Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Механизмы противоинфекционной защиты кожи у больных раком молочной железы в условиях противоопухолевой химиотерапии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Механизмы противоинфекционной защиты кожи у больных раком молочной железы в условиях противоопухолевой химиотерапии
На правахрукописи
ЖДАНОВА ОКСАНА СЕРГЕЕВНА
МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ КОЖИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В УСЛОВИЯХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
14.00.16 - патологическая физиология 14.00.14 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Томск - 2005
Работа выполнена на кафедре микробиологии и вирусологии ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета и в ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
Красноженов Евгений Павлович Гольдберг Виктор Евгеньевич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук доктор биологических наук
Шерстобоев Евгений Юрьевич Уразова Людмила Николаевна
Ведущая организация: ГОУ ВПО Новосибирская государственная медицинская академия
Защита состоится «_»_2005 г. в_час.
на заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при ГУ Научно-исследовательском институте фармакологии ТНЦ СО РАМН (634028, г.Томск, пр. Ленина, 3). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН.
Автореферат разослан « 22 » февраля 2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук Амосова Е.Н.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место. Противоопухолевая химиотерапия, несомненно, является эффективным способом лечения данной патологии. Однако применение этого вида терапии часто ограничено токсичностью противоопухолевых препаратов. В результате миелодепрессивного влияния цитостатиков развивается нейтропения. Это одно из наиболее тяжелых осложнений противоопухолевой химиотерапии, так как именно с нейтропенией связывают риск развития инфекционных процессов, осложняющих течение основного заболевания и усугубляющих состояние пациентов.
В онкологической клинике серьезную угрозу для больных представляют бактериальные и грибковые инфекции, являющиеся причиной повышения смертности в условиях химиотерапии и послеоперационном периоде. Часто в качестве возбудителя таких инфекций выступают представители эндогенной микрофлоры пищеварительного тракта и кожи (Дронова О.М., Смолянская А.З., 1994; Дмитриева Н.В. и соавт., 1999; Смолянская А.З. и соавт. 1999; Сакаева Д.Д., 2003).
Микробная экология человека в последние годы служит объектом пристального внимания в связи с тем, что дисбаланс нормальной микрофлоры нередко сопровождается неблагоприятными клиническими последствиями. И если микрофлора желудочно-кишечного тракта изучена достаточно глубоко, то исследованиям аутохтонной микрофлоры кожи, как специального органа, уделяется недостаточное внимание.
Продолжительное применение антибиотиков, иммунодепрессивное влияние опухоли, использование цитостатических препаратов ведет к снижению активности клеточных и гуморальных факторов неспецифической резистентности организма, оказывает влияние на функцию отдельных органов и систем (Кашкин К.П., Караева З.О., 1984). Такое состояние способствует активации условно-патогенной флоры. Ее массивное внедрение может преодолеть компенсаторные возможности экосистемы (Лапчинская А.В. и соавт., 1987) и привести к ослаблению защитных механизмов организма, снижению колонизационной резистентности, транслокации болезнетворных бактерий и развитию дополнительных очагов эндо- и экзогенной инфекции, неспецифической бактериемии и сепсиса (Бондаренко В.М. и соавт., 1998, Шендеров Б.А., 1998), что в значительной мере усугубляет состояние больных.
Вышеуказанное определяет ' актуальность 'и перспективность темы исследования в теоретическом и практическом аспектах.
Цель исследования. Изучить механизмы противоинфекционной защиты кожи у больных раком молочной железы в условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии.
Задачи исследования:
1. Провести количественную и качественную оценку состояния микрофлоры кожи первичных больных раком молочной железы.
2. Провести количественную и качественную оценку состояния микрофлоры кожи у больных раком молочной железы в динамике противоопухолевой химиотерапии.
3. Изучить морфо-функциональное состояние дермальных базофилов у больных раком молочной железы в условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии.
4. Сопоставить изменения в микробном статусе больных раком молочной железы с данными общеклинического исследования периферической крови.
Научная новизна и практическая значимость. Впервые исследован один из главных компонентов пускового механизма инфекционных осложнений у онкологических больных в условиях противоопухолевой химиотерапии - нормальная микрофлора кожи, отражающая состояние колонизационной резистентности организма. Показано, что в микробиоценозе больных раком молочной железы увеличивается общая микробная обсемененность кожи, снижается количество резидентных микроорганизмов и повышается содержание условно-патогенных микроорганизмов. Интродукция условно-патогенной микрофлоры, прежде всего, отмечена над опухолевым очагом. Вместе с тем, изучено состояние местных противоинфекционных факторов кожи.
Установлен характер изменений качественного и количественного состава микрофлоры и факторов неспецифической резистентности различных биотопов кожи в условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии.
Комплексный подход к изучению проблемы позволил выявить увеличение количества сосудов и общего клеточного состава кожи, повышение секреторной активности и напряженности генеза дермальных базофилов.
Для выявления дисбактериоза кожи предложены индексы взаимоотношения клеточных элементов крови.
Полученные данные позволяют рекомендовать биокоррекцию в терапии и профилактике инфекционных осложнений у больных раком молочной железы в условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 3-м конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002), научно-практической конференции, посвященной 40-летию ЦНИЛ СГМУ (Томск, 2002), межрегиональной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР СП. Карпова (Томск, 2003), научной конференции «Актуальные проблемы фармакологии», посвященной 20-летию ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2004), на заседании научного коллектива кафедры микробиологии и вирусологии СибГМУ (Томск, 2003-2004)
Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 9 работ, одна из них - в центральной печати.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, выводов и списка использованной литературы, включающего 174 источника, из которых 132 отечественных и 42 иностранных. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 14 таблицами
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось на базе кафедры микробиологии и вирусологии Сибирского государственного медицинского университета, отделения химиотерапии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН и «Клиники пластической и конструктивной хирургии», г. Томска.
Обследовали 48 женщин в возрасте 47-59 лет. В группы больных включены 23 женщины с морфологически подтвержденным диагнозом рак молочной железы III-ГУ стадии, находившиеся на обследовании и лечении в отделении химиотерапии и не получавшие ранее специальной терапии. Группу сравнения составили 19 здоровых женщин и 6 женщин, находившихся в «Клинике пластической и конструктивной хирургии» по поводу редукционной маммопластики.
Все больные получали курсовую противоопухолевую химиотерапию по схеме САБ, которая включала введение адриабластина по 30 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, 5-фторурацила по 500 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, циклофосфана по 400 мг/м2 внутривенно через день. Длительность курса составляла 14 дней, интервал между курсами - 2 недели. Программа лечения предусматривала проведение трех курсов
химиотерапии. После химиотерапии 10 женщин оперировались по поводу резекция пораженной молочной железы.
Материалом для исследования явилась микрофлора кожи предплечья и молочных желез, периферическая кровь, фрагменты кожи, взятые во время операции из области хирургического разреза.
Микрофлору кожи изучали методом бактериальных отпечатков по Н.Н. Клемпарской (1966) с использованием стерильных пластиковых микрочашек площадью 10 см2 и наборов стандартных питательных сред: кровяной, желточно-солевой агары, среды Эндо и Сабуро. Дифференцировку микроорганизмов проводили до родов по морфологическим, тинкториальным и биохимическим свойствам.
При изучении биологических свойств стафилококков, выделенных с кожного покрова, определяли гемолитическую активность, плазмокоагулазу, лецитиназу. Определение плазмокоагулазы проводили с плазмой кролика по общепринятой методике. Лецитиназу изучали на желточно-солевом агаре по общеприняой методике. Гемолитическую активность исследовали путем высева односуточной культуры на агар с 5% дефибринированной кровью. Индентифицировали микроорганизмы согласно методическим рекомендациям МЗ СССР (Приказ №535,1985).
Определение общей микробной обсемененности кожи различных биотопов проводили методом смывов.
Определение кислотности кожи проводили с помощью рН-метра 673М на предплечье и молочных железах. Перед измерением водородного показателя поверхность кожи смачивали физраствором.
Оценку бактерицидной активности кожи (БАК) проводили по методу НН. Клемпарской и ГА. Шальновой в модификации В.М. Шубика (1979) путем расчета индекса бактерицидности (ИБ), отражающего степень элиминации суточной культуры E.coh при экспозиции ее на коже в течение 10 мин.
Определение чувствительности тестовых культур к химиопрепаратам проводили по аналогии определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом серийных разведений (Биргер М О., 1982).
В качестве тестовых культур были взяты микроорганизмы, которые являются представителями дермальной микрофлоры. Были использованы следующие культуры: S.aureus P209, полученный из музея кафедры микробиологи и вирусологии СибГМУ, куда он поступила из ГИСК им. Тарасевича, г. Москва, обладает всеми типичными для данного микроорганизма свойствами. S.albus и M.Iysodeicticus, полученные из музея кафедры микробиологи и вирусологии СибГМУ и обладающие всеми типичными свойствами для данных микроорганизмов.
Чувствительность определяли к химиопрепаратам, используемым в химиотерапии по схеме CAF: циклофосфану, адриабластину, 5-фторурацилу.
Гистологическую обработку биоптатов дермальной ткани, полученной во время операции, проводили по стандартной методике. От каждого объекта получали два образца, один из которых окрашивали 0,1% раствором толуидинового синего, а другой - гематоксилин-эозином. В срезах, окрашенных толуидиновым синим, подсчитывали общее число ТБ (тканевых базофилов). Выделяли молодые незрелые клетки, зрелые формы, дегранулирующие и полностью дегранулированные формы (Мелешина О.Б., 1975). Вычисляли индекс активности ТБ и индекс созревания. В срезах,
окрашенных гематоксилин-эозином, подсчитывали количество макрофагов, лимфоцитов и общее число клеточных элементов, а также число сосудов. Изучение показателей периферической крови (содержание гемоглобина, лейкоцитов, и лейкоцитарная формула, СОЭ) проводили стандартными гематологическими методами (Меньшиков В.В., 1987).
Математическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программ «Statistica for Windows 6.0».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При исследовании микрофлоры кожи предплечья группы больных РМЖ до начала лечения нами был выявлен дисбаланс в составе микробиоценоза. Так, количество стафилококков было снижено на 30%, микрококков увеличено в два раза, чаще высевались дифтероиды и спороносная палочка. При этом выявлялись микроорганизмы с признаками гемолитической активности, доля их достигала 20% от всех высеваемых в этом биотопе микроорганизмов.
Нами были выявлены также качественные изменения в микробиоценозе кожи молочных желез женщин, больных РМЖ. Спектр высеваемых микроорганизмов был несколько увеличен за счет актиномицетов. Изменилось процентное соотношение различных микроорганизмов. Кроме того, у женщин с РМЖ качественный состав микрофлоры пораженной и непораженной молочных желез значительно отличался. В микробиоценозе кожи непораженной молочной железы доминирующее положение занимали стафилококки и микрококки, в то время как над очагом поражения преобладали стафилококки. При этом на коже пораженной молочной железы высевалось большее число микроорганизмов с признаками вирулентности.
Изменение процентного соотношения высеваемых микроорганизмов у больных РМЖ может возникать вследствие снижения реактивности при опухолевом процессе
(Кочеткова ВА., Голубева И.М. 1975), а также антибиотикотерапии. Использование антибиотиков приводит к избирательному подавлению одних видов кожного биоценоза и стимуляции других. Так, например, при применении деметилхлортетрациклина преобладание на коже дифтероидов сменяется преобладанием антибиотикорезистентных коагулазоотрицательных штаммов кокков (Климнюк СИ., 1991).
Появление в кожном биоценозе микроорганизмов с гемолитической активностью, по всей вероятности, связано с частым и массивным применением антибактериальной терапии у больных с опухолевыми процессами. Это неизбежно влечет за собой снижение числа представителей аутохтонной флоры, а также появление нехарактерных для неё микроорганизмов и антибиотикорезистентных штаммов, что, в конечном счете, приводит к активации условно-патогенной флоры (Кашкин К.П., Караева З.О., 1984; Не^ез Э., 1986; Мельникова В.М., 1997).
Изучение количественного состава микрофлоры кожи показало, что различные биотопы больных РМЖ отличались повышенной микробной обсемененностью. На коже пораженной молочной железы определялось в три раза больше микроорганизмов, чем у женщин группы сравнения, и почти в два раза больше, чем на коже непораженной молочной железы.
Повышение микробной обсемененности кожи и появление штаммов с признаками вирулентности у больных РМЖ, видимо, связано с развитием опухолевого процесса, который сопровождается как снижением общей реактивности организма, так и угнетением клеточного звена иммунитета (Васильев Н.В. и соавт., 1986; Балдусва ИА. Семиглазов В.Ф., 1996; Стахеева М.Н. и соавт., 2001; Бохман ЯЗ., 2002; Барышников А.Ю., 2003). Нарушения в системе иммунитета регистрируются уже на начальных стадиях злокачественных опухолей молочной железы и нарастают по мере прогрессирования (Гриневич ЮА., 1982; Джагинян А.И. и соавт., 1984). Показано, что именно угнетение клеточного иммунитета приводит к колонизации кожи патогенными штаммами микроорганизмов (Калюжная Л.Д., 1999). Учитывая, что кожа является активным элементом иммунной системы (Эдельсон Р.Л., Финк Д.М., 1985; Скрипкин Ю.К. Лезвииская Е.М., 1989), становится понятной реакция аутофлоры на опухолевый процесс.
Различная степень обсемененности кожи предплечья и молочных желез у женщин группы сравнения, а также больных РМЖ, объясняется экологическими особенностями этих биотопов. В пользу указанного положения говорят незначительные колебания данного показателя на коже правой и левой молочных желез у женщин группы сравнения.
В нашем исследовании проанализированы два биотопа с идентичными экологическими условиями, что позволило установить факт наибольшей микробной обсемененности над очагом опухоли. Это явление может объясняться большей выраженностью депрессивного влияния опухоли на кожу, как на компонент иммунной системы, вследствие близкого расположения.
Исследование кислотности кожи в различных биотопах показало, что у женщин группы сравнения рН кожи предплечья отличался более высоким значением, чем рН кожи молочной железы. На разных участках кожи уровень кислотности может носить статистически достоверные различия (Нобл У., 1986), что объясняется морфологическими и гистологическими особенностями того или иного участка (наличие апокриновых и мерокриновых желез, наличие в биотопе складок и т.д.). Незначительное число работ по изучению кислотности кожи в различных биотопах указывает на повышение уровня рН в местах, где наблюдается повышенная секреция пота или его застой. Что касается величины рН кожи молочных желез, то мы не нашли каких-либо сведений на этот счет. Наши исследования показали более низкое значение рН кожи молочных желез, что может быть обусловлено повышенной микробной обсемененностью этого биотопа, так как кислотность кожи поддерживается и за счет микроорганизмов, которые в процессе метаболизма выделяют кислые продукты (Игнатова О.В. и соавт., 1989). При исследовании кожи правой и левой молочных желез различия не установлены.
У женщин, больных РМЖ, до начала лечения нами выявлено достоверное повышение уровня рН как на коже предплечья, так и на коже молочных желез в среднем на 0,45 ед, при этом величина рН кожи правой и левой молочных желез значимо не отличалась. Результаты некоторых исследований показывают, что кислотность кожного покрова изменяется при воспалительных заболеваниях кожи, сопровождающихся серозной экссудацией. При этом происходит повышение рН вплоть до нейтральных значений, но чаще при патологических состояниях изменения кислотности не регистрируются (Нобл У., 1986; Ходкевич Л.В. и соавт., 2002).
Обсуждая вопрос об изменении рН кожи у больных РМЖ, следует отметить, что в литературе такие данные отсутствуют. Известно, что кислая реакция кожи в организме здорового человека обусловлена в основном молочной кислотой, а также глутаминовой, аспарагиновой кислотами, находящимися в поте и эпидермальной ткани. Амфотерные аминокислоты, имеющиеся в поте, и свободные аминокислоты также играют определенную роль. Рост опухоли сопровождается активным синтезом белков. Оп>холевые клетки извлекают необходимые аминокислоты из крови, ограничивая нормальное течение синтеза белка в здоровых клетках (Бышевский А Ш.,
Терсенов ОА., 1994). Можно предположить, что повышение рН кожи у больных РМЖ до начала лечения, отмечаемое во всех биотопах, связано с развивающимся опухолевым процессом.
Комплексное изучение факторов противоинфекционной защиты кожи предполагало изучение бактерицидной активности кожи. Имеется тесная связь этого показателя с общим состоянием организма (Малышев Ф.С., 1975; Завьялов А.П., 1976). В результате исследования нами было обнаружено, что индекс бактерицидной активности кожи у женщин, больных РМЖ, до начала курсовой противоопухолевой химиотерапии был снижен на 27%. Вероятно, увеличение микробной обсемененности кожи, изменение качественного состава нормальной микрофлоры и повышение рН кожи у больных РМЖ на фоне опухолевого процесса приводит к снижению индекса БАК.
После первого курса химиотерапии исследование качественного состава микрофлоры у больных РМЖ показало, что разнообразие видов сократилось за счет грибов и спороносной палочки. Множественность ассоциаций выделяемых микроорганизмов существенно не изменилась. Однако профиль высеваемой аутофлоры кожи был несколько иным, чем у женщин с РМЖ до начала лечения. Чаще высевались стафилококки. Во всех биотопах реже выделялись микрококки. Количество дифтероидов снизилось на коже предплечья и увеличился процент гемолитических штаммов. На коже молочных желез содержание дифтероидов почти не изменилось. Процент гемолитических штаммов увеличился во всех биотопах, а на коже пораженной молочной железы такие штаммы составляли половину от выделяемых микроорганизмов. При этом отмечалось достоверное увеличение зоны гемолиза. Отмечалась тенденция к снижению общего микробного числа кожи больных РМЖ во всеч исследуемых биотопах. Обращало внимание, что набольшая микробная обсемененность определялась на коже пораженной молочной железы. Кислотность кожи не изменялась. Отмечалось увеличение бактерицидной активности кожи на 18% (рис.1).
После второго курса противоопухолевой химиотерапии доминирующее положение в микробиоценозе занимали стафилококки, они составляли 85-88% от всех высеваемых микроорганизмов. Микрококки составляли 12-15%, другие микроорганизмы не высевались. При этом микрококки высевались только в монокультуре. Доля гемолитических штаммов возросла и составляла уже 50% для кожи предплечья и непораженной молочной железы, над очагом поражения эта величина составляла 61%. У двух пациенток высевался золотистый стафилококк.
Рис. 1. Обсемененность кожи различных биотопов и индекс БАК у больных РМЖ в условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии (* - уровень достоверности между группой больных до лечения и группами больных в условиях химиотерапии при р< 0,05)
Общее микробное число кожи при этом несколько снижалось, но достоверные изменения были характерны для кожи пораженной молочной железы. Кислотность по-прежнему оставалась на том же уровне. Почти не изменился индекс бактерицидности (рис.1).
После третьего курса противоопухолевой химиотерапии качественный состав микрофлоры кожи практически не изменился. Основными ее представителями были стафилококки, их доля в микробиоценозе составляла 85-89%, и микрококки - 11-15%.
Незначительно увеличилось число гемолитических штаммов. Микробная обсемененность значительно не изменялась. На том же уровне оставалась кислотность и бактерицидная активность (рис.1).
Таким образом, что у больных РМЖ еще до проведения курсовой химиотерапии выявляются дефекты в противоинфекционной защите кожи. Они выражаются в изменении качественного и количественного состава микробиоценоза: появлении условно-патогенных микроорганизмов, повышенной микробной обсемененности кожных биотопов, повышении рН кожи, снижении индекса бактерицидности. В условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии у больных РМЖ нарастают признаки дисбактериоза кожи, что выражается в изменении профиля высеваемых микроорганизмов и увеличении числа условно-патогенных микроорганизмов. Наиболее выраженные изменения регистрируются после второго курса химиотерапии. При этом общая микробная обсемененность во всех биотопах снижается, однако из-за большого разброса данных эти изменения оказались недостоверными. На этом фоне несколько увеличивается бактерицидная активность кожи.
Известно, что состояние дисбактериоза обусловлено снижением колонизационной резистентности, оно сопровождается повышенной микробной обсемененностью и снижением индекса бактерицидности. Результаты, полученные в ходе исследования, свидетельствовали об обратном. Все это требовало логического объяснения. Поэтому нами было проведено дополнительное исследование -определение чувствительности тестовых культур (S.aureus, S.albus, M.lysodeicticus) к химиопрепаратам, используемым в режиме CAF: циклофосфану, адриабластину и 5-фторурацилу. Оказалось, что наибольшим угнетающим действием на тестовые культуры обладал адриабластин. Наиболее чувствительны к нему были авирулентные микроорганизмы S.albus, M.lysodeicticus.
Полученные результаты позволяют предположить, что изменения качественного состава дермальной микрофлоры у больных РМЖ в условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии связаны с применением противоопухолевого антибиотика антрациклинового ряда - адриабластина. Чувствительность кожной
микрофлоры к нему может объясняться механизмом действия данного препарата, основной эффект которого заключается в подавлении синтеза нуклеиновых кислот (Гершанович М.Л., 1982). Показано, что другой антибиотик этой группы - рубомицин, сходный по структуре и механизму действия, подавлял синтез ДНК в бактериальных клетках (Гольдберг Е.Д., Новицкий В.В., 1986). Адриабластин может оказывать как прямое бактерицидное действие на аутофлору кожи, так опосредованное. Несомненным остается факт влияния адриабластина на микрофлору кожи, поскольку замещение дифтероидной флоры на кокковую является показателем того, что препарат достигает поверхности кожи (Климнюк С.И., 1991).
Снижение общего микробного числа кожи, видимо, также связано с высокой чувствительностью представителей дермальной микрофлоры к адриабластину. Показано, что даже перорально назначаемые антибиотики приводят к снижению численности микробов, обитающих на коже. Некоторое увеличение БАК в условиях химиотерапии является лишь следствием применения цитостатиков.
Рис. 2. Морфо-функциональное состояние дермальных базофилов кожи у больных РМЖ в условиях противоопухолевой химиотерапии (* - достоверность при Р< 0,05)
В результате исследования тканевых базофилов нами было обнаружено, что у больных РМЖ в условиях противоопухолевой химиотерапии достоверно увеличивается общее число дермальных базофилов в 1,2 раза (рис.2). Количество клеток увеличивается преимущественно за счет дегранулирующих форм. Увеличение числа ТБ
может быть вызвано интенсивным компенсирующим генезом на фоне опухолевого процесса, а также действием цитостатиков. В работе Е.П. Красноженова (1996) показано, что введение цитостатиков активирует генез ТБ, вызывает стимуляцию их секреторной активности. Вероятно, увеличение числа дегранулирующих форм дермальных базофилов у больных РМЖ в условиях противоопухолевой химиотерапии связано с применением цитостатиков. ИА и ИС отражают функциональную активность и интенсивность генеза ТБ. В ходе анализа полученных результатов нами не выявлено достоверных различий индекса созревания и индекса активности дермальных базофилов у женщин группы сравнения и больных РМЖ, что видимо, связано с одновременным увеличением числа дегранулирующих и молодых форм дермальных базофилов при раке молочной железы.
При гистологическом исследовании кожи было обнаружено увеличение общего количества клеточных элементов и сосудов в дерме у больных РМЖ на 50% (рис.3), что вместе с тучноклеточной реакцией указывает на функциональную напряженность кожи и развитие компенсаторной реакции, в ответ на снижение эффективности противоинфекционной защиты.
Клеточные элементы Сосуды
В Группа сравнения . ■ Больные РМЖ
Рис. 3. Количество клеточных элементов и сосудов в коже (на 1 кв.мм ткани) у больных РМЖ относительно группы сравнения (* - достоверность при Р< 0,05)
Известно, что выраженные формы дисбактериоза сопровождаются неспецифической бактериемией (Гольдберг В.Е. и соавт, 1992; Морозов В.Т., 1996; Julander J, 1984). Наличие бактериемии усугубляет течение основного заболевания и увеличивает риск летальности (Мельникова В.М. и соавт., 1997). Ряд авторов оценивают выраженную форму дисбактериоза как наличие инфекционного процесса (Смолянская А.З., 1987). Об этом может свидетельствовать изменение состава периферической крови (Новицкий ВВ. и соавт., 1997). В настоящее время обосновывается возможность оценки дисбактериоза, сопровождающегося бактериемией, с использованием общего анализа крови. Метод предусматривает вычисление условных коэффициентов показателей периферической крови, отражающих изменения микробиоценоза (Багрянцева О.В., 2002; Philip A.G S., Hewitt J.R.,1980)
Для проведения скрининговой диагностики выраженных форм дисбактериоза кожи у больных РМЖ в условиях противоопухолевой химиотерапии нами была использована методика, предложенная ОВ. Багрянцевой (2002) с использованием показателей соотношения элементов периферической крови. Определялись отношения сегментоядерных нейтрофилов к палочкоядерным, лимфоцитов к палочкоядерным нейтрофилам, моноцитов к палочкоядерным нейтрофилам, гемоглобина к СОЭ и СОЭ к моноцитам. Анализ показал, что появляющаяся лейкопения у больных РМЖ в процессе курсовой противоопухолевой химиотерапии делает невозможным использование отношений сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов к палочкоядерным нейтрофилам для выявления выраженного дисбактериоза кожи. Наиболее информативными показателями оказались значения частного гемоглобин/СОЭ и СОЭ/моноциты. В качестве скрининг-теста, позволяющего выявить выраженный дисбактериоз кожи у больных РМЖ в условиях противоопухолевой химиотерапии, нами предложены показатели отношения гемоглобин к СОЭ, СОЭ к сегментоядерным нейтрофилам (более 2) и СОЭ к лимфоцитам (более 5).
Таким образом, у больных РМЖ еще до лечения изменяется качественный и количественный состав дермальной микрофлоры, появляются условно-патогенные микроорганизмы, повышаются микробная обсемененность кожных биотопов и повышается рН кожи, снижается индекс бактерицидности. В условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии у больных РМЖ нарастают признаки дисбактериоза кожи, увеличивается число условно-патогенных микроорганизмов. При этом общая микробная обсемененность кожи во всех биотопах снижается, а бактерицидная активность кожи несколько увеличивается. На этом фоне увеличивается общее число клеточных элементов и сосудов в дерме, развивается тучноклеточная реакция.
ВЫВОДЫ
1. Для больных раком молочной железы характерно снижение эффективности факторов противоинфекционной защиты кожи: колонизационной резистентности, бактерицидной активности и рН.
2. Биоценоз кожи больных раком молочной железы отличается высокой микробной обсемененностью, появлением условно-патогенных микроорганизмов, смещением рН в щелочную сторону и угнетением бактерицидной активности.
3. В условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии у больных раком молочной железы нарастают признаки дисбиоза кожи. Механизм нарушения колонизационной резистентности связан с бактерицидной активностью адриабластина
4. В условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии у больных раком молочной железы повышается реактивность дермы, что выражается в увеличении количества сосудов и общего клеточного состава, повышении секреторной активности и напряженности генеза тканевых базофилов.
5. Изменения в составе периферической крови, выраженные в виде коэффициентов отношения гемоглобин/СОЭ, СОЭ/лимфоциты, СОЭ/сегментоядерные нейтрофилы, указывают на выраженный дисбактериоз кожи у больных раком молочной железы в условиях противоопухолевой химиотерапии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1. Изменения микрофлоры хирургических больных в послеоперационном периоде // Материалы научной конференции. Тезисы докладов Томск-2001-с. 115-117 (в соавт. с Чеботарь А.Б., Шамис М.В., Красноженовым Е.П.)
2. Реакция тучных базофилов при трансплантационной терапии сахарного диабета // Сборник статей по материалам 3-го конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке».-Томск, 16-17 мая 2002.-с. 195-196 (в соавт. с Чубик М.П., . Бочкаревой О.П).
3. Микробиоценозы онкологических больных при химиотерапевтическом методе лечения // Современные аспекты биологии и медицины. Материалы городской научно-практической конференции, посвященной 40-летию ЦНИЛ СГМУ. Сборник статей.-Томск-2002.- с. 165-167 (в соавт. с Шамис М.В., Поповой Н.О., Гольдбергом В.Е.).
4. Изменения аутофлоры при доброкачественных опухолях матки // Юбилейный сборник научных трудов, посвященных 140-летию кафедр госпитальной хирургии и терапии СГМУ, Томск - 2002. - с. 97-98 (в соавт. с Домашенко М.А., Шамис М.В., Чеботарь А.Б., Красноженовым Е.П.).
5. Морфо-функциональное состояние тучных клеток при листериозе у мышей в отдаленные сроки после введения доксорубицина // Бюллетень восточносибирского научного центра. № 4, Т.2.- 2002.-С.75-77 (в соавт. с Красноженовым Е.П., Чубик М.П., Шамис М В., Бочкаревой О.П.).
6. Микробный статус и иммунологические показатели у хирургических больных в раннем послеоперационном периоде // Межрегиональная научная конференция, посвященная 100-летию со дня рождения академика АМН СССР СП. Карпова. Тезисы докладов. - Томск, 7-10 октября, 2003.- с. 105 (в соавт. с Чеботарь А.Б., Красноженовым Е.П.).
7. О состоянии колонизационной резистентности кожи у больных раком молочной железы в условиях применения противоопухолевой химиотерапии // Межрегиональная научная конференция, посвященная 100-летию со дня рождения академика АМН СССР СП. Карпова. Тезисы докладов. - Томск, 7-10 октября, 2003.-С.32-33 (в соавт. с Серохвостовой Н.Н.).
8. Влияние противоопухолевых химиопрепаратов на микрофлору кожи больных раком молочной железы // Актуальные проблемы фармакологии. Материалы
конференции. - Томск 2004. - с. 61-62 (в соавт. с Миненко М.Н, Красноженовым Е.П., Гольдбергом В.Е.). 9. Использование кропанола для коррекции микрофлоры организма больных раком молочной железы в процессе химиотерапии // Актуальные проблемы фармакологии. Материалы конференции. - Томск 2004. - с. 93-95 (в соавт. с Миненко М.Н., Гольдбергом В.Е., Красноженовым Е.П.).
Изд. лиц. № 021253 от 31.10.97. Подписано в печать ¿2.02 . 05". Формат 60x90/16. Бумага офсет. Гарнитура Тайме, печать офсет. Уч.-изд. л. 2. Тираж 100 экз. Заказ №00
Изд-во ТГАСУ, 634003, г. Томск, пл. Соляная 2. Отпечатано с оригинал-макета в ООП ТГАСУ. 634003, г. Томск, ул. Партизанская, 15.
! /
353
Оглавление диссертации Жданова, Оксана Сергеевна :: 2005 :: Томск
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Факторы и механизмы естественной противоинфекционной защиты кожи
1.2. Влияние цитостатических препаратов на реактивность организма
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
2.1. Характеристика и объем исследуемого материала
2.2. Методы исследования
2.2.1. Методы исследования качественного и количественного состава микрофлоры кожи
2.2.2. Методы исследования кислотности кожи и индекса бактерицидной активности
2.2.3. Методы определения чувствительности тестовых культур к противоопухолевым препаратам
2.2.4. Методы исследования показателей морфо-функционального состояния тканевых базофилов, количества клеточных элементов и сосудов кожи
2.2.5. Клинико-лабораторные методы исследования
2.2.6. Статистическая обработка результатов
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Качественный состав микрофлоры кожи различных биотопов у больных раком молочной железы до начала лечения и в условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии
3.1.1. Качественный состав микрофлоры кожи предплечья
3.1.2. Качественный состав микрофлоры кожи молочных желез
3.2. Общая микробная обсемененность различных биотопов кожи у больных раком молочной железы в условиях противоопухолевой химиотерапии
3.2.1. Общая микробная обсемененность кожи предплечья
3.2.2. Общее микробное число кожи молочных желез больных раком молочной железы
3.3. Кислотность кожи различных биотопов у больных раком молочной железы в условиях противоопухолевой химиотерапии
3.4. Бактерицидная активность кожи у больных раком молочной железы в условиях противоопухолевой химиотерапии
3.5. Определение чувствительности тестовых культур (S. aureus, S.albus, M.lysodeicticus) к химиопрепаратам, используемым при курсовой противоопухолевой терапии: циклофосфану, 5-фторурацилу и адриабластину
3.6. Функциональное состояние тканевых базофилов кожи у больных раком молочной железы
3.7. Общий клеточный состав и количество сосудов кожи у больных раком молочной железы
3.8. Гемоглобин, СОЭ, общее количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула у больных раком молочной железы в условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Жданова, Оксана Сергеевна, автореферат
CMF - схема противоопухолевой химиотерапии, включающая введение циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.5
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.9
1.1. Факторы и механизмы естественной противоинфекционной защиты кожи.9
1.2. Влияние цитостатических препаратов на реактивность организма. 29 Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.36
2.1. Характеристика и объем исследуемого материала.36
2.2. Методы исследования.38
2.2.1. Методы исследования качественного и количественного состава микрофлоры кожи.38
2.2.2. Методы исследования кислотности кожи и индекса бактерицидной активности.39
2.2.3. Методы определения чувствительности тестовых культур к противоопухолевым препаратам.40
2.2.4. Методы исследования показателей морфо-функционального состояния тканевых базофилов, количества клеточных элементов и сосудов кожи.41
2.2.5. Клинико-лабораторные методы исследования.42
2.2.6. Статистическая обработка результатов.42
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.43
3.1. Качественный состав микрофлоры кожи различных биотопов у больных раком молочной железы до начала лечения и в условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии.43
3.1.1. Качественный состав микрофлоры кожи предплечья.43
3.1.2. Качественный состав микрофлоры кожи молочных желез.48
3.2. Общая микробная обсемененность различных биотопов кожи у больных раком молочной железы в условиях противоопухолевой химиотерапии. 53
3.2.1. Общая микробная обсемененность кожи предплечья. 53
3.2.2. Общее микробное число кожи молочных желез больных раком молочной железы. 55
3.3. Кислотность кожи различных биотопов у больных раком молочной железы в условиях противоопухолевой химиотерапии. 56
3.4. Бактерицидная активность кожи у больных раком молочной железы в условиях противоопухолевой химиотерапии. 58
3.5. Определение чувствительности тестовых культур (S. aureus, S.albus, M.lysodeicticus) к химиопрепаратам, используемым при курсовой противоопухолевой терапии: циклофосфану, 5-фторурацилу и адриабластину. 60
3.6. Функциональное состояние тканевых базофилов кожи у больных раком молочной железы. 62
3.7. Общий клеточный состав и количество сосудов кожи у больных раком молочной железы. 65
3.8. Гемоглобин, СОЭ, общее количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула у больных раком молочной железы в условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии. 68
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ. 74
ВЫВОДЫ. 96
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. 97
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. В структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы занимает первое место. Противоопухолевая химиотерапия, несомненно, является эффективным способом лечения данной патологии. Однако применение этого вида терапии часто ограничено токсичностью противоопухолевых препаратов. В результате миелодепрессивного влияния цитостатиков развивается нейтропения. Это одно из наиболее тяжелых осложнений противоопухолевой химиотерапии, так как именно с нейтропенией связывают риск развитии инфекционных процессов, осложняющих течение основного заболевания и усугубляющих состояние пациентов.
В онкологической клинике серьезную угрозу для больных представляют бактериальные и грибковые инфекции, являющиеся причиной повышения смертности в условиях химиотерапии и послеоперационном периоде. Часто в качестве возбудителя таких инфекций выступают представители эндогенной микрофлоры пищеварительного тракта и кожи (Дронова О.М., Смолянская А.З., 1994; Дмитриева Н.В. и соавт., 1999; Смолянская А.З. и соавт., 1999; Сакаева Д.Д., 2003).
Микробная экология человека в последние годы служит объектом пристального внимания в связи с тем, что дисбаланс нормальной микрофлоры нередко сопровождается неблагоприятными клиническими последствиями. И если микрофлора желудочно-кишечного тракта изучена достаточно глубоко, то исследованиям аутохтонной МФ кожи, как специального органа, уделяется недостаточное внимание.
Продолжительное применение антибиотиков, иммунодепрессивное влияние опухоли, использование цитостатических препаратов ведет к снижению активности клеточных и гуморальных факторов неспецифической резистентности организма, оказывает влияние на функцию отдельных органов и систем (Кашкин К.П., Караева З.О., 1984). Такое состояние способствует активации условно-патогенной флоры. Ее массивное внедрение может преодолеть компенсаторные возможности экосистемы (Лапчинская
A.В. и соавт., 1987) и привести к ослаблению защитных механизмов организма, снижению колонизационной резистентности, транслокации болезнетворных бактерий и развитию дополнительных очагов эндо- и экзогенной инфекции, неспецифической бактериемии и сепсиса (Бондаренко
B.М.и соавт., 1998, Шендеров Б.А., 1998), что в значительной мере усугубляет состояние больных.
Вышеуказанное определяет актуальность и перспективность темы исследования в теоретическом и практическом аспектах.
Цель исследования. Изучить механизмы изменения противоинфекционной защиты кожи у больных раком молочной железы в условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии.
Задачи исследования:
1. Провести количественную и качественную оценку состояния микрофлоры кожи первичных больных раком молочной железы.
2. Провести количественную и качественную оценку состояния микрофлоры кожи у больных раком молочной железы в динамике противоопухолевой химиотерапии.
3. Изучить морфо-функциональное состояние дермальных базофилов у больных раком молочной железы в условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии.
4. Сопоставить изменения в микробном статусе больных раком молочной железы с данными общеклинического исследования периферической крови.
Научная новизна и практическая значимость.
Впервые исследован один из главных компонентов пускового механизма инфекционных осложнений у онкологических больных в условиях противоопухолевой химиотерапии - нормальная микрофлора кожи, отражающая состояние колонизационной резистентности организма. Показано, что в микробиоценозе больных раком молочной железы увеличивается общая микробная обсемененность кожи, снижается количество резидентных микроорганизмов и повышается содержание условно-патогенных микроорганизмов. Интродукция условно-патогенной микрофлоры, прежде всего, отмечена над опухолевым очагом. Вместе с тем изучено состояние местных противоинфекционных факторов кожи.
Установлен характер изменений качественного и количественного состава микрофлоры и факторов неспецифической резистентности различных биотопов кожи в условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии.
Комплексный подход к изучению проблемы позволил выявить увеличение количества сосудов и общего клеточного состава кожи, повышение секреторной активности и напряженности генеза дермальных базофилов у больных раком молочной железы.
Для выявления дисбактериоза кожи предложены индексы взаимоотношения клеточных элементов крови.
Полученные данные позволяют рекомендовать биокоррекцию в терапии и профилактике инфекционных осложнений у больных раком молочной железы в условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 3-м конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002), научно-практической конференции, посвященной 40-летию ЦНИЛ СГМУ (Томск, 2002), межрегиональной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР С.П. Карпова (Томск, 2003), научной конференции «Актуальные проблемы фармакологии», посвященной 20-летию ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2004), на заседании научного коллектива кафедры микробиологии и вирусологии СибГМУ (Томск, 2003-2004).
Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 9 работ, одна из них - в центральной печати.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, выводов и списка использованной литературы, включающего 174 источника, из которых 132 отечественных и 42 иностранных. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 14 таблицами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Механизмы противоинфекционной защиты кожи у больных раком молочной железы в условиях противоопухолевой химиотерапии"
Выводы
1. Для больных раком молочной железы характерно снижение эффективности факторов противоинфекционной защиты кожи: колонизационной резистентности, бактерицидной активности и рН.
2. Биоценоз кожи больных раком молочной железы отличается высокой микробной обсемененностью, появлением условно-патогенных микроорганизмов, смещением рН в щелочную сторону и угнетением бактерицидной активности.
3. В условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии у больных раком молочной железы нарастают признаки дисбиоза кожи. Механизм нарушения колонизационной резистентности связан с бактерицидной активностью адриабластина.
4. В условиях курсовой противоопухолевой химиотерапии у больных раком молочной железы повышается реактивность дермы, что выражается в увеличении количества сосудов и общего клеточного состава, повышении секреторной активности и напряженности генеза тканевых базофилов.
5. Изменения в составе периферической крови, выраженные в виде коэффициентов отношения гемоглобин/СОЭ, СОЭ/лимфоциты, СОЭ/сегментоядерные нейтрофилы, указывают на выраженный дисбиоз кожи у больных раком молочной железы в условиях противоопухолевой химиотерапии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Жданова, Оксана Сергеевна
1. Багрянцева О.В. Возможность использования общего анализа крови для диагностики дисбактериоза кишечника, осложненного бактериемией // Журнал микробиологии, эпидемиологии. 2002. - № 3. - С. 106-110.
2. Балицкий К.П., Векслер И.Г. Реактивность организма и химиотерапия опухолей. Киев: Изд-во Наукова думка, 1975. - 252 с.
3. Барышников А.Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма // Практическая онкология. 2003. - Том. - 4. - № 3. — С. 127130.
4. Берзин С.А., Чайковский Г.Н., Киселева Л.Ф., Токарь В.Н. Некоторые показания иммунитета при онкологических заболеваниях молочных желез // Советская медицина. 1986. - № 6. - С. 112-114.
5. Билибин А.Ф. Дисбактериоз, аутоинфекция и их значение в патологии // Клиническая медицина. 1970. - № 2. - С.7 - 12.
6. Блохин Н.Н. Современное состояние химиотерапии злокачественных опухолей. В кн.: Химиотерапия злокачественных опухолей / Под ред. Н.Н. Блохина. - М.: Медицина, 1977. - С. 3-9.
7. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А., Воробьев А.А. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэтерологии гепатологии, колопроктологии 1998. - 8 (1). - С. 66-70.
8. Бородин Ю.И., Солдатова Г.С., Бурмистров В.А. и др. Проблемы лимфологии и эндоэкологии- Новосибирск, 1998. С. 58-59.
9. Бохман Я.В. Руководство по онкологии. СПб.: «ООО изд-во Фолиант», 2002. - 542 с.
10. Булкина З.П. Противоопухолевые препараты. Киев: Наукова думка, 1991.-304 с.
11. Бухарин О.В., Валышев А.В., Елагина Н.Н. Антилизоцимная активность анаэробных бактерий микрофлоры человека // Журнал микробиологии, эпидемиологии. 2000. - № 5. - С. 20-22.
12. Быков В. Л. Цитология и общая гистология (функциональная морфология клеток и тканей человека) СПб.: СОТИС, 1998. - 518 с.
13. Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача. Екатеринбург: Издательско-полиграфическое предприятие «Уральский рабочий», 1994. -384 с.
14. Васильев Н.В., Городилова В.В., Мандрик Э.В. Вопросы иммунологии опухолей. Томск, 1986. - 215 с.
15. Ветлугина Т.П., Иванова С. А., Неведимова Т.И. Клиническая иммунология в психиатрии и наркологии. Томск, 2001. - 92 с.
16. Виноградов В.В., Воробьева Н.Ф. О трактовке изменений количества и морфологии тучных клеток // Архив патологии. — 1972. Вып. 4. - С. 18-21.
17. Воробьев А.А., Лыкова Е.А. Бактерии нормальной микрофлоры: биологические свойства и защитные функции // Журнал микробиологии, эпидемиологии. 1999. - № 6. - С. 102-105.
18. Воробьев А.А., Иноземцева J1.0., Несвижский Ю.В. Особенности микрофлоры толстого кишечника при инфекционном эндокардите // Журнал микробиологии. 1996. - №1. - С. 70-74.
19. Вставская Ю.А. Влияние серотонина на рост асцитной карциномы КРЕБС 2 II Биологическая роль и обмен моноаминов и цклонуклеотидов. - Красноярск, 1983. - С. 85-89.
20. Гарин A.M. Современные тенденции развития химиотерапии опухолей //Вопросы онкологии. 1983.-Т. 29.-№ 11.-С. 93-98.
21. Гершанович M.JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. - 224 с.
22. Гистология: Учебник / Под ред. Афанасьева Ю.А., Юриной Н.А. М.: Медицина, 2001. - 744с.
23. Гольдберг В.Е., Дыгай A.M., Новицкий В.В. Рак легкого и система крови. — Томск, 1992. 236 с.
24. Гольдберг Е.Д., Новицкий В.В. Противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда и система крови. Томск: Изд-во ТГУ, 1986. -236 с.
25. Горизонтова М.П., Алексеев О.В., Чернух A.M. Роль тучных клеток в нарушении сосудистой проницаемости у крыс при иммобилизационном стрессе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1975. -№ 3. - С. 22-25.
26. Гриневич Ю.А. Нарушения в системе иммунитета при раке молочной железы // Экспериментальная онкология. 1982. - Т. - 4. - № 3. - С. 4043.
27. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. М., 1978. - 295 с.
28. Джагинян А.И., Баллюзек Ф.В., Андреева JI.H., Козьмина-Соколова И.Б. Системное изучение иммунитета у больных раком молочной железы // Журнал экспериментальной и клинической медицины. 1984. - Т. 24. — №3.-С. 268-273.
29. Дмитриева Н.В., Смолянская И.Н., Петухова Е.В. и др. Микробиологические аспекты инфекционных осложнений в онкологической клинике // Антибиотики и химиотерапия 1999 - Т. 44. - № 10.-С. 16-19.
30. Дронова О.М., Смолянская А.З. Микозы у онкологических больных // Антибиотики и химиотерапия 1994.- Т.39. - № 4.- С. 45-47.
31. Дыгай A.M., Клименко Н.А. Воспаление и гемопоэз. Томск: Изд-во ТГУ, 1992.-276 с.
32. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы. М.: Медицина, 1980. - 200с.
33. Завьялов А.П. Суточные, месячные и сезонные колебания бактерицидной активности и глубокой аутофлоры кожи у практически здоровых людей: Автореф. дис. канд. мед. наук. Таллин, 1976. — 20 с.
34. Зимина И.В., Лопухин Ю.М., Арион В.Я. Кожа как иммунный орган: клеточные элементы и цитокины // Иммунология. 1994. - № 1. - С. 812.
35. Иванов А.А. Микроэкология кожи человека и ее взаимосвязь с иммунным статусом организма // Материалы научно-практической конференции. 1989. - С. 3-11.
36. Иванов Н.А., Данилова Е.Г. Характеристика стафилококков, выделенных со здоровой кожи людей // Вестник дерматологии. 1983. -№ 11.- С.68-71.
37. Игнатова О.В., Берлин А.А, Пак З.П., Попов И.Г. О защитной функции кожного покрова // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1989.-Т. 23.-№6.-С. 15-18.
38. Иммунология инфекционного процесса / Под ред. Покровского В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И. М., 1994. - 305 с.
39. Кампова-Полевая Е.Б., Огнерубов Н.А. Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1994. - 176 с.
40. Карпова Г.В., Скороходова М.Г., Гольдберг В.Е. Клинико-экспериментальные параллели побочного действия и фармакокинетики противоопухолевых препаратов. Томск, 1989. - С. 12-18.
41. Кашкин К.П., Караев З.О. Иммунологическая реактивность организма и антибиотическая терапия. JL: Медицина, 1984. - 200 с.
42. Клемпарская Н.Н., Шальнова Г.А. Аутофлора как индикатор радиационного поражения организма. М.: Медицина, 1966. - 207с.
43. Клемпарская Н.Н. изменения микрофлоры кожи при действии на организм экзогенных и эндогенных факторов // Материалы научно-практической конференции. 1989. - С. 12-23.
44. Климнюк С.И. Микроэкология кожи и ее измененние под влиянием антибиотиков // Антибиотики и химиотерапия 1991— Т. 36. — № 8.- С. 50-54.
45. Клиническая иммунология: Руководство для врачей / Под ред.Соколова Е.И. М.: Медицина, 1998. - 269 с.
46. Коршунов В.М., Володин В.В., Ефиомв Б.А. Дисбактериозы кишечника // Детская больница. 2000. - № 1. - С. 66-74.
47. Кочеткова В.А., Голубева И:М. Состояние антимикробного иммунитета и аутофлоры кожи у онкологических больных // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. Минск, 1975. - Вып.5. - С. 135-140.
48. Крамарь О.Г. Микробные популяции и биоценозы при острых кишечных инфекциях, вызванных условно-патогенными микроорганизмами. Автореф. дис. д-ра. мед. наук. М., 1997. - 46с.
49. Красноженов Е.П. Неспецифические реакции тканевых базофилов: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Томск, 1996. - 31 с.
50. Красноженов Е.П., Федоров Ю.В., Чубик М.П. Реакция тучных клеток на стафилококковую инфекцию, протекающую на фонеиммунодефицита после введения циклофосфана // Журнал микробиологии, эпидемиологии. 2000. - № 1. - С. 66-68.
51. Красноженов Е.П., Перельмутер В.М., Чубик М.П. Реакция тучных клеток на опухолевый рост // Сибирский медицинский журнал. 2002. -Т. 17. -№ 1-2.-С. 50-52.
52. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. М., 1991. - 240 с.
53. Кудаева И.В. Морфологический и функциональный статус пула плазматических клеток при цитостатической гемосупрессии в условиях антигенной стимуляции: Автореф. дис.канд. мед. наук. — Томск, 1997. -26 с.
54. Лабораторные методы исследования в клиникке: Справочник / Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 368 с.
55. Лапчинская А.В., Заславская П.Л., Шендеров Б.А., Навашин С.М. влияние цефалексина на колонизационную резистентность толстой кишки экспериментальных животных // Антибиотики и химиотерапия — 1989.-№2.-С. 116-120.
56. Леванова Л.А., Алешкин В.А., Воробьев А.А., Афанасьев С.С., Зинин-Бернес Н.Н., Алешкин А.В. Микробиоценоз кишечника в критические периоды развития ребенка // Журнал микробиологии, эпидемиологии. -2001.-№6.-С. 69-73.
57. Левин М.М., Смычков А.В. Изменения водородного показателя и бактерицидности кожных покровов при воздействии моющих и антисептических средств // Вестник дерматологии и венерологии. -1999. № 1.-С. 30-31.
58. Ленцер А.А., Ленцер Х.П., Микельсаар М.Э. и др. Лактофлора и колонизационная резистентность // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1987.-№ 3. - С. 173-179.
59. Липшиц Р.У., Пераидис Г.С., Звягинцева Т.В. Реакция тучных клеток в поврежденной коже при экспериментальной ране // Вестник дерматологии и венерологии. 1984. — № 1. - С. 25-30.
60. Лягин И.А., Корнева Т.К. Экспресс-методики в микробиологическом исследовании крови // Клиническая лабораторная диагностика. — 1995. — №5.-С. 48-49.
61. Мальцев В.Н., Шлип М., Саадави А. и др. Анализ информационной системы, контролирующей состояние микрофлоры кожи в норме и при патологии // Журнал микробиологии, эпидемиологии. 1995. - № 3. -С.95-98.
62. Малышев Ф.С. Бактерицидные свойства кожи и их зависимость от общего состояния организма: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Ленинград, 1975.-21 с.
63. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. 4.1. 12-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1996. - 736 с.
64. Медуницин Н.В. Повышенная чувствительность замедленного типа. — М.: Медицина, 1983. 160 с.
65. Мелешина О.Б., Мелешин С.В. Роль тучных клеток лимфатических узлов в адаптационных реакциях при действии некоторых супрессоров // Медико-биологические аспекты процессов адаптации. Новосибирск, 1975.-С. 293-296.
66. Мельникова В.М., Беликов Г.П., Щербакова Э.Г. и др. Проблемы химиопрофилактики и химиотерапии эндогенной инфекции и дисбиоз // Вестник РАМН. 1997. - № 3. - С. 3-7.
67. Митрохин С.Д. Метаболиты нормальной микрофлоры человека в экспресс-диагностике и контроле лечения дисбиоза толстой кишки: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1998. - 37 с.ч
68. Михайлов И.Н. Структура и функции эпидермиса / И.Н. Михайлов М.: Медицина, 1979. - 240 с.
69. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. Санкт-Петербург, 1997. -254с.
70. Морозов В.Т. Гематологические исследования в диагностике заболеваний // Клиническая лабораторная диагностика. 1996. — № 6. — С. 3-7.
71. Мосолов А.Н., Анисимова Т.И., Горчаков В.Н. Проблемы лимфологии и эндоэкологии. Новосибирск, 1998. - С. 200-202.
72. Муштоватова JI.C. Глюкуронат натрия как новое средство стимуляции функций макрофагов при цитостатической болезни в условиях присоединяющейся инфекции: Автореф. дис. канд. биол. наук. -Томск, 1995.-21с.
73. Найдина В.П. Газохроматографический анализ свободных жирных кислот липидов поверхности кожи // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1985. - Т. 19. - № 4. - С. 93-94.
74. Насонова Т.А., Мальцев В.Н. Современные представления о значении нормальной микрофлоры тела в норме и патологии // Успехи современной биологии. 1983 - Т. 96. - Вып. 1 (4). - С. 139-149.
75. Нейчев С. Клиническая микробиология. София, 1977. - 318с.
76. Несвижский Ю.В. Изучение изменчивости кишечного микробиоценоза человека в норме и при патологии // Вестник РАМН. 2003. — № 1. - С. 49-53.
77. Никольский И.С., Овсиенко В.В. Тучные клетки и противоопухолевая резистентность // Экспериментальная онкология. 1988.-Т. 10. - № 5. -С. 15-19.
78. Нобл У.К. Микробиология кожи человека. М.: Медицина, 1986. - 493с.
79. Новицкий В.В., Степовая Е.А., Гольдберг В.Е. и др. Функциональная характеристика эритроцитов в периферической крови у онкологических больных // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - № 12. - С 34-36.
80. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений // МЗ СССР. Приказ № 535, 22.04.1985.- 126 с.
81. Пашалиева И.И. Защитное действие кардиоксана при индуцированной доксорубицином миелотоксичности // Гематология и трансфузиология.- 2003. Т. 48. - № 3. - С. 39-40.
82. Перетц Л.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека.- М.: Медгиз, 1955. 436 с.
83. Петровская В.Г. Микрофлора человека в норме и патологии. М.: Медицина, 1988.-396 с.
84. Подольцева Э.И. Профилактика и лечение гематологических осложнений химиотерапии у онкологических больных // Практическая онкология. 2000. - № 2. - С. 31-37.
85. Подопригора Г.И. Иммунные и неспецифические механизмы колонизационной резистентности // Успехи в области изучения и производства антибиотиков ВНИИ антибиотиков. 1990. - Вып 19. - С. 16-25.1. N.
86. Противоопухолевая терапия / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1996.-223 с.
87. Проценко В.А., Шпак С.И., Лопенко С.И. Тканевые базофилы и базофильные гранулоциты крови. М.: Медицина, 1987. - 128 с.
88. Птушкин В.В. Поддерживающая терапия у онкологических больных: Европейская школа по онкологии. -М., 1996. С. 54-58.
89. Ройт А., Бростофф Дж., Меил Д. Иммунология. Пер с англ. — М.: Мир, 2000. 529 с.
90. Савицкая К.И., Воробьев А. А., Швецова Е.Ф. Современные представления о роли и составе кишечной микрофлоры у здоровых взрослых людей // Вестник РАМН. 2002. - № 2.- С.50-53.
91. Сакаева Д.Д. Нейтропения при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей и методы ее коррекции // Гематология и трансфузиология. 2003. - Т. 48. - № 5. - С. 41-48.
92. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М.: Медицина, 1981. -312 с.
93. Скрипкин Ю.К., Лезвинская Е.М. Кожа орган иммунной системы // Вестник дерматологии и венерологии. - 1989. - № 10. - С. 14-18.
94. Смолянская А.З. Дисбактериоз инфекционный процесс смешанной этиологии II Антибиотики и медицинская биотехнология. - 1987. - № 3. -С. 186-191.
95. Смолянская А.З., Дмитриева Н.В., Кулага Е.В., Петухова И.Н. Грибковая инфекция в онкологической клинике // Антибиотики и химиотерапия.- 1999.- Т. 44. № 4.- С. 26-30.
96. Соколова Н.М., Быков Ю.С. Роль микробного фактора, осложняющего течение лучевых реакций у больных злокачественными опухолями // Вопросы онкологии. Tom.XVI. - 1970. - № 3. - С. 21-23.
97. Солнцева В.К., Быков А.С., Воробьев А.А. и др. Микробиоценозы кожи больных хроническими дерматозами // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунологии. 2000. - № 6. - С.51-55.
98. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования / Под ред. М.О. Биргера, 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1982. - 464 с.
99. Стасенко А. А., Чернышов В.П. Особенности функциональной активности нейтрофилов крови в желчи у больных гнойным холангитом // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - № 12. - С. 22-33.
100. Сытник С.И. Стафилококки в кожном микробиоценозе молочных желез здоровых женщин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1986. - № 8. - С. 28-32.
101. Сытник С.И. Популяционные характеристики и биологические свойства микрококков, населяющих кожу молочных желез // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1988. - № 6. — С. 1619.
102. Сытник С.И., Знаменский В. А. Экологическая характеристика молочных желез у небеременевших, беременных и родильниц // Успехи в области изучения и производства антибиотиков. 1990. - № 19. - С. 35-40.
103. Тюрин М.В., Шендеров Б.А., Рахимова Н.Г. и др. К механизму антагонистической активности лактобацилл // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1989. - № 2. - С. 3-8.
104. Урсова Н.И., Римарчук Г.В., Щеплягина JI.A., Савицкая К.И. Современные методы коррекции дисбиоза кишечника у детей (учебное пособие). М., 2000. - 48 с.
105. Усвяцов Б.Я., Паршута Л.И., Бухарин О.В. характеристика микробного биоценоза слизистой оболочки носа у здоровых людей и стафилококковых бактерионосителей // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2000. - № 5. - С. 65-68.
106. Федоров В.В., Каргальцева Н.М., Куликова М.А. Экспресс-диагностика бактериемий у больных инфекционным эндокардитом // Клиническая лабораторная диагностика. 1995. - № 4. - С. 48-49.
107. Фержтек О. Косметика и дерматология. Прага: Наука, 1990. - 315 с.
108. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000. - 432 с.
109. Хасанова Г.Р., Анохин В.А., Николаева И.В. и др. Гуморальный антистафилококковый иммунный ответ при респираторных инфекциях, осложненных дисбактериозом кишечника у детей // Педиатрия. 1993. — № 3. - С. 36-40.
110. Ходкевич Л.В., Нагаева Т.А., Чухнова Д.Л. и др. Структурно-функциональная характеристика поверхностной липидной пленки кожи у детей, страдающих атопическим дерматитом // Бюллетень сибирской медицины. 2002. - № 3. - С. 57-61.
111. Чахова О.В. Гнотобиология. М.: Медицина, 1972. - 200с.
112. Чернух A.M. Воспаление М.: Медицина, 1979. - 448 с.
113. Чернуха A.M. Кожа (строение, функции, общая патология, терапия). -М.: Медицина, 1980. 546 с.
114. Шальнова Г.А., Морозов Э.М., Татаурщиков А.П. и др. Опыт применения аутомикрофлоры кожи при массовых медицинских обследованиях // Материалы научно-практической конференции. 1989. -С. 24-31.
115. Шамилов А.К., Смолянская А.З. Антибиотикопрофилактика послеоперационных осложнений у больных раком молочной железы // Антибиотики и химиотерапия 1991- Т. 36. - № 1- С.43-44.
116. Шварцман Я.С., Хазенсон Л.Б. Местный иммунитет. Л., «Медицина», 1978.-224 с.
117. Шендеров Б.А., Ануфриева Р.Г., Навашин С.М. Колонизационная резистентность крыс, родившихся от животных с экспериментальным дисбактериозом // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1986-№ 6. - С. 440-445.
118. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора человека и некоторые вопросы микроэкологической токсикологии // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1987.-Т. 32. -№ 3. - С. 164-170.
119. Шендеров Б.А. Антимикробные препараты и нормальная микрофлора. Проблемы и возможные пути их решения // Антибиотики и химиотерапия.- 1988.-№ 12.-С.921-926.
120. Шендеров Б.А. Колонизационная резистентность и антимикробные препараты // Успехи в области изучения и производства антибиотиков ВНИИ антибиотиков. 1990. - Вып 19. - С. 5-15.
121. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - № 1. - С. 61-65.
122. Шерстобоев Е.Ю. Роль костномозговых гуморальных факторов в регуляции грануломоноцитопоэза при экспериментальных воздействиях: Автореф. дис.канд.мед. наук. Томск, 1992. — 21 с.
123. Шубик В.М. Методы иммунологического обследования спортсменов // Теория и практика физической культуры. 1979. — 12. — С. 18-20.
124. Эдельсон Ричард Л., Джозеф М. Финк Иммунологическая функция кожи // В мире науки. 1985. - № 8. - С. 16-25.
125. Ярыгин JT.M. Прогнозирование течения рака молочной железы в зависимости от содержания стероидных рецепторов в опухоли, иммунологических показателей и HLA-фенотипа больных: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М:, 1990.-34 с.
126. Калюжная Л.Д., Руденко А.В., Мурзина Э.А., Волощук Е.М. Аутофлора кожи больных атопическим дерматитом // Украшский медичний часопис. № 4 (12). - VH/VIII. - 1999.-С. 13-19.
127. Bartoli K.F., Decorbi G., Leon J., et al. Aron del sodio cromoglicato sulriascio histaminico e sullatossicita da epirubicina: Studio in vitro e in vivo // Folia oncol., 1987. 10. - № 1. - Suppl.A. - P. 207-212.
128. Berg R., Iton K. Microecology and Therapy. 1986/- Vol. 16. Р/ 131-145.
129. Befus D. The role of the mast all allergic bronhospasm // Can. J. Phisiol. Pharmacol., 1987. Vol. 65. - № 3. - P. 435-441.
130. Bloom C. Strucural and biochemical characteristics mast cell // In: The inflammatory process, 1974. Vol. - 1. - P. 545-568.
131. Blum S., Alvarez S., Haller D. Intestinal microflora and the interaction with immunocompetent cells // Ant. Leevewen, 1999, Vol. 76, - P. 199-205.
132. Borrielo S.P., Barclay F.S. As in vitro model of colonization resistance to Clostridium difficile infection // J. med. Microbiol. 1986. - Vol. 21. - P. 299-309.
133. Collins J.A. Hypersensivity reaction to doxorubicin // Drug Intd. And clin Parm., 1984.- 18.-№ 5. -P. — 402-403.
134. Dvorak Ann M. Human mast cells. Berlin est.: Springer, 1989. Vol. 111.-P. 107.
135. Farram E., Nelson D.S. Mous mast cells as antitumor effector cells // cell. Immunol., 1980. 55. - №2. - P. 294-301.
136. Freter R. Interdependence of mechanisms that control bacteria colonization of large intestinal // Microecology and Therapy 1984. - Vol. 14. - P.89-96.
137. Hentges D. The protective function of the indigenous intestinal flora // Pediatr. Infect. Dis. 1986. - Vol. 5. - Suppl. 1. - P. 17-20.
138. Hentges D., Que J. V., Casey S. W., Stein A.J. the influence of streptomycin on colonization resistence in mice // Microecology and Therapy. 1984. -Vol. 14.-P. 53-62.
139. Gibson G.R., Roberfroid M. Dietary modulation of the human colonicmicrobiota: Introducing the concept of probiotics // J. Nutrition, 1995. -Vol. 1256.-P. 1401-1412.
140. Hill R.R.H. Digestion of mucin polysaccharides in vitro by bacteria isolated from the rebbit cecum // Current Microbiol. 1986. - Vol. 14. - P. 117-120.
141. Ikuo Kato, Teruo Yokokura, Masahiko Mutai. Correlation between increase in Iaberimgmacrophages and induction of T cell-dependent antitumor activity byLactobacillus casei in mice // Cancer Immunol. Immunother. 1988. -Vol. 26.-P. 215-221.
142. Julander J. Staphylococcus aureus: Septicemia and Endocarditis. StockHolm, 1984.
143. Klaenhammer T.R. Bacteriocins of lactic acid bacteria // Biochimie. 1988. -Vol. 70. - P. 337-349.
144. Klastersky J. Current attitudes for therapy of febrile neutropenia with consideration to Cost-Effectiveness // Curr. op. in oncol. 1998. - Vol. 10. -P. 284-290.
145. Koopman J.P., Stadhouders A.M., Kennis H.M., De Boer H. The attachment of filamentous segmented micro-organisms to the distal ileum wall on themous: a scanning and transmission electron microscopy stady // Lab. Animals. 1987. - Vol. 21. - P. 48-52.
146. Levy S.B. Antimicrobial resistance: bacteria on the defence // Dr. Med. J., 1998.-Vol. 317.- P. 612-613.
147. Link-Amster H., Rochat F., Saudan K. Modulation of humoral immune response and changes in intestinal flora mediated trough fermented milk intake // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1994. - Vol. 10. - № 1. - P. 5563.
148. Mackowiak P.A. The normal microbial flora //New Engl. J. Med. 1982. -307.-P. 83-93.
149. Mauro Т., Grauson S., Gao W.N. et al. Barrier recovery is impeded at neutral pH, independent of ionic effects: impications for extracellular lipid processing // Arch Dermatol Res. 1998. Apr. P. 215-222.
150. Mikelsaar M., Turi M., Naaber P. Intestinal lactoflora species composition in children // Abstr. 2nd World Congress on Anaerobic Bacteria and Infections, Nice, France, October 3-6, 1998. Vol. 9. P. 19.
151. Norbby K. Tumor bearing depressed distant mast all mediated mitogenesis // Acta pathol., microbiol. Et immunol. Scand, 1984. - Vol. 92. - № 6. - P. 395-400.
152. Patchen M.L., Mac Vittie T.J. Stimulated hemopoiesis and enhanced survival following glucan treatment in sublethaly and lethaly irradiated mice // Inst. J. Immunolpharm. 1985. - Vol. 7. - P. 923-932.
153. Peachele P.T., Pearce F.L. Activ sensitisation dols not increase the responsivity of rat peritoneal mast cells to deverse chemical stimul // Agents and Actions, 1987. Vol. 27. -№1-2. - P. 62-64.
154. Pizzo P.A. Management of fever in patients with cancer and tretment-inuced neutropenia // New England J. Of medicine. 1993. - Vol. 28. - P. 13231330.
155. Philip A.G.S., Hewitt J.R. Early diagnosis of neonotal sepsis // Ibid. 1980. -Vol. 65.-P. 1036-1041.
156. Rusch K., Peters U. Der Darm Zentrale des Immunsystems // Biol Med. -2002.-Vol.4. - 176-180.
157. Savage D.C. Overview of the association of microbes with epithelial surfaces // Microbiol. Therapy. 1984. - Vol. 14. - P. 169-182.
158. Smith G., Henderson I.C. New treatment for breast cancer // Sem. Oncol. -1996. -№ 23. -Р/ 506-528.
159. Soler J., Brein M., Tovares de Castro J. et al. Blast crisis of chronic granulocytic leucemia with mast cell and basophilic precursors // Amer. J. Clin. Pathol., 1985. 83. - № 2. - P. 254-259.
160. Spisani R. Interaction between neutrophils and mediatorsof inflammation // Adv. exp. biol., 1982/-Vol. 141.-P. 29-37.
161. Storm W. Early detection of bacteria by peripheral blood smears in criticaly ill newborn // Acta paediatr. Scand. 1981. - Vol. 7. - P. 415-416.
162. Wasserman S.J. The regulation of inflommatory mediator production by mast cell prodacts // Am. Rev. Respir. Dis., 1987. Vol. 135. - P. 46-58.
163. Zettersten E., Gbadially R., Feingold K.R. Optimal ratios of topical stratum corneum lipids improve barrier recovery in chronologically aged skin // J. Am. Acad. Dermatol. -1997. Sep. - P.403-408.