Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Механизмы формирования и принципы диагностики противоишемической резистентности миокарда

1 п , 1 5

РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ•НАРОДОВ

на правах рукописи

ЛУБЯКО Александр Анатольевич

ШХАШЗШ ФОРМИРОВАНИЯ И ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ ПРОТИВОИ1ПЕМИЧЕСКОЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ 1&ОКЛРДА

Автореферат

Диссертации на сочетание ученой степени доктора биологических наук

14.00.16 - Патологическая физиология

?'оеква 1694 го;;

/

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (Москва) и в Ленинградском научно-производственном предприятии "Биотест" (Санкт -Петербург).

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Л. В. Молчанова доктор биологических наук, профессор В. В. Барабанова доктор медицинских наук, профессор Д. Б. Сапрыгин

Ведущее учреждение: Научный центр хирургии РАМН

Защита диссертации состоится "Л?" г. в

"... " часов на заседании специализированного совета Д. 053.22. 01 при Российском университете дружбы народов по адресу: ул. ЗЛиклухо-Ызклая, дом 8.

С диссертацией ши;о ознакомиться в библиотеке Российского Университета друкбы народов по адресу: Москва, ул. Мшшухо-Улклая дом 6.

Автореферат разослан Г994 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук

профессор Г. Л. Дроздова

- I -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

За последние 10-15 лет хирургическое лечение сердечной патологии получило наиболее мощное развитие как за рубежом, так и в нашей стране. Это оказалось возможным не только благодаря усовершенствованию хирургической-техники. Развитие клинической физиологии (R В. Зарецкий. В. К. Зотов, 1990, В. А. Сандриков, Е Ф. Яковлев 1990, A. J.Roberts 1982), реаниматологии (В. И. Бураковский, Л. А. Бо-керия 1989), экстракорпорального кровообращения (Ch. С. Reed, Т. В. Stafford 1985, K.M. Taylor 1986), фармакологической защиты органов и тканей (ЕА. Онищенко 1983, ЕФ. Портной 1978, D. Hearse et al. 1976), протшюишемической подготовки (R И. КирпатОвский 1979, •Ф. 3. Меерсон 1984, Е А. Онищэнко 1983), защиты и консервации сердца (R И. Шумаков и др. 1983, D.Cooper et al. 1983) - создали условия наилучшего благоприятствования для ее усовершенствования.^ Однако, развитие хирургической техники опередило возможности этих дисциплин. Слабое развитие их теоретической части резко тормозит повышение надежности всего лечения и, как следствие, степень риска при выполнении такого класса операций остается все еще очень высокой (R И. Буракогский, Л. А. Бокерия 1989).

Это связано, ' прежде всего с тем, что эти дисциплины не располагают сегодня надёжным инструментом количественной оценки функционального состояния ни миокарда, ни почек, ни печени, .ни других органов и систем.

Современный арсенал методов клинической физиологии предлагает сегодня для этих целей способы часто громоздкие, в.большинстве - малоинформативные, часто лишенные реального физического смысла, перспективу выяснения индивидуальных особенностей повреждения, выделить пострадавшие или патологические звенья процесса, целенаправленно выбрать нужное воздействие, подействовать им, контролируя эффективность. Приходктся констатировать, что таких методов сегодня нет и в арсенале теоретиков, а весь комплекс хирургического лечения пациента остается на прежнем уровне- интуитивного восприятия пациента лечавдм врачом.

Причину этого мы видим в отсутствии объективного, признаваемого обеими сторонами, критерия жизнеспособности и функциональной полноценности сердца, других органов, тканей, систем органов и организма в целом. Это указывает на то, что еще не найден сам

подход к выбору такого критерия.

Цель и задачи исследования. Учитывая вышеизложенноецелью настоящей работы является разработка подхода к проблеме количест-'венной оценки функционального состояния . сердца, его резервных возможностей .для увеличения надежности противоишеймчеоша!н шроп-риятий" и, способов диагностики и контроля протйвоишёмичёской устойчивости миокарда. ■ ' •

Для, этого нам представлялось необходимым решить следующие задачи: ....■,

1. На моделях изолированного сердца и сердечно-легочного комплекса изучить особенности распределения и динамики соотношений суммарных энергетических трат и расхода энергии на выполнение внешней работы как способа оценки реакций регуляторных систем при их редукции на разных уровнях

2. Оценить вклад противоишемической защиты миокарда ио1 /сбалансированным кардиоплегическим раствором на такое распределение как модель функциональной.редукции регуляторных систем до уровня кардиомиоцита

3. Изучить особенности распределения и динамики соотношений энергетических трат исходно поврежденного сердца (2-ух часовой гемарагический шок, 25 минут тепловой тотальной ишемии, их комбинация, гипертрофия миокарда левого желудочка, черепно-мозговая травма)

4. Оценить вклад противоишемических мероприятий: предварительного введения витамина Е, „ионосбалансированной кардиоплегии, гипотермии, их комбинации в суммарный энергетический потенциал исходно здорового и исходно поврежденного (гипертрофированного) миокарда

, ,На основании анализа полученного материала: . 5. Оценить энергетический резерв миокарда при редукции регуляторных систем др,уровня клетки и механизмы его формирования. Обосновать понятия критических состояний и критического содержания АТФ.

,• ¡.б. Определить основные подходы к оценке энергетического и функционального резерва миокарда у кардиохирургических больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. В' основу количественной оценки функционального состояния

• I I с'I'1-- пгч/гиь'^иг^мич^ской устойчивости мохет быть

•¡млил-н щ-ишш ощк-дуления ~4Фгк?ивиости функционирования "ак-ц^иторнЬи -!;;чны" кардиомиоцитбв. ■ г ' '

Ре.-л-'рц устойчивости кардйомиоцитов (в том числе и проти-воишы.тческой) есть способность сохранения гомеостазй1 ■ 'в 'экстремальных условиях гипер и' гипофункционирования черёз •перераспределение метаболических энерготрат и потери энергии.во внешней функции, дисипащш и т. д.

Энергетический резерв - есть потенциальная способность системы (кардиомиоцитов) в энергообеспечении внешней.„фудедии, определяемой требованиями существования гомеостаза.-.;

4. Взаимоотношение резерва устойчивости и. энергё'тйческого резерва определяет формирование и объем функционального резерва.

5. Основным механизмом формирования, резервной^'устойчивости кардиомиоцитов является способность снижения • "критического" содержания АТФ до 0.5-0.8 мкМ/г сырой ткани.

Научная новизна. В работе, обобщены теоретические Представления о системах и уровнях регуляции клеточного гомеоотаза- в свете современной, теории адаптации с позиций нормальной и патологической физиологии клетки, энергетики адаптивных систем. Особо выделена функциональная структура клетки (кардиомиоцита), - акцепторная зона мессенджеров, ответственная, за. преобразование специфической информации в набор типических клеточных реакций, составляющих механизм физиологического ответа и резистентность к последующим изменениям в обмене веществом, энергией и информацией (в том числе - противоишемической резистентности).

Установлена форма проявления реакции акцепторной зоны кардиомиоцитов - реакция "возмущения" и ее энергоемкость 4-4.5 'Дж/г с предельной скоростью, которой удалось добиться в эксперименте 0.9 -1.2 Дл/мин /г сырой массы. .

Введено понятие "редукция регуляторных систем" на одном из пяти существующих уровней, позволившее не только смоделировать

эти состояния, ' но и установить зависимость интенсивности "возмущения" от уровня редукции, а также объяснить понятие "резерв (противоишемической) устойчивости" регуляторных систем.

Суммарный резерв устойчивости кардиомиоцитов к внешнему или эндогенному воздействию определен способностью кардиомиоцитов рационально расходовать АТФ и энергосубстраты, а интенсивность "возмущения" и ее эффективность позволяют создать условия для такой рациональности за счет снижения порога "критичности" АТФ до 0.5-0.,8 мкМ/г сырого миокарда.

Показано, что именно перераспределение энерготрат кардиомиоцитов позволяет придать миокарду свойства "тренинга". Можно достичь усиления и этого качества ценой активного перераспределения энергетических трат во времени: активацией энергорасхода в дост-рессбвый период, во время "реакции возмущения", ингибировании энергорасхода в течение собственно тотальной ишемии.

Дано обоснование "клеточного аффекта" как критического состояния, которое может возникнуть при многофакторных стрессах.

На основании анализа результатов проведенных , исследований, подтвержденных в клинических условиях, внесена существенная поправка в общебиологическое правило Шелфорда, распространяющая его действие, на все виды вмешательств в обмен веществом энергией и информацией, на все виды абиотических и биотических воздействий, составляющих в биологии частный случай распределения Гауса (правило Шзлфорда-Гауса): ('

В общем виде: "Действие биотических и абиотических факторов на биологический объект сопровождается изменением реактивности данного объекта, носящей нелинейный характер, имеющий зону опти-*мума, две зоны пессимума и две критических зоны и детерминированных скоростью термохимических процессов".

Частный случай нового прочтения: "Изменение энергетического заряда кардиомиоцитов сопровождается нелинейным изменением проти-воишемической резистентности адаптивных систем клеточного гомеос-таза, где можно выделить две критические зоны, две зоны пессимума и зону оптимума, детерминированных скоростью энергообеспечения адаптивных процессов".

Практическая значимость. Установлено, что компенсаторные возможности регуляторных систем снижаются по мере наращивания количества факторов воздействия на них: аккумуляция и подчиненность правилу Шзлфорда-Гауса.

Показано, что заведомо сниженный энергетический заряд мио карда гипертрофированных и подготовленных к ишемии витамином Е сердец способен регенирировать до уровня здоровых сердец, раскрывая свои резервные возможности в активации скорости синтеза и расходования АТФ при сочетании этих состояний. Такая регенерация достигается ценой перераспределения энерготрат во времени,• высокой скоростью синтеза АТФ в первые минуты тотальной ишемии и рациональным расходованием в последующей динамике умирания.

Установлено, что многофакторные воздействия на системы регу ляции клеточного гомеостаза способны аккумулировать, вызывая состояния близкие к "клеточному аффекту", когда потенциальные возможности кардиомиоцитов снижаются, а предсуществовавшие не могут быть реализованы. Состояние "клеточного аффекта" может быть признано надпороговым "критическим" состоянием. Оно способно возникнуть при сочетании нескольких факторов стресса: тотальная ишемия, гипотермия, кардиоплегия деполяризующим раствором, аккумулирующих со сложным комплексом предсуществовавших повреждений (гипертрофия, ишемия) в сочетании с фармакологической противоишемической подготовкой препаратами "тренингового" типа действия (витамин Е).

Показано, что выбор и использование средств противоишемической защиты миокарда при кардиохирургических вмешательствах и трансплантации сердца должен быть основан на количественной оценке его энергетического и функционального резерва, в основу которого может быть положен принцип исследования энергетического баланса систем регуляции клеточного гомеостаза, его эффективности. Это позволит избежать феномена "клеточного аффекта" и профилакти-ровать опасность "передозировки" противоишемических мероприятий.

Для реализации этих целей, на основании установленных механизмов формирования противострессовой (противоишемической) резистентности кардиомиоцитов, дано обоснование высокой информативности коэффицента эффективности функционирования систем регуляции клеточного гомеостаза Я - -1.0 (У - 47.77 - 0.169 * к).

При клинической апробации показана перспективность использования этого показателя для оптимизации хирургического лечения: количественной оценки реакции организма на наркоз, выбору оптимальных режимов искусственного кровообращения (ИК), систематизации и контроля резервных возможностей миокарда в восстановитель-

- -

ный и ранний послеоперационный периоды. " - .

¡¡олучили свое теоретическое обоснования основные направлен!« ь неинвазивной диагностике резервных возможностей миокарда» сердечно-сосудистой системы, других органов и систем.

Апробации работы: катериалы диссертаций доложены и обсужден1-';

1. На Всесоюзной конференции "Острая ишемия органов и раншм гюстишемические растройства" (Москва, 1976);

2. На Всесоюзной конференция "Трансплантация оргалоз п тю~ наЗ" (Тбилиси, 1973)

На 1 Всесоюзном сиипозйу>» "йарыакояогическйя коррою*;;?, вд:сгородоа£висм.5ЫХ патологических' состояний" (-Москва', 1984);

4, ш Второй есосохоноЯ конферонщи! "Кзхашэш крюповревдс-1шя а кркоэадатн биологических обшсгоз'' (Харьков, 1984);

5. Еч Всесоюзной Екодо-сеиаиарэ "Научные- методу и техиичзе-к:;о средства ваи^ты кговодэировапних т-1санэй" (Устинов, 1985):

3. На ВаесовдкоЯ сзюде-семшшрз "Актуадьннз проОлзш консервации оргбноз" (Звенигород, 1988).

7. На Ш съезде кардиологов Литвы (Каунас, 1990);

0. На советско-западногерманском семинаре "Основы теории построения адаптивных систем и принципов диагностики состояния серуца" (Клкхен, 1990);

1Ш2МЩШ- материален диссертации опубликовано 51 р^оо-. из ни - 2А в центральной печати, 1 монография м 3 авторские свэдэ?е.сьс?ьп; ке Я затоки ка изобретения получены приоритетно ко:.:эрг, зарегистрировано 2 рационализаторских предлоязикя, иэдод: 1 мчгодичэскио рэкояоидации республиканского значенья.

Объем структура работа Диссертация состоит ко введения, обзора литература, главы, посвященной иагериаяам и штодам иссле-дос,ан::п, пяти глав собственных данных, заключения, главы, иосик-•дэнкой анализу илвкичэской апробации, выводов н списка цитируемой литературы. Работа изложена на 438 страницах мэлшкопчекого текста, кз,них: 81 рисунок, 49 таблиц, на 61 странице представлсч; спксок литератур«, вклйчшощйй в себя 220 отечественна и 154 ьа-' рубегдых источник«,

- 7 - .

МАТЕРИ, Л. . ИССЛЕДОВАНИЯ

•' Jift.i.cp' • -итальная часть ?'-следования выполнена в лаборатории конеа.JP8T.чи • органов (руководитель - нрофессор Н. А. Онищенко) Науч-1.0-к»: ле...-.i' .¿льского инсти-гпа трансплантологии и искусственных органов 'йЗ РФ (директор - действ, член РАНМ, профессор В. И. .какс..) и Моратории экспериментальной кардиохирургии ДНПП "пиотест" (директор - канд. С;:эл. наук - Л. А. Лубяко) на 139 беспо-родьчх соба:л,х обсегс пола массой 10- 26 кг и 329 белых беспородны х крждо-спмпах, :гг>тс'\уе Сияй распределены в 28 эксперимен-

тмь.шх CriV>

«фотсколы исследований в эксперименте у собак. 3 условиях гексенадового наркоза (80-40 мг/кг массы) и искусственной вентл-Л5ЦИН легких (ИВД)(аппарат РО-2, РФ), вскрывали грудную клетку, г-ыделли серг.е'-шо-легочный комплекс (СЛП) или сердце, регистрируя S-u- "->.ие в ¿ввом и'правом .«елудочках, ¿евом и правом предсердиях к аорте (кннгограф М-81„ [¡аеция, полиграф Shwarsor, $РГ), око-5 ость коронарного кровотока, минутного ударного объемов сердца, ¡•1зпольауя }*вя этого пэтырехканалькый электромагнитный фяоуг*ет,о фярш KUchon Kohden (Япония). Сердца исследовали моделях СЛП 3. П. Де^ихова, СЛП F. Rcblchek, СЛП Павлова-Starling и собственную модель СЛП Е. Starltntr-H. -Амосова, оригинальной моделе изолированного сердца. Потребление кислорода миокардом расчитывали по разнице со юркания углекислоты во вдыхаемом и выдыхаемом воздухе, определяемого газооанадизатором фирмы Mijnhardt (Швейцария). Забор проб Крови и регистрацию интересующих показателей осуществляли э исхода и кэйдыЯ час в течение гсего эксперимента.

Техника ьшоднеп!^ фармако-хо^оаовой хардиоилегии. Огмввангэ ггоропарнсго русла охладценним ( <-101-"" с) «»рдиоплегическим раст-кором (К?) осуществлял!! через рлтетер, наеденный 'ь левую иодклю-«ччй'/и ор-гэргсо, г.Л! через арена«, введенный пуикцдатио з полость Лглото г-йлудочка. Е? готовили по принятой методике ионосбаланси-^овинной фармзкохододопой гардиошюгии (128, 134) (таблица ?,).

1'одйлнрозанке острой тота;тьно:1 ¡яскарда ь-роводшш при

ааборе кадаверных сердец, полученных в условиях наркоза и асфиксии. Для этого в условиях наркоза выделяли сердце и магистральные сосуды. После внутривенного введения гепарина прекращали ИВЛ. Забор осуществляли через 25 минут после начала асфиксии.

Моделирование острой гипоксии миокарда проводили при заборе кадаверного сердца после 2 часов геморагического шока наркотизированных животных и 25 минут тепловой тотальной ишемии миокарда. Для этого у наркотизированных животных проводили кровопускание (300-400 мл крови) под контролем артерианьвого давления. По достижении 40-50 мм. рт. ст. кровопускание прекращали и поддерживали

Таблица 2

Состав ионосбалансированного КР, не предназначенного для возвращения в аппарат искусственного кровообращения (ИК).

1 I Ингредиенты 1 |Содержание в I 1 литре рас-| твора 1 1 Катионное содержание! мМ^л |

| Панангин 1 | 100 мл К+.......... .. 26 |

| Физиологический раст- 1 .. 50 |

| вор | 300 мл .. 14 |

| Трисамин 3.66Х |: 100 мл .. 1 |

| Глюкоза 40% | 50 мл

| Кальция хлорид 10% | 800 мкл

I Инсулин 1 40 ед .

| Вода дистиллированная | 450 мл I

| рН-7. 8; р02-400-450 мм. рт. ст.; | \ осмолярность - 320-340 моем /л | 1 .1

на этом уровне. К окончанию 2 часа вскрывали грудную клетку. Выделяли сердце и магистральные сосуды. Затем вызывали состояние асфиксии, прекращая ИВЛ. Сердце забирали через 25 минут после начала асфиксии.

• Моделирование хронической гипоксии миокарда проводили созда-

нием гипертрофии левого желудочка сердца супракоронарным стенозом восходящего отдела аорты по методу На1БЬес1 (217) в 1.0 -1.5 см проксимальнее места отхождения плечеголовного ствола:

- при достижении градиента давлений не менее 60 мм. рт. ст.;

- при уменьшении диаметра аорты не менее, чем на 60Х;

- при наличии выраженного систолического шума на аорте.

Протоколы исследований в эксперименте у крыс •

Исследования проводили на изолированных перфузируемых сердцах по & .1. Мев1у или 0.1апгепс1огГ. Время тепловой тотальной ишемии при этом не превышало 2-3 секунды, время гипотермической ишемии (+16 С) не более 45 секунд.

Во всех экспериментах определяли скорость коронарного кровотока (в модели Мее1у + минутного объема) р02, рН, рС02 перфузата, показателей кислотно-основного равновесия. Перфузию осуществляли при +35 С раствором Хенкса (р02-350-400 мм. рт. ст).

Измерения или манипуляции начинали не раньше, чем через 5 мин после стабилизации и регистрации всех исходных показателей. Затем перфузию прекращали, продолжая исследования в процессе естественного умирания в заданных экспериментом условиях.

Техника выполнения фармако-холодовой кардиоплегии и состав КР были такими же, как в экспериментах на сердцах собак.

Моделирование острой тотальной ишемии миокарда (25 мин) проводили при заборе кадаверных сердец, полученных в условиях дека-* питации ненаркотизированных животных. Сердца забирали через 10 мин после потери миокардом электрической активности.

Моделирование острой гипоксии миокарда: 2 часа геморагичес-кого шока, который вызывали у наркотизированных животных забором из задней полой вены Б-б мл крови.

Моделирование хронической гипоксии миокарда проводили методом создания гипертрофии левого желудочка сердца, перевязывая брюшную аорту и заднюю полую вену дистальнее места отховдения почечных сосудов. Сердца исследовали через 1, 3 и 6 месяцев после операции. В качестве весового контроля использовали крыс, привезенных одной партией с опытной группой и в те ке сроки.

; Моделирование черепно-мозговой травмы осуществляли в условиях наркоза к ИВЛ путек! прямого разрушения головного кяэзга через спинномозговой канал шейного отдела. позвоночника под контролем показателей центральной геодинамики. Для исследований сердца забирали через 3. Б часа после нанесения травмы.

Протокол исследований при клинической апробации

Для изучения особенностей реакции "возмущения" 1'акро- (орга-низама) и микросистем (кардкомиоцитов) поддержания гокзостаза во время введения пациентов в наркоз, во время ПК и в течение восстановительного периода било обследовано 37 пациентов, которым выполнялась хирургическая коррекция приобретенных пороков сердца и реваскуляризация миокарда.

Все пациенты были оперированы в условиях ПК в Ленинградской кардкохирургическоы центре (руководитель - доцент Е 1и Новиков) ШШ кардиологии Ю № (директор - чл. корр. РА1Ш, профессор В. Л. Алмазов). У всех пациентов для вашяты «яюкарда леполь-вовали то? гз сослав КР (134) либо на основе крови, либо в крис-тадлоидном исполнении. ' ,

3 течение оперативного внесательства регистрировали: артери-агъксэ давление, давление в верхней полой вене,, давление в легочной артерии, мжуткый объе:-.: кровообращения (Кокошос!, НэПу^о, <2?Г). Во зрею ИК при определении минутного объема ориентирова-гь производительность аппарата Щ (БЬоскегЬ ¡пзЬгип-^зпЬ, й?Г). 3 аппарата КВЛ определи ли содержание углекислоты

йэ разное СС2 во вдыхаемом и вьщыхазши воздухе определяли ПотреЗхзнкэ кислорода организмом к его суюхфниз энерготрата Кс-польвуг: алгоритм преобразования потенциальной энергии крови в нз-хсжчгскую энергию столба ртути, поднятого на высоту К, рассчитывав полную ^ханическуя энергия сердечно-сосудистой системы.

В качестве маркера степени повреждения ьзютарда в ответ на керкоа, хирургическое вагевательство, УЖ и т. д. исследовали активность Ю-фракция К® в плаз;-.;э крози пациентов.

- 11 -МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Метод динамической регистрации тонического напряжения миокарда использовали для определения сроков начала и завершения формирования ишемической контрактуры сердец крыс на установке, оснащенной блоком измерения давления ЕМГ311 (Elema Schonander, Швеция) и регистраторами КС IM 2, ЭПП-1, ИД -2 (ЭПМ ИЭМ РАМН РФ) или SMC-108 (Hellyge, ФРГ), с запоминающим устройством АТАС-250 (Mlchon Kohden, Япония), трентом ShC-108 (Hellyge, ФРГ), двухко-ординатным самописцем (Autoplotter-21001, Англия) или видеопринтером (Hellyge, ФРГ).

Регистрацию выбранного потенциала кардиомиоцитов осудаст-вляли с помощью открытого плавающего микроэлектрода, снимающего сигнал на усилитель нейронной активности ЭПМ ИЭМ РАМН РФ М 96 электрофизнологического крейта ЗГО1 ЮМ РАМН РФ и запоминающего устройства АТАС-250 против хлорсе^ебряного электрода.

Исследование теплопродукции tssoitapfla поводили методом дифференциальной мнкрокалориметрии (Setara-n, Франция) в проточной ячейке по 0. Langendorf или в процессе естественного умирания.

Методом 31-Р-ЯМР спектрграФии изолированного, перфузируекого по 0.Langendorf сердца определяли абсолютное содержание AT<2, АДФ, Ш, неорганического фосфата и pH в киокарде из соотношения которых расчитывали сумулрный энергетический заряд (ЯМР-спектрографе фиркы Bracker, ФРГ) совместно с лабораторией ЯМР ИХФ АН PS (руководитель - профессор Л. А. Сибельдина).

Активность процессов перикисного окисления (1ЮЛ) исследовали по интенсивности спонтанной и индуцированной хемилшиннсценции в njcast-'e крови на яешшвдшометре ХШЛЦО! (РФ) совместно с лабораторией патофлзкологни НШ1 трансплантологии и .искусственных органов 13 РФ (руководитель - профессор Л. Б. Цыпин).

Определение содердадия цАЦФ и цГ'.'£> в ».«кокарде прозодклн стандартные набором реактивов-китов фириы Airsrshan (Англия) не га 1Дкостном осцнлляцконном счетчике ''лгк-2 (США).

Определение содержания АТФ в отдельных пробах ткани миокарда проводки ферментативным методом на СО-26 Л)!"0 (?©), используя для этого стандартные наборы реактивов фирмы Boehringer (ФРГ).

Определение содержания электролитов в плазме крови осугзс?-вляли на пламенном фотометре фирмы Carl Zotss (ГДР) нди ка полна-нализаторе фирмы Radiorater (Дания).

активности КФК-МВ в плазме крови проводили стандартными реактивами фирмы Labsistems (Финляндия) на спектро-фотоанализаторе FP-901 той же фирмы.

Состояние кислотно-щелочного равновесия оценивали на рН-метре микроаструп (Radiometer, Дания) и газово жидкостном анализаторе (Korning, Англия).

Насыщение гемоглобина кислородом измеряли на оксиметре фирмы АтэПсап optical Corporation (США).

Дополнительно в отдельных экспериментах определяли содержанке глжоэы ортотоллуидиновым способом, молочч кислоты - методом с парадинитрофенолом, уровня неэстерифицир ¡анных жирных кислот (КЭЙК) методом титрометрии по Folch, креатинина - методом фотометрии с пикриновой кислотой.

Гистохимические исследования кардиомиоцитов были выполнены совместно с лабораторией патоморфологии НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (руководитель - профессор А. Е. Иванов) з биоптатах сердец после их быстрого замораживания в жидком азоте. На спектрофотометре Opton (ГДР) определяли активность сук-цинатдегидрогеназы, никотинамиддинуклеотиддегидрогеназы, фосфори-лированной и нефосфорилированной форм, изоцитратдегидрогенааы ци-уоплазуатической и митохондриальной, двух форм лактатдегидрогена-вы, альфаглицерофосфатдегидрогеназы цитоплазматической и митохондриальной, глутаматдегидрогеназы малатдегидрогеназы и бет-та-оксибутиратдегидрогеназы. Активность перечисленных ферментов оценивали з единицах оптической плотности.

Определение коронарного кровотока в СЛП Павлова - Sterling и Starling-Амосова оценивали разницей между показаниями флоуметров проксималькеэ (ql) и дистальнее (q2)' гемореаистора: к/к - ql - q2 Расчет суммарных знерготрат, механической работы и полной механической энергии сердец крью, изолированных по 0. Langendorf (ЕобпО проводили по величине потребления кислорода миокардом (Qo2):

Еобщ - 2. 06 * Qo2 где: 2.05 - произведение калорического коэффициента кислорода и механического эквивалента тепла Qo2 - (АБР * 0. 024 * к/к)/Ратм

0.024 - молекулярное содержание газа в 1 мл объема, при

- 13 -

атмосферном давлении 760 мм. рт. ст. АБР - артерио-венозная разница по pOß (мм.рт.,ст.) к/к - коронарный кровоток (мл/мин) Ратм - атмосферное давление (мм.рт. ст.)

При расчете механической работы и полной механической энергии (Е) пользовались оригинальной методикой, учитывающей энергетические преобразования в процессе традиционной регистрации кровяного давления по высоте (h) столба ртути (d), имеющэго физическую массу (m - h * S * d), пользуясь формулой:

Р Н Е - k * g * |Hdt * jPdt (мДж/с) р h

где: ,

к - S * g * d * ЮЕ-Об g -9.81 м/с2

4 - las г/смЗ

5 - шюцэдь основания цилиндра ртути в смЗ Н - В И1. рт. ст.

10Е-06 - порядок, учитывала размерность единиц .

Расчет механической энергии или внешей работы сердца (V) проводили по формуле:'

V - mgrh + mV2/2

где: W - полная механическая энергия.(внешняя работа) Дя и - масса минутного объема (кг) . ff - ускорение свободного падёния (м/с2) h - высота перемевдэния минутного объема (м) V - линейная скорость минутного объема.(м/с)

Отношение действующих ыасс (энергетического заряда) кардио-миоцитов (.Е) расчитывали по формуле:

Е -'CATPl/CADPHPU

Полученную динамику Е линеаризовали методом наименьших квад-

• ■ •' - 14 - •

рзтой/ Энергетический потенциал . миокарда оцониьгял\ в. условных ■ : IE/at, интегрируя dE/dt методш.'трапеада.' .

Vv-V iWresv Дефицита' энергии- (До) в юдолях СУШ и-гзолированного '.рурдш •• собатз -njjoBbjtai ч»реа коэффициенты вормааглго соотшш-:,ЮШ.Б02ЙЧВ1Ш сушарйого'энергораохода, расчитываемого через пот. psüieHßö киаяорода шйкардоу» и вовачмву викшшемэЯ внешней ра- . . боты (ЕДО£И1.};. '

¿долги- 883 л 0.133 к Q л Рср « 0. 330 л Q Й Pep :

- ■ « ЕШЕКЙ. - ij cSLV Ш;/г нет t.ffir7r) ; ? \

. . ^ . ■ ■ i j ■' -

где: 8.633- - корьз&ькое 'сооткоеэнио кодачества сбгщ ' ■ roxpai адорового сердца м вышншяеиоЗ внэшзей работа

0.133 Q '*< Pop - Екс-цаг;!; работа сердца Иэ^одн обработка

Редудогезн KcccsgoismS обрабатшагз даодом _ вариационной отеЕКстйка дхя маяке выборок с Езволавованиш tqpsrrep^ii достовер* > кости t С?ьгод®кто. ei R критерий корреляции. Для построения отдельны:.' графиков использовали мзтод графической апроксимации и нелинейной регрессии. ргечзти выяолйяех на персональном компьютеру ÄBM-PO-iGüO-BD Aiastrsd (Шаая Корея), испольвуя стандартные паке-г; иргаш&щк нрогршй! St&tcref и iMCsd. •

. 'ЪдскУЩШЖ' РЕГУЛпГОРКЫХ СКСТЕЫ ПРИ ЮС РЕЛУКЩШ Ш ОШЖПВШ ЙВГС252Р03аШ НА Р£ЗШХ yFOBffiK

г" . те различаю кэдехи кзолацка сердца: в СШ, изолиро-зг ,.яодкЕпгодот сердца к донору, о. кэтодоа после-

мэаазехьяа кокгззчений, устаиохшшо что изоляция, денервацкл к гущраяьная децентрализация работшхцзго и несуцэго фуккцкокальннэ EsrpyBiii «-''РГ'та или СЛП зсзгда сопровождалась перзраспредолениом зкерге'гмескк.х 1 к ?. «*ааоа изоляции на фоне стабильных

ци;:аззтелэй центральной г&кодюйадакгз н вкегаей кеяаническоа работы сердца и характеризовалось увел»5чоняем коэффициента э$фзкгЕ2-booth ( гчцяоиированхя структур ве. счет снижения потребления кксг

•?. -

уорог^ рдом. З-х,: тл.есс ив был связан с искусственной кроаосОргдашя изменением гешдинамлческого режима у^. >ты сесдца при его изоляции» нескольку модель ^ЬагИп^-лМосоза ХСть сколько-шгбудь яыр&теннь© сдвиги ъ показателях ¡•ентра^ььой гемодина^ки пг.и перевязке магистральных сосудов.

1!аблюдге№й феномен яв связан и с изменением репяма функционирования легких, ч. к. искусственная дезоксигенацяя к карбогеяе-счщия Еенозиой крови, пьиененке газового состава дыхагэлькой ске-еи нэ ок Ч!шали идияния на факт н срокй его.развития.

Газг-етив №И.оуеча и, .-.то связано и о субстратны« голодом, к "зруггеннэм звена гугюра.гькой регуляции,. V. к. подключение сердца : прсчвяууочяемзг згсзяину сляаго на факт и сроки его разгат.

Нектоц-/ каоляцкй, дензрвацня и яеиэптра&гоадоя сердца н СЛП, л редукция систем йа уровне органа, гкетекн оргеноз приодет \х ¡••овреэдени» шокапдиадьиых . структур- ¿та г интервале ррегаш 1 -Я \-.ca гссж 1!Г.о.гяц?л, «ко г- ютгзещк! кроцгсссз 1ЮЛ,

уровня Ш.И ь плазкз как чпзэкеров йоврег.дажш.

'Млю^емЗ Диоген сЗктсипегся 1:к« состояние гшгер^гядйи ъ ИСШ1ТМ& ?»шенс1«ро.т?:г1-ь сердечяУ» кгдссгаточкссть ьровссОрсгдазя» 5. е. - пошлатке устраижь ^е&цлгДШ Б усдозиях йуккщжгаа-кой редукции СЧ>дьеого круга ¡сровооЗрег.знкя до лх>вня глрогарнсго р."сла еозконзи ?о.шео одка зяд та:-?ой кедостаточ-ясстп - корег-ггр-кой. ТЬэшф» гхазньм патогенетическим ьэенея этой ч-етхха явля-с-гся лешцкт связанный с грубой редукцией рзгглаторннх ско-поддзргвния гл.с-то'глого гог'эссгазз,

Сэсе отрасэккв реакция "Еозмуг^киа" каходот на $гроЕд9 ехсга-м» гзутракязтошзй регуляции, посюол&ку яефщнт акзргш! агякетса основным азэзеи огадагорнаЯ вохы клетки, гонтроетру??*«* сй?гек ггдстзом, РнгргкеЯ к пфортшзЯ о для ую среде?. Егг-:

расчитать уиергегаадсиут садслзглкость, накапливаем оргдаом, '/с «эдао отчеадгао проследить глубину к скорость ое згауастаакя ш дз-^аь.'икз (р;?сЛ).

Уз© к 1 часу гайоты кзешфозаниых сердец кокард к&чииза мншшать н&ксьшзнсгфшшный колг. 1.о 'скорость его какоплэпая бака уиэяьсена "буферной" о*аюсть» г^кшэднзльвого и йнергэт??чзско-го резерва, когорыа г'сяодио вредсу^сгвозал (1«ха1шзж иро'гной адаятацш по й. 3. Шерсону, ш к л. столону: пссгсйшге шяц?7йдьнсй

кгм/мин/юог

кгм/мин/мин/ЮОг 0.006 0. 045 0.048 -0.086 -0. 824

кал/мин/мин/100г 0.015 0.108 0.116 -0.206 -0.778

Время

сЫ 1 час 2 часа з'ч. б'ч. б'ч.

Рис. I. Энергетическая задолженность (Де) и скорость ее на-растэния (цифровые данные) при работе изолированного сердца

Рис. 2. Интегральные характеристики энергобаланса сердец в различных моделях изоляции за первый час фунцкиониро-ваиия (пояснение в тексте)

гиперфункции).

Поскольку воздействие оказалось продолжительным, кардиомио-циты вынуждены были включить резервные пути энергообеспечения выполняемой сердцем работы (по Е А.Фролову: состояние прогрессирующей гиперфункции). При этом скорость нарастания задолженности увеличивалась. К 3-4 часу работы интенсивности реакций срочной адаптации (они искусственно редуцированы), не хватало для энергообеспечения внешней функции сердца (по & А. Фролову: стадия энергетического истощения). Тогда в компенсаторный процесс включались атональные компенсаторные реакции: активация энергоемких процессов бетта-окисления. Но эффективности такой формы поставки энергии не хватало для адекватного обеспечения функционирования миокарда Внешняя работа падала, характеризуя истощение энергетического и функционального резерва,(рис.2).

На оси ординат: количество энергии в мДж/г сырой кассы сердца. На оси абсцисс: наименования моделей изоляции сердца (редукции регуляторных систем). Пунктирной линией обозначен суммарный энергорасход, сплошной - энергия механической работы, выполняемой сердцем. Толстая линия - абстрактное выражение суммарного энергорасхода при условно равновеликом количестве совершаемой механической работы.

При расположении суммарных энерготрат миокарда по Мере их возрастания в разных экспериментальных сериях, на оси абсцисс автоматически располагаются собственно условия эксперимента, т.е. уровни редукции регуляторных систем. Такое их расположение позволяет установить серьезную закономерность, которую мы считаем одним, из наиболее важных выводов:

Чем выше уровень редукции систем регуляции клеточного гомеос-таза, тем интенсивнее их "возмущение" и тем сильнее ответ со стороны реакций клеточной регуляции, отраженный в их суммарном энергорасходе.

ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ СИСТЕМ .

ПРИ ИХ РЕДУКЦИИ ДО УРОВНЯ КЛЕТКИ

В качестве моделей для имитации такой редукции были.использованы состояния тотальной ишемии, гипотермии и фармако-холодовой

кардиоплегии.

Как и следовало ожидать, состояние редукции до уровня клетки складывается из нескольких этапов, формирующих этот процесс, не зависимо от способа такой редукции. Отличия были зафиксированы только во времени. Энергетические же и физиологические характеристики клеточного гомеостаэа были однотипными (таблица 3).

Таблица 3

Суммарные энерготраты и объем механической работы сердец в ответ на действие тотальной ишемии, деполяризуют то растЬора и холода в стадии срочной адаптации (до момента расслабления миокарда). •

I Серия 1 ¡Энергоемкость ¡мДн/г 1 1 |Механич. |работа ¡мДж/г 1 Эффективность % 1.......... .......1 | Время | I развития! 1 процесса! I мин | 1 | 1 Темпе- | ратура | сердца 1

I Ишемия |Деп. р-р 1Холод 1 1 ! 4074 | 53,4 1 4429 |299,9 1(4158,5)|282,78 ! 1 1,3 ■ 6,8 (6,8) 1 1 I 5-10 | 1 1-2 | 1 0,7-1 | • < +16 С | +16 С | +14 С |

(NNN.il) - рас читанные величины •

Если измерить удельную нагрузку на миокард сердец, находящихся в условиях кардиоплегии, то она в 5-8 раз выше, чем в условиях только ишемии. Значит и скорость энергообеспечения "калиевой контрактуры" в. 5-8 раз выше и в 5 раз эффективнее.

То «е необходимо сказать и о действии холода, хотя суммарный знергорасход был нами расчитан только на основании экстраполяции коэффицента эффективности (6.8Х). Нам же -такая экстраполяция представлялась вполне допустимой, поскольку хроноинотропные характеристики "калиевой" и "холодовой" контрактур фактически оказались объективно равными (И - 0,95).

Т.о. энергоемкость, а следовательно, и объем выполняемых клеточных реакций при редукции систем регуляции гомеостаэа до уровня клетки различными стресс-факторами практически одинаков и

детерминирован их типическим характером. Эффективность зге физиологического ответа в условиях редукции систем регуляции до уровня клетки зависит от "мощности" стресс-фактора.

Полученные данные позволили предположить, что объем, интенсивность и эффективность реакции "возмущения" регуляторных систем более высокого уровня организации есть сумма вовлеченных в этот процесс клеточных реакций, а не только качественная характеристика собственно реакции "вовмущения".

ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ ИСХОДНО ПОВРЕЖДЕННОГО СЕРДЦА

Используя метод последовательных исключений, удалось установить, что все смоделированные состояния вызывают в энергобалансе изолированного сердца изменения, имеющие схожие патогенетические черты. Во всех сериях экспериментов мы наблюдали исходное и динамическое перераспределение энеретических трат, которое в зависимости от глубины предсуществовавшего повреждения "сдвигало" кинетику процесса вправо или "сжимало" ее во времени. Однако, все эти состояния были обусловленны одним фактором неспецифической компоненты'всех видов адаптивных реакций: дефицитом АТФ.

При этом глубина предшествовавшего изоляции повреждения миокарда находила свое отражение в характере энергетического баланса изолированных сердец, скорости и структуре его развития. При сочетанием тв воздействии на миокард факторов повредце ния менее острые из них обладают, по всей видимости, свойством "тренинга".

. Для упросрния анализа мы расположили в общей системе координат все почасовые результаты вычислений из всех экспериментов на изолированных сердцах собак, по следующему принципу:

По оси абсцисс в качестве независимой переменной была отложена внешняя работа сердца, как за абстрактная мера фактора биотической нагрузки; по оси ординат в качестве зависимой переменной мы.разместили коэффицент эффективности функционирования сердца, как маркера энергетического обеспечения, за все время работы сердец, как критерия "достаточности" энергообеспечения выполняемой внешней работы.

На рисунке 3 представлены результаты такого анализа.

í i" i .,72

i V

- * s

Ы// '<

s

sa&uîL, JZöiA.

!

iLliiiä.!

л&из,; •fâiiÂj

iL

ЛШUJ _ij._-.-_. i

.Л22 ISÍLlSJ

JSdiSL

1000

hv.;. <3, EüB¿:en!.QCíb зф^ктивкссга фуккциош;рс>саши (Vi) иыс-кар/'.R о? одюдоледоЗ визаией рабо-м: осрд«*

(Xi) i; кожраш/ (пуикякрпел тшт) и псслз 00 к&рякэллзг::!:

f-чп челиш ¡i í i пг'имость энергетического обеспечения ('■■ чфсън:-.: га с ¿Активности) от уровня совершаемой внешней работы •.. ';ч г---.' ." ,'а нагрузки), имеющая зону оптимума, две зоны пессимума т» я*е :г.'\зоны «проксимировать распределение "впра-1. , r'.-i рисунке - пунктирная линия).

Полученное распределение указывает, что находясь в той или иной его Ч1сти, система располагает не просто свойством пониженной или с.о2ышенноЯ yciойчивости к нагрузке (или стрессу), она сб-,С1лает . осокой гибкостью компенсаторной системы: может пресбре-ать пзо.-етза г.г эьшeiw\ устойчивости либо только к повышенной, ".ибо только к пониженной нагрузке.

52« .'оаый лэ миоглр,^ занимает энергетически яеиболее зыгоднсе .•.с;.ояенпе. располагая относительной устойчивостью к гиподинамия и высокой - к гиперфункиионированию. Твкое взаимоотношение кодчине-¡¡ако.чу распределения Гауса и обпебиодсгической епо уооме: кра-:..4.г/ С'йЛфорда, сбсбтагаэму действие абиотических факторов ка био-¿огичеоше объект Уели это верно, то правило ПЗэзфорла '/¡омег Спл'г «$армулирсзано у нояоЧ транскрипции, гбобташей действие бя-отичесюга фактсрсп па ^мояогич«5ские объекта:

"лейс-Ш13 Окстнчеекого (¿¡актора .на биологический объект соп-• \.ашщзя?сн изменением реактивности данного объекта, гюсядей нелинейный характер, где уояно яыцелить две ¡-гритпческие оены, ¿pe е:шк пессимума к пол;/ оптимума, дзтермишгооваиных скорость» реак-I.WUMX процессов." гзла:

•'¡Ы-'-гкение оиергетичеекого аарчца трдиомиоцитов сопровождается г-еллпейкна? декэненнем прмгппсашемическпй ^^зяствятности сдаптюдаых ексгвм ,'жточвого reveoeraaa, vy.Q vn^vn квделстъ две . фаглчес'лте í>ohu, даз сойм вассш^г/а г аои? опгвм?««, ^торхия!?-• шедших вко'сг.суьп .i:Heyrocü»cne«:eir?3 щ;оггс.чоъ.

г-гГйТгагшгеш и и^кгв

J¡r.'-0jJT550E.i]ШОГО ííCOJiS

Рй'ШГОРИГл О'пСТШ УГОЕЙЯ ШШ

Поскольку грзк-пгсвекя neo? иячтжхх-л г. кйрдпохи-

рурги«есмой i- грагашштащяткоЯ ирга«икй, ?;ося? petwtp, í. пачестио ьедаздго tíata гсерска ещ^ь-зои;5.:;;:?1^

модель изолированного сердца, а в качестве моделей исходного повреждения исследованные по энергобалансу модели: 25 мин тепловой ишемии, 2 часа геморагического шока, их комбинация и гипертрофия рабочего миокарда, черепно-мозговая травма, сочетающаяся с предварительной редукцией систем до уровня клетки деполяризующим КР . . на 60 мин при +16 С.

Было установлено, что такие воздействия на миокард как: ишемия, геморагический ' шок, гипертрофия вызывают в энергобалансе изолированного сердца изменения, имеющие схожие патогенетические черты и они обусловлены главным фактором неснс-цифической компоненты реакций в системе клеточной регуляции, энергетическим дефицитом', то дополнительная редукция этих же систем до уровня клетки КР на 60 минут не вызывает его (энергодефицита) углубления. При этом действие КР не оказывало существенного влияния на глубину предшествовавшего повреждения миокарда, что нашло отражение в однотипности энергетического баланса изолированных сердец, скорости и структуре его развития без и после использования КР. Если при сочетанном воздействии факторов повревдения миокард приобретал свойства "тренинга", то использование КР позволяло усилить это качество.

Мы провели корреляционный анализ полученных данных с реэуль-. татами зависимости эффективность - биотическая нагрузка Для этого по оси абсцисс в качестве независимой переменной использовали почасовую механическую работу, а по оси ординат - (зависимая переменная) коэффициент эффективности функционирования структур (рис. 3).

Очевидна высокая корреляция описываемых зависимостей (Н—1.0), из чего следует, что даже при незавершенности "справа", ее характер не противоречит установленному взаимоотношению "реактивности" системы (коэффициента эффективности) от действия биотического фактора (нагрузка V).

Выделяются и преобретенные свойства • всех сердец: большая чувствительность к гиподинамии (ишемии), что объясняется накопленным во время 60 минут кардиоплегии энергетическим долгом. Сердца реже способны поднимать коэффициент эффективности выше ЗбХ, что момет быть расценено как показатель пониженной способности к компесаторной гперфункции.

4 3

Коэффициент корреляции Я (э,п) - - 1 Общая зависимость: & - 47. 77 - 0.169 * п

Рис. 4. Суммарный энергорасход (-) и средний -коэффи

циент эффективности (--------) функционирования изолированных

сердец после 60 минут кардиоплегии (за первый час автономной работы) при равновеликой работе (¥-33.2 Ди/г). 1 - сердце после 60 минут кардиоплегии, 2 - сердце после 25 икнут ишемии и 60 минут кардиоплегии, 3 - гипертрофированное сердце после 60 минут кардиоплегии, 4 - сердце после 2 часов гемораги-ческого шока, 25 минут ишемии и 60 минут кардиоплегии.

2

1

- 2-1 -

В меньшей степени была снижена устойчивость к гиподинамии у исходно поврежденных сердец: в серии е ¿5 мин ишемии и кардиопле- ' гии (У-176. 6 мДж/г против 58.9 мДж/г, р-0.05; п-19. 6% против 9. IX). В серии с геморагическим шоком и 25 мин ишемии + 6.0 мин кардиоплегии также: У-451.3 мДж/г против 147.2 мДж/г (р<0.05) при п-30.7% против 10.6% и т.д.

Здоровый же миокард, хотя он и перенес 60-ти минутную карди-оллегию, занял, как и в контрольной серии опытов, энергетически наиболее выгодное положение, располагая равновеликим резервом устойчивости как к гипер- так и к гипофункции.

-Для более полного описания взаимоотношений интересующих нас адаптивных систем регуляции клеточного гомеостаза и значимости их "возмущения" при редукции до уровня клетки нам представлялось важным построить феноменологический ряд: состояние - общие энергетические '.паты (рис. 4) при разнсвыполняемой лнешней механи-чвсгс.Л рабогэ (33,2 Ди/ч) еа первый час функционирования.

Проведенный анализ показал серьезное изменение последовательности расположения смоделированных состояний по интенсивности "возмущения" регуляторных систем (суммарным энерготратам).

Наименьшая интенсивность "возмущения" была у сердец, подвергшихся многофактбрному поздействию: 2 часа геморагического шока -г 25 минут ишемии + сО минут кр и гипертрофии 60 мин КР. Наиболее т нощный ответ систем регуляции (реакция "возмущения") был зарегистрирован у более сохранных систем: здорового сердца + <;0 минут кр и 25 минут ишемии + СО минут НР (рис. 5 ). Из рисунка кидно, что адоровое сердце действительно занимает энергетически наиболее выгодное поло^ние (Де-0 иЦ^шш/г, У-53Э. 6 мДж/ мин/г), находясь и ьоне оптимума "внешней работы при оптимальном гл ¿чер-гуоЗеспечэыии. изменение состояния паи наличие предсуществовавие-ю повреждения смещаем место удопсшкамтя ьлраао гай влево.

■ гятическй'] р.'йзере миокарда при рцщшш ШУЖОРНЫХ систем

угони клетки и ивпаизш его здршройания

(Критические состояния, ггрмтяческое содержание А'?®)

11чрти?у-< ия" " х-оадейсгвия иы предприняли вторую ао-г.^'ку код:- <■;(}■ .>«ко ;■-'.' .. ''критические" состояния, ь'розо,'даруя

t

I -(■■'' r

; Í

re

400 ■■

200

¡ "-TV • 4

* ' Дноицмт ВНЙРГИ'л--»---i--Г--i~-H----i-

-....-i

■ï-ïîV.'::;

¿V.U. ß. S33HC«KpCÏÎ> ЗУЛ0*КЯй>/03 BHOSiHOfi pSfïOi'K (V) Dtí sejuí-•4.>in'í síUHw&xtHyccT'í {,!» при ь:а<ышци*:

еордца ti;i/i легочного иреиггглчл

их многофакторностью воздействий: тотальной ишемией, введением витамина Б в доияюыический период, гипертрофией и ИР.

Если на оси абсцисс расположить смоделированные нами состояния по мере нарастания факторов биотического воздействия: от контрольного до многофакгорного, а на оси ординат - время начала подъема напряжения покоя миокарда,*как основного критерия функциональной сохранности структур (рис. 6), ориентируясь на результаты исследований при + 16 С, то можно отчетливо проследить уже известную закономерность.

Наращивание биотических факторов воздействия (ишемия, ишемия + КР, ишемия + КР + гипертрофия и т. д.). или нагрузок на системы регуляции клеточного гомеостаза, приводит к нелинейному изменению функционального резерва устойчивости (времени начала развития ишемической контрактуры). При монофакторном воздействии (ишемия, КР, гипертрофия и т. д.) он не высок. При переходе к дифакторным нагрузкам (гипотермия + КР; гипотермия + гипертрофия; гипертрофия + КР; витамин Е + КР) - возрастает. Наибольшего уровня он достигает при нагрузках тремя факторами одновременно (гипотермия + гипертрофия + витамин Е; гипотермия + гипертрофия + КР), хотя уже есть все основания говорить о фазе "насыщения", т. к. в отдельных состояниях (гипотермия + витамин Е + КР; гипертрофия + витамин Е + КР) проявляется- очевидная тенденция к снижению резервов устойчивости ыиокарда к тотальной ишемии (ускорение развития ишемической контрактуры). При наращивании биотических нагрузок до 4- х факторов (гипотермия + гипертрофия + вит Е + КР) устойчивость таких сердец к ишемии (+16 С) достоверно падает (р<0,05). Такая зависимость возвращает нас к правилу Шэлфорда-Гауса.

Ксходк из полученной зависимости: "уровень редукции - интенсивность возмущения", есть все основания объяснить полученные результаты как физиологический ответ на последствия предсущество-завкегс "возмудения" регуляторных систем более высоко уровня организации:

"Комплексное или многофакторное вмешательство в системы регуляции клеточного гомеостаза сопровождается изменением устойчивости регуляторйых систем к тотальной ишемии (или стрессу) и носит нелинейный характер, где можно выделить вону оптимума нагрузки, две зоны пессимума и две критических зоны."

i : = 1 . . 3

у := I;

i i

q : = p

i i

: : = 1

i i

---.--- hc hi----rC" re

400

6 Зависимость отношений суммарного энергетического ее,-ряда при +16 С (У1}( +35 С (Р1) и зремекем начата формирования мшеммческой контрактуры (11) з резных условиях эксперимента (XI).

Условные обозначения: Н - +35 С , С - иаемкя» 3 -витамин Е + ивемня, К? - кардиоаяегкя + ишемия, Р -+16 0, если буква стон? первой в ряду и - гипертрофия , если буква стоит второй а ряду.

1; : = р J = 1 s =

1 1 1 :

1 201.0 2И2. 5 Lisa.

2 83. 3 74.8 105".

3 256 336. 1 142

4 93.7 43.4 1 21В

5 262. 4 225, 9 210

Ь 188. 1 167.7 | 2U !

7 153.3 174.2 1 18» I

О 201.8 153.1 Г !<ЬЗ

икр нг£ нг® нгкр нкре- нгх?&

г кс гпС гге ггкр гкре ггкр*г

0 L 1

?КС.

Зона оптимума отражает максимальные возможности адаптивных систем внутриклеточной регуляции, определяя верхний предел их резервных возможностей. Зона пессимума отражает равновеликие возможности адаптивных систем внутриклеточной регуляции, находящиеся либо в состоянии нарастающего "насыщения", либо в состоянии "пересыщения". Критические зоны реакции на действие биотических нагрузок определяют нижний предел резервных возможностей систем внутриклеточной регуляции. Все состояния, которые расположены или могут быть расположены в краевых зонах - это любые возможные со-сотяния, вызванные действием биотических факторов и характеризующиеся грубым повреждением регуляторных систем кардиомиоцитов, пограничных с жизнью.

Значительно сложнее зависимость суммарного энергетического 8аряда кардиомиоцитов от той же последовательности смоделированных состояний (рис. 6). Она носит "резонансный" характер и имеет два выраженных и один тенденционный "всплеск" суммарного энергетического эаряда по мере накопления факторов воздействия и три зоны его (заряда) "подавления". Если участки "всплеска" располагаются в вонах пессимума, описанного выше распределения , то участки "подавления" суммарного энергетического заряда совпадают'' с пограничными состояниями систем. Устанавливается своеобразная "зональность" в распределении Гауса, и она сохранена и при +16 С м при +35 С (К-0,82). "Резонансность" полученной зависимости позволяет подойти к пониманию механизмов формирования "аффектных" состояний.

Если проанализировать состояния, вызывающие либо эффект "всплеска" энергетического заряда, либо эффект его ингибирования, то становится очевидным, что они выявляются при использовании витамина Е, как фактора "тренинга" и предсущэствующей гипертрофии (также в нашей моделе являющееся "тренинговым"), если они не сочетаются с любым другим "надклеточным" вмешательством.

Именно это и дает ключ к пониманию "резонансных" эффектов, одзйз из которых возникает при сочетании двух "надклеточных" воздействий (гипертрофия + витамин Е). Другой - в такой же комбинации: гипертрофия + витамин Е + КР.

Скорее всего , такой мощный разобщитель регуляторных систем, как КР, способен ценой перераспределения энерготрат вызвать сос-

тояние "раскрытия" энергетического заряда у здоровых сердец и является фактором перегрузки для исходно поврежденных, не изменяя при этом уровня "критического" содержания АТФ (таблица 4).

И хотя использование КР позволяет пролонгировать.время переживания сердец, он же ставит кардиомиоциты в условия максимального истощения энергетического резерва путем аккумуляции стрессор-ных воздействий (скрытые формы миокардиальной недостаточности).

И если для смоделированных нами состояний эта аккумуляция не явилась "критическим воздействием", то в условиях клиники она может оказаться запредельной.

Такое заключение особенно важно еще и потому, что для практической кардиохирургии оно должно быть сформулировано следующим

Таблица 44 Содержание АТФ в ткани миокарда для разных состояний (в мкМ/ г сырой массы)

1 Норма 1 (Гипертро- Витамин Е 1 Гипертрофия+|

фированный за 24 часа + витамин Е |

|миокард до ишемии

I Исходное

|содержание 6,ОёО,4 | 4,930,6 4,7ё0,2 Б,6ё0,5 |

|"критическое" , Г

| содержание <

1 при ишемии 3,4ё0,3 { 1,860,4 0,6ё0,4 2,3ё0,б |

| +36 С • |

|"критическое"

| содержание

I при кардиопл 3,?ё0,5 | 0,6ё0,4 2,4ёО,2 |

I +35 С

("критическое"

I содержание

| при ишемии 2,860.8 | 0,880,5 - 0,8ё0,'6 |

| +16 С

("критическое"

| содержание

I при кардиопл 2,680,2 | 0,5ё0,5 1,860,6 2,090,6 |

| +16 С | 1 | 1 1

образом: "Использование КР деполяризующего типа дейст-вия ке пока-вако при операциях на исходно "несобранных" сердцах. " Т. е. ир! вырагязнной гипертрофии рабочего миокарда, при нногкественних поражениях коронарных артерий и 'грубых коратениях их центральных ба-аейноаых ветвей. ,

ПРИНЦИПЫ ШЭТРШШЯ ДИАГНОСТИКИ ПРОТИБОИШЁМИЧЕСЮЙ УК&СТЕЕГЙООТИ И РЕЗЕРВНЫХ БСЗМС2Н00ТЕЛ АДАПТИВНЫХ СИСТЕМ

'Суммируя кааи.представления о механизмах регуляции [щеточного гоааостава, рассмотренных в свете теории адаптации регулятор-кыя сколем к изменениям в сбшие ресзествои, енергией и кифору&ца-ь& а условиях искусственного С смоделированного) ограничения кх зсв^жсстей, удалось, ых-: п£Ш катится, н&йш тот показатель, 110-сьвг-'.'к оОадктнвно отразить собственно состояние системы. • Ыала исходить 13 посылка, кто вся система поддерг,гшия гсле-точного годйостаза складывается из пяти основных уровней рогудя-ща. ^оршрущях два главных гомзостаза: оргаииэызюшй к гслетои-то к;' ьзакмоотнощениз и формирует (¡ункциональньй н энергетический рееерзы глрдкомиоцктоа в 12: устойчивости к г,;:егаи.\; воздействиям '

.Поскольку такое ьзаимзоткосиние определено строгим наборов коспецкфических (тшшческих) -биохимических реакций, возникакщгх ь ответ на любой изменение условий обмана веществом, еиергией и формацией (нли га объема) и опосредовано понятием "акцепторная зона" клетки, ' то обсОшдя наши представления о физиологических и энергетических принципах построения диагностики резервных ваашх-костей ыкокарда (как впрочем к любой "ншой" систёюО, кошо судить по их пронэводшгм (рисунок 7).

- 21 - -

Тепловое поле Кирлш-зффэкт

Эгегсгрон^г-

шпноо поло

Распределение) сс-рядоэ т проею'л.",;:

пох'о

ДЕКПЦГГ КИСЛОРОДА

-{ЛТР]/[АСР1[РП-

I

ЙС'ПОЯЯРИЗгЩГЛ Ьл.Горан кар--1; дсспкощггоа

■! : ! '

I

цМ'Р/сВ'Р --1——

Уволичейко внутриклеточного С?'-И

| Шютко !

| Жестко I

| Ак,тстп ! ко-з

'( !

| ■ ВЭАйе.*1

-аденилзтща^г;"-?--

ВОЭЙУДД0К5» рэцэяторкой 80ИЦ

! : 2$$5!итй1оз?*> рзгкцка ивсому1.4э« Йоз^шцзент эффэгггилнсстт: '(рушсцяоиир'.

Рке. 7 Оацовсыо найравлэкнч рзявих«я.л диагност..ре*9р5п>.».

возможностей киогарда Что ¡сасаетоя ¡перспективности исследований в р&ораОатквеяк./Н направлении, то; ма попытались провести небольшое обобп^нко ка конкретных пртя'рах, носящее только предварительный характер* по результате» клинической апаробадии контролирования распределен: я зноргорасхода черео коэф&щвеп? оигфзотнвноптп а насей зсшкике но. г^рдкопфургически:: пащштач.

Дм реализации глазной задач;: згой чести га а: узуановг??-ш?л, зависимости суперного экергораохода организма па1тэкта.( реактивности биологического объекта) о? (¿ех&якческс?: работы, созор-Езе1,вЛ в сердечно-сосудистой екстенэ аппаратом искусственного кровоо(5рэг*эпгл (Сдатическея н&грузгл) ки штодьзоваги все дгачше протоколов перфузия ой ггйг.з :: внесли их з о5п?й гжргг, с координатами:

•• об™;:! знергйрасгол - кэуаническяа! работа (ряс. 0) • - коэффициент- яйфекгавноот-! Фупкщ'онкрованк;? с:. • дкстсЯ еноте«!! • ¡^охакичеекач рг6ог\

}'з приБбДэннк!Е данни (рко. 3), подзоргнуж-: регрессионно-у анализу, отчетливо- зкдво, что уствкозл&кквя й эксйегж^н-гг" на

за 100000

ил

1 Ч

в О

I

О 4

дал'

1»

13ввв

Рисунок 8. Эффективность функционирования структур (^ 1 -толстая линия), суммарный энергорасход (Е1 -. тонкая линия) и вероятность события (Р - пунктирная линия) в зависимости от величины нагрузки (совершаемой внешней работы).

сердцах собак и сердцах крис зависимость реактивности системы от величины биотической нагрузки Шла сохранена и у пациентов. Она также подчинена правилу Шелфорда-Гауса. Это обстоятельство позволяет утверждать, что такая зависимость носит общебиологический характер и не зависит от вида биологического объекта.

Зона оптимума механической нагрузки соответствовала механической работе сердечно-сосудистой системы 5-8 мДж/мин/г, что соизмеримо с нормальными значениями выполняемой знешней работы сердечно-сосудистой системы (6. 5+-2. 3 мДж/мин/г).

При расчете показателей энергобаланса в координатах: биотическая нагрузка - коэффициент эффективности функционирования (рис. 8) такая зависимость после соответствующей математической обработки данных была установлена. По мере нарастания нагрузки на 1 сердечно-сосудистую систему коэффициент ее эффективности прогрессивно нарастал согласно току де' правилу Шелфорда-Гауса и з диапазоне оптимума для энергорасхода организма составлял: 13 - 18 X (расчитанная норма коэффициента эффективности - И. 78+-5. ОХ). Зона ле оптимума установленной зависимости (а не процесса) была несколько смещена по отношению к зоне оптимума для суммарного энергорасхода и соответсвовала о,- 12 мДя/мин/г, где коэффициент эффективности принимал свои максимальные значения.

В нормальных условиях для бодрствующего пациента коэффициент эффективности не доляен был-бы превышать 18 X. У нес иэ в операционной его отдельные значения достигали 50 X.

Исходя из теории регуляции клеточного гомеостаза и зная патогенез скрытых форм сердечной недостаточности, вырагенной э компенсаторном перераспределении энерготрат (в ответ на развивакидай-ся дефицит энергии), когда возрастает показатель эффективности функционирования, попадая а зону своего оптимума, могао с высокой долей уверенности предположить, что стремление к максимальной эффективности перфузии заставляет сердечно-сосудистую систему противодействовать предлагаемой нагрузке не безразличным для организма (патологическим) перераспределением энерготрат организма (такие в ответ на искусственно созданный перфузией дефицит энергии).

Учитывая методологическую простоту и оперативность информации, нам какется, что это направление заслуживает серьезного клинического исследования.

- 34 -ВЫВОДЫ

1. Введение понятия "акцепторная зона" клетки, объединяющее набор типических реакций в системе поддержания клеточного гомеос-таза и их эффективность, позволяют количественно оценить энергетический и"функциональный резерв системы (миокарда).

2. Резерв устойчивости кардиомиоцитов (в том числе и проти-вокшемкческой) есть способность сохранения гомеостаза в экстремальных условиях гилер и гипофункцконирования через перераспределение метаболических энерготрат и потери энергии во внешней функции, дисипации и т.д. Энергетический резерв - есть потенциальная способность системы (кардиомиоцитов) в энергообеспечении внешней функции-, -определяемой требованиями существования гомеостаза Вза-ккооткогкение резерва устойчивости и энергетического резерва определяет формирование и объем функционального резерва. .

1

3. Энергоемкость, а следовательно, и объем термохимических процессов, составляющих реакцию "акцепторной зоны" практически одинаков к составляет 4-4.5 Дк/г до цомента завершения физиологического ответа на это "возмущение" (энергоемкость реакции срочной

, адаптации кардиомиоцитов) и скорости 0.9-1.2 Дй/мин/г.

4. Длительное (до 1 часа) воздействие факторов стресса вызывает характерное перераспределение энергетических 8атрат сердца в пользу гкперфункционирования и нарастания коэффициента эффективности функционирования миокардиальных структур.

5. Суммарный резерв устойчивости кардиомиоцитов к внешнему иди эндогенному воздействию определен последующей способностью кардкоиноцитов рационально расходовать АТФ и энергосубстраты в условиях их абсолютного дефицита, а интенсивность реакции "воэму-Еэния" и ее эффективность позволяют создать условия для такой рациональности.

6. Основным юхашгамом формирования резервной устойшгвосгп кардиошгощггов к стрессу (в частности - противошЕе>.гической устойчивости) пролопгирукпзм врекя потери миокардом функциональной полноценности я бремени переппзания происходит за счет снигання порога "!ф!ГГ11'п:о(:тп" АТЭ до 0.6-0. а нкУ/г сырого миокарда, а равно оа счет увеличения сроков выхода АТФ на "критический" уровень.

7. МиогоОокторпь.'э воздействия на систем регуляции клеточного гс:.;эостаза способны табулироваться и вызывать состояния бяпнспо к "¡сготочпсму аффекту", когда потенциальные возмодности ¡сардтаяющггов СшСээтсп, а прэдсупествовавшие не шгут быть реализована Состопниэ "к^эточлого сффекта" tcorsT быть признано над-noporoEi"! "1ф!1тичес!т?5" состоянием. Оно способно возникнуть при сочетании больного юэлнчества факторов стресса (тотальная ипэшя, гппотер>":п, корд^оплегня деполяризую™!;».! раствором - факторы ре-дуюл"! регуллторнцх систем ДО уровня КЛеТКИ) , шскумул!фукшх со сгогзшм !:о!"П"з:ком предсусоствовавших повреждений (гипертрофия) в сочзташ-r:! с фзргшазлогкчесюзп противоипегаческой подготовкой препаратом "трэшшгового" типа действия (витамин Е) я, по всей види-!х)ст!1, СбраТ!Т!'Э.

8. Суть' "критичности" состояния с::с?ем регуляции клеточного гонзсстсза при ыногефакторных нагрузках (стрессах) связана с "аф-Сэгеишностыо" дифзкторон рапного типа - с плохой совместимостью npommecicoro "тренинга" (дегор: нитрованного сшшэнкзм "кригяпэо-itoro" содерганкя ЛТФ ) и острого "тренинга" (детер><зшп?озаш:ого пвначагыа::-: перэрзс::одог? ЛТ'~>).

9. Снигзшгя "критичности" состояния мопга достичь мспольво-ванпем вита*шна 2 (альфа-т'окофзрола ацетата) з дозе 3D-100 (т/иассы за 2-24 часа до нсекии, укэньcabero "критическое" со-дергзште АТ5 в миокарде и использованием кардкоплегнческих растворов деполярпзующзго типа действия как препаратов "острого тренга", дэ5ер!сшируггпм ira начальный перерасход ЛТО.

10. ЕЛор II использование средств противоип:екичес::оЛ защити !,с:окзрда при i tap д кох крур г иче сгснх вкасательствах и трансплантации

сердца должен быть основан на количественной оценке его энергетического и функционального реаерва, в основу которого может быть полодеи принцип исследования энергетического баланса систем регуляции клеточного гомеостааа и его эффективности. Это позволит избежать феномена "клеточного аффекта" и профилактировать опасность "Передозировки" противоишемических мероприятий.

11. Коэффициент эффективности функционирования миокарда, превышающий 34%, и коэффициент эффективности функционирования сердечко-сосудистой системы, превышающий 18Х, свидетельствует о компенсаторном гиперфункционировании системы в ответ на наростакиций дефицит энергии и высокой опасности развития "критического состояния" в течение 2 ближайших часов!

- 37 -

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Артамонов С. Д., Данилов М. А. , Бурдина Г. В. , Лубяко А. А., Онищенко К А. Механиэмы коррелирующего действия витамина Е на энергетику миокарда при ишемии и реоксигенации. / Тезисы доклада на 1 Всесоюзном симпозиуме// Фармакологическая коррекция кисло-родозависимых патологических состояний. М.: 1984, с. 103-104

2. Артамонов С. Д., Данилов М. А. , . Лубяко А. А., Онищенко Е. А. Действие витамина Е на энергобаланс миокарда в норме, при ишемии и реоксигенации. / В журн.: Фармакология и токсикология. 1985, 6, с. 28-32

3. Ахутин В. М., Монахов Ю. И. , Любарская 3. К , Щумаков В. И. , Лускин А. )1, Монахова А. И., Онищенко" Е А. , Лубяко А. А., Данилов М. А. Способ ' и устройство для хранения трансплантатов вне организма. Авторское свидетельство ?Ф. Приоритет октябрь 1982

4. Ахутин В. М. , Монахов Ю. И. , Любарская 3. В.., Шумаков В. II , Лускин А. М., Монахова А. И., Онищенко Н. А., Лубяко А. А., Данилов М. А. Способ и устройство для хранения трансплантатов вне организма. Авторское свидетельство РФ. Приоритет октябрь .1982

5. Бардышева Е. А., Каменев Е Ф., Кирпатовский В. И., Крылова А. И. , Лубяко А. А., Расторгуев Б. П. , Уланский В. С. Консервация сердца в изолированном сердечно-легочном препарате и методы оценки его функционального состояния. /Научный обзор// В кн.: Актуальные вопросы консервации и способы сохранения дизненно-важных органов. М.: 1978

6. Башкина Л. В., Лубяко А. А. Электролиты миокарда в норме и при гипоксии. / В кн.: Актуальные проблемы консервации органов. 11: ВНИИШ, 1982, 6, с. 22-35

7. Башкина Л. К , Артамонов С. Д. , Лубяко А. А. Некоторые показатели энергетики миокарда при ишемической и кардиоплегической остановке сердца. / В кн. г Трансплантация и искусственные орга-

ИЫ. М. : 1986, с. 133-137

8. Зорин А. Б. , Ефременкоз Е. А. , Кусслеев И. С. Лобков А. а , ЛуОяко А. А., Новиков а К.., Оншценко Н. А., Пименов Л. В. Ионосба-шнсированные кардиоплегические растворы в.-хирургии сердца. / В лурн.: Вестник хирургии. 1989, 0, с. 104-107

9.' Кирпатовский Е И.« Артамонов С. Д. , Дубяко А. А., Орхе-ховская И. Г. Роль циклических иуклеотидов в устойчивости органов к тепловой ишемии./ Тезисы доклада (и доклад)// Циклические иук-леотиды. ¿иииск: 1983, с. 72-73

10. Кирпатовский В. И., ^бяко А. А., Артамонов С. Д. Механизм различной устойчивости сердца и почек к действию тепловой ишемии. /В дург Патологическая физиология и экспериментальная тера-

5.985, 3, с. 31-35

11. Курапеев ЕС., Новиков В. К, Вфременков К. А., Лубяко А. А., Онищенко К А. Применение кардиопдегических растворов в кардиохирургии./Штодические рекомендации. Л: 1988, 19 с.

12. Лубяко А. А., Богоявленская Т. А. Принципы управления биологической консервацией сердца. / В кн.: Актуальные вопросы консервации органов. И: ВЯИШИ, 1978, П. с. 63-85

13. .йубяко А. А. Консервация сердца в изолированном сердечно -лзгочном препарате и методы оценки его функционального состояния, / В кн.: Актуальные вопросы консервации органов. Ы.: ВНИИМИ, 1978, 1, с. 106-134

14. Лубяко А. А., Зимин Н. 11 Эффект ранней гиподинамии при зайсре сердечно-легочного препарата и методы его устранения./ В йурн.: «ровсобрашйние. Брег*«н: 1978, XI, Б, с. 60-51

15. Лубяко и. А. г 7&яъгов з! А. Устранение эффекта ранней гй-подинашк квг узтод г:* • "пактики икешш миокарда ь период ого консервации '• "ом крзйэрагс. / В !Ш.: Острая кш-

мия органов и ранние постишемические растройства. 11: 1970, с.433-431

16. ЛубякоА.А. , Кирпатовский R И. , Данилов И. А., Во: лв-ленекая Т. L Модель перекрестного кровообращения при операция:; на открытом сердце п эксперименте./ В сб. трудоЕ института/-' Проблемы трансплсштаций и искусственных органов. 1L: 1978, с. 101 -103

17. Лубяко А. Д. Стендовая 'установка для биологической коч оервацяя изолированного сердца. Рац. предложение' НШкНО L?>

И,: 1870, S/Vj

la. ДубшV) А. А. , 1йфпптоЕск:Ь й ,'(. г Данилов Я Л. - с'ого-.::--•такска'! Т. , Бурдпча V. R , йоькрвва Т. д. , Вашшна Л. !>.■, Оой-у -а-ткна А. гг.-йргодефйщп-ноэ состояния при сохранении жо--'ч cn^ii-?ото езрдцп. / 3 кн.: йстуаз«»!!** вопросы тратек/«*:-. .м с

kcltycctbohhti" сргиюз. : 1070, с. '"о-"'.;!

19. Лубяют А. Л. , Данилов ПЛ., ЕнрпатовскиЛ В. A. I' да-рос г об оценке состояния сердца в сердечно-легочной препарата ¿го дальнейшей трансплантации. / В кн.: Трансплантация органе«'. к ч'кл-ней. Тбилиси, 1979, с. 285

20. ЛуСясо Л. А. , Данилов Л. Нзцеглооть метода упразл-лшя гзкодннамисол изолированного сердечно-.^гочмого препятнл'а, / В ¡14.: Актуальные попроси гр&нсплантохогиа и пскуесггеиянх «рга-?:сл. П.: 197«, o.Oi-83

21. Лубзко А. Д. , EorosiBJtcKCKSi Т.Д. Сохранение сордш. э сордочнолегочном прояессле и ограниченны?) еозуогносяч ovo пгя:;;-?-К2НКЛ з 1«книч$скюЯ трэнея.:антологии. ' 3 -tH.: Трансплаптяи^'-: сс-гакоз :: гукииоА. Тбилиси: ШП, с. 286-237

22. ДуЛяга Л. , Ерасооа М . . ~ 1 ;р.л,у-г.г:оя.чим изтедо'-.! (г'етодн Сеонер^уо^очнс^ ■. .л,-Л;' Н кн.: Актуальны? вопрос« .чоксервэика еердць. !!.. *i 3,

с.19-60

23. Лубяко А. А., Бодров С. С. Оптимизация ионных концентраций изоосмоляоных кардиоплегических растворов на полоске миокарда. / В кн.: Актуальные проблемы трансплантологии и искусственных органов. М.: 1980, 107-110

24. Лубяко А. А., Данилов М. А., Кирпатовский В. И. Метод определения уровня коронарного кровотока при консервации сердца в сердечно -легочном препарате"Стерлинга-Амосова. / В журн.: Кровообращение, 1980, ХШ. 2, С.51-52

25. Лубяко А. А., Кирпатовский В. И., Данилов М. А., Кулмагам-бетов И. К патогенезу нарушений, развивающихся при сохранении сердца в сердечно-легочном препарате. / В журн.: Кровообращение, Ереван: 1980, ХШ, 3, с. 35-42

26. Лубяко А. А. , Кирпатовский Е И. Значение адаптационных реакций полоски миокарда при изменении режимов электростимуляции для оценки энергосдстоянИя сердца крысы. / В сб. трудов института// Трансплантация и искусственные органы. М. : 1981, с. 107-110

27. Лубяко А. А. Реакция миокарда на введение гиперкалиевых кардиоплегических растворов. (Предварительное сообщение)/ В кн.: Трансплантация и искусственные органы. М.: 1981, с.112-113

28. Лубяко А. А., Кирпатовский В. И. Усиление ваттных свойств кардиоплегии "устранением" медленных кальциевых токов. /В кн.: Вопросы трансплантологии и искусственных органов. М.: 1982,

с. 85-88 ' . •

29. Лубяко А. А., Кирпатовский Е И., Онищенко Е Á. Механизмы защиты и повреждения миокарда при действии кардиоплегических растворов./ В журн.: Хирургия, 1983, 4, с.128

30. Лубяко А. А. , Кирпатовский Е И. , Онищенко Е А. Механизм защиты и повреждения миокарда при действии кардиоплегических

- 41 -

растворов. / В журн. : Кардиология, 1983, 7, с. 51-55

31. Лубяко A.A., Грудинова C.B., Онищенко H.A. Фармакологическое усиление противоишемической защиты миокарда при калиевой остановке сердца. / Тезисы доклада на 1 Всесоюзном симпозиуме// Фармакологическая коррекция кислородозависимых состояний. М. : 1984, с. 124-125

32. Лубяко А. А., Кирпатовский Е И. ', Ойищенко Е А. Пути усиления защитного действия кардиоплег^ических растворов. / В журн. : Кардиология,-1984, 1, с. 63-66

33. Лубяко А. А. , Онищенко Е А., Семеновский М. Л., Гиоргадзе 0. А. , Ковалева Е. Е Использование катетеров с баллончиками для измерения напряжения покоя миокарда при кардиоплегии. / В журн. : Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1984, 7, с.119-120

34. Лубяко А. А. К механизму работы трансмембранной системы натрий -кальциевого обмена./ В кн.: Трансплантация и искусственные органы. М. : 1984, с. 108-Ц0

35. Лубяко А. А. , . Онищенко Е А. Физиологические основы противоишемической защиты миокарда кардиоплегическими растворами и их практическая знгачимость. /Тезисы доклада// Трансплантация органов. Киев: 1985, с. 163-164

36. Лубяко А. А. К вопросу о возможностях ионного фосфорили-пования на плазмолемме. / В кн. : Трансплантация и искусственные органы. М. : 1986, С. 147-150

37. Лубяко A.A., Артамонов С. Д., Башкина Л.Е Механизмы формирования резистейтности миокарда к ишемии и кардиоплегии. / Тезисы докл. на Всесоюзной школе-семинаре// Научные методы и технические средства защиты ишимиэированных тканей/// Материалы школы-семинара, г. Устинов, 1986, с. 18-19

38. Лубяко A.A. Способ ^кчтрчкорш.'раиык»!''.) ':',>йГ>:»Ч'.-1:ил иио лироьанного сердца в сердечно-легочном npeiiajа-пл Гиц. прс*дл'Лй/ • пне НИИТиИО МЗ РФ, М. : 1986, 2/86

39. Лубяко A.A., Башкина JI В. , Грудинова C.B.', Артамонов С. Д., Кирпатовекий 8. И. Действие ишемии и кардиоплегии на'гипертрофированный миокард. / В журн. : Грудная хирургия. 1988, '2, o.'3'j-44

40. Лубяко A.A., Чхеидзе В. Т. , Хубутия ...111, Онищенко Л. А. Способ подготовки сердца к трансплантации. Апторское свидетельство РФ, 1988, N 4459609/30-14 (109847)

41. Лубяко A.A. Регуляция клеточного гомеостаза (На примере кардиомиоцита). Л.: 1990, 66 с.

. :■• V . 42. Лубяко А. А. , Поликарпов И. С. , Малая Е. Я1 Диагностическое исследование резервов устойчивости миокарда и| сердечно-сосудистой системы в кардиохирургии. /Тезисы доклада lij съезда кардиологов Литвы 28-30 мая 1990 г.// Kardiologija-19901, Каунас: 1990, с. 173

!

43. Лубйко А. А. , Эстрин Е. С. , Александров К: Ю. , Пустовалов П. Ф. Способ исследования функционального состояния сердца. /Заявка на авт. свидетельство N 4855092/14, 83699 от 31 июля 1990 г.

44. Новиков В. К , Лубяко А. А. , Александров К. Ю. Развитие клинической' физиологии в кардиохирургии. / В журн. : Грудная хирургия. 1989, 6, с.13-16

45. Новиков В. К , Курапеев И. 0. , Лубяко А. А. , Николаева И. П. , Лобков А. В. , Ефременков Е. А. , Поликарпов И. С. , Гайдова 0. С. Противоишемическая подготовка кардиохирургических больных витамином Е при операциях на "открытом сердце"./Методические рекомендации. Л. : 1990, 15 с.

46. Онищенко Е А. , Лубяко А. А. Противоишемическая защита

миокарда кардиоплегическими растворами. / В журн.: Вестник АМН СССР, 1985, 4, с. 40-47

47. Онищенко а А. , Артамонов С. Д. , Данилов М. А. , Мае в с кий Е. И. , Лубяко А. А; , Вазагашвили М. 0., Илгавичуте Я. С. , Лугаускас Г. Ю. , Сафонов А. А. Энергетика процессов формирования резистентности органов к ишемии фармакологическими средствами. / Материалы Всесоюзной школы-семинара// Научные методы и технические средства зашиты ишимизированных тканей. Устинов: 1986, с.8-10

48. Поликарпов И. С. , Ефремкенков Е. А. , Малая Е. Я. , Курапеев И.С. , Лубяко А. А. , Шнейдер Ю. А. Ведение восстановительного периода после операций на открытом сердце. / Тезисы доклада на Ш съезде кардиологов Литвы 28-30 мая 1990// СагсНо1од1ja-1990, Каунас: 1990, с. 180

49. Чхеидзе а Т. , Лубяко А. А. Способ моделирования смерти мозга при черепно-мозговой травме. Рац. предложение НИИТиИО МЗ РФ, N 292/88

50. Щумаков в. И. , Онищенко Н. А., Кирпатовский В. И. , Лубяко А. А. , Данилов М. а. , Богоявленская Т. А. , Расторгуев Б. П. Сосотав для защиты оперируемого сердца. Авторское свидетельство РФ, М.: 1981, N 878297, Приоритет от 1978

51. Щумаков 1 >. И., Лубяко А. А. , Семеновский М. Л. , Ковалева е. В. , Шпичинецкий Б. Я. , Матвеев Ю. Г. Интраоперационный контроль за состоянием остановленного сердца. / В журн.: Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1983, 7, с.121-123