Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Механизмы и терапевтические эффекты управляемой гипокоагуляции и экстракорпоральной фармакотерапии при аппендикулярном перитоните

На правах рукописи

Солнышко Андрей Леонидович

Механизмы и терапевтические эффекты управляемой гипокоагуляции и экстракорпоральной фармакотерапии при аппендикулярном перитоните

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.27 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2004

Работа выполнена в Сибирском Государственном медицинском университете и НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук Доктор медицинских наук, профессор

Удут Владимир Васильевич Шалыгин Владимир Александрович

Степовая Елена Алексеевна Баширов Рафаэль Серажудинович

Ведущая организация - Новосибирская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится «_»_2004 г. в_час.

на заседании диссертационного совета Д 208.096.01 при Сибирском Государственном медицинском университете (634050, г. Томск, Московский тракт, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского Государственного медицинского университета (г. Томск, проспект Ленина, 107)

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Суханова Г. А.

Актуальность проблемы. Многие вопросы эффективного лечения перитонита, несмотря на вековую историю, до сих пор далеки от решения и, в силу этого, привлекали и привлекают пристальное внимание исследователей и клиницистов [Дамбаев Г.Ц. с соавт., 1998; Есипов В.К., 1999; Давыдов Ю.А. с соавт., 2000; Гаин Ю.М. с соавт., 2001; Ерюхин И.А., 2003; Sun Y. et al., 1997; Weber T.R. et al., 2003]. Прогресс операционной техники и интенсивной терапии послеоперационного периода при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости до сих пор не исключает высокую вероятность развития угрозы для жизни [Гумеров К.Я., Хасанов Р.Ш., 1998; Bolke E. et al., 2002; Корегпа Т., Schulz F., 2000].

Аппендикулярный перитонит - проблема, которую по праву можно назвать краеугольным камнем хирургии детского возраста, так как почти в 95% случаев причиной перитонита у детей является острый аппендицит [Пашалиев С, 1992; Косарев В.А., 1994; Захаров А.И., 1999; Taourel P. et al., 2002]. По данным Щитинина В.Е. с соавт. (2001) при этом заболевании отграниченный перитонит встречается в 2,5 % случаев, комбинированный в 10 - 11 %, а разлитой в 35-40%.

Прогрессирующее и осложненное течение перитонита - основная причина сохраняющейся летальности, не так давно достигавшей 20-23% [Исаков Ю.Ф. с соавт., 1988; Момотов А.Г., Яровая О.А., 1993; Цуман В.Г. с соавт., 1993; Karaguzel G. et al., 1998; Zoguereh D.D. et al., 2001]. В последние годы произошло снижение летальности от аппендикулярного перитонита [Баиров Г.А., 1997; Anielski R. et al., 2001], но тенденции к сокращению различных форм аппендикулярного перитонита до сих пор нет, а число послеоперационных осложнений составляет 12-19 % [Коровин С.А. с соавт., 1999; Щитинин В.Е. с соавт., 2001; Rozsos L, 1998]. Не менее 24% больных, перенесших распространенный перитонит, нуждаются в проведении восстановительных операций и длительной реабилитации [Богомолов Н.И., 2000]. Вполне вероятно, что эти цифры - доказательство предела эффективности хирургических приемов профилактики и купирования осложнений. По мнению Н.А. Пятаева с со-авт. (2002) и Я.Б. Юдина с соавт. (1993), самая тщательная санация брюшной полости при перитоните не позволяет прервать его течения и продолжающееся гнойное воспаление может ввести свои веские коррективы в течение послеоперационного периода. [Корегпа Т., Schulz F., 2000].

Эндотоксикоз микробной и энзимной этиологии, в котором основными компонентами признаются микробиологический, биохимический и иммунологический, во многом определяет тяжесть состояния больного и до и после операции [Гостищев В.К. с соавт., 1994; Васильев И.Т., 1995; Ташев Х.Р., Благов И.Н., 1999; Тараскин О.А., 2000; Гаин Ю.М. с соавт., 200]. Поэтому борьба с синдромом эндогенной интоксикации должна вестись на всех этапах его формирования, включая изыскание эффективных способов воздействия на источник инфекции, удаление токсинов из организма и нормализацию нарушенных функций органов [Момотов А.Г., Яровая О.А., 1993 1998].

БИБЛИОТЕКА С.Пстс| 09 ПО

В этом свете достаточно перспективной видится экстракорпоральная фармакотерапия, совмещающая операцию плазмафереза с целенаправленной доставкой в очаг инфекции антибиотиков [Шагинян А.Э., 1997; Капитонов Б.Д. с соавт., 2000; Горбачев В.И., Зарубин М.В., 2002; Ерюхин И.А., 2003].

Изолированное использование антибиотиков последних поколений не исключает развития послеоперационных гнойных осложнений при аппендикулярном перитоните [Bradley J.S., et al., 2001]. Причиной тому можно считать ДВС-синдром, который, даже в случае благоприятного течения перитонита, может длительно сохраняться в виде гиперкоагуляции [Дегтярев М.М., 1995; Золотокрылина Е.С. с соавт., 2001; Попов В.А., 2003; de Boer A.W. et al., 1999; Hopkins K.L. et al., 2001]. Состояние системы PACK во многом определяет состояние микроциркуляции [Ревской А.К., Савицкий Г.Г., 1983; Бенедиктов И.И. с соавт., 1999]. Следствием нарушения микроциркуляции являются дисфункция жизненно важных органов, усугубление интоксикации, формирование микроциркуляторного барьера вокруг очага воспаления с затруднением проникновения антибактериальных препаратов в инфицированные ткани. В связи с этим патогенетически обоснованной необходимостью можно признать проведение у больных с перитонитом антикоагулянтной терапии [Самхарадзе И.В., 1992; Габараев Н.А., 1999; Попов В.А., 2003].

На основании вышеизложенного можно полагать, что исследования механизмов взаимодействия и клинической эффективности управляемой гипокоа-гуляции и экстракорпоральной фармакотерапии в комплексном лечении аппендикулярного перитонита являются несомненно актуальной проблемой.

Цель работы: дать патогенетическое обоснование, разработать методику и оценить клиническую эффективность экстракорпоральной фармакотерапии, проводимой в условиях управляемой гипокоагуляции при аппендикулярном перитоните.

Задачи исследования:

1. Изучить расстройства агрегатного состояния крови при аппендикулярном перитоните.

2. Оценить взаимосвязь выраженности расстройств в системе регуляции агрегатного состояния крови с распространенностью воспалительного процесса, тяжестью клинических проявлений и расстройств микроциркуляции при аппендикулярном перитоните.

3. Разработать критерии контроля и методику патогенетически оправданной фармакологической управляемой гипокоагуляции.

4. Оценить позитивное влияние управляемой гипокоагуляции на восстановление функционального состояния органов естественной детоксикации.

5. В сравнительном аспекте оценить клиническую эффективность экстракорпоральной фармакотерапии в комплексе с управляемой гипокоагу-ляцией при аппендикулярном перитоните.

Научная новизна:

В работе, на основании детального анализа системы регуляции агрегатного состояния крови, выполненного при различной степени распространенности аппендикулярного перитонита и тяжести его клинических проявлений, вскрыты механизмы формирующихся нарушений гемостаза и фибринолиза. Выявлена зависимость между распространенностью перитонита и выраженностью расстройств агрегатного состояния кроьи. Разработана патогенетически обоснованная методика управляемой гипокоагуляции и дана оценка её вклада в позитивные эффекты комбинированной терапии аппендикулярного перитонита. Впервые в качестве критерия определения тяжести нарушений агрегатного состояния крови и эффективности антикоагулянтной терапии использована константа коагуляции, получаемая при аппаратном исследовании цельной крови. В послеоперационном периоде по клиническим и лабораторным признакам зарегистрировано нарастание интоксикации, связанное с сохраняющимся дисбалансом системы регуляции агрегатного состояния крови. Описан новый диагностический признак формирования нагноения, позволяющий своевременно заподозрить осложнения в послеоперационном периоде. Впервые предложено проведение экстракорпоральной фармакотерапии в условиях управляемой гипокоагуляции, а в сравнительном аспекте изучена клиническая эффективность данного сочетания в терапии перитонита.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Одной из ведущих причин клинических проявлений и расстройства микроциркуляции при аппендикулярном перитоните выступают нарушения системы регуляции агрегатного состояния крови, выраженность которых напрямую зависит от распространенности воспалительного процесса в брюшной полости.

2. Разработанная схема управляемой гипокоагуляции позволяет в кратчайшие сроки ликвидировать гиперкоагуляционные сдвиги в системе регуляции агрегатного состояния крови и прогнозировать развитие гнойных осложнений.

3. В основе механизмов нарастания интоксикации в 1-е - 3-й сутки послеоперационного периода, связываемой с реперфузионными эффектами, лежат сохраняющиеся и, даже, прогрессирующие нарушения системы регуляции агрегатного состояния крови, вызванные неэффективностью антикоагу-лянтной терапии.

4. Позитивные эффекты экстракорпоральной фармакотерапии, выполненной в варианте инкубации клеточной массы и в условиях управляемой гипокоагуляции, обусловлены совокупностью плазмоэкстракции, эффективного воздействия на процесс воспаления в брюшной полости и скорейшего восстановления функций органов естественной детоксикации.

Практическая значимость работы:

Разработанный способ диагностики быстро и объективно выявляет расстройства системы регуляции агрегатного состояния крови, что, в свою очередь, позволяет в кратчайшие сроки начинать их целенаправленную коррекцию. Предложенная методика внедрена в практику работы отделения интенсивной терапии и реанимации Детской больницы № 4 г. Томска и легла в основу разработанных методических пособий «Гемостазиологический мониторинг при аппендикулярном перитоните у детей» (2001), одобренных методическим комитетом педиатрического факультета Сибирского Государственного медицинского университета.

Разработанная методика экстракорпоральной фармакотерапии, выполняемой в условиях управляемой гипокоагуляции, позволяет избежать использования плазмафереза в традиционном варианте и сокращает продолжительность госпитализации за счет уменьшения числа гнойных осложнений.

Реализация и апробация диссертации.

Материалы исследований доложены на Н-м международном конкурсе молодых ученых «Тромбоз, гемостаз и реология» (Москва, 2002); на научно -практической конференции «Актуальные проблемы клинических исследований агрегатного состояния крови» (Томск, 2000г); на юбилейной научно-практической конференции посвященной 25-летию Детской больницы № 4 •(Томск, 2000); на заседании круглого стола «Новые технологии муниципального здравоохранения» в рамках IV Межрегиональной выставки-ярмарки „ «Медицина. Здравоохранение. Фармацевтика - 2001»(Томск, 2001), на заседании областного общества анестезиологов-реаниматологов (Томск, 20 декабря 2001г.) Результаты исследования внедрены в практику работы отделения анестезиологии и реанимации Детской больницы № 4 г. Томска.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 работ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, шести глав, заключения, выводов и списка литературы. Для иллюстрации в работе использованы 11 рисунков, 44 таблицы и 2 диаграммы. Библиографический указатель включает 210 источников, из них 154 отечественных и 56 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основную группу вошли 49 пациентов (возраст от 3-х до 14-ти лет), при лечении которых мы использовали разработанную нами методику. Группа сравнения 76 больных, сопоставимых по полу и возрасту. У всех больных причиной перитонита был деструктивный аппендицит. По степени распространенности воспалительного процесса в брюшной полости больные, согласно классификации (Маят B.C. и Федоров В.Д. 1970-1973гг.) были разделены на

две подгруппы: больные с местным перитонитом и больные с распространенным перитонитом. Группу контроля составили 35 здоровых детей.

В основной и группе сравнения, после предоперационной подготовки, была произведена аппендэктомия с последующей санацией и дренированием брюшной полости. В зависимости от распространенности воспалительного процесса и выраженности пареза кишечника, операцию заканчивали либо ушиванием брюшной полости "наглухо", либо наложением лапаростомы. В послеоперационном периоде пациенты наблюдались в палате интенсивной терапии, где получали инфузионную и антибактериальную терапию, проводилось обезболивание и мероприятия по детоксикации.

При поступлении у пациентов исследовали состояние микроциркулятор-ного кровотока. Учитывая опыт ранее опубликованных работ Бенедиктова И.И. с соавт. (1999) и Шалыгина В.А. (1997), оценку состояния микроциркуляции у больных при поступлении мы проводили, изучая косвенные методы -определение СОЭ и уровня билирубина. Кроме этого, принимая во внимание рекомендации, данные И.В. Самхарадзе (1992), у пациентов исследовали клинические признаки расстройства микроциркуляции, вызванные ДВС — бледность кожных покровов, сухость слизистых, налет на языке, явления пареза кишечника- кратность рвоты и наличие метеоризма кишечника.

В послеоперационном периоде оценивали состояние органов естественной детоксикации. О функциональном состояния почек судили по среднесуточному почасовому диурезу (ПД), который рассчитывали по формуле : ПД = V (мл) / m (кг) /t (час), где V - объем мочи, выделенный за период наблюдения, m - масса больного, t - продолжительность наблюдения. Функциональное состояние кишечника оценивали по наличию перистальтики. Общий и не-конъюгированный билирубин определяли методом Йендрашека-Грофа.

Эндогенную интоксикацию исследовали определением содержания лейкоцитов, лейкоцитарной формулы. Рассчитывали лейкоцитарный индекс интоксикации, который вычисляли по формуле Кальф-Калифа Я.Я., 1941:

(М + ЗЮ + 2П + С) X (Пл + 1)

где М- миелоциты, Ю - юные, П - палочкоядерные, С - сегментоядерные, Мон — моноциты, Пл - плазматические клетки, Э - эозинофилы, Л - лимфоциты.

Уровень молекул средней массы (УСМ) определяли скрининговым методом по Габриэлян Н.И. с соавт., 1985.

Состояние системы гемостаза исследовали в динамике по ряду параметров: подсчет тромбоцитов крови с помощью фазово-контрастной микроскопии; активированное частичное тромбопластиновое время по J. Caen с соавт. (1968); протромбиновое время по A.J. Qwick (1935); тромбиновое время по R.M. Biggs, R.G. Macfarlane (1962); общий фибриноген по Р.А. Рутберг (1961); эта-ноловый тест по Н.С. Godal с соавт. (1971) в модификации В.Г. Лычева (1975), определение уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов с помо-

щью количественного варианта фенантролинового теста [Момот А.П. с соавт., 1996].

Комплексный анализ реологических характеристик цельной крови с возможностью оценки основных этапов гемокоагуляции и состояния системы фибринолиза осуществляли методом низкочастотной вибрационной гемоста-зиографии с применением портативного анализатора реологических свойств крови АРП - 01 "Меднорд". В течение всего исследования строится графическая кривая, рассчитываются амплитудные и хронометрические константы. Построение графика изменений агрегатного состояния крови осуществляется в системе координат, где по оси абсцисс отражается время исследования в минутах, а по оси ординат- амплитуда в относительных единицах (рис.1).

Показатели агрегатного состояния цельной крови

г - "период реакции" - соответствует I и II фазам свертывания крови, характеризует процесс образования протомбиназы, активации протромбина и образования тромбина. Период реакции позволяет судить о функциональном состоянии прокоагулянтного звена системы гемостаза. Показатель г - время, прошедшее от начала забора крови до увеличения значения амплитуды на 10 отн. ед. Первая фаза свертывания крови занимает почти 99% периода реакции, поэтому уменьшение г происходит в результате ускорения образования кровяной протромбиназы и является проявлением хронометрической гиперкоагуляции. Укорочение г свидетельствует о повышенной активации коагуляционно-го потенциала и о склонности свертывающей системы к внутрисосудистой коагуляции. Укорочение данного интервала на фоне положительных паракоа-гуляционных тестов (этаноловый, увеличение РФМК) говорит о наличии фазы гиперкоагуляции ДВС. Удлинение г может присутствовать при лечении анти-агрегантами и антикоагулянтами.

к - "константа тромбина" - характеризует начало III фазы свертывания. Агрегатное состояние крови в процессе полимеризации фибрина трансформируется из вязко-пластического в вязко-упругое, что сопровождается увеличением амплитуды графика. Константа тромбина — время, прошедшее от конца периода реакции до увеличения значения амплитуды на 100 отн. ед. Показатель к зависит от концентрации образующегося тромбина и количества фибриногена, позволяющего делать выводы относительно интенсивности ферментативных процессов образования протромбиназы и тромбина, функциональной полноценности ключевых факторов протромбинового комплекса и антитромбиновом потенциале крови. Уменьшение к свидетельствует о гиперкоагуляции, а увеличение или отсутствие может наблюдаться при гипокоагуляции.

На основании собственного практического опыта работы с аппаратом АРП - 01 "Меднорд", в качестве критерия оценки состояния начальных фаз свертывания крови и интенсивности активации системы гемостаза, была выбрана константа коагуляции - сумма периода реакции и константы тромбина (г+к).

Кк - "показатель тромбиновой активности", характеризует интенсивность тромбинообразования, скорость и динамику формирования кровяных сгустков, фибринполимеризации от ее начала до увеличения вязкости сгустка на 100 отн. ед., вычисляется эмпирически и соответствует тангенсу угла наклона графика в точке максимальной амплитуды и зависит от к. Уменьшение Кк -признак гипокоагуляции, увеличение - признак повышенной активации гемо-статического потенциала крови.

А, отн.ед.

Рис. 1. Интегральная гемостазиограмма здоровых детей

Показатель AM - "фибрин-тромбоцитарная константа" крови (максимальная плотность сгустка) является точкой наивысшей амплитуды графика по оси ординат, определяет структурную полноценность сгустка. AM зависит от количества и качества факторов свертывания (тромбоциты, фибриноген). Увеличение AM свидетельствует о структурной гиперкоагуляции. Снижение

максимальной плотности говорит о недостатке факторов свертывания, низком содержании тромбоцитов.

Т - "константа тотального свертывания крови и начало лизиса" - время, прошедшее от поступления первой порции крови в кювету прибора до формирования фибрин-тромбоцитарной константы. Зависит как от интенсивности процессов свертывания, так и от антикоагулянтной активности и фибринолиза. Показатель Т отражает начало преобладания фибринолиза над процессами формирования кровяного сгустка. Удлинение показателя Т свидетельствует о гипокоагуляции, недостатке прокоагулянтов, либо об избытке антикоагулянтов в крови.

F - "суммарный показатель ретракции и спонтанного лизиса сгустка" -отражает процентное соотношение между разницей амплитудой AM и амплитудой графика через 20 минут. F - "показатель ретракции-лизиса" сгустка характеризует IV фазу свертывания крови - ретракцию сгустка, полноценность ретракции, интенсивность фибринолиза и вычисляется по формуле: F = 3 x 100 х (1 - АМ/амплитуда через 20 минут от AM), где 3 - приведение данных к 1 часу лизиса. О состоянии процесса фибринолиза можно судить по уменьшению амплитуды на графике. Увеличение показателя F свидетельствует о га-перфибринолизе [Тютрин И.И. с соавт., 1997].

Оценку состояния системы гамостаза проводили в соответстви и с протоколами обследования - при поступлении в палату интенсивной терапии и реанимации, в 1-е, на 3-й, 5-е, 7-е сутки и при выписке.

Бактериологические исследования включали в себя определение видового состава микрофлоры, чувствительности к антибиотикам, которые выполняли согласно приказу № 535 Министерства здравоохранения от 22 апреля 1985 года.

Статистический анализ проводили при помощи пакета программ Statistica 5.0 (StatSoft, Ink.) на персональном компьютере. Для каждого показателя в группах наблюдений вычисляли среднее значение ( ) и среднюю ошибку средней величины (т). Достоверность различия для зависимых и независимых выборок между двумя средними оценивалась по t-критерию Стьюдента в случае нормального распределения и непараметрическому U-критерию Манна-Уитни в случае отклонения распределения от нормального [Лакин Г.Ф., 1980]. Различия между средними величинами в сравниваемых группах считались достоверными при р <0,05. Для аппаратного исследования агрегатного состояния крови были рассчитаны чувствительность (sensitivity - Se), специфичность (specificity - Sp), прогностическая ценность отрицательного и положительного результатов теста при развитии гнойных осложнений.

Экстракорпоральная фармакотерапия заключалась в следующем. В стеклянные стерильные флаконы с антикоагулянтом осуществляли эксфузию крови, 10-12% рассчитанного ОЦК. В зависимости от массы тела объем эксфузии составлял в среднем 230 - 245 мл. Кровь центрифугировали в течение 20 минут при скорости 2000 об./мин. Далее выполняли плазмоэкстракцию, а в оставшуюся клеточную массу добавляли 2 мл. АТФ и антибиотики (гентамицин и

клафоран) в высшей разовой дозе. Клеточную массу с антибиотиками инкубировали в течение 20 минут, после чего ее реинфузировали пациенту.

Контроль эффективности антибиотикотерапии методом инкубации клеточной массы проводили определением УСМ. При повышении последнего более 0,32 условных единиц процедуру выполняли 2 раза в день.

Результаты исследования и их обсуждение

Накопленные знания о проведении гепаринизации и собственный опыт аппаратного исследования агрегатного состояния крови позволили разработать нам схему управляемой гипокоагуляции, суть которой заключается в следующем:

а) При поступлении определяли константу коагуляции г+k . Если она составляла менее 6 мин., то стартовая доза гепарина была в пределах 300 - 500 ЕД/ кг в сутки. В случае ее продолжительности более 6 мин., гепарин вводили из расчета 150 - 200 ЕД/кг.

б) Ожидаемый и допустимый результат г+к должен находиться в интервале 18 - 28 мин. При значении константы коагуляции меньше 18 минут дозу гепарина увеличивали на 100 ЕД/ кг/сут., а при ее увеличении более 28 мин. снижали на ЮОЕД/кг.

в) Мониторинг агрегатного состояния крови производили на 3-й, 5-е и 7-с сутки, либо ежедневно с коррекцией дозы гепарина до достижения желаемого уровня гипокоагуляции.

г) Интервал константы коагуляции 18 -28 мин., обеспечивал чувствительность системы гемостаза к вновь возникавшим источникам активации коагу-ляционного потенциала. Осложнения перитонита: нагноение послеоперационной раны, формирование инфильтратов (абсцессов) в брюшной полости, либо продолжающийся перитонит - непременно сопровождаются нарастанием гиперкоагуляции. Поэтому укорочение интервала г+k на фоне проводимой гепа-ринизации может служить предвестником формирующегося нагноения.

д) По стабилизации состояния, при восстановлении микроциркуляции, при переходе положительных паракоагуляционных тестов в отрицательные, начинали постепенную отмену гепарина, которая заключалась в сокращении дозы на треть в сутки (см. схему управляемой гипокоагуляции).

Гепарин вводился внутривенно непрерывно в течение суток и только микроструйно. Преимуществом данного способа введения являются отсутствие колебаний гемостатического потенциала, отмечающихся при дробном введении и постоянный уровень гипокоагуляции, гарантирующий объективность контрольных исследований системы гемостаза и агрегатного состояния крови. Также отсутствуют периодически возникающие пики концентрации гепарина, способные вызывать осложнения в виде кровотечений, а суточные дозы могут быть снижены [Ферстрате М., Фермилен Ж., 1986; Баркаган ЯЗ., 1993]. Ин-фузию гепарина осуществляли микроинфузором "Infusomat". Использовался только препарат, выпущенный НПО «Вирион» (г. Томск).

СХЕМА УПРАВЛЯЕМОЙ ГИПОКОАГУЛЯЦИИ

1-е исследование'.

г + к

менее б минут

6 минут и более

3-е исследование:

укорочение константы коагуляции (вираж)

сохранение допустимых показателей при нормальном течении послеоперационного

С учетом уточненного диагноза и выявленных расстройств объем предоперационной подготовки и оперативного вмешательства во всех случаях был идентичным. После операции пациенты наблюдались в палате интенсивной терапии, где получали адекватное обезболивание, инфузионную терапию, антибактериальное и симптоматическое лечение.

Группа с местными перитонитами представлена 80-ю пациентами (64%). Давность заболевания составила от 35,5 до 43.2 часа. Несмотря на то, что у большинства обследованных общее состояние расценивалось как удовлетворительное (24%) или средней тяжести (65%), во всех случаях присутствовали клинические признаки расстройства микроциркуляции. Последние были представлены повышенной СОЭ (21,2±3,9 мм/час), бледностью кожных покровов (у 63%), сухостью слизистых (у 68%), налетом на языке (у 76%), предшествующей рвотой и кишечным метеоризмом (у 49%).). Уровень общего билирубина достигал, в среднем, 17,7±2,3 мкмоль/л. В лабораторных анализах обращали на себя внимание признаки эндогенной интоксикации инфекционного генеза - умеренный лейкоцитоз (до 13,0±0,8 х 109/л), повышенный ЛИИ (4,1 ±0,5). УСМ составил в первые сутки 0,27±0,01усл. ед.

По данным характеристик графической регистрации процесса свертывания цельной крови, полученных на анализаторе реологических свойств крови АРП-01 «Меднорд», обнаружена, по отношению к контролю, статистически значимая хронометрическая (укорочение показателей г, к и Т) и структурная гиперкоагуляция (увеличение AM и К^. Эти изменения, вкупе с выявленными положительными паракоагуляционными тестами (повышение содержания РФМК до 18,1±2,6 мг/ 100 мл плазмы и этанолового теста до 0,9±0,2) позволили расценить вышеописанные расстройства агрегатного состояния крови как проявления синдрома ДВС.

Оперативный инструментальный контроль агрегатного состояния крови дал возможность с высокой дискретностью отслеживать состояние системы гемостаза и, в зависимости от полученных результатов, проводить целенаправленную коррекцию выявленных расстройств. В соответствии с отработанными критериями и экспериментально проверенной схемой управляемой ги-покоагуляции, у 30-ти пациентов основной группы непосредственно после операции начинали микроструйное введение гепарина. Стартовая доза гепарина для пациентов группы с местным перитонитом составляла, в среднем, 210 ЕД/кг/сут. Несмотря на введение гепарина и проводимые стандартные лечебные мероприятия, в 1-е сутки у большинства пациентов сохранялась хронометрическая гиперкоагуляция. Более того, у 8-и пациентов явления хронометрической гиперкоагуляции наросли, что потребовало увеличения дозы гепарина до 270 ЕД/кг/сут. Лишь у 3-х пациентов мы были вынуждены снизить дозу гепарина на 100 ЕД/кг/сут. Ведущим критерием изменения количества вводимого гепарина явились данные о константе коагуляции, характеризующей общую длительность свертывания крови (I и II фазы) и длительность образования тромбина (начало III фазы) [Тютрин И.И. с соавт., 1997] (табл. 1).

Таблица 1

Динамика показателей агрегатного состояния крови больных с аппендикулярным перитонитом при проведении управляемой гипокоагуляции (

Показатель Контроль При поступлении В 1-е сутки На 3-й сутки На 5-е сутки На 7-е сутки При выписке

г, мин. 5,5±0,4 М 3,8±0,3* 3,9±0,2 9,7±1,1 ДД 12ДЫ.4ДД 5,9±0,9 Д 5,0±0,3 ДД

Р 3,0^0,2* 5,4±0,4 ДД 9,б±0,9 ДД 12,5±1,5 ДД 6,7±0,7 ДД 5,2±0,3 ДД

к, мин. 5,8±0,2 М 3,7±0,2* 4,2±0,3 10,0±1,9 ДД 11,9-ЬЗ ,3 ДД 8,6±2,6 5,9±0,4 ДД

Р 3,2±0,3* 4,9±0,4 ДД 11,0±2,5 ДД 13,6±2,6 ДД 5,9±1,1 Д 4,7±0,3*,#, Д

Кк 17,4±0,6 м 28,2±1,5* 26,9±2,0 16,0±2,1 ДД 13,2±3,1 ДД 21,9±3,0 17,8±1,2 ДД

Р 35,7±3,6*,# 22,б±2,3 ДД 15,8±2,3 ДД 9,2*1,9 ДД 16,9±2,9 ДД 22,3±1,2#,Д

Т, мин. 52,7±1,8 м 44,4±3,1* 56,5±3,6 ДД 75,4±3,8 ДД 77,2±6,4 ДД 5б,8±5,4 53,8±2,9 Д

р 42,3±5,3* 65,5±5,2 ДД 74,2±4,2 ДД 85,3±2,8 ДД 71,0±5,3 ДД 53,5±2,4 Д

АМ, отн. ед. 506,1±13,7 м 558,2±15,8* 539,2±14,9 447,3±25,5 ДД 358,0±45,9 ДД 567,1±39,6 521,1±16,3

р 645,6±38,1*,# 519,2±20,1 ДД 428,2±26,5 ДД 344,4±48,0 ДД 472,8±50,4 ДД 541,4±24,5 ДД

Р,% 14,8±1,4 м 22,0±3,9+ 20,4±3,1 6,7±2,6 ДД 1,0±0,6 ДД 24,7±6,7 18,2±3,0

р 22,2±5,0* 10,4±3,1 Д 5,5±2,4 ДД 0,6±0,5 ДД 13,9±7,7#, Д 18,8±4,3

Примечание: М - местный перитонит, Р - распространенный перитонит, * - р < 0,05 (по отношению к группе контроля); # - р < 0,05 (по отношению к группе с местным перитонитом);, Л - р < 0,05 и ДД - р < 0,01 (по отношению к показателям при поступлении)

Коррекция дозы антикоагулянта производилась согласно выработанному алгоритму также. на 3-й и 5-е сутки, причем на 3-й сутки доза гепарина была такая же, как и в первые сутки, а к 5-м суткам ее снизили до 180 ЕД/кг/сут. Продолжительность гепаринизации при местном перитоните составила, в среднем, 5,5 суток.

Для повышения биодоступности антибактериальных препаратов в участки воспаленной брюшины мы использовали модифицированный плазмаферез -антибиотикотерапию методом инкубации клеточной массы с последующей ре-инфузией [Шагинян А.Е., 1997; Яковлева Н.В., 1999].

При сравнении результатов лечения в основной группе и группе сравнения выявлено позитивное влияние разработанной нами методики на ход послеоперационного периода аппендикулярного перитонита.

В основной группе в более короткие сроки происходило купирование интоксикационного синдрома. Уже на 3-й сутки содержание лейкоцитов в периферической крови было достоверно ниже.

Понятно, что одной из основных причин быстрого снижения уровня интоксикации служила скорейшая нормализация функционального состояния органов естественной детоксикации. На 3-й сутки после операции содержание общего билирубина у пациентов основной группы было достоверно ниже, составив 9,5±0,7 г/л. С 1-х по 4-е сутки в этой группе отмечался более интенсивный среднесуточный почасовой диурез. Перистальтика у пациентов группы сравнения после операции отсутствовала в среднем 2,7±0,3 суток, в то время как в основной группе восстановление перистальтической активности происходило на сутки раньше.

При включении в комплекс лечебных мероприятий предложенной нами методики зарегистрирована ускоренная инверсия воспалительного процесса в брюшной полости. Продолжительность выделения экссудата по дренажам из брюшной полости в основной группе составила, в среднем, 2,2 ±0,3, а в группе сравнения 4,3±0,5 суток. Нормализация температуры у больных основной группы происходила на 3-й сутки, тогда как у пациентов группы сравнения сохранялся субфебрилитет вплоть до 8-х суток.

На основании вышеизложенного можно заключить, что управляемая ги-покоагуляция создавала оптимальный фон для проведения экстракорпоральной фармакотерапии, так как улучшение реологических свойств крови в кратчайшие сроки приводило к нормализации микроциркуляции в органах естественной детоксикации и в воспаленных участках брюшины.

Пациенты выписывались из клиники при полном заживлении послеоперационной раны, при отсутствии каких-либо жалоб, при нормализации клини-ко-биохимических показателей периферической крови и показателей агрегатного состояния крови.

Группа с распространенными перитонитами — 45 пациентов (36%). Давность заболевания при поступлении в этой группе колебалась, в среднем, от 58,6 до 68 часов. Вследствие этого у 50% пациентов при поступлении состояние было расценено как тяжелое. По большинству показателей расстройства

микроциркуляции у больных этой группы были более значительными, нежели чем у пациентов с местным перитонитом. СОЭ возрастала до 28,3+5,8 мм/час. Бледность кожных покровов отмечалась у 80% госпитализированных, сухость слизистых у 64%, налет на языке у 87%, кишечный метеоризм у 78%. Билирубин был увеличен до 21,2±5,7 мкмоль/л. Лабораторные показатели свидетельствовали о наличии высокой эндогенной интоксикации, вызванной гнойным воспалением. Лейкоцитоз составил 14,6±1,1 х 109/л; ЛИИ - 6,6± 1,5; УСМ -0,2910,01 усл. ед.

Направленность изменений в стандартной коагулограмме, в целом, соответствовала описанным сдвигам при местном процессе. Однако аппаратный анализ выявил достоверно более выраженные расстройства. Тяжелое и длительное течение перитонита сопровождалось более интенсивной и пролонгированной активацией гемостатического потенциала. Это привело к резко выраженной структурной гиперкоагуляции, а у 3-х пациентов основной группы - к началу истошения прокоагулянтов.

Ввиду тяжести состояния, учитывая результаты объективного осмотра и лабораторных исследований, все пациенты с распространенным перитонитом нуждались в проведении предоперационной подготовки, которая заключалась в переливании глюкозо-солевых растворов, реополиглюкина, введении жаропонижающих и анальгетиков, опорожнении желудка.

После адекватной предоперационной подготовки выполняли оперативное вмешательство. У 23-х пациентов была наложена лапаростома. В послеоперационном периоде пациенты этой группы также госпитализировались в отделение реанимации для проведения инфузионной терапии, мероприятий по де-токсикации, антибактериальной и противовоспалительной терапии.

По способу коррекции агрегатного состояния крови и введения ангибио-тиков больные были также разделены на основную группу, где в комплекс лечебных мероприятий были включены управляемая гипокоагуляция и экстракорпоральная фармакотерапия (19 больных) и группу сравнения (26 больных).

Пациентам группы сравнения антибиотики вводились исключительно внутривенно. Антикоагулянтная терапия назначалась эмпирически, без учета результатов коагулограммы.

При поступлении в основной группе проводили исследование агрегатного состояния крови. На основании полученных данных рассчитывали дозу антикоагулянта, после чего начинали микроструйную внутривенную инфузию. С учетом выраженности расстройств в системе PACK в первые сутки доза гепарина составила, в среднем, 230 ЕД/кг. Однако, в 5-ти случаях это не привело к выраженным позитивным изменениям, что послужило основанием для увеличения дозировки на 100 ЕД/кг.

К 3-им суткам средняя дозировка гепарина возросла до 250 ЕД/кг/сут. Управляемая гипокоагуляция достигнута у 10-ти пациентов. У 6-ти детей произведено увеличение дозы гепарина на 100 ЕД/кг. Снижение дозы, ввиду избыточной гипокоагуляции (г+k > 28мин), проведено у 3-х пациентов. При определении дальнейшей тактики гепаринизации мы руководствовались раз-

работанной схемой управляемой гипокоагуляции. Показатели агрегатного состояния крови на 5-е сутки свидетельствовали о нарастании явлений гипокоагуляции, достигавшей к этому моменту своего наивысшего развития. Дозировка гепарина на 5-е сутки, в среднем, составила 290 ЕД/кг/сут. Гепаринизация при распространенном перитоните проводилась, в среднем, 7 суток (табл. 1).

При проведении экстракорпоральной фармакотерапии у пациентов основной группы с распространенным перитонитом средний объем эксфузии составил 245,0± 15,6 мл. Плазмозамещение осуществляли реополиглюкином из расчета 1:1.

Количество процедур экстракорпоральной фармакотерапии определяла динамика течения заболевания. При распространенном перитоните, в среднем, после 4-5-ти сеансов регистрировалось значимое снижение УСМ к 5-м суткам (табл. 2).

Таблица 2

Динамика маркеров интоксикации при проведении экстракорпоральной фармакотерапии ( X ±т)

Показатель контроль (п-35) При поступлении В 1-е сут. На 3-й сут. На 5-е сут. При ' выписке

Лейкоциты 1х 109/л 6,5+0,3 М 13,0±0,8* 12,7±1,5* 6,б±0,4 Д 6,7±0,4Д 6,4±0,4 Д

Р 14,6±1,1* 11,5±1,5* б,7±0,4 Д б,4±0,3 Д 6,4±0,3 Д

ЛИИ 0,4±0,1 м 4,1 ±0,5* 3,5+0,5* 1,1±0ДД 1,6±0,2 Д 0,3±0,1 Д

р 6,6±1,5* 6,5±1,5#,* 1,0±0,2 Д 1,0±0,3 Д 0,7±0,3 Д

УСМ, усл. Ед. ОД4±0,01 м - 0,27±0,01» 0,29±0,01 0,27±0,01 0,24±0,01

р - 0Д9±0,01* 0,30+0,01 0,28±0,01 0,24±0,01

Примечание: * - р < 0,05 (по отношению к группе контроля) # - р < 0,05, (по отношению к группе с местным перитонитом); Л - р < 0,05, (по отношению к показателям при поступлении).

Несмотря на проводимую терапию у 7-и больных с местным перитонитом и у 6-и с распространенным уровень средних молекул к 3-м суткам госпитализации превысил значение 0,32 отн. ед., что расценивается некоторыми авторами как показание к проведению плазмафереза в традиционном варианте [Толкач А.Б. с соавт., 2001]. Мы в этих случаях прибегали к увеличению числа процедур до 2-х в сутки. Эти мероприятия позволили снизить УСМ. Лишь у одного пациента провели плазмаферез в традиционном варианте.

Изучение клинической эффективности управляемой гипокоагуляции и экстракорпоральной фармакотерапии было проведено при сравнении течения перитонита у пациентов основной группы и группы сравнения.

Исходные показатели эндогенной интоксикации в основной группе оказались выше таковых у пациентов группы сравнения. Однако нормализация уровня лейкоцитов периферической крови и ЛИИ в основной группе достоверно происходила на 5-е сутки, когда в группе сравнения эти показатели были еще повышены.

Эффективное воздействие целенаправленной коррекции системы PACK способствовало быстрому восстановлению микроциркуляции в печени, кишечнике и почках. С 1-х по 3-й сутки отмечался достоверно больший почасовой диурез у больных основной группы. В этой группе перистальтика восстанавливалась, в среднем, спустя 2,2±0,2 суток, в то время как в группе сравнения период отсутствия перистальтики затягивался до 3,8±0,3 суток.

Приведенные факты указывают на более раннее включение органов естественной детоксикации в процесс ликвидации эндотоксикоза у пациентов основной группы. Разнонаправленное воздействие разработанной нами методики на различные звенья патогенеза обернулось повышением эффективности антибактериальной терапии и скорейшей санацией брюшной полости. Продолжительность выделения экссудата у пациентов основной группы составляла 2,8±0,3, а у пациентов группы сравнения затягивалась до 4,9+0,8 суток. Многочисленные нагноения в группе сравнения послужили причиной длительного субфебрилитета. Нормализация температуры у данных пациентов отмечалась только на 10-е сутки. В основной группе уже с 4-х суток температура тела была нормальной.

Анализ случаев гнойных осложнений, возникших на фоне проведения управляемой гипокоагуляции, а их было зарегистрировано всего 4-е (3-е местным и 1 - с распространенным), показал, что нагноениям предшествовал рецидив дисбаланса системы PACK. Причиной гнойных осложнений у пациентов основной группы явилось неадекватное дренирование. Стартовая доза антикоагулянта у пациентов с нагноениями была выбрана соразмерно с исходными расстройствами агрегатного состояния крови. В первые трое суток на фоне проводимого лечения, как правило, наступала стабилизация общего состояния. По результатам аппаратного исследования системы PACK регистрировалась положительная динамика в виде нормо- или гипокоагуляции. Но, при формировании гнойных осложнений была выявлена вновь нарастающая активация гемостатического потенциала в виде укорочения константы коагуляции (г+k) и увеличения показателя тромбиновой активности Кк. Поэтому резкое нарастание хронометрической гиперкоагуляции в послеоперационном периоде аппендикулярного перитонита на фоне предшествующей нормо- или гипокоа-гуляции -"вираж константы коагуляции" — можно расценивать как ранний симптом формирующегося нагноения. Определение прогностической значимости аппаратного исследования агрегатного состояния крови при развитии

нагноений в послеоперационном периоде выявило достаточную прогностическую ценность отрицательного результата (табл. 3).

Таблица 3

Прогностическая значимость хронометрической гиперкоагуляции при развитии гнойных осложнений на фоне управляемой гипокоагуляции

В послеоперационном периоде с 1-х по 3-й сутки зарегистрирован подъем температуры тела, в основном, у больных с распространенным перитонитом. В лабораторных исследованиях в указанный период повышался общий билирубин и уровень средних молекул. Такая динамика клиники и лабораторных маркеров интоксикации сопровождалась признаками усиления внутрисосуди-стой кoaгуляции в виде увеличения содержания РФМК, фибриногена и этано-лового теста. Параллельно с этим в 1-е сутки аппаратным исследованием агрегатного состояния крови зарегистрированы сохраняющиеся, а в ряде случаев даже нарастающие расстройства в системе PACK, которые были представлены хронометрической гиперкоагуляцией. Сопоставление указанных фактов свидетельствует о зависимости между нарастанием интоксикации в 1-е — 3-й сутки и сохраняющимся дисбалансом системы PACK в этот период.

Для определения терапевтических эффектов разработанной нами методики был проведен детальный анализ осложнений послеоперационного периода. При этом выявлено снижение числа нагноений операционной раны у пациентов основной группы на 26,3% при местном перитоните и на 26% при распространенном. Формирование инфильтратов и абсцессов в результате использования патогенетически обоснованной терапии было снижено на 24% у пациентов с местным перитонитом и на 6,2% у пациентов с распространенным. Продолжающийся перитонит у пациентов основной группы отсутствовал. В группе сравнения 11,5% больных с распространенным перитонитом не избежали данного осложнения.

При наблюдении за пациентами основной группы не было отмечено ни одного случая развития спаечной кишечной непроходимости. У больных не получавших целенаправленную коррекцию системы PACK спаечная кишечная непроходимость зарегистрирована у 10% больных с местным перитонитом и у 19% с распространенным.

Более тяжелый и продолжительный парез кишечника у пациентов группы сравнения потребовал наложения энтеростомы у 2% при местном перитоните и у 11,5% - при распространенном. В основной группе при местном перитоните энтеростома не накладывалась, при распространенном перитоните была наложена у 5,3% больных.

В результате скорейшего купирования синдрома эндогенной интоксикации и воспалительного процесса в брюшной полости у пациентов основной группы сократилась длительность пребывания в палате интенсивной терапии, причем, при местном перитоните почти на 2-е суток, а при распространенном -более, чем на четверо суток. Снижение количества гнойных осложнений позволило сократить продолжительность госпитализации, а значит и общую стоимость лечения (табл. 4). Осложнений в виде кровотечений и случаев развития тромбоцитопении у пациентов основной группы не было.

Таблица 4

Клинические результаты лечения аппендикулярного перитонита

Показатели Местный перитонит Распространенный перитонит

Основная группа (п - 30) Группа сравнения (п - 50) Основная группа (п -19) Группа сравнения (п — 26)

Нагноение операционной раны 4 (13,7%) 20 (40%) 0 7 (26%)

Инфильтрат - абсцесс брюшной полости 3 (10%) 17 (34%) 1 . (5,3%) 3 (11,5%)

Продолжающийся перитонит" 0 0 0 3 (11,5%)

Ранняя спаечная непроходимость 0 5 (10%) 0 5 (19%)

Пневмония 0 1 (2%) 0 1 (3,8%)

Наложение энтеро-стомы 0 1 (2%) 1 (5,3%) 3 (11,5%)

Длительность пребывания в ПИТИР (сут.) 4,2±0,4 6,1 ±0,8 6,1±0,4 10,4±1

Длительность пребывания в стационаре (сут.) 22,1±1 26,3±0,9 24,1±0,9 31 ±2,8

Примечание: ПИТИР - палата интенсивной терапии и реанимации

Выводы

1. Расстройства агрегатного состояния крови при аппендикулярном перитоните характеризуются структурной (увеличение максимальной плотности сгустка - AM, содержания фибриногена) и хронометрической (укорочение периода реакции - г, константы тромбина - к, константы тотального свертывания крови - Т, сокращение тромбинововго времени и активированного частичного тромбопластинового времени) гиперкоагуляцией, а в ряде случаев коагулопатией потребления, проявляющейся снижением максимальной плотности сгустка - AM.

2. Одной из составляющих патогенеза и определяющими выраженность клинических проявлений и нарушений микроциркуляции при аппендикулярном перитоните являются выявленные расстройства системы регуляции агрегатного состояния крови, тяжесть которых напрямую зависит от распространенности воспалительного процесса.

3. Разработанная методика введения гепарина под контролем аппаратной оценки константы коагуляции (г+к), при поддержании её значений в пределах 18 — 28 минут, позволяет купировать гиперкоагуляционные нарушения на 3-й, 5-е и 7-е сутки послеоперационного периода.

4. Проведение управляемой гипокоагуляции при аппендикулярном перитоните оперативно восстанавливает функциональное состояние органов естественной детоксикации (нормализация уровня билирубина, увеличение почасового диуреза, быстрое восстановление перистальтики), способствуя раннему включению их в процесс детоксикации.

5. Проведение экстракорпоральной фармакотерапии на фоне управляемой гипокоагуляции при аппендикулярном перитоните обеспечивает быстрое купирование интоксикационного синдрома (снижение урозня средних молекул, лейкоцитарного индекса интоксикации лейкоцитоза) и воспалительного процесса в брюшной полости (снижение интенсивности отделяемого по дренажам, нормализация температуры тела), снижает число осложнений основного заболевания, сокращает сроки проведения интенсивной терапии и пребывания пациента в стационаре.

6. Вскрыта прямая зависимость между значимым снижением константы коагуляции на фоне антикоагулянтной терапии ("вираж константы коагуляции") и появлением клинических признаков развивающегося гнойного осложнения.

7. Послеоперационный период с 1-х по 3-й сутки характеризуется нарастанием клинически (повышение температуры тела) и лабораторно (повышение общего билирубина, уровня средних молекул) подтвержденного уровня интоксикации, связанного с сохраняющимися гиперкоагуляционными сдвигами в системе регуляции агрегатного состояния крови, усилением внутрисосу-дистой коагуляции (повышение растворимых фибрин-мономерных комплексов, этанолового теста и фибриногена) и требующего адекватной коррекции антикоагулянтной терапии.

Практические рекомендации

1. Для выявления расстройств системы PACK и контроля эффективности проводимой их коррекции при аппендикулярном перитоните показан динамический аппаратный контроль агрегатного состояния крови анализатором АРП - 01 «Меднорд» при поступлении, в 1-е, на 3-й, 5-е и на 7-е сутки.

2. В качестве критерия определения стартовой дозы гепарина рекомендуется использование константы коагуляции (г + к), причем, при ее значении менее 6-ти минут гепарин назначается в дозе 300 - 500 ЕД/кг/сутки, а при продолжительности 6 минут и более — суточная доза гепарина должна составлять 150 - 200 ЕД/кг.

3. Для достижения управляемой гипокоагуляции значение константы коагуляции должно находиться в интервале 18-28 минут. В случае меньшего или большего значения необходимо соответствующее увеличение или уменьшение дозы гепарина на 100 ЕД/кг/сутки.

4. Резкое нарастание хронометрической гиперкоагуляции на фоне предшествующей нормо- или гипокоагуляции, так называемый "вираж константы коагуляции", в послеоперационном периоде аппендикулярного перитонита можно расценивать как ранний симптом формирующегося нагноения.

5. Проведение экстракорпоральной фармакотерапии желательно в условиях контролируемой и управляемой гипокоагуляции, кратностью 3 сеанса при местном перитоните, и не менее 4-х-5-ти - при распространенном.

6. Контролировать эффективность экстракорпоральной фармакотерапии целесообразно определением УСМ. При повышении последнего более

0.32.условных единиц данную процедуру рекомендуется выполнять 2 раза в день.

Публикации по теме диссертации

1. Программируемая гипокоагуляция в сочетании с реинфузией аутогенной клеточной массы в комплексном лечении аппендикулярного перитонита у детей // Бюллетень сибирской медицины. - 2002.- Т. 1, № 2. С. 82-85. (В соавт. с Шалыгиным В А., Болдышевым Д.А., Бочаровым Р.В.)

2. Программируемая гипокоагулемия в комплексном лечении аппендикулярного перитонита у детей / Материалы Российского конгресса «Педиатрическая анестезиология, реанимация и интенсивная терапия».- Москва, 2001.- С. 197. (В соавт. с Шалыгиным В.А., Бочаровым Р.В.)

3. Использование реинфузии аутогенной клеточной массы и программируемой гипокоагулемии в комплексном лечении аппендикулярного перитонита у детей / Материалы юбилейной конференции детских хирургов, посвящ. 70-летию кафедры хирургических болезней детского возраста РГМУ «Настоящее и будущее детской хирургии»,- Москва, 2001.- С.244-245. (В соавт. с Шалыгиным В.А.)

4. Реинфузия аутогенной клеточной массы на фоне программируемой ги-покоагулемии в комплексном лечении аппендикулярного перитонита у детей /

Материалы Всероссийской научной конференции «Клинические перспективы в инфектологии».- Санкт-Петербург, 2001.- С. 180-181. (В соавт. с Шалыгиным В. А., Бочаровым Р.В).

5. Модифицированная экстракорпоральная гемокоррекция в сочетании с управляемой гипокоагуляцией при аппендикулярном перитоните у детей / Тезисы докладов первой региональной научно-практической конференции «Эфферентная медицина на современном этапе: достижения, проблемы, перспективы решения».- Томск, 2002.- С. 43-44. (в соавт. с Шалыгиным В.А., Кузнецовым Е.В., Бочаровым Р.В., Варламовым К.Г.)

6. Комплексная терапия аппендикулярного перитонита у детей / Материалы юбилейной конференции «Актуальные вопросы детской хирургии и реанимации»,- Томск, 2000. - С. 18-19. (В соавт. с Кузнецовым Е.В., Шалыгиным В.А.)

7. Изменение реологических свойств крови в диагностике и лечении аппендикулярного перитонита у детей / Тезисы докладов Всероссийской конференции «Этно-экологические особенности ассоциации инфекционных факторов и патологии органов пищеварения у взрослого и детского населения».-Красноярск, 2001.- С. 278-279. (В соавт. с Шалыгиным ВА, Бочаровым Р.В.)

8. Динамика маркеров интоксикации при лечении аппендикулярного перитонита у детей / Сборник научных статей научно-практической конференции «Здоровье детей — наше будущее».- Томск, 2001.- С. 62-64. (В соав. с Мамаса-лиевой С.А.)

9. Гемостазиологический мониторинг при аппендикулярном перитоните у детей. Методические рекомендации. - Томск, 2001. - 13 с. (В соавт. с Шалы-гиным В.А., Бочаровым Р.В.)

10. Терапевтические эффекты использования экстракорпоральной фармакотерапии в комплексном лечении аппендикулярного перитонита / Сборник трудов «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии».- Томск, 2004. - С.45. (В соавт. с Шалыгиным В.А., Бочаровым Р.В., Болдышевым Д.А., Удутом В.В.)

Список условных сокращений

AM - фибрин-тромбоцитарная константа

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

PACK - регуляция агрегатного состояния крови

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

УСМ - уровень средних молекул

F - показатель ретракции-лизиса

к - константа тромбина

Кк - показатель тромбиновой активности

г - период реакции

РV + - прогностическая ценность положительного результата

PV - - прогностическая ценность отрицательного результата

Se - чувствительность диагностического теста

Sp - специфичность диагностического теста

Т - время начала лизиса

1-2542

Заказ 79. Тираж 100. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники пр. Ленина, 40

Актуальность проблемы

Многие вопросы эффективного лечения перитонита, несмотря на вековую историю, до сих пор далеки от решения и, в силу этого, привлекали и привлекают пристальное внимание исследователей и клиницистов [39^ 49, 51, 60, 64, 91, 152, 182, 203]. Прогресс операционной техники и интенсивной терапии послеоперационного периода при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости до сих пор не исключает высокую вероятность развития угрозы для жизни вследствие развития разлитого, либо отграниченного воспаления в брюшной полости [37, 184, 205].

Аппендикулярный перитонит - проблема, которую по праву можно назвать краеугольным камнем хирургии детского возраста. Основной причиной перитонита у детей является острый аппендицит, на долю которого приходится от 74 до 94,8 % [54, 73, 92, 105]. Острый аппендицит - самое распространенное воспалительное хирургическое заболевание брюшной полости у детей [5, 7, 139, 185, 187, 200, 209]. Течение острого аппендицита сопровождается неуклонным нарастанием местного воспаления с вовлечением в процесс брюшины. И именно поэтому перитонит можно считать исходом недостаточно активного и эффективного лечения острого аппендицита у детей [63, 158]. При этом заболевании отграниченный перитонит встречается в 2,5 % случаев, комбинированный в 10-11 %, а разлитой в 35 - 40 % [149].

Возможной причиной столь негативной ситуации являются анатомо-физиологические особенности детского организма, которыми являются функциональная незрелость защитных механизмов, склонность к гиперерги-ческим реакциям и генерализации патологических процессов, низкие пластические свойства брюшины, недоразвитие большого сальника. Это способствует более интенсивному, чем у взрослых, распространению гнойного процесса по всем отделам брюшной полости, быстро развивающимся интоксикации и обменным нарушениям [104, 130, 149, 201]. Прогрессирующее и осложненное течение перитонита - основная причина сохраняющейся летальности, не столь давно достигавшей 20-23% [63, 91, 97, 128, 139, 152, 155, 193]. В последние годы произошло снижение летальности от аппендикулярного перитонита [6, 63, 139, 156], но тенденции к сокращению различных форм аппендикулярного перитонита до сих пор нет, а число послеоперационных осложнений составляет 12-19 % [44, 149, 199]. Не менее 24% больных, перенесших распространенный перитонит, нуждаются в проведении восстановительных операций и длительной реабилитации [16]. Вполне вероятно, что эти цифры - доказательство предела эффективности хирургических приемов профилактики и купирования осложнений. По мнению Н.А. Пятаева с соавт. [42] и Я.Б. Юдина с соавт. [152], самая тщательная санация брюшной полости при перитоните не позволяет прервать его течения и продолжающееся гнойное воспаление может ввести свои веские коррективы в течение послеоперационного периода. Операция не может и не должна рассматриваться как заключительный этап лечения [184].

Эндотоксикоз микробной и энзимной этиологии, в котором основными компонентами признаются микробиологический, биохимический и иммунологический, во многом определяет тяжесть состояния больного и до и после операции [19, 20, 36, 60, 64, 73, 133, 134, 146]. Поэтому борьба с синдромом эндогенной интоксикации должна вестись на всех этапах его формирования, включая изыскание эффективных способов воздействия на источник инфекции, удаление токсинов из организма, нормализация тканевого метаболизма и нарушенных функций [64, 97].

В этом свете достаточно перспективной видится экстракорпоральная фармакотерапия, совмещающая операцию плазмафереза с целенаправленной доставкой в очаг инфекции антибиотиков [34, 49, 114, 142].

Изолированное использование антибиотиков последних поколений не исключает развития послеоперационных гнойных осложнений при аппендикулярном перитоните [167]. Причиной тому можно назвать ДВС-синдром, который, даже в случае благоприятного течения перитонита, может длительно сохраняться в виде гиперкоагуляции [41, 43, 111, 180, 181]. Состояние системы регуляции агрегатного состояния крови (PACK) во многом определяет состояние микроциркуляции [118, 144]. Следствием нарушения микроциркуляции являются дисфункция жизненно важных органов, усугубление интоксикации, формирование микроциркуляторного барьера вокруг очага воспаления с затруднением проникновения' антибактериальных препаратов в инфицированные ткани. Патогенетически обоснованной необходимостью можно признать проведение у больных с перитонитом антикоагулянтной терапии [26, 110, 11 Г, 123].

Вполне вероятно, что при комплексном применении управляемой гипокоагуляции и экстракорпоральной' фармакотерапии в лечении аппендикулярного перитонита, эти методики будут усиливать эффективность друг друга. Управляемая гипокоагуляция в результате скорейшего восстановления микроциркуляции облегчит доступ антибиотиков в воспаленную брюшину, а модифицированная гемокоррекция в кратчайшие сроки обеспечит инволюцию гнойного воспаления, купирование синдрома эндогенной интоксикации и ДВС. Именно это предположение явилось побудительной причиной разработки и оценки клинической эффективности новой методики лечения аппендикулярного перитонита.

Цель работы: дать патогенетическое обоснование, разработать методику и оценить клиническую эффективность экстракорпоральной фармакотерапии, проводимой в условиях управляемой гипокоагуляции при аппендикулярном перитоните.

Задачи:

1. Изучить расстройства в системе регуляции агрегатного состояния крови при аппендикулярном перитоните.

2. Оценить взаимосвязь выраженности расстройств в системе регуляции агрегатного состояния крови с распространенностью воспалительного процесса, тяжестью клинических проявлений и расстройств микроциркуляции при аппендикулярном перитоните.

3. Разработать критерии контроля и методику патогенетически оправданной фармакологической управляемой гипокоагуляции.

4. Оценить позитивное влияние управляемой гипокоагуляции на восстановление функционального состояния органов естественной детоксикации.

5. В сравнительном аспекте оценить клиническую эффективность экстракорпоральной фармакотерапии в комплексе с управляемой гипокоагуляцией при аппендикулярном перитоните.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Одной из ведущих причин клинических проявлений и расстройства микроциркуляции при аппендикулярном перитоните выступают нарушения системы регуляции агрегатного состояния крови, выраженность которых напрямую зависит от распространенности воспалительного процесса в брюшной полости.

2. Разработанная схема управляемой гипокоагуляции позволяет в кратчайшие сроки ликвидировать гиперкоагуляционные сдвиги в системе регуляции агрегатного состояния крови и прогнозировать развитие гнойных осложнений.

3. В основе механизмов нарастания интоксикации в 1-е - 3-й сутки послеоперационного периода, связываемой с реперфузионными эффектами, лежат сохраняющиеся и, даже, прогрессирующие нарушения системы регуляции агрегатного состояния крови, вызванные неэффективностью антикоагулянтной терапии.

4. Позитивные эффекты экстракорпоральной фармакотерапии, выполненной в варианте инкубации клеточной массы и в условиях управляемой гипокоагуляции, обусловлены совокупностью плазмоэкстракции, эффективного воздействия на процесс воспаления в брюшной полости и скорейшего восстановления функций органов естественной детоксикации.

Научная новизна: в работе, на основании детального анализа системы регуляции агрегатного состояния крови, выполненного при различной степени распространенности аппендикулярного перитонита и тяжести его клинических проявлений, вскрыты механизмы формирующихся нарушений гемостаза и фибринолиза. Выявлена зависимость между распространенностью перитонита и выраженностью расстройств агрегатного состояния крови. Разработана патогенетически обоснованная методика управляемой гипокоагуляции и дана оценка её вклада в позитивные эффекты комбинированной терапии аппендикулярного перитонита. Впервые в качестве критерия определения тяжести нарушений агрегатного состояния крови и эффективности антикоагулянтной терапии использована константа коагуляции, получаемая при аппаратном исследовании цельной крови. В послеоперационном периоде по клиническим и лабораторным признакам зарегистрировано нарастание интоксикации, связанное с сохраняющимся дисбалансом системы регуляции агрегатного состояния крови. Описан новый диагностический признак формирования нагноения, позволяющий своевременно заподозрить осложнения в послеоперационном периоде. Впервые предложено проведение экстракорпоральной фармакотерапии в условиях управляемой гипокоагуляции, а в сравнительном аспекте изучена клиническая эффективность данного сочетания в терапии перитонита.

Практическая значимость работы:

Разработанный способ диагностики быстро и объективно выявляет расстройства системы регуляции агрегатного состояния крови, что, в свою очередь, позволяет в кратчайшие сроки начинать их целенаправленную коррекцию. Предложенная методика внедрена в практику работы отделения интенсивной терапии и реанимации Детской больницы № 4 г. Томска и легла в основу разработанных методических пособий «Гемостазиологический мониторинг при аппендикулярном перитоните у детей» (2001), одобренных методическим комитетом педиатрического факультета Сибирского Государственного медицинского университета.

Разработанная методика использования экстракорпоральной фармакотерапии в условиях управляемой гипокоагуляции позволяет избежать использования плазмафереза в традиционном варианте и сокращает продолжительность госпитализации за счет уменьшения числа гнойных осложнений.

Реализаг{ия и апробация диссертации.

Материалы исследований доложены на Н-м международном конкурсе молодых ученых «Тромбоз, гемостаз и реология» ( Москва, 2002); на научно -практической конференции «Актуальные проблемы клинических исследований агрегатного состояния крови» (Томск, 2000г); на юбилейной научно-практической конференции посвященной 25-летию Детской больницы № 4 (Томск, 2000); на заседании круглого стола «Новые технологии муниципального здравоохранения» в рамках IV Межрегиональной выставки-ярмарки «Медицина. Здравоохранение. Фармацевтика - 2001» (Томск, 2001), на заседании областного общества анестезиологов-реаниматологов (Томск, 20 декабря 2001г.) Результаты исследования внедрены в практику работы отделения анестезиологии и реанимации Детской больницы № 4 г. Томска.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 работ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, шести глав, заключения, выводов и списка литературы. Для иллюстрации в работе использованы 11 рисунков, 44 таблицы и 2 диаграммы. Библиографический указатель включает 210 источников, из них 154 отечественных и 56 зарубежных.

Выводы

1. Расстройства агрегатного состояния крови при аппендикулярном перитоните характеризуются структурной (увеличение максимальной плотности сгустка - AM, содержания фибриногена) и хронометрической (укорочение периода реакции - г, константы тромбина - к, константы тотального свертывания крови - Т, сокращение тромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени) гиперкоагуляцией, а в ряде случаев коагулопатией потребления, проявляющейся снижением максимальной плотности сгустка - AM.

2. Одной из составляющих патогенеза и определяющими выраженность клинических проявлений и нарушений микроциркуляции при, аппендикулярном перитоните являются выявленные расстройства системы регуляции агрегатного состояния крови, тяжесть которых напрямую зависит от распространенности воспалительного процесса.

3. Разработанная методика введения гепарина под контролем аппаратной оценки константы коагуляции (r+k), при поддержании её значений в пределах 18-28 минут, позволяет купировать гиперкоагуляционные нарушения на 3-й, 5-е и 7-е сутки послеоперационного периода.

4. Проведение управляемой гипокоагуляции при аппендикулярном перитоните оперативно восстанавливает функциональное состояние органов естественной детоксикации (нормализация уровня билирубина, увеличение почасового диуреза, быстрое восстановление перистальтики), способствуя раннему включению их в процесс детоксикации.

5. Проведение экстракорпоральной фармакотерапии на фоне управляемой гипокоагуляции при аппендикулярном перитоните обеспечивает быстрое купирование интоксикационного синдрома (снижение уровня средних молекул, лейкоцитарного индекса интоксикации лейкоцитоза) и воспалительного процесса в брюшной полости (снижение интенсивности отделяемого по дренажам, нормализация температуры тела), снижает число осложнений основного заболевания, сокращает сроки проведения интенсивной терапии и пребывания пациента в стационаре.

6. Вскрыта прямая зависимость между значимым снижением константы коагуляции на фоне антикоагулянтной терапии ("вираж константы коагуляции") и появлением клинических признаков развивающегося гнойного осложнения.

7. Послеоперационный период с 1-х по 3-й сутки характеризуется нарастанием клинически (повышение температуры тела) и лабораторно (повышение общего билирубина, уровня средних молекул) подтвержденного уровня интоксикации, связанного с сохраняющимися гиперкоагуляционными сдвигами в системе регуляции агрегатного состояния крови, усилением внутрисосудистой коагуляции (повышение растворимых фибрин-мономерных комплексов, этанолового теста и фибриногена) и требующего адекватной коррекции антикоагулянтной терапии.

130

Практические рекомендации

1. Для выявления расстройств системы PACK и контроля эффективности проводимой их коррекции при аппендикулярном перитоните показан динамический аппаратный контроль агрегатного состояния крови анализатором АРП - 01 «Меднорд» при поступлении, в 1-е, на 3-й, 5-е и на 7-е сутки.

2. В качестве критерия определения стартовой дозы гепарина рекомендуется использование константы коагуляции (г + к), причем, при ее значении менее 6-ти минут гепарин назначается в дозе 300-500 ЕД/кг/сутки, а при продолжительности 6 минут и более - суточная доза гепарина должна составлять 150 - 200 ЕД/кг.

3. Для достижения управляемой гипокоагуляции значение константы коагуляции должно находиться в интервале 18-28 минут. В случае меньшего или большего значения необходимо соответствующее увеличение или уменьшение дозы гепарина на 100 ЕД/кг/сутки.

4. Резкое нарастание хронометрической гиперкоагуляции на фоне предшествующей нормо- или гипокоагуляции, так называемый "вираж константы коагуляции", в послеоперационном периоде аппендикулярного перитонита можно расценивать как ранний симптом формирующегося нагноения.

5. Проведение экстракорпоральной фармакотерапии желательно в условиях контролируемой и управляемой гипокоагуляции, кратностью 3 сеанса при местном перитоните, и не менее 4-х-5-ти - при распространенном.

6. Контролировать эффективность экстракорпоральной фармакотерапии целесообразно определением УСМ. При повышении последнего более 0,32 условных единиц данную процедуру рекомендуется выполнять 2 раза в день.

131