анализе показателей опросника «GSRS» уровень АБС, отвечающий за абдоминальную боль, значительно ниже в группе больных, которым проведено внутреннее дренирование ГПП ПЖ, нежели пациентам с резекцией ПЖ. Показатели диспептического синдрома и другие симптомы, которые субъективно относятся к пищеварительной системе: изменения аппетита, неприятные ощущения во рту и др. оказались выше у больных с дренирующей операцией.

Через 3,1-5 лет после операции у пациентов, подвергшихся операции внутреннего дренирования, исчезли достоверные различия между параметрами опросника «SF-Зб» в сравнении с группой больных, подвергшихся резекции ПЖ, однако сохранялась тенденция к более высоким уровням по всем шкалам данного опросника. У больных после резекции ПЖ достоверно чаще сохранялся абдоминальный болевой синдром. Диспепсический синдром соответствовал больным, которым выполняли внутреннее дренирование ГПП ПЖ.

В группе пациентов, подвергшихся операции внутреннего дренирования, существенной динамики по шкалам как опросника «SF-Зб», так и «GSRS» не

выявлено. Единственно, отмечается статистически значимое снижение баллов по. шкале SF в сроки 3,1-5 лет после операции, свидетельствующее о снижении социальной активности пациента. В то же время, в группе пациентов, подвергшихся резекции ПЖ, отмечается достоверное увеличение баллов в динамике по таким шкалам, как VT, RE и МН, что характеризуется повышением жизнеспособности, уменьшением степени ограничения повседневной деятельности и улучшением психического здоровья пациентов.

Применённая в исследовании оптимизированная антиоксидантная и эн-долимфатическая терапия, литоэкстракция из 11111, уменьшили послеоперационное пребывание больных в стационаре с 23,4 до 14,3 койко-дней.

Комплекс лечебных мероприятий и нововведений во время операций у больных с протоковой гипертензией в послеоперационном периоде снизил процент развития постгравматического панкреатита, несостоятельности панкреа-товирсунгоеюноанастомоза с 30,2% до 10,6%, обеспечивая надежную профилактику осложнений, что может служить одним из эффективных способов лечения данного заболевания.

ВЫВОДЫ

1. При экспериментальном первичном хроническом панкреатите происходит активация свободно-радикального окисления в сыворотке и эритроцитах крови, в тканях печени и поджелудочной железы, которые более выражены в печени, вторично вовлеченной в патологический процесс, по сравнению с ПЖ, структурно-функциональные нарушения в которой, являются первичными. Морфологические изменения характеризуются дисциркуляторными, дистрофическими и воспалительными процессами.

2. Коррекция процессов метаболизма и липопероксидации с помощью оксигенированного перфторана или липосом в комбинации с антиоксидантны-ми препаратами с умеренным ингибирующим действием (фридокс, эмоксипин) сопровождается структурной стабилизацией поджелудочной железы и печени.

3. Диагностическая ценность клинических симптомов у пациентов с первичным хроническим панкреатитом зависит от локализации процесса. Болевой симптом является основным в проявлении заболевания, наблюдается у 73,3% больных с поражением головки-тела поджелудочной железы и сопровождается внешнесекреторной недостаточностью, потерей массы тела, что характеризуется выраженностью фиброзно-дистрофических процессов ткани в этом сегменте органа и наличием конкрементов в главном панкреатическом протоке.

Увеличение дебита ос-амилазы мочи, уменьшение соотношения клиренсов а-амилазы и креатинина, превышение показателей "прозеринового провокационного уротеста", гипераминоацидурия (проба Ласуса) объективно отражают как начальные изменения функциональных нарушений в поджелудочной железе, так и наличие грубых нарушений внешней секреции и воспалительно-дегенеративных процессов.

4. Интенсивность оксидативного стресса у больных в процессе развития первичного хронического панкреатита в предоперационном периоде характеризуется выраженным угнетением эндогенной антиоксидантной системы (ферментативного и неферментативного звеньев).

Преобладание продуктов липопероксидации сопровождается нарушением активности ферментативного звена - супероксидцисмутазы и каталазы и антиоксидантной активности плазмы крови, оценивается как отрицательный фактор, сопряженный с уменьшением антиоксидантного потенциала, и зависит от тяжести патологического процесса.

Использование антиоксиданта эмоксипина и антигипоксанта оксигениро-ванного перфторана, иммуномодулятора Т-активина уменьшает степень окси-дативных нарушений и способствует защите поджелудочной железы на этапах хирургического лечения.

5. Хирургическая тактика и оптимальная консервативная терапия определяется степенью тяжести внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

Характер оперативных вмешательств зависит от особенностей течения процесса в поджелудочной железе, т. е. выраженности фиброзно-дегенеративных изменений и степени протоковой гипертензии. Выбор метода хирургического лечения связан с локализацией, протяжённостью поражения вирсунгова протока при протоковой гипертензии и выраженности изменений паренхимы. Больным с протоковой гипертензией показаны дренирующие вмешательства, с воспалительными изменениями — резекционные оперативные пособия.

6. При наличии панкреатической гипертензии и камней в головчатой части ПЖ целесообразно использовать оптимизированную тактику удаления конкремента с одновременным применением интраоперационного ультразвукового исследования, специальных приемов и инструментов, вирсунгографии с электронно-оптическим преобразователем для качественной ликвидации

литиаза, а также проведение внутреннего дренирования при дилатациеи вирсунгова протока свыше 5-6 мм. Разработанные оперативные приемы расширяют возможности выбора способа вмешательства, предупреждая в раннем послеоперационном периоде нарушение проходимости вирсунгова протока.

7. Выявление нарушений функционального состояния поджелудочной железы нуждается в проведении консервативной терапии в послеоперационном периоде, направленной на сбалансированное назначение панкреатических ферментов у больных с фиброзными процессами без протоковой гипертензии, антиоксидантных средств и препарата с газотранспортной функцией. Предложенные технические и медикаментозные нововведения снизили число послеоперационных осложнений с 30,2% до 10,6%.

8. Полученные результаты свидетельствуют о статистически значимом более высоком качестве жизни у здоровых лиц по сравнению с больными, которым выполнены операции внутреннего дренирования протоковой системы поджелудочной железы и желчных путей, а также ее резекции. Особенно по таким показателям, как физическая активность, роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности и болевой синдром.

Установлено преимущество дренирующих методов оперативного лечения над резекционными видами по большинству показателей здоровья через 1-3 года после хирургического вмешательства, что свидетельствует о более высокой субъективной оценке этой категории больных своего жизненного тонуса и настроения. Не сохраняются статистически значимые различия через 3,1-5 лет у пациентов, подвергшихся операции внутреннего дренирования, между параметрами здоровья в сравнении с группой больных, подвергшихся резекции поджелудочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При ПХП необходимо проведение эффективной метаболической терапии оксидативных нарушений, обусловленных развитием заболевания, с применением антиоксидантных (фридокс и эмоксипин) препаратов и оксигени-рованного перфторана для снижения выраженности негативных эффектов оксидативного стресса как в до-, так и в послеоперационном периоде.

2. Всем больным ПХП, имеющим органические изменения ПЖ показано исследование маркёров внешнесекреторной функции в обязательном порядке: базальный дебит а-амилазы, коэффициенты индукции эндогенного

панкреозимина, соотношения клиренсов а-амилазы и креатинина, «прозериновый провокационный уротест» и пробу Jlacyca.

3. При наличии панкреатической гипертензии и камней в головчатой части ПЖ целесообразно удаление камня с применением интраоперационного УЗИ, электронно-оптического преобразователя для качественной ликвидации литиаза и проведение внутреннего дренирования панкреатической системы при дилатации вирсунгова протока.

4. Больным ПХП с протоковой гипертензией необходимо включение в комплекс консервативной терапии в послеоперационном периоде прямой эндолимфатической терапии, с введением соматотропного гормона сандостатина, антибиотика сульперазона, а также иммуномодулятора Т-активина с целью профилактики осложнений и необходимости проведения повторных операций.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации Работы в журналах, рекомендуемых ВАК Критерии операбельности опухолей панкреато-билиарной зоны / А. В. Шабу-нин, В. В. Бедин, И. А. Радионов и др. // Анналы хирургической гепатологии. -1999. - Т. 4, № 1. - С. 40-43.

Липопероксидационный статус при экспериментальном хроническом панкреатите / И. А. Радионов, А. С. Разумов, Р. А. Мухамадияров и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 2. - С. 40-42.

Радионов, И. А. Оценка эффективности антиоксидантов в липосомальной форме в коррекции окислительного стресса при экспериментальном первичном хроническом панкреатите / И. А. Радионов // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. -№ 2. - С. 219-222.

Радионов, И. А. Клинико-экспериментальное обоснование патогенетического

лечения первичного хронического панкреатита / И. А. Радионов // Вестник

новых медицинских технологий. - 2008. - № 3. - С. 172-174.

Радионов, И. А. Пути снижения осложнений при хирургическом лечении

первичного кальцифицирующего хронического панкреатита / И. А. Радионов //

Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2008. - № 6. - С. 100-104.

Радионов, И. А. Применение комбинации антиоксидантов с перфтораном в

лечении первичного хронического панкреатита / И. А. Радионов, В. Н.

Дроботов // Военно-медицинский журнал. - 2009. - № 1. - С. 81-82.

7. Радионов, И. А. Коррекция окислительного стресса липосомальной формой аитиоксидантов и перфтораиа при экспериментальном хроническом панкреатите / И. А. Радионов, Р. А. Мухамадияров // Казанский медицинский журнал. - 2009. - № 1. - С. 48-52.

8. Радионов, И. А. Оптимизация методов диагностики первичного хронического панкреатита при его оперативном лечении / И. А. Радионов, JI. И. Зинчук, К. А. Краснов // Бюллетень Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук. - 2009. - № 5. - С. 107-112.

9. Радионов, И. А. Оценка качества жизни пациентов после дренирующих и резекционных хирургических вмешательств при первичном хроническом панкреатите / И. А. Радионов, В. И. Подолужный // Политравма. - 2012. - № 1. -С. 49-53.

Монография

10. Радионов, И. А. Первичный хронический панкреатит. Механизмы развития и результаты комплексного лечения / И. А. Радионов, В. И. Подолужный, А. Я. Евтушенко. - Saarbrucken, Germany: LAP, 2012. - 271 с.

Патенты

11. Способ диагностики кист поджелудочной железы : пат. 2167595 Рос. Федерация : МПК7 А61В5/00, А61В8/00/ А. Ю. Лукин, В. С. Старых, И. А. Радионов и др. ; заявитель и патентообладатель Кемеровская городская клиническая больница № 3 им. М.А. Подгорбунского. - № 99119162/14 ; заявл. 01.09.1999; опубл. 27.05.2002.

12. Старых, В. С. Хирургический инструмент: пат. 2193359 Рос. Федерация : МПК 7 А61В17/16, А61В17/28 / В. С. Старых, С. Ю. Берне, И. А. Радионов ; заявитель и патентообладатель Кемеровская городская клиническая больница № 3 им. М.А. Подгорбунского. - № 2000119342/14 ; заявл. 19.07.2000 ; опубл. 27.11.2002.

13. Устройство для эндолимфатического введения медикаментозных средств : пат. 2178715 Рос. Федерация : МПК 7 А61М5/00 / И. А. Радионов, В. В. Бедин, А. Ю. Лукин и др. ; заявитель и патентообладатель Кемеровская городская клиническая больница № 3 им. М.А. Подгорбунского. - № 98110557/14 ; заявл. 02.06.1998; опубл. 27.01.2002.

14. Устройство для проведения экспериментов на мелких животных : пат. 2212863 Рос. Федерация : МПК 7 A61D3/00 / А. Н. Короткое, М. А. Ашуров, И. А. Радионов и др.; заявитель и патентообладатель Кузбасский государственный технический университет.-№2001115123/13 ; заявл. 04.06.2001 ; опубл. 20.03.2003.

Радионов, И. А. Способ эндолимфатического лечения : пат. 2240148 Рос. Федерация : МПК 7 А61М25/00, А61М5/00, А61К38/02 / И. А. Радионов, В. С. Старых ; заявитель и патентообладатель Кемеровская городская клиническая больница № 3 им. М.А. Подгорбунского. - № 2001134077/14 ; заявл. 13.12.2001 ; опубл. 20.11.2004.

Способ хирургического вмешательства при литиазе главного панкреатического протока поджелудочной железы : пат. 2301029 Рос. Федерация : МПК А61В 17/22 / И. А. Радионов, В. С. Старых, В. В. Бедин и др.; заявитель и патентообладатель Кемеровская городская клиническая больница № 3 им. М.А. Подгорбунского. -№ 2005118359/14; заявл. 14.06.2005; опубл. 20.12.2006. Способ лечения хронического панкреатита : пат. 2295340 Рос. Федерация : МПК А61К 31/4412, А61К 31/4985 / И. А. Радионов, А. С. Разумов, Р. А. Му-хамадияров и др. ; заявитель и патентообладатель Кемеровская городская клиническая больница № 3 им. М.А. Подгорбунского. - № 2005114664/14; заявл. 13.05.2005; опубл. 20.03.2007.

Радионов, И. А. Способ хирургического лечения главного панкреатического протока поджелудочной железы : пат. 2303412 Рос. Федерация : МПК А61В 17/22 / И. А. Радионов, В. С. Старых, В. В. Бедин ; заявитель и патентообладатель Кемеровская городская клиническая больница № 3 им. М.А. Подгорбунского. -№ 2005127139/14; заявл. 29.08.2005; опубл. 27.07.2007.

Материалы конференций .Радионов, И. А. Вопросы консервативного и хирургического лечения больных с первичным хроническим панкреатитом / И. А. Радионов, А. В. Дубовой, В. В. Фандиков // Проблемы медицины и биологии : сб. науч. тр. - Кемерово, 1999. -С. 81-82.

Старых, В. С. Устройство для эндолимфатического введения медикаментозных средств / В. С. Старых, И. А. Радионов // Анналы хирургической гепатологии : материалы Всерос. конф. хирургов-гепатологов, посвящ. 30-летию Кузбасского обл. гепатологического центра. - Кемерово, 1999. - С. 134-135. Радионов, И. А. Хирургическое и консервативное лечение первичного хронического панкреатита / И. А. Радионов // Актуальные вопросы хирургического лечения заболеваний гепато-панкреато-дуоденальной зоны : материалы межрегион. конф. хирургов-гепатологов Черноземья. - Белгород, 2000. - С. 73-74. Беззондовые методы исследования внешнесекреторной функции поджелудочной железы / И. А. Радионов, А. В. Шабунин, М. В. Краснова и др. // Рос. журн.

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. - Т. X, № 5, Прил. № 11.-С. 71.

23. Радионов, И. А. Беззондовые методы исследования внешнесекреторной функции поджелудочной железы и инструментальные тесты при хроническом панкреатите / И. А. Радионов, А. В. Шабунин, И. П. Шин // Достижения современной хирургии : материалы Третьего Рос. науч. форума «Хирургия - 2001». - М., 2001.-С. 264-265.

24. Шабунин, А. В. Реконструктивные операции при заболеваниях гепато-панкреато-билиарной зоны / А. В. Шабунин, И. П. Шин, И. А. Радионов // Достижения современной хирургии : материалы Третьего Рос. науч. форума «Хирургия -2001». - М., 2001. - С. 360-361.

25. Беззондовые методы исследования внешнесекреторной функции поджелудочной железы / И. А. Радионов, А. В. Шабунин, Л. И. Зинчук и др. // Современные методы лечения : материалы науч.-практ. конф. - Кемерово, 2001. - С. 78.

26. Применение перфторуглеродистых соединений при экспериментальном панкреатите / И. А. Радионов, В. И. Тарабрин, А. Л. Кричевский и др. // Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в биологии и медицине : материалы Всерос. науч. конф. - СПб., 2001. - С. 61-62.

27. Радионов, И. А. Применение перфторуглеродистых соединений и антиоксидан-тов при экспериментальном панкреатите / И. А. Радионов, Г. Н. Чернобай, В. И. Тарабрин // Материалы Всероссийской конференции «Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения». - Ленинск-Кузнецкий, 2001. - С. 43-44.

28. Радионов, И. А. Хирургическое лечение первичного хронического панкреатита / И. А. Радионов, В. В. Бедин // Анналы хирургической гепатологии. - 2003. - Т. 8, № 2. Материалы X Юбилейной междунар. конф. хирургов-гепатологов России и стран СНГ. - С. 218.

29. Радионов, И. А. Хирургическое лечение первичного хронического панкреатита / И. А. Радионов, В. В. Бедин // Актуальные вопросы здравоохранения города Кемерово : тез. докл. 1 Городской науч.-практ. конф. - Кемерово, 2003. - С. 138-139.

30. Радионов, И. А. Диагностика, хирургическое и консервативное лечение первичного хронического панкреатита / И. А. Радионов, В. В. Бедин // Ресурсосберегающие технологии при оказании специализированной медицинской помощи : сб. науч.-практ. работ. - Новосибирск: Наука, 2003. - С. 46-49.

31. Радионов, И. А. Иммунологические показатели при хирургическом лечении первичного хронического панкреатита / И. А. Радионов, В. И. Тарабрин, А. В.

Понасенко // Актуальные вопросы клинической иммунологии : материалы IV Межрегион, науч.-практ. конф. - Кемерово, 2004. - С. 35-38.

. Инструментальные тесты и беззондовые методы исследования внешнесекре-торной функции поджелудочной железы при первичном хроническом панкреатите / И. А. Радионов, В. В. Бедин, JI. Н. Зинчук и др. // Медицина в Кузбассе. -2004. - Спецвып. № 1. - С. 116-117.

. Иммунологический статус у больных с первичным хроническим панкреатитом / И. А. Радионов, В. И. Тарабрин, А. В. Понасенко и др. // Медицина в Кузбассе.

- 2005. - Спецвып. № 1. - С. 153-154.

. Радионов, И. А. Современные представления об этиологии и патогенезе первичного хронического панкреатита (обзор литературы) / И. А. Радионов // Медицина в Кузбассе. - 2005. - № 1. - С. 3-8.

. Современные методы диагностики в лечении первичного хронического панкреатита / И. А. Радионов, В. В. Бедин, Л. И. Зинчук и др. // Медицина в Кузбассе.

- 2005. - Спецвып. № 7. - С. 218-219.

. Радионов, И. А. Новые подходы в хирургическом лечении первичного хронического панкреатита / И. А. Радионов, В. В. Бедин // Медицина в Кузбассе. - 2005.

- Спецвып. № 7. - С. 219.

. Мухамадияров, Р. А. Приготовление липосом сложного состава методами ультразвуковой сонификации и экструзии и их сравнительные характеристики / Р. А. Мухамадияров, И. Ю. Журавлёва, И. А. Радионов // Медицина Башкортостана. - 2006. - № 4. - С. 24-26.

. Радионов, И. А. Применение липосомальных форм антиоксидантов для лечения хронического панкреатита в эксперименте / И. А. Радионов, Р. А. Мухамадияров, Г. Н. Чернобай // Медицина Башкортостана. - 2006. -№ 4. - С. 27-28.

. Радионов, И. А. Диагностические аспекты в лечении первичного хронического панкреатита / И. А. Радионов, В. В. Бедин // Вестн. Кузбасского научного центра. - Кемерово, 2007. - Вып. № 5. - С. 271-272.

, Клинико-инструментальное обоснование выбора способа хирургического лечения больных хроническим панкреатитом / А. В. Шабунин, В. В. Бедин, И. А. Радионов и др. // Анналы хирургической гепатологии: материалы XV международного конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии». - Казань, 2008. - С. 196. Пути снижения осложнений при хирургическом лечении первичного кальцифицирующего панкреатита / И. А. Радионов, К. А. Краснов, В. А. Пельц и др. // Медицина в Кузбассе. - 2008. - Спецвып. № 7. - С. 62-63.

42. Радионов, И. А. Обоснование патогенетического лечения и пути снижения осложнений при хирургическом лечении первичного хронического панкреатита / И. А. Радионов, К. А. Краснов, В. И. Тарабрин // Медицинский альманах. -2008. — Спецвып.: П «Высокие технологии в диагностике и лечении заболеваний гепато-панкреатодуоденальной зоны» : Международная науч.-практ. конф. хирургов и урологов. - С. 97-100.

43. Радионов, И. А. Принципы патогенетически обоснованного лечения и пути снижения осложнений при хирургическом лечении первичного хронического панкреатита / И. А. Радионов, К. А. Краснов, Е. Ю. Туманов // Материалы XV Международного конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии». - Казань, 2008. - С. 184-185.

44. Хирургическое лечение первичного хронического осложнённого кальцифицирующего панкреатита / И. А. Радионов, К. А. Краснов, Е. Ю. Туманов и др. // Материалы XV Международного конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии». — Казань, 2008.-С. 185.

45. Патогенетическое обоснование и современные подходы к хирургическому и консервативному лечению первичного хронического панкреатита : метод, рекомендации / И. А. Радионов, В. И. Подолужный, О. А. Краснов и др. -Кемерово, 2011. - 28 с.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АО - антиоксиданти

АОА - антиоксидантная активность

АОЗ - антиоксидантная защита

АОС - антиоксидантная система

ГПИ — гематологический показатель интоксикации

ГПЛ - гидроперекись липидов

ГПП - главный панкреатический проток

DBTC - дибутилтиндихлорид

ДК - диеновые конъюгаты

КАТ — каталаза

КЖСЗ - качество жизни, связанное со здоровьем КИ - коэффициент индукции ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации МДА - малоновый диальдегид

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

МХС - микрохолецистостомия

ОАА - общая антиоксидантная активность

ОП - острый панкреатит

ПАБ - пункционно-аспирационная биопсия

ПВЕА - панкреатовирсунгоеюностомия

ПДР - панкреатогастродуоденальная резекция

ПЖ - поджелудочная железа

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПФ - перфторан

ПХП - первичный хронический панкреатит

РХПГ - ретроградная холангиопанкреатография

СОД - супероксиддисмутаза

СР - свободные радикалы

СРО - свободно-радикальное окисление

ТБК - тиобарбшуровая кислота

УЗИ - ультразвуковое исследование

Ф - фридокс

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

ХП - хронический панкреатит

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦП - церулоплазмин

ЧЧХС - чрескожная чрезпеченочная холангиостомия Э — эмоксипин

Подписано в печать 19.06.2012. Формат 21х30'/2. Условных печатных листов 2,8. Тираж 100 экз.

Отпечатано редакционно-издательским отделом ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России 650029, Кемерово, ул. Ворошилова, 22а. www.keirama.ru/rio/forauth.shtml

Хронический панкреатит (ХП), согласно международной Марсельско-Римской классификации 1989 г., - это хроническое воспалительное прогрессирующее повреждение ткани поджелудочной железы (ПЖ) с деструкцией экзокринной паренхимы, её атрофией и постепенным замещением соединительной тканью, проявляемое во время обострения абдоминальной болью, периодическими эпизодами острого панкреатита (ОП), постепенным развитием недостаточности экзо- и эндокринной функции [17, 48, 50, 128, 234, 316]. Патогенетические факторы, приводящие в конечном итоге к дисфункции ПЖ, остаются и прогрессируют даже после прекращения воздействия этиологических факторов, поэтому морфологической и функциональной реституции не наступает [52, 147, 218, 219, 276, 415]. К формированию ХП могут привести и рецидивирующие панкреатические атаки (эпизоды ОП) [389].

Несмотря на обнадеживающие успехи в изучении молекулярно-генетических основ заболеваний ПЖ и механизмов развития фиброза органа, ХП по-прежнему остается заболеванием, которое трудно диагностировать и излечивать [51, 295].

Из литературных источников становится ясным, что эпидемиологические показатели заболеваний ПЖ ухудшаются, а их удельный вес достигает от 6 до 10,5 % в структуре заболеваний органов пищеварения, в том числе у лиц, употребляющих алкоголь (38-95% случаев ХП) [120, 186, 188, 290, 329, 348]. В индустриальных странах алкогольная интоксикация в 70-80% случаев является причиной первичного хронического панкреатита (ПХП) у взрослых [192, 266, 414], и результаты лечения этих пациентов остаются неблагоприятными.

Первичным, или так называемым автономным, считается панкреатит, который развивается в самой ПЖ, являющейся органом-мишенью и в начале возникновения не связан с патологией других органов гепатопанкреатодуоденальной области, как, например, вторичные панкреатиты [48, 106, 133, 147, 238, 271]. Эти данные позволяют предположить, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, достаточно часто развиваются изменения по типу ХП [52, 329]. Поэтому диагностический термин «алкогольный панкреатит» у пациентов, злоупотребляющих этанолом, становится созвучным понятию «первичный хронический панкреатит» (ПХП).

Несмотря на многообразие причин развития ПХП, пусковыми патогенетическими факторами структурных и функциональных нарушений ПЖ являются повышение давления в протоковой системе ПЖ, рефлюкс в вир-сунгов проток желчи и (или) дуоденального содержимого. В результате ауто-лиза ацинарных клеток активируются процессы перекисного окисления ли-пидов (ПОЛ), накапливаются продукты пероксидации, происходит депрессия антиоксидантной защиты (АОЗ) [48, 57, 126, 149]. В качестве одной из основных причин избыточной активации процессов свободнорадикального окисления (СРО) также являются нарушения микроциркуляции в ПЖ и тканевая гипоксия [33, 135, 316].

Проблема усугубляется отсутствием четких критериев, позволяющих своевременно поставить диагноз ПХП. Пациенты длительное время наблюдаются у терапевта с подозрением на другие заболевания, в результате чего хирургическое лечение предпринимается чаще всего для ликвидации развивающихся осложнений.

В связи с отсутствием достаточно ясных и однозначных представлений об особенностях патогенеза и клинического течения ПХП, вопросам доопе-рационной диагностики, подготовки к оперативному вмешательству, особенностям его выполнения и послеоперационного лечения, несмотря на их очевидную актуальность, не уделяется необходимого должного внимания по сравнению с другими более изученными, но социально менее значимыми клиническими аспектами абдоминальной хирургии. Поэтому сохраняется высокая частота осложнений в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде, достигающая 10-42% [41, 291, 436]. Специфические послеоперационные осложнения составляют 11,6% [44].

Упорное рецидивирующее течение на всех этапах развития ПХП, резистентность к медикаментозной терапии, тяжёлый болевой синдром и прогрессирующая функциональная недостаточность ПЖ приводит к различным осложнениям, при которых летальность достигает 5,1%, а первичная инвали-дизация составляет 15% [29, 63, 148, 160, 289, 291, 436].

Не удовлетворяет современным требованиям и применяемая хирургическая тактика у больных с ПХП, включая показания к органосохраняющим и резекционным вмешательствам, операциям на смежных с ПЖ органах в зависимости от числа осложнений. До настоящего времени не разработаны или не внедряются в повседневную практику эффективные меры профилактики таких послеоперационных осложнений как острый послеоперационный панкреатит, несостоятельность швов панкреатовирсунгоеюноанастомоза (ПВЕА), а также инфекционное поражение внепеченочных желчных протоков [190, 207].

Остается открытым вопрос о целесообразности и необходимости применения при консервативном лечении больных с ПХП антиоксидантных (АО) препаратов [3, 35, 79, 132].

Перспективным направлением, требующим отдельного рассмотрения и своевременного решения, является разработка и клиническая апробация ли-посомальной формы жирорастворимых АО, возможность применения не отдельных антиоксидантных препаратов, а целенаправленно составленного комплекса ингибиторов ПОЛ, что позволило бы повысить эффективность коррекции процессов липопероксидации.

Первоочередными целями комплексного лечения следует считать уменьшение, купирование абдоминального болевого синдрома, устранение симптомов диспепсии, восстановление основных функций и внешнесекре-торной недостаточности ПЖ [46, 51, 202, 266].

В связи с этим, под термином «выздоровление» при ХП подразумевают понятие «качество жизни», которое необходимо изучать с позиций совокупности параметров, отражающих изменения течения жизни пациентов с оценкой физического состояния, психологического благополучия, социальных отношений и функциональных способностей в период развития заболевания и его лечения. Все это необходимо для прогнозирования течения послеоперационного периода и снижения риска трансформации в онкологическую патологию ПЖ [34, 193, 202, 246].

Цель исследования: установить на экспериментальной модели первичного хронического панкреатита механизмы развития патологического процесса в поджелудочной железе и, с учетом полученных данных, разработать схему диагностики и лечения больных с применением современных стандартов консервативных, миниинвазивных и хирургических методов.

Задачи исследования:

1. Оценить при экспериментальном дибутилтиндихлоридинду-цированном хроническом панкреатите у крыс активность процессов свобод-норадикального окисления в крови, тканях поджелудочной железы и печени.

2. Установить в экспериментах на животных эффективность применения антиоксидантов и антигипоксанта в коррекции проявлений оксидативно-го стресса, сопровождающего первичный хронический панкреатит.

3. Определить диагностическую ценность клинических и лабораторных тестов для выявления заболевания, провести изучение показателей внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

4. Оценить интенсивность оксидативного стресса в процессе развития первичного хронического панкреатита у больных в предоперационном периоде, а также определить эффективность антиоксиданта, антигипоксанта и иммуномодулятора (эмоксипин, перфторан, Т-активин) для защиты поджелудочной железы на различных этапах её хирургического лечения с лабораторным мониторингом процессов свободнорадикального окисления и иммунного статуса.

5. Уточнить факторы, определяющие показания к хирургическому и консервативному лечению больных первичным хроническим панкреатитом. Определить характер оптимальных оперативных вмешательств с учетом клинической картины и функциональных изменений поджелудочной железы и печени.

6. Оптимизировать тактику хирургического лечения больных с преимущественным поражением головки поджелудочной железы и протоковой гипертензией и консервативную терапию в послеоперационном периоде.

7. Провести сравнительную оценку качества жизни больных первичным хроническим панкреатитом с различными видами оперативного вмешательства в отдаленные сроки после операции.

Научная новина исследования

Модифицирована модель экспериментального дибутилтиндихлорид-индуцированного (DBTC) (порошкообразная форма препарата растворена в 96% этиловом спирте) ХП у крыс, позволяющая расширить возможности клинических, биохимических и морфологических исследований ПЖ и печени.

Впервые в эксперименте на животных изучено в сравнительном аспекте влияние различных АО - тирилазада мезилата (Upiohn s.a. Puurs Beigium) -фридокса (Ф), эмоксипина (Э) и перфторуглеродистого соединения оксиге-нированного перфторана (ПФ), липосом в отдельности и в комбинации, на выраженность ОС при ПХП. Проведена оценка эффективности используемых препаратов по динамике маркеров ПОЛ и АОЗ в крови и тканях, морфологических изменений в ПЖ и печени. Показано в эксперименте, что угнетение АОЗ ведет к активации процессов ПОЛ клеточных мембран, что обуславливает дистрофические и фиброзные изменения в паренхиме ПЖ при ПХП.

Разработаны схемы обследования больных с подозрением на ПХП в специализированном отделении с использованием неинвазивных методик, в частности, беззондовых методов исследования внешнесекреторной функции ПЖ, позволяющих распознать формы и стадии заболевания, подлежащие хирургическому, консервативному и комплексному лечению.

Показана эффективность применения АО в сочетании с оксигениро-ванным перфтораном для профилактики микроциркуляторных повреждений ПЖ, установлены оптимальные сроки, дозы и способы введения препаратов. Патогенетически обоснована эффективность использования в комплексном лечении антиоксидантов (фридокса и эмоксипина) путем их внутривенного и эндолимфатического введения.

Впервые на этапе до- и послеоперационного лечения пациентов с ПХП во время его обострения применен способ лечения, позволяющий вводить препараты октреотид, сульперазон и Т-активин одновременно в два лимфатических сосуда с помощью устройства для эндолимфатического лечения (Патент РФ № 2240148 от 20.11.2004 г. и Патент РФ № 2178715 от 27.01.2002 г.)

Разработаны и обоснованы общие подходы в лечении больных с ПХП, включающие сочетанное использование медикаментозных средств и хирургического вмешательства. Впервые применяли методику извлечения камней из нерассечённой части ПЖ с использованием ультразвукового исследования (УЗИ) и электронно-оптического преобразователя (ЭОП), а также введение во время операции в главный панкреатический проток (ГПП) ПЖ перфтора-на.

Впервые установлено на основании опросников «MOS SF-36» и GSRS что через 1-3 года после хирургического вмешательства сохраняется преимущество дренирующих операций над резекционными видами вмешательства у больных первичным хроническим панкреатитом.

Практическая значимость настоящего исследования

Разработаны эффективные методы консервативной терапии ПХП с применением новых способов введения лекарственных препаратов, позволяющие повысить эффективность профилактики послеоперационных осложнений, а патогенетически обоснованная предоперационная подготовка больным обеспечивает снижение частоты неблагоприятных исходов оперативных вмешательств.

Показано, что для эффективной диагностики ПХП, успешного решения тактических задач, диагностический комплекс, состоящий из УЗИ, мульти-спиральной компьютерной томографии с болюсным контрастированием (МСКТ), фиброэзофагогастродуоденоскопии, ретроградной панкреатохолан-гиографии (РХПГ) следует дополнить дооперационной цисто- и вирсунго-графией, тонкоигольной биопсией ПЖ под контролем УЗИ до- и во время оперативного вмешательства, а также определением в сыворотке крови опухолевого маркера СА 19-9 с целью проведения дифференциальной диагностики ПХП и рака ПЖ.

Показано, что после резекционных способов оперативного лечения при ПХП имеется ухудшение функционального состояния ПЖ и это является основанием для проведения органосохраняющих операций.

Оптимизированная антиоксидантная и эндолимфатическая терапия, усовершенствованная литоэкстракция из не рассеченной части ГПП повышают эффективность комплексной терапии, улучшают результаты лечения больных в послеоперационном периоде путем снижения осложнений, летальности и уменьшения количества рецидивов заболевания.

При изучении качества жизни установлено преимущество дренирующих методов оперативного лечения над резекционными видами вмешательств у больных ПХП.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Показано в экспериментах на животных, что оксидативный стресс является важным звеном патогенеза при ПХП. Активация процессов ПОЛ участвует в формировании и прогрессировании заболевания.

2. Применение в эксперименте на животных антиоксидантов фридокса, эмоксипина и оксигенированного перфторана и их липосомальных форм приводит к ииактивироваиию процессов СРО и снижению уровня его негативного воздействия на ткани ПЖ и печени при ПХП.

3. Включение в комплекс лечебных мероприятий у больных с первичным хроническим кальцифицирующим панкреатитом АО эмоксипина и ан-тигипоксанта оксигенированного перфторана приводит к коррекции оксида-тивных нарушений, обусловленных развитием этого заболевания, и обеспечивает защиту мембранных структур ацинарного аппарата ПЖ.

4. Применение разработанной технологии литоэкстракции из не рассеченной части ГПП в головчатой части ПЖ при оперативном вмешательстве оптимизирует тактику лечения, расширяет возможности выбора способа вмешательства у больных с протоковой гипертензией. Включение в комплекс лечебных мероприятий прямой эндолимфатической терапии в послеоперационном периоде снижает процент ранних послеоперационных осложнений.

5. В первые три года после дренирующих операций отмечается более высокое качество жизни пациентов по сравнению с резекционными способами лечения, которые нивелируется к 3,1-5 годам послеоперационного периода.

Апробация материалов диссертации

Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции, посвящ. 10-летию основания научно-производственной фирмы «Перфторан» (Санкт-Петербург, 2001), X Юбилейной международной конференции хирургов-гепатологов (Москва, 2003), IV Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической иммунологии» (Кемерово, 2004), XI Международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ (Омск, 2004), XII Международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ (Ташкент, 2005), Межрегиональной юбилейной конференции, посвящ. 50-летию Кемеровской государственной медицинской академии (Кемерово, 2005), Международной выставке "Новые инновационные технологии в медицине (Кемерово, 2005), XII Международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ (Алматы, 2006), XV Международном Конгрессе хирургов-гепатологов России и стран СНГ (Казань, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, из них 9 в изданиях, рекомендованных ВАК, одна монография «Первичный хронический панкреатит». Патентов РФ на изобретение - 8.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 270 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», главы «Результаты собственных исследований и их обсуждение», а также заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, иллюстрирована 48 таблицами, 50 рисунками. Библиографический указатель включает 442 источника, из них 254 -отечественных авторов.

223 ВЫВОДЫ

1. При экспериментальном первичном хроническом панкреатите происходит активация свободно-радикального окисления в сыворотке и эритроцитах крови, в тканях печени и поджелудочной железы, которые более выражены в печени, вторично вовлеченной в патологический процесс, по сравнению с ПЖ, структурно-функциональные нарушения в которой, являются первичными. Морфологические изменения характеризуются дисциркуля-торными, дистрофическими и воспалительными процессами.

2. Коррекция процессов метаболизма и липопероксидации с помощью оксигенированного перфторана или липосом в комбинации с антиоксидант-ными препаратами с умеренным ингибирующим действием (фридокс, эмок-сипин) сопровождается структурной стабилизацией поджелудочной железы и печени.

3. Диагностическая ценность клинических симптомов у пациентов с первичным хроническим панкреатитом зависит от локализации процесса. Болевой симптом является основным в проявлении заболевания, наблюдается у 73,3% больных с поражением головки-тела поджелудочной железы и сопровождается внешнесекреторной недостаточностью, потерей массы тела, что характеризуется выраженностью фиброзно-дистрофических процессов ткани в этом сегменте органа и наличием конкрементов в главном панкреатическом протоке.

Увеличение дебита а-амилазы мочи, уменьшение соотношения клиренсов а-амилазы и креатинина, превышение показателей "прозеринового провокационного уротеста", гипераминоацидурия (проба Ласуса) объективно отражают как начальные изменения функциональных нарушений в поджелудочной железе, так и наличие грубых нарушений внешней секреции и воспалительно-дегенеративных процессов.

4. Интенсивность оксидативного стресса у больных в процессе развития первичного хронического панкреатита в предоперационном периоде характеризуется выраженным угнетением эндогенной антиоксидантной системы (ферментативного и неферментативного звеньев).

Преобладание продуктов липопероксидации сопровождается нарушением активности ферментативного звена - супероксиддисмутазы и каталазы и антиоксидантной активности плазмы крови, оценивается как отрицательный фактор, сопряженный с уменьшением антиоксидантного потенциала, и зависит от тяжести патологического процесса.

Использование антиоксиданта эмоксипина и антигипоксанта оксигени-рованного перфторана, иммуномодулятора Т-активина уменьшает степень оксидативных нарушений и способствует защите поджелудочной железы на этапах хирургического лечения.

5. Хирургическая тактика и оптимальная консервативная терапия определяется степенью тяжести внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

Характер оперативных вмешательств зависит от особенностей течения процесса в поджелудочной железе, т. е. выраженности фиброзно-дегенеративных изменений и степени протоковой гипертензии. Выбор метода хирургического лечения связан с локализацией, протяжённостью поражения вирсунгова протока при протоковой гипертензии и выраженности изменений паренхимы. Больным с протоковой гипертензией показаны дренирующие вмешательства, с воспалительными изменениями - резекционные оперативные пособия.

6. При наличии панкреатической гипертензии и камней в головчатой части ПЖ целесообразно использовать оптимизированную тактику удаления конкремента с одновременным применением интраоперационного ультразвукового исследования, специальных приемов и инструментов, вирсунго-графии с электронно-оптическим преобразователем для качественной ликвидации литиаза, а также проведение внутреннего дренирования при ди-латациеи вирсунгова протока свыше 5-6 мм. Разработанные оперативные приемы расширяют возможности выбора способа вмешательства, предупреждая в раннем послеоперационном периоде нарушение проходимости вирсунгова протока.

7. Выявление нарушений функционального состояния поджелудочной железы нуждается в проведении консервативной терапии в послеоперационном периоде, направленной на сбалансированное назначение панкреатических ферментов у больных с фиброзными процессами без протоковой гипертензии, антиоксидантных средств и препарата с газотранспортной функцией. Предложенные технические и медикаментозные нововведения снизили число послеоперационных осложнений с 30,2% до 10,6%.

8. Полученные результаты свидетельствуют о статистически значимом более высоком качестве жизни у здоровых лиц по сравнению с больными, которым выполнены операции внутреннего дренирования протоковой системы поджелудочной железы и желчных путей, а также ее резекции. Особенно по таким показателям, как физическая активность, роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности и болевой синдром.

Установлено преимущество дренирующих методов оперативного лечения над резекционными видами по большинству показателей здоровья через 1-3 года после хирургического вмешательства, что свидетельствует о более высокой субъективной оценке этой категории больных своего жизненного тонуса и настроения. Не сохраняются статистически значимые различия через 3,1-5 лет у пациентов, подвергшихся операции внутреннего дренирования, между параметрами здоровья в сравнении с группой больных, подвергшихся резекции поджелудочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При ПХП необходимо проведение эффективной метаболической терапии оксидативных нарушений, обусловленных развитием заболевания, с применением антиоксидантных (фридокс и эмоксипин) препаратов и оксиге-нированного перфторана для снижения выраженности негативных эффектов оксидативного стресса как в до-, так и в послеоперационном периоде.

2. Всем больным ПХП, имеющим органические изменения ПЖ показано исследование маркёров внешнесекреторной функции в обязательном порядке: базальный дебит а-амилазы, коэффициенты индукции эндогенного панкреозимина, соотношения клиренсов а-амилазы и креатинина, «прозериновый провокационный уротест» и пробу Ласуса.

3. При наличии панкреатической гипертензии и камней в головчатой части ПЖ целесообразно удаление камня с применением интраоперационного УЗИ, электронно-оптического преобразователя для качественной ликвидации литиаза и проведение внутреннего дренирования панкреатической системы при дилатации вирсунгова протока.

4. Больным ПХП с протоковой гипертензией необходимо включение в комплекс консервативной терапии в послеоперационном периоде прямой эндолимфатической терапии, с введением соматотропного гормона сандостатина, антибиотика сульперазона, а также иммуномодулятора Т-активина с целью профилактики осложнений и необходимости проведения повторных операций.