Механизмы адаптогенного действия лекарственных растений Сибири

Поветьева, Татьяна Николаевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Механизмы адаптогенного действия лекарственных растений Сибири

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Поветьева, Татьяна Николаевна Томск 2002 г.

Ученая степень: доктора биологических наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Механизмы адаптогенного действия лекарственных растений Сибири

рГЬ'

Г. •'

и ,

На правах рукописи

ПОВЕТЬЕВА Татьяна Николаевна

МЕХАНИЗМЫ АДАПТОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ СИБИРИ

14.00.25 - фармакология, клшпгческая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Томск - 2002

Работа выполнена в научно-исследовательском институте фармакологии Томского научного центра СО РАМН

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор, Пашинский В. Г.

заслуженный деятель науки РФ

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор доктор биологических наук, профессор доктор биологических наук

Плотников М. Б. Замощина Т. А. Чердынцева Н. В.

Ведущая организация - Кемеровская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится «_»_2002 г. в_час.

на заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН по адресу: 62402&, г.Томск, пр. Ленина,3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разослан « 9 »

2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

Амосова Е.Н.

рдр.

!( О

... о О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Проблема адаптации многогранна и комплексна, с ней связано понимание многих вопросов здоровья и патологии человека. Общебиологическое явление адаптации заключается в диалектическом взаимодействии организма с внешней средой, которым обеспечиваются стабильность и в то же время изменчивость живых систем. Важное значение имеет способность организма поддерживать определенный уровень устойчивости к воздействию разнообразных по своей природе факторов, в том числе носящих экстремальный характер. В качестве своего результата адаптация может иметь повышение или снижение устойчивости к адаптирующему фактору, сопровождающееся расширением или сужением диапазона защитно-приспособительных возможностей организма [Меерсон Ф.З., 1986]. При рассмотрении механизмов, действующих в процессе приспособления, необходимо, по мнению А.И. Воложина и Ю.К. Субботина (1987), кроме адаптивных реакций, включать компенсаторные реакции. Процесс приспособления рассматривается как единство противоположных по действию механизмов адаптации и компенсации. В современной литературе обсуждаются две качественно отличающиеся друг от друга стратегии адаптации - резистентность и толерантность [Кулинский В.И., Ольховский И.А., 1992]. Показана широкая распространенность изоляции клеток, органов, систем от регулирующих влияний не только при патологии, но и в норме [Хитров Н.К., 1998].

нице, кровоточивости, лихорадке [Венгеровский А.И., 1998]. Обращает на себя внимание и тот факт, что даже типичные адаптогены (женьшень, элеутерококк, родиола) не являются универсальными, а обладают определенной специфической избирательностью [Кириллов О.И., 1966; Дардымов И.В.,1976; Суслов Н.И., 1995]. Исследования, проведенные в этом направлении, выявили наличие адаптогенной активности и у более распространенных растений, не обладающих психостимулирующей активностью. Впервые адаптогенами были названы такие фитопрепараты, как сок подорожника, сок алоэ, настойка полыни, экстракт чаги бефунгин, отвар почек березы, мед и смесь этих средств [Грибель Н.В., Пашинский В.Г., 1986]. О.Д. Барнаулов (1999) отмечает, что способность повышать резистентность организма к повреждающим воздействиям является широко распространенным свойством многих лекарственных растений, а не только группы классических фитоадаптогенов. Четко адаптогенами были названы препараты из крапивы [Ратахина Л.В.,1990]. Таким образом, в последнее время появляются сведения об адаптогенном действии многих природных средств. Однако часто встречаемый в литературе и всеми признанный термин «адаптогены» пока не получил еще полного признания как самостоятельная единица в официальном реестре лекарственных препаратов. Отсутствие классификации адаптогенов вносит определенную сложность в понимание существа вопроса. На наш взгляд все довольно просто: есть процесс приспособления организма к изменяющимся условиям окружающей среды, называемый адаптацией, и есть средства, способствующие этому процессу, активизирующие защитно-приспособительные механизмы организма - адаптогены. Именно поэтому для поиска препаратов такой группы целесообразно учитывать, в первую очередь, природу экстремального воздействия, вызывающего активацию определенных структур организма. В качестве повреждающего фактора для расширенного фармакологического исследования мы выбрали гипоксию, поскольку приспособление организма к гипоксии в начальном своем этапе происходит иначе, чем развитие адаптации к другим факторам среды. Отличие состоит, прежде всего в том, что недостаток кислорода в среде, в противоположность факторам, вызывающим двигательную активность, первично не действует на хеморецепторы, а незаметно, исподволь вторгается во внутреннюю среду, приводя к гипоксемии и тем самым нарушает гомеостаз [Меерсон Ф.З., 1981]. Г.А. Васильевым с соавт. (1985) подчеркивается особая перспективность поисков дополнительных резервов адаптации в таких случаях, когда в патогенез включается кислородная недостаточность с присущим ей "внутренним конфликтом" - свойством блокировать те механизмы защиты, которые могли бы оказаться полезными. Цель исследования

Оценить роль растительных средств в снижении повреждающего воздействия острых и многократных стрессорных реакций, выявить основные механизмы их компенсаторно-приспособительных реакций на организм животных.

Задачи исследования:

1. Разработать адекватные модели для изучения острого и многократно повторяющегося стресса (гипоксия, боль, алкоголь) и изучить нервно-психические и морфологические изменения, вызванные стрессом у животных.

2. Исследовать корригирующее влияние растительных средств на пси-хо-эмоциональную сферу животных на фоне стресса.

3. Изучить влияние растительных средств на соматическую сферу животных на фоне стресса.

4. Исследовать адаптационные реакции на клеточном, органном и орга-низменном уровне при различных видах гипоксии и их коррекцию растительными средствами. Оценить корреляционные связи как механизм действия фитопрепаратов

5. Получить практические сведения о фармакологической активности (антитоксической, противовоспалительной, анальгетической, гастро-защитной, гепатопртекторной, противоопухолевой активности и т.д.) растительных средств

Научная новизна

Впервые в условиях острых и многократных воздействий (гипоксия, воспаление, алкоголь) проведено сравнительное изучение фармакологической активности различных растительных средств, полученных из Arctium tomentosum Mill., Inula helenium L., Aconitum baikalense Stenb. Выявлены общие закономерности их воздействий на организм экспериментальных животных, заключающиеся именно в адаптивном характере их эффектов, сопоставимом с таковым у известных адаптогенов родиолы розовой, левзеи софроловидной. При этом доказано, что достижение адаптации может осуществляться различными путями (в частности, развитием толерантности или резистентности).

Впервые на клеточном, органном и организменном уровне исследован процесс развития адаптации к гипоксическим воздействиям различного генеза и выявлен регулирующий, оптимизирующий эффект растительных средств на этих уровнях организации.

Впервые на основе корреляционного анализа выявлено, что растительные средства способны стимулировать толерантную или резистентную составляющие стратегии адаптации к гипоксии. В частности, настойка аконита байкальского в большей степени сокращала число связей (толерантность), настойка семянок лопуха - увеличивала (резистентность).

Впервые у аконита байкальского выявлены такие эффекты как антитоксический, гепатопротекторный, ранозаживляющий, антигипоксический, антиамнестический, гастрозащитный; у лопуха войлочного - антитоксический, антигипоксический, гастрозащитный, противоалкогольный, антистрессорный, антиамнестический, ранозаживляющий, обезболивающий; у девясила высокого - антистрессорный, антигипоксический, ранозаживляющий, обезболивающий, антиамнестический.

Научно-практическая ценность работы

1., На основании исследований из аконита байкальского получен препарат для лечения пролиферативно-воспалительных дерматозов (псориаза), материалы по разработке представлены в Фармакологический Комитет России. Часть данных по исследованию аконита байкальского оформлены заявкой на изобретение № 2001121507 «Средство, обладающее противометастатической активностью», приоритет от 31.07.01г.

2. Из различных растительных средств лопуха войлочного наиболее перспективными являются настойка семянок, настойка листьев и сухой экстракт листьев. Часть данных по исследованию лопуха войлочного оформлены заявками на изобретение. Получены патенты Российской Федерации № 2141332 от 20.11.99г. «Противоязвенное средство и способ его получения»; № 2146936 от 27.03.2000г. «Противоязвенное средство и способ его получения». Совместно с ТМУ, кафедрой фармацевтической химии, проводятся комплексные исследования растительных средств, полученных на основе лопуха войлочного, получен патент на изобретение №2171680 от 10.08.01г. «Способ получения средства, обладающего противовоспалительной активностью».

3. Из фитопрепаратов девясила высокого наиболее перспективными являются настойка стеблей. Часть данных по изучению фармакологической активности девясила высокого оформлены заявкой на изобретение № 2000118371 «Способ получения анальгетического средства», получен приоритет от 10.07.00г. и положительное решение.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы представлены на: 2-й Всесоюзной конференции «Фармакологическая коррекция гипоксических состояний» (Гродно, 1991); 2-ом Всесоюзном симпозиуме «Метастазирование злокачественных опухолей: новые подходы» (Киев, 1991); Объединенном Пленуме патофизиологов Сибири и Дальнего Востока (Кемерово, 1994); 2-ом съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995); 1-ом съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, Москва, 1995); Всероссийской научной конференции «Экологозависимые состояния (биохимия, фармакология, клиника)» (Чита, 1998); Всесоюзных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Томск, 1996, 1997, ¡998); 1-ой Всероссийской конференции по ботаническому ресурсоведению (Санкт-Петербург, 1996); Международном симпозиуме «Традиционная медицина: теоретический и практический аспект» (Улан-Удэ, 1998), Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1995; 1997, 1998, 2000, 2001); конференции, посвященной памяти профессора JI.H. Березниговской (Томск, 1996), 3-ем съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1997); Conference "Теогу and Practice of Cancer Prévention" (Vilnus, 1997); Международном совещании, посвященном памяти В.Г. Минаевой «Физиолого-биохимические аспекты изучения лекарственных растений» (Новосибирск, 1998); Eight International Congress on Anti-Cancer Treartment (Paris, 1998); конференции, посвящен-

ной 15-летию НИИ фармакологии «Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов» (Томск, 1999); на Межрегиональной конференции Сибири и Дальнего Востока, посвященной 150 летию со дня рождения И.П. Павлова (Томск, 1999); на Международной конференции «Поиск, разработка, внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности» (Томск, 2000) и др. Публикации по теме диссертации

По теме диссертационной работы опубликовано 72 печатных работы. Структура и объем дисстертации.

Работа изложена на 390 страницах машинописного текста. Состоит из общей характеристики работы, обзора литературы, материалов и методов исследования, описания результатов исследования, обсуждения результатов, выводов и указателя литературы, включающего 425 источников, из них 80 иностранных. Работа иллюстрирована 98 таблицами и 20 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проведены на 2532 беспородных мышах обоего пола, 359 мышах линий СВА, C57BL6, СВА х С57ВЬб массой 18 - 25 г, 511 беспородных крыс и 222 крыс линии Wistar, весом 200-250гр, полученных из коллекционного фонда НИЛ экспериментального биомедицинского моделирования ТНЦ СО РАМН (сертификат имеется). Содержание животных осуществлялось в соответствии с правилами, принятыми Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и научных целей (г. Страсбург, 1986).

Объектами исследования явились 23 новых растительных средства, полученных на основе лопуха войлочного (Arctium tomentosum Mill.), девясила высокого (Inula Helenium L.) и аконита байкальского (Aconitum baikalense Stenb.). Настойки, настои, отвары лопуха войлочного приготовлены из корней, листьев, семян, семянок (семена с семенной коробочкой) в соотношении 1:20. Сухие экстракты корней и листьев лопуха войлочного готовились с использованием 70, 40, 25 % этанола и были получены на кафедре фармацевтической химии Сибирского медицинского Университета. Настойки и отвары корней, стеблей, листьев, семян девясила готовили в соотношении 1:10. Настойки получены методом мацерации, в качестве извлекателя использовали 40% этанол. Настои и отвары готовили в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи XI издания (1989). Препараты из надземной части аконита байкальского и аконита северного, готовили на 40% этаноле методом мацерации в соотношении 1:10 и 1:50. Жидкий и сухой экстракты аконита байкальского получены на кафедре технологии лекарственных средств Томского медицинского Университета. Настойка аконита, бутанольная фракция и сумма алкалоидов получены в институте органической химии ВСФ СО РАН, лаборатории природных соединений. Все водно-спиртовые экстракты перед введением деалкоголизировали. В работе также использовались официнальные синте-

тические, природные и гомеопатические препараты: аллапинин, анальгин, арт-рофоон, бефунгин, гастроцепин, индометацин, метилурацил, плантаглюцид, сок алоэ, а-токоферола ацетат, фосфолюгель, 5-Фторурацил, экстракт бадана толстолистого, экстракт родиолы розовой, экстракт левзеи софроловидной и др.

Противовоспалительное действие препаратов исследовали согласно «Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Москва, 2000), Острую воспалительную реакцию у крыс и мышей вызывали субилантарным введением: каррагенина - мышам 0,05 мл, крысам 0,1 мл 1% раствора; формалина - крысам 0,1 мл 2% раствора. Про-лиферативное хроническое воспаление исследовали на модели «ватной» гранулемы у крыс. Иммунное воспаление вызывали полным адьювантом Фрейнда (фирма изготовления ICN) - взвесь БЦЖ в вазелиновом масле. Флогоген вводился однократно в дозе 0,1 мл в подушечку лап, под плантарный апоневроз крысам. Для исследования анальгетического действия индуцировали специфическую болевую реакцию - «корчи», путем внутрибрюшинного введения мышам 0,75% уксусной кислоты или 0,85% нитрата серебра (0,1 мл/Юг массы тела). В работе использовали и повторные инокуляции этих веществ. Анальгети-ческий эффект оценивали по уменьшению количества корчей. Исследуемые препараты вводили как в профилактическом, так и лечебном режиме, в зависимости от схемы опыта.

Исследование регенераторной активности фитопрепаратов изучали на модели заживления кожного повреждения. На депилированом участке кожи спины у мышей под легким эфирным наркозом вырезали лоскут кожи размером 10x10 мм. Для моделирования более длительного заживления струп с экспериментальной раны регулярно (через сутки) снимали. Исследуемые препараты вводили внутрежелудочно через зонд, ежедненвно, начиная с первого дня после нанесения раны и до заживления. О ходе заживления судили по среднему диаметру раны и срокам полной грануляции и эпителизации раневого дефекта.

Модели язвенных повреждений желудка. Аятиульцерогенную активность растительных средств исследовали, используя различные модели экспериментального повреждения слизистой оболочки желудка: нейрогенную, острую, субхроническую, хроническую, что позволяет объективно оценить их фармакогёрапевтическую активность с учетом патогенетических факторов язвенной болезни желудка. Фитопрепараты вводили внутрижелудочно курсом в течение пяти дней, а в день язвообразования - в зависимости от модели язвооб-разования. За 24 часа до воздействия ульцерогена животных лищали пищи при свободном доступе к воде. Учет язвенных повреждений проводили по схеме, предложенной ЯМ. Хаджай и др., (1962). В каждой серии определяли общее количество язв, степень изъязвления (число язв, приходящихся на одно животное) и индекс Паулса, как интегральный показатель количества деструкции [Pauls F. etal., 1947].

Нейрогенное повреждение слизистой желудка индуцировали путем подвешивания мышей за шейную складку на 22 ч. В течение 5 суток до иммобилизации животным per os вводили фитопрепараты.

Острое повреждение желудка вызывали, используя метод резерпинизации животных [Барнаулов О.Д. и др., 1980]. После последнего введения исследуемых препаратов мышам внутрибрюшинно вводили 2,5 мг/кг резерпина, разведенного в воде для инъекций в количестве из расчета 0,3 мл на одно животное, с последующим охлаждением до 7°С в течение двух часов.

Повреждение желудка по Shay et al. (1945) заключается в полной перевязке лигатурой пилорической части желудка крыс на 24 ч до момента вскрытия животных. Оперативное вмешательство на животных выполняли под легким эфирным наркозом.

Субхроническое повреждение слизистой оболочки желудка вызывали: внутримышечным введением белым крысам 300 мг/кг бугадиона в виде взвеси на ацетоне через час после последнего ведения фитопрепарата [Барнаулов О.Д. и др., 1980]; введением кислоты ацетилсалициловой по 128 мг/кг белым крысам [Оболенцева Г.В. и др., 1972] внутрижелудочно в течение суток дважды с интервалом в четыре часа. За один час до второго введения аспирина животные получали исследуемые препараты [Оболенцева Г.В. и др.,1972; Djahauquiri В.,1973; Goshio S.,1979; Semple P. etal., 1975].

Хроническую ацетатную язву моделировали на крысах линии Wistar с исходной массой 200-250 гр по Буданцевой С.И. (1973), Калиниченко А.А. (1973). Эффективность терапии оценивали по количеству выживших животных, площади язв и индексу заживления.

Исследование влияния препаратов на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта. Влияние растительных средств на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта изучали на беспородных мышах методом «меток» [Koopman G.P. et al.,1977].

Исследование секреторной функции желудка проводили на крысах Wistar с легированным привратником. Исследуемые препараты вводили курсом в течение 5 дней, последнее - за 1 час до операции. За 24 часа до операции животных лишали птци при свободном доступе к воде. Через сутки после операции определяли объем желудочного сока, измерение рН производили на ин-траоперационном ацидогастрометре (АГМИ - 01). По протеолитической активности оценивали количественное содержание пепсина [Туголуков В.Н., 1966]. Общую кислотность желудочного сока и содержание свободной соляной кислоты определяли титрационным методом Михаэлиса (1935).

Гепатозащитную функцию фитопрепаратов исследовали на модели токсического гепатита, который вызывали внутрижелудочным введением крысам 1,25 мл/кг 50% раствора CCL( на оливковом масле ежедневно в течение 4-х дней. За час до введения токсического вещества крысам опытных групп внутрижелудочно вводили растительное средство. Спустя сутки после инъекций че-тыреххлористого углерода животных забивали методом декапитации.

Для оценки функционального состояния печени использовали следующие биохимические тесты:

1. Активность ферментов аспартат- (АСАТ) и аланинаминотрансфераз (АЛАТ) определяли в сыворотке крови по методу Reitman S. и Fraenkel S.

2. Активность щелочной фосфатазы определяли по методу Besstey О., Lowry О.

3. Молекулы средней массы (МСМ) определяли в сыворотке крови после осаждения белков раствором трихлоруксусной кислоты с последующим центрифугированием и определением абсорбции супернатанта. Детекцию МСМ в супернатанте проводили на спектрофотометре СФ-26 в диапазрне волн 210нм, 230нм, 254нм, 290нм против контроля - дистилированная вода. Уровень МСМ выражали в условных единицах оптической плотности.

В эксперименте использовали наборы реактивов фирмы «Лахема» ЧССР

Влияние на течение острого стресса Фитопрепаратов исследовали по изменению показателей в поведенческой и соматической сферах у мышей через 15 минут после 22-часового подвешивания за шейную складку. Выраженность стресса у иммобилизированных животных рассчитывали в баллах по методу Ю.И. Добрякова (1978).

Ориентировочно-исследовательское поведение животных исследовали в «открытом поле»_[Вихляев Ю.И. и др.1982].

Определение эмоциональной реакции животных проводили по методу l.Brady, W. Nauta (1953) в модификации для мышей [Суслов Н.И., 1983].

Влияние на процессы обучения и памяти мышей исследовали при выработки у мышей условной реакции пассивного избегания (УРПИ) [Буреш Я. и др. 1991; Шабанов П.Д .,1981], в норме и при нарушении процессов памяти, вызванных гипоксической травмой, острой (5 мг/кг) и хронической алкогольной интоксикацией. УРПИ вырабатывали через один час после гипоксии в термокамере (500 см3) до появления признаков терминальной стадии гипоксии. У животных фиксировали латентное время перехода из светлой камеры в темную, время нахождения в темной камере и процент не зашедших в темную камеру.

Исследование антигипоксической активности растительных средств. В процессе исследования использовали ряд методик, позволяющих охарактеризовать в опытах на мышах антигипоксическую активность исследуемых фитопрепаратов по общепринятым тестам: острая гипоксическая гипоксия (помещение животных в индивидуальные термокамеры, объемом 500 мл) [Иванова И.А. и др.,1986]; острая гемическая гипоксия (NaN03, внутри-брюшинно, 180 мг/кг); острая тканевая гипоксия (NaFe(CN)5N(>2Il20, внутрибрюшинно, 25 мг/кг) [Караев А.Л. и др., 1991]; острая циркуляторная гипоксия (NaF, внутрибрюшинно, 60 мг/кг) [Шугаев В.А., 1984]. Многократную гипоксическую гипоксию создавали путем помещения животных в гермообъем (500 мл) до первых судорог в течение 5 дней. Для моделирования многократной гемической гипоксии использовали два варианта тренировки животных. Мышей исследовали после двухкратной либо подкожной (вариант 1), либо внутрибрюшинной (вариант 2) ежедневной инъекции

нитрита натрия (NaNCh), в дозе 20 мг/кг, в течение четырех суток, на пятые сутки вводили внутрибрюшинно летальную дозу гипоксанта по методу Н.Ф. Ива-ницкой, (1975), в нашей модификации. Повторную тканевую гипоксию создавали путем внутрибрюшинного введения животных изучали после однократного внутри брюшинного введения мышам раствора нитропруссида натрия (NaFe(CN)5N0-2H20) в течение 4 дней - однократно по 1 мг/кг, на 5-й день - 25 мг/кг. Повторную циркуляторную гипоксию вызывали внутрибрюшинным введением фторида натрия (NaF) в дозе 10 мг/кг, на 5-й день токсикант вводился в летальной дозе - 60 мг/кг. После гибели животных вскрывали, определяли вес тимуса, селезенки, надпочечников в пересчете на 20-грамовую мышь, подсчитывали среднее число эрозивных и геморрагических деструкций в слизистой желудка. Об эффективности судили по продолжительности жизни мышей и проценту выживших животных [Воронина Т.А., 1989].

Исследование влияния фитопрепаратов на острую и хроническую алкогольную интоксикацию. Для исследования острой интоксикации мышам, однократно вводили 25% раствор этанола в широком диапазоне доз: 12,5 г/кг; 10,0 г/кг; 7,5 г/кг; 5,0 г/кг; 2,5 г/кг [Буров Ю.В. с соавт., 1979]. Влияние фитопрепаратов на продолжительность этанолового наркоза определяли путем введения мышам этанола в дозе 5,0 г/кг. Настойку лопуха вводили предварительно, в день проведения эксперимента - за 1 час до введения этанола. За критерий сна принимали способность животных сохранять боковое положение [Буров Ю.В. с соавт., 1985]. Влияние фитопрепаратов на выживаемость мышей определяли при введении им летальных доз этанола: 7,5; 10,0; 12,5 г/кг. Фитопрепараты вводили предварительно в течение 5 суток и за 1 час до введения этанола. При введении мышам этанола в дозе 12,5 г/кг фиксировали продолжительность жизни.

Для исследования влияния фитопрепаратов на развитие толерантности к наркотическому эффекту этанола животным вводили 25% раствор этанола внутрибрюшинно, ежедневно, в течение 10 суток [Ходжиев П.А. с соавт., 1988] в дозе 5,0 г/кг. В первые сутки мышам вводили только этанол, определяли исходную продолжительность сна животных. Введение настойки лопуха начинали со вторых суток, за 1 час до алкоголя, в одно и то же время. Фиксировали длительность этанолового наркоза, латентный период засыпания, изменение массы тела мышей.

Исследование противоопухолевой и антиметастатической активности фитопрепаратов. Перевивку опухолей проводили стандартными, общеизвестными методами [Софьина З.П. и др., 1979]. Об эффектности лечения судили по темпу роста опухоли и продолжительности жизни животных. Об интенсивности развития метастатического процесса судили по среднему количеству гематогенных субплевральных метастазов на одно животное в группе, частоте метастазирования опухолей, которую вычисляли в процентах числа животных с метастазами к общему числу животных в группе, средней массе лимфогенных метастазов, индексу ингибирования метастазирования. За метастазы лимфосаркомы Плисса принимали лимфатические узлы массой 150 и

более мг. Цитотоксическое действие препаратов определяли in vitro, используя модифицированную методику Шрека [Гладун Я.Д., 1968].

Определение показателей лимфоидных органов После извлечения тимуса и селезенки определяли массу органов (мг) на торсионных весах ВТ-500. Для подсчета цитограмм из гомогенатов ткани лимфоидных органов с аутологичной сывороткой (1:1) делали мазки, которые фиксировали 5 мин в метаноле и окрашивали в течение 45 мин азурП-эозином по методу Нохта-Максимова. Подсчет цитограмм осуществляли по стандартной методике [Лабораторные.., 1987] в расчете на 400 клеток, классифицируя их в соответствии с современной номенклатурой клеток крови [Воробьев А.И. и др. 1987]. Показатели цитограммы выражали в относительных (%) единицах.

Кариоцитометрия. Диаметр ядер определяли с помощью окуляр-микрометра [Автандилов Г.Г., 1990]. Для морфометрии срезы надпочечников окрашивали гематоксилин-эозином, диаметр ядер с помощью окуляр-микрометра измеряли в 30 клетках зоны у каждого животного, у 5 животных в каждой группе, измеряли диаметр клеточных ядер клубочковой, пучковой, сетчатой и мозговой зон надпочечников

Обработка результатов экспериментов. Статистическую обработку полученных результатов проводили путем расчета средней ( X ) и стандантной ошибки (т) . О достоверности различий судили используя параметрический (критерий Стьюдента), в случае распределения близкого к нормальному, и непараметрический (критерий Вилкоксона-Манна-Уитни) методы. Для сравнения результатов экспериментов, где показатели выражались в долях, достоверность определяли с помощью метода углового преобразования Фишера [Гублер Е.В., 1978]. Значимость различий считали достоверной при Pt, Pu<0.05. Часть результатов обработаны на компьютере с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 5,0 FOR WINDOWS. Для корреляционного анализа использовали коэффициент Пирсмана (параметрический) и коэффициент рангов К. Спирмена (непараметрический) [Руководство..., 2000].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Объектами нашего исследования были избраны широко используемые в народной медицине лекарственные растения: лопух войлочный (Arctium tomento-sum Mill.), девясил высокий (Inula Helenium L.) и аконит байкальский (Aconitum baikalense Stenb.). Они входят в прописи традиционной медицины Тибета и часто встречаются в известных трактатах «Вайдурья-Онбо», «Чжут-Ши», «Атласе тибетской медицины». Химический состав их представлен большим количеством биологически-активных соединений, наличие которых предполагает широкий спектр их фармакологического действия. Все три растения содержат флаванои-ды. В состав лопуха и девясила входят инулин, эфирные масла, витамины (С, Е), фенолкарбоновые и высшие жирные кислоты. В лопухе большом имеются лиг-наны, дубильные вещества. В девясиле найдены терпеноиды, кумарины [Расти-

тельные ресурсы СССР, 1998]. Из аконита байкальского выделены дитерпеновые алкалоиды: напеллин, зонгорин, мезаконитин, гипаконитин и новый алкалоид ЬГ-окись 12-эпинапеллина. В состав его входят как известные фенольные соединения: 7-0-а-Ь-рамнопиранозйды кемпферола и кверцетина, р-Б-глюкопиранозид гидроксикоричной кислоты, 2-(3-метокси-4-гидро-ксифенил) -этанол, дегидро-диконифериловый спирт, так и новый ацилированный гликозид чеканозид А. [Семенов А.А., 1997; Жапова Ц., 1995].

Изучение лекарственных растений требует активного поиска адекватных моделей и методов исследования, способных выявлять преимущество комплексных препаратов, их специфическую особенность и уникальность. Экстремальные ситуации, многократные повреждающие воздействия, требующие включения защитно-приспособительных реакций организма - вот те условия, в которых природные вещества не уступают по своей активности синтетическим средствам и, зачастую, превосходят их. Использование различных экстремальных воздействий в качестве моделей повреждающего действия на организм экспериментальных животных, выявило антистрессорную активность у всех исследуемых растительных средств. Нами показано, что и водные, и спиртовые извлечения из всех частей лопуха войлочного и девясила высокого, а также настойка надземной части аконита байкальского обладают выраженным анти-стрессорным действием при иммобилизации животных. Наибольший эффект (разница в баллах по сравнению с контролем 3-7) проявили растительные средства из лопуха (отвары семян, семянок; настой листьев; свежий сок корней; настойки семян, корней, семянок и листьев), из девясила (отвары корней, стеблей,семян; настой листьев; настойка листьев). Аналогично действовали известные психостимуляторы - экстракт родиолы розовой (0,5 мл/кг) и экстракт лев-зеи сафроловидной (10,0 мл/кг). Настойка аконита несколько слабее влияла на интегративный показатель стрессированности, но она оказывала существенное протекторное действие на слизистую желудка в условиях иммобилизации.

Извлечения из лопуха и девясила, в наших исследованиях, увеличивали продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии гермообъема и облегчали процесс адаптации к ней, оказывая благоприятное воздействие на внутренние органы животных, повреждённые гипоксической травмой. Натрия оксибутират и экстракт родиолы розовой в условиях данной методики обнаружили эффект при остром варианте, при этом синтетический препарат, в отличие от природного (родиолы), не оказывал протекторного влияния на внутренние органы и увеличивал число эрозий в слизистой желудка. Настойка аконита байкальского, также как и а-токоферола ацетат, не увеличивала резервное время к пятому дню адаптации в условиях этой гипоксии, но предотвращала потерю веса животных, характеристики внутренних органов были близки к фоновым данным, что отразилось на интегративном показателе стрессированности (разница в баллах в сравнении с контролем - 5, у а-токоферота ацетата - 2). Не исключено, что пятый день тестирования адаптации для этих препаратов оказался небольшим сроком, чтобы сделать выводы о переходе «срочной» адаптации в «долговременную», но вес животных и масса органов свидетельствовала

о нормальном физиологичном состоянии организма, что в дальнейшем могло реализоваться в более выраженные результаты адаптации. С другой стороны, нами выявлены высокие отрицательные коэффициенты корреляций между продолжительностью жизни и весом мышей, которые позволили предположить, что увеличение резервного времени в контроле связано со значительной потерей массы тела животных этой группы и этим, возможно, и объясняется более длительное нахождение в термокамере, в то время как масса животных опытных групп практически оставалась на исходном уровне и на 1 г их веса, естественно, приходилось меньше кислорода. Это могло свидетельствовать и об анаболическом действии растительных препаратов, характерном для адапгогенов [Дардымов И.В., 1976]. Кариометрический анализ надпочечников позволил нам заключить, что в контроле многократные гипоксические воздействия приводили к гипоплазии клеточных ядер всех зон надпочечников, что свидетельствовало о явном истощении функциональной активности этих желез, несмотря на то, что их масса значительно увеличивалась. Видимо, в основе увеличения веса надпочечников при многократной гипоксии гермообъема в очень жестких условиях (ежедневное доведение животных до терминального состояния) лежат другие причины, такие, например, как «набухание» зон за счет повышения кровенаполнения или увеличения интерцеллюлярной жидкости [Васильев Г.А. и др., 1974]. В свете этого предположения можно рассматривать данные О.П. Молодых с соавт. (1999), которые считают, что первостепенную роль в пространственной реорганизации надпочечников при гипоксии играют сосудисто-паренхиматозные отношения. Увеличение объемных и поверхностно-объемных отношений синусоидов к адренокортикоцитам свидетельствует об усилении транскапиллярного обмена и может рассматриваться как адаптивно-компенсаторная реакция на тканевом уровне. Исследуемые нами препараты, мы полагаем, в первую очередь влияли на гормональный гомеостаз. Так настойка аконита увеличивала диаметр ядер клубочковой и мозговой зон, т.е., видимо, стимулировала синтез минералкортикоидов и катехоламинов. а-Токоферола ацетат, поскольку предотвращал гипоплазию ядер сетчатой зоны и вызывал гиперплазию мозговой, вероятно, оказывал влияние на выход андрогенов и катехоламинов. Поддержание высокого уровня катехоламинов в органах и тканях могло способствовать поддержанию функциональной активности животных.

Другая гипоксия - гемическая, возникает в результате уменьшения кислородной емкости крови или при снижении способности гемоглобина связывать, транспортировать и отдавать кислород. Это состояние часто наблюдается при отравлении окисью углерода и при воздействии на организм метгемогло-бинобразователей (нитриты). В наших исследованиях настойка девясила высокого, оксибутират натрия и а-токоферола ацетат увеличивали время жизни животных в условиях острой гемической гипоксии. Настойки семянок лопуха и отвары девясила высокого проявили существенный эффект на адаптированных к гемической гипоксии животных. Все исследуемые средства защищали внутренние органы от повреждения, вызванного многократной гипоксической травмой. Адаптация к гемической гипоксии способствовало увеличению веса над-

почечников. Показатели внутренних органов в большей степени приближались к показателям нормы под действием вытяжек из девясила. Кариометрический анализ надпочечников показал, что гемическое гипоксическое воздействие у неадаптированных животных вызывало изменения в мозговой и сетчатой зоне надпочечников. Многократные гипоксические воздействия приводили к еще большему увеличению ядер мозговой зоны. Растительные средства (настойки семянок лопуха, стеблей девясила и аконита байкальского), в данном случае, устраняли гиперплазию клеточных ядер мозговой части надпочечников, синтезирующих катехоламины. Диаметр ядер сетчатой зоны, синтезирующей андро-гены, снижали (практически до уровня нормальных показателей) препараты девясила и аконита. Препараты лопуха и аконита устраняли гиперплазию ядер пучковой зоны, в которой происходит синтез глюкокортикоидов. Последнее время считают, что глюкокортикоиды особенно необходимы при острых воздействиях, когда их уровень в крови значительно увеличивается. При хронических воздействиях достигаемый уровень глюкокортикоидов может почти не превышать значений нормы [Mikulaj L., Mitro А.,1973]. Но даже это незначительное превышение, если оно происходит при хронизации процесса становится опасным, в виду, в частности, катаболических эффектов глюкокортикоидов в организме. По мнению ряда авторов, период наименьшей устойчивости животных к барокамерной [Агаджанян H.A., 1993] и натуральной [Закиров Дж., 1975; Фролов В.А., Матыев Э, 1990] гипоксии совпадает с периодом соответствующего насыщения крови и ткани надпочечников кортикостероидами.

В качестве другого повреждающего агента мы выбрали фтор, который способен воздействовать почти на все важнейшие ферментные процессы, в том числе протекающие в нервной системе [Книжников В.А. , 1975]. Отравления фтористым натрием относят к смешанной гипоксии. Под действием острого воздействия развивается циркуляторная гипоксия, обусловленная высвобождением гистамина [Бояринов Г.А. с соавт., 1986]. Спиртовые извлечения из девясила и аконита, натрия оксибутират повышали продолжительность жизни мышей в условиях однократного острого воздействия, уменьшая при этом отрицательные последствия стресса, вызванного интоксикацией NaF.

При более длительном приеме фторида натрия развивается тканевая гипоксия вследствие нарушения утилизации кислорода тканями, при этом особенностью этой гипоксии, в отличие от действия цианида, окиси углерода, натрия азида и анаэробных условий является то, что в этих условиях возрастает степень окисления переносчиков дыхательной цепи. Кроме того, при интоксикации фтором тормозится гликолиз, в то время как при других видах гипоксии анаэробное дыхание возрастает [Шугаев В.А., 1984]. В условиях нашего эксперимента многократное воздействие токсиканта приводило к увеличению времени жизни, но усугубляли стрессированность животных. Натрия оксибутират, а также настойки корней и стеблей девясила облегчали адаптацию к данному виду гипоксии и увеличивали продолжительность жизни мышей. Видимо, эти препараты способны оказывать влияние на окислительно-восстановительные системы организма и стимулировать анаэробное дыхание. Гипоксия, вызванная

фтористым соединением при многократном применении, приводила к сокращению в цитологическом препарате селезенки содержания малых лимфоцитов и увеличивала число больших. Есть данные, свидетельствующие, что в ранний период адаптации к гипоксии (3-5-й дни) происходит угнетение Т-звена иммунитета, которое выражается в снижении содержания в крови Е-РОК и их потенциальной способности трансформироваться в бласты под влияние ФГА. Эти сдвиги сочетаются с возрастанием содержания в плазме кортикостероидов [Ки-таев М.И., 1987; Миррахимов М.М. и др., 1987]. Под действием исследуемых нами растительных средств процент малых лимфоцитов возрастал практически до уровня нормы (кроме группы адаптированных мышей, получавших препарат лопуха), а настойка аконита увеличивала и число больших лимфоцитов. Острая гипоксия снижала содержание незрелых нейтрофильных клеток и эозинофилов. Адаптация к гипоксии увеличивала содержание плазматических, макрофагаль-ных, эритроидных и апоптозных клеток. Показано, что апоптозная гибель клеток, индуцированная различными эндогенными и экзогенными стимулами очень низкой интенсивности, осуществляется по особой программе, способствующей элиминации нежизнеспособных клеток, несущих критические структурные повреждения ДНК [Хавинсон с соавт., 2000]. В.Н. Цыган (1995) выделяет следующие клеточные адаптационные реакции, направленные на понижение напряжения кислорода при его дефиците: резистентность и апоптоз. Биологическая роль апогггоза заключается в том, чтобы свести к минимуму общее ги-поксическое повреждение. С общебиологической и эволюционной точки зрения апоптоз является достаточно консервативным процессом и находится под строгим генетическим контролем [Хавинсон В.Х. с соавт., 2000]. Многократное введение фторида натрия приводило к усилению апоптозной табели клеток селезенки, а исследуемые нами растительные средства (настойки семянок лопуха, стеблей девясила и аконита) при сочетанном применении с гипоксантом способствовали уменьшению этого показателя, что, с одной стороны, свидетельствует о снижении общего уровня гипоксического повреждения, а с другой,- предполагает наличие у растительных средств способности влиять на тонкие генетически-детерминированные процессы в организме. Настойка стеблей девясила снижала диаметр ядер клеток пучковой и мозговой зон надпочечников мышей, подвергнутых многократным интоксикациям фторида натрия и устраняла гиперплазию ядер сетчатой зоны, вызванную многократным гипоксическим воздействием, что предполагает ее регулирующее влияние на синтез глюкокортикоидов, катехоламинов и андрогенов.

Известным агентом, способным индуцировать тканевую гипоксию является нигропруссид натрия [Методические... 1991]. Антигипоксическое действие на этой модели при остром воздействии проявили настойка аконита, водные извлечения из стеблей, листьев и семян девясила. При повторном введении нит-ропруссида натрия антигипоксический эффект выявлен у натрия оксибутирата, настоек лопуха войлочного, аконита байкальского; спиртовых вытяжек из корней, стеблей и листьев девясила. Характерную для стресса гиперплазию надпочечников при тканевой гипоксии мы не наблюдали. Гистотоксический характер

гипоксии, очевидно, оказывал повреждающее действие и на ткань этого органа. Кариометрический анализ этих желез позволил проследить четкую закономерность: острое воздействие у неадаптированных животных приводила к укрупнению ядер всех зон надпочечников, кроме мозговой, где наблюдалась только тенденция. Адаптация к тканевой гипоксии способствовала некоторому снижению этих данных, но высокая вариабельность показателей не позволяла выявить разницу ни с фоном, ни с неадаптированными животными. Настойки девясила и аконита оказывали стимулирующее действие на все зоны коры надпочечников, при этом вытяжка из аконита в большей степени усиливала гиперплазию ядер клубочковой и пучковой зон (синтез минералкортикоидов и глю-кокортикоидов), а из девясила - сетчатой и мозговой (андрогены и катехолами-ны).

Обобщая проведенный анализ, можно заключить, что процесс адаптации в условиях гипоксий различного генеза характеризуется начальной стрессовой реакцией и комплексом сдвигов. Влияние растительных средств, в первую очередь, направлено на сохранение гормонального гомеостаза. Регулирующий, экономизирующий характер этого воздействия очевиден: при сниженном гормональном фоне (жесткая гипоксическая, тканевая гипоксии) - он, вероятно, увеличивается, при повышенном (гемическая, циркуляторная) - снижается. Исследования на клеточном уровне позволили выявить общее действие у природных препаратов - способность влиять на диаметр ядер мозговой (синтез кате-холаминов) и сетчатой зон (синтез андрогенов) при гипоксиях различного гепе-за. Катехоламины представляют собой пример наиболее древних адаптивных гормонов [В.В. Новицкий и др.. 1997]. Они являются важнейшими регуляторами приспособительных реакций организма, обеспечивают возможность быстрого и адекватного перехода организма из состояния покоя в состояние возбуждения и позволяет ему длительное время находиться на этом уровне [Кассиль Г.Н. и др., 1978]. Положительное действие их при гипоксии очевидно: они закономерно увеличивают минутный объем сердца, вызывают мобилизацию гли-когенного резерва печени, липолиз и увеличение содержание жирных кислот в крови и соответственно увеличивают приток кислорода и субстратов окисления к тканям [Меерсон Ф.З., 1981]. Катехоламины являются гормонами и медиаторами симпато-адреналовой системы, к которым относятся в первую очередь адреналин - основной гормон мозгового слоя надпочечников и норадреналин -непосредственный предшественник адреналина в надпочечниках [Кассиль Г.Н. и др., 1978]. Под влиянием чрезвычайных факторов внешней среды гормональные механизмы регуляции энергетического обмена включаются почти мгновенно. В стрессовых ситуациях выброс катехоламинов обеспечивает быструю и порою неадекватную мобилизацию углеводных резервов организма [Панин Л.Е., 1978]. Показано, что катехоламины в целом оказывают на иммунную систему активирующее влияние, которое особенно выражено при стрессе [В.В. Новицкий и др.. 1997]. Сетчатая зона, входящая в состав коры надпочечников, секретирует, как известно, такие андрогены как дегидроэпиандростерон (ДЭА) и дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭФС), в количествах, значительно пре-

вышающих уровень ппококортикоидов и даже всех в совокупности стероидов (Ье{*гат 8., Ргепоу М, 1995]. Известно, что биосинтез белка и ДНК в клетках различных органов и тканей находится под гормональным контролем, который осуществляется в первую очередь стероидными гормонами с выраженным анаболическим действием [Панин Л.Е. и др., 2001]. Т.А. Обут (1997) считает, что ДЭА и ДЭАС, а, следовательно, и секретирующая их сетчатая зона коры надпочечников играют важную биологическую роль, заключающуюся в регуляции процессов обеспечения устойчивости организма к хроническим стрессовым воздействиям и стресс-индуцируемым заболеваниям. Надпочечниковые андрогены нужны организму для адаптации к хроническим воздействиям. Причем, если андрогены нам известны, как гормоны, играющие особую роль в «видовой» адаптации, то андрогены надпочечников важны в «индивидуальной» адаптации организма и в предупреждении развития стресс-индуцируемых патологий при хронических воздействиях. Поскольку растительные средства оказались способными влиять на диаметр клеточных ядер сетчатой зоны надпочечников, можно предположить корригирующее их влияние и на секрецию эти гормонов.

Выявлены и специфические особенности действия растительных средств на функционирование надпочечников при гипоксии. Так вытяжки лопуха и аконита на фоне этой патологии устраняли гиперплазию ядер пучковой зоны, что в свою очередь предполагает их влияние на синтез гормонов в этих клетках. Глюкокортикоиды играют ведущую роль в механизме переключения энергетического обмена с «углеводного» типа на «жировой» [Панин Л.Е., 1978]. При действии чрезвычайных раздражителей в организме развивается сложная цепь адаптационных реакций, как специфических, так и неспецифических. Последние в значительной степени связаны с энергетическим обеспечением первых. Ведущую роль в реализации неспецифических реакций организма играют кате-холамины и глюкортикоиды. Однако они (в первую очередь глюкокортикоиды), обеспечивая развитие резистентности организма, увеличивают катаболиче-ские процессы. Организм не может долго существовать в таком «форсированном» режиме. Сокращение количества катехоламинов и глюкокортикоидов в крови в фазу резистентности при одновременном более выраженном снижении инсулина является целесообразным механизмом, который расширяет границы адаптационных возможностей организма [Панин Л.Е., 1983]. Растительные средства, видимо, ускоряют этот процесс,

Вытяжка из девясила высокого и настойка аконита оказались способными снижать диаметр ядер клубочковой зоны, синтезирующей минералкортикоидьг. По мнению В.Д. Слепушкина, В.Г. Пашинского (1987), в организме наряду с классической гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой (ГГНС) существует и эпиталямо-эпифарно-надпочечниковая система (ЭЭНС). В ряде случаев ЭЭНС выступает антагонистом ГГНС, при чрезвычайных ситуациях она может заменить ее. Можно, по-видимому, говорить, что ГТНС относится к первой линии обороны в случае агрессии, тогда как ЭЭНС является второй линией, обеспечивающей стабилизацию гомеостаза. Определенная роль в форми-

ровании фазы резистентности принадлежит и эпифизарно-надпочечниковой системе с выделением повышенных количеств не только глюко-, но и минерал-кортикоидов. Длительная секреция минералкортикоидов вызывает задержку натрия в организме, направленную на восстановление объема циркулирующей крови. Нарушение водно-солевого обмена может привести к увеличению объема содержимого черепа и повышению внутричерепного давления [Москаленко Ю.Е., 1992]. Регулирующее действие растительных средств синтеза минералкортикоидов, безусловно, может привести к нормализации водного и электролитного обмена и в результате предотвратить отек мозга и легких, часто развивающихся при гипоксических состояниях и являющихся причиной гибели особи.

Регулирующие, экономизирующее влияние растительных средств выявлено не только при исследовании надпочечников, но и при анализе цитологических препаратов других «классических» органов стресса - селезенки и тимуса, что является подверждением их участия в реализации имунного процесса. Васильев Н.В. (1975) обратил внимание на то обстоятельство, что морфологические изменения, происходящие на фоне иммунизации в гипоталамусе и эндокринных органах, полностью совпадает с теми, какие имеют в ходе развития адаптационных синдромов, возникающих на фоне воздействия на организм самых различных неантигенных факторов; это обстоятельство позволило ему обосновать два положения, которые представляются принципиально важными: 1) иммуногенез есть частный случай адаптогенеза; 2) иммунный ответ невозможен без развития общей адаптационной реакции на организменном, системном и (или) клеточном уровнях. На фоне гипоксических воздействий растительные средства, зачастую, нормализовали многие показатели (эритроциты, лимфоциты, макрофаги, моноциты). Исключением, пожалуй, явились плазматические клетки, количество которых, в ряде случаев, под действием растительных средств увеличивалось выше фоновых показателей. Гипотетическим объяснением этого может быть следующее предположение. Так, например, установлено, что в процессе адаптации к высотной гипоксии Т-звено иммунитета устанавливается в течение месяца на фоновом уровне, а В-звено иммунитета перестраивается на новый уровень функционирования, адекватный средовым условиям [Миррахимов М.М., Китаев М.И. и др., 1987]. Не является ли увеличение плазматических клеток под действием растительных средств результатом более быстрого перехода на другой уровень, способностью ускорять процесс превращения «срочной» адаптации в «долговременную»? В иммунном процессе принимают участие стволовые кроветворные элементы, Т-, В-лимфоциты и макрофаги [Unanue Е. R., 1975]. Зависящее от дозы действие глюкокортикоидов обнаружено в отношении всех этих элементов. Эти данные свидетельствуют о том, что начальная стадия развития гуморального иммунного ответа, характеризующаяся взаимодействием макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, является наи-. более чувствительным к гормонам звеном иммунного процесса. По мнению Корневой Е.А. с соавт. (1978), при реализации иммунного ответа в целом орга-

низме эти клетки представляют собой основные мишени действия физиологических концентраций гормонов.

В настоящее время доказана роль стресса как главного или вспомогательного фактора язвенных поражений слизистой желудка [Меерсон Ф.З., 1981]. Именно желудок, в сравнении с другими отделами пищеварительного тракта, более чувствителен к экстремальным воздействиям [Крышепь П.Ф. и др., 1977], что явилось основной причиной выбора его в качестве объекта исследования. Иммобилизационный стресс мышей в наших исследованиях приводил к развитию эрозивных поражений слизистой желудка. При гистологическом исследовании, судя по литературным данным, этот деструктивный процесс захватывает весь слой желез до мышечной пластинки слизистой, при этом наблюдается стаз эритроцитов и формирование микротромбов [Аксенов Т.А., 2000]. Растительные средства предохраняли животных от язвенных поражений желудка, но степень активности у них была различна. Наиболее выражено гаст-розащитное действие у вытяжек из лопуха, которое проявлялось в снижении количества язвенных повреждений слизистой желудка в 2-3 раза, кроме того, снижалось число животных с деструкциями на 40-70%. При этом выявлено значительное уменьшение гиперемии слизистой желудка. Высокие гастропротек-тивные свойства проявили такие средства как настойка корней лопуха - противоязвенная активность - 7,3; настойка семян лопуха - 4,7; отвар листьев лопуха - 4,0; настойка семянок лопуха - 3,7. Среди препаратов девясила наибольшей противоязвенной активностью обладали настойка корней (3,5), стеблей (2,5), семян (2,3), листьев (1,9) и отвар корней (2,0). Под действием настойки аконита в 3,6 раза снижалась степень изъязвления и в 3 раза уменьшалось количество животных с язвами; а противоязвенная активность соответствовала 10. Под условным названием «репаранты» объеденено большое количество лекарственных средств, которые по экспериментальным и клиническим данным способны ускорять процесс заживления эрозийно-язвенных дефектов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Из растительных средств сюда включен алантон, получаемый из корней девясила (сумма сесквитерпеновых лактонов) [Звартау Э.Э и Рысс Е.С., 1992]. Этот препарат рекомендован как средство для ускорения заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Способность исследуемых нами растительных средств стимулировать репаративную регенерацию, безусловно, может вносить свой вклад в процесс более быстрого восстановления и слизистой желудка после повреждения. Однако гастрозащитный эффект природных препаратов, вероятно, сопряжен и с выявленной при кари-метрическом анализе способностью растительных средств регулировать функциональную активность клеточных ядер надпочечников, продуцирующих гормоны. Известно, что причиной язвенных поражений при стрессе является следующая цепь событий: стресс->вазоконстрикция в желудке->очаговая ишемия слизистой оболочки—»нарушение резистентности к переваривающему действию желудочного сока. В крови значительно возрастает концентрация катехолами-нов и изменяется их содержание во внутренних органах, куда они поступают в

результате адсорбционного эндоцитоза [В.В. Михайлов и др.,1998]. Защитная функция простагландинов, при этом, определяется не только действием, ограничивающих вазоконстриктный эффект катехоламинов, но и специфическим влиянием, связанным со стабилизацией клеточных мембран [Меерсон Ф.З., 1984]. Одним из компонентов стресспротективных систем организма является и мелатонин, синтез которого происходит в эпифизе и сетчатке глаза при участии серотонин- и ариламинзависимой N-ацетилтрансфераз. Показано, что мелатонин способен оказывать выраженное протскгивиое действие на слизистую оболочку желудка крыс и его патологические эффекты опосредуются действием на гипофиз и супрахиазматическое ядро гипоталамуса [Перцов С.С. и др., 1998]. Гипоталамо-лимбико-ретикулярные структуры, в которых возбуждение может длительно циркулировать по замкнутым кругам, являются морфофунк-циональной основой «застойного возбуждения», определяющего формирование при эмоциональном стрессе висцеральных нарушений. В частности, одним из следствий эмоционального стресса является формирование язв слизистой оболочки желудка [Судаков К.В. 1995, 1997]. Возможно, гастропротекторное действие препаратов лопуха, девясила и аконита объясняется и их способностью снижать эмоциональную реакцию, выявленную нами в условиях иммобилиза-ционного стресса. По мнению И.С. Заводской и Е.В. Моревой (1981), гормональный фактор не имеет ведущего значения в развитии повреждений стеши желудка в условиях стресса, вызванного чрезвычайным воздействием на организм. Тем не менее, дискоординация нейрогормональных процессов, ведущая как к недостатку, так и избытку гормонов в организме, может усиливать иные повреждающие воздействия на ткань стенки желудка. Уменьшение уровня РНК, нарушение синтеза белка и резкий энергетический дефицит в нейрогенно поврежденных тканях свидетельствуют, что в этих условиях происходит нарушение тесно связанных между собой процессов-функционирования генетического аппарата, пластического обеспечения и энергетического обмена. Регулирующая, оптимизирующая роль растительных средств в этой ситуации, безусловно, оказывает весьма положительную роль, предотвращая тем самым существенные нарушения в гомеостазе слизистой желудка.

Желудочно-кишечный тракт вовлекается в патологическую программу ответной реакции и при гипоксии, поскольку известны описания острой горной язвы [Singh 1., 1971]. В своих экспериментальных исследования при моделировании гипоксических состояний различного генеза мы также наблюдали повреждение слизистой желудка. Природа гипоксического воздействия, безусловно, влияла на степень повреждения. Наибольшее количество геморрагий вызывала циркуляторная гипоксия. В большей степени вероятно, это связано с тем, что инокуляция фторида натрия индуцировала многочисленные болевые «корчи», т.е. гипоксический процесс усугублялся негативной эмоциональной реакцией. Препараты девясила проявили умеренную противоязвенную активность, причём какой-либо закономерности в зависимости от разновидности стрессорного, ульцерогенного фактора не прослеживалось. Настойки семянок и листьев лопуха войлочного и на других моделях язвообразования

(резерпиновая, аспириновая, бутадионовая, ацетатная) проявили выраженное гастрозащитное действие, в то время как настойка аконита байкальского оказалась способной снижать только образование стрессорных язв. Предполагают, что ульцерогенные вещества (резирпин, бутадион) оказывают однотипное отрицательное влияние на состояние тканевых энергетических процессов в стенке желудка. В то же время, ни пептический, ни нервный фактор не играет существенной роли в появлении тканевых деструкции при резорбтивном действии ульцерогенных веществ. Причиной поражений желудка при их парентеральном введении, по мнению И.С. Заводской и Е.В. Моревой (1981), является их повреждающее действие непосредственно на ткань желудочной стенки, в основе которой - дискоординация процессов энергообразования, однотипное отрицательное влияние химических реагентов на состояние тканевых энергетических процессов. В этой связи можно предположить, что препараты лопуха в большей степени устраняют нарушение энергетического обмена, вызванного как нейро-генным повреждением, так и резорбтивным действием химических ульцерогенных веществ.

Экстремальные воздействия при помощи нейро-гуморальной регуляции мобилизуют экскреторную функцию желудка как компенсаторный механизм организма, направленный на усиление выведения шлаковых веществ [Гриднева В.И. и др., 1977]. Известно, что изменение объема желудочного сока является одной из первых ответных реакций организма на действие раздражающих факторов. Артериолы и капилляры желудка имеют богатую адренергическую иннервацию, представленными нервами чревного сплетения. Большие дозы кате-холаминов и глкокортикоидов, регистрируемые при действии стрессоров, изменяют кровоток в желудке и его кровообращение [Ивашкин В.Т., 1981], оказывая тормозное влияние, через а-адренорецепторы, на выделение жидкой фазы желудочного сока [Просекина Е.Ю., 2001]. Исследуемые препараты по-разному влияли на напряжение желудочного сока. Растительные средства (настойка листьев и семянок лопуха, экстракт березового гриба чаги - бефунгин) однозначно уменьшали агрессивность желудочного содержимого, в первую очередь за счет снижения общей кислотности, в некоторых случаях - и свободной соляной кислоты, при неизменном рН. Слабее в этом отношении оказалась настойка семянок лопуха - отмечена лишь тенденция к снижению общей кислотности при возрастающем напряжении желудочной секреции, что может являться адаптивной реакцией организма на повреждение. Важно подчеркнуть, что фитопрепараты не угнетали протеолитическую активность сока. В то же время синтетический препарат антацид фосфолюгель тотально угнетал и кислотообразующую, и пепсинсекретирующую функцию слизистой при высоком уровне желудочной секреции. По литературным данным известно, что активация ГГАКС, вызванная иммобилизационным стрессом, приводит к изменению соотношения агрессивных и защитных свойств желудочного сока в сторону преобладания факторов агрессии: снижается объем желудочного сока, увеличивается активность ионов водорода, возрастает протеолитическая активность,

угнетается слизеобразование [Просекина Е, 2001]. Адаптивное действие растительных средств лопуха на секрецию желудочного сока несомненно, однако структура показателей секреции под их влиянием различна, что связано, вероятно, с различным составом биологически активных веществ в препаратах. Способность настоек семянок лопуха и аконита байкальского существенно снижать уровень молекул средней массы в сыворотке крови (данные получены нами при гепатите), к которым относятся такие пептиды как вазопрессин, окситоцин, нейротензин, ангиотензин, АКТГ, глюкагон, кальцитонин, эндорфины, энкефалины и др., предполагает влияние этих природных средств не только на процессы катаболизма белков в организме, но и активное участие в сложной организации нейрогуморальной регуляции. Работами ряда исследователей доказана рефлекторная природа и ведущая роль симпатической нервной системы в развитии дистрофических процессов в тканях внутренних органов в условиях чрезвычайного воздействия на организм. В реализации чрезвычайного воздействия принимает участие медиаторный комплекс гипоталамуса, включающий адрено-, дофамиио-, холино-, серотонино- и ГАМК-ергическую системы [Бульон В.В., 1995]. Известно, что активация опиоидергической лимитирующей системы приводит к развитию адаптивных реакций со стороны желудка в нервную и химическую фазы желудочного пищеварения, направленных на развитие защитных свойств желудочного секрета. Ограничивая катаболиче-скую фазу стресса, эндогенные опиоидные пептиды способствуют переходу адаптационной реакции в анаболическую фазу и формированию более выраженной резистентности, Активация эндогенных опиоидов при стрессе предохраняет стресс-реализующие системы от истощения и защищает органы мишени от повреждений [Просекина Е.Ю., 2001].

Среди факторов защиты в патогенезе язвообразования в желудке и двенадцатиперстной кишке существенную роль отводят расстройству периферического кровообращения и микроциркуляции в слизистой оболочке этих органов. Будучи характерными для нарушения нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса и воспаления, указанные нарушения приводят к тканевой гипоксии и ацидозу, что в первую очередь, вызывает усиленное высвобождение и активацию медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, хининов и т.д.), в том числе медиаторов повреждения - лизосомальных ферментов, активных форм кислорода, оксида азота, литического комплекса комплемента. В ряду патогенетических механизмов развития язвенной болезни важное значение придается местной гипоксии [Рябцев В.Г. и др., 1991]. Наличие антигипоксических свойства у растительных средств при тканевой гипоксии, безусловно, является положительным моментом в гастрозащитном эффекте растительных средств. Последнее время активно обсуждается в литературе роль оксида азота (N0) в адаптационной защите. Полагают, что связана она не с прямым защитным действием N0, например, способностью ограничивать выброс катехоламинов, обеспечивать нормальную трофику и моторику желудка и ограничивать вазо-констрикцию артериол желудка, а со способностью N0 активировать синтез протекторных белков Н8Р70, которые эффективно защищают органы от стрес-

сорных повреждений и могут накапливаться при адаптации к стрессу [Меерсон Ф.З. , Малышев И.Ю., 1993.] Кроме того показано, что N0 вовлечен в активацию экспрессии антиоксидантных ферментов и стимулирует синтез простаг-ландинов, которые являются факторами антистрессорной защиты [Е.Б. Мале-шок и др., 1998].

Вызванное введением ССЦ набухание гепатоцитов и сужение синусоидов рассматривается как причина ишемии печеночной паренхимы. В этих условиях изменяется активность дегидрогеназных систем, как анаэробного, так и аэробного путей энергообеспечения. Активность сукцинатдегидрогеназы снижается через 24 ч после введения яда, и в то же время повышается её активность в сыворотке крови [Алексеева И.Н., 1986]. У крыс по мере развития хронического гепатита и цирроза в печени прогрессивно уменьшается напряжение кислорода. Это нарушение связано с ингибированием сукцинатдегидрогеназы и цитохро-моксидазы [Кротова З.Г. и др., 1977].Таким образом, антигипоксические свойства исследуемых нами растительных средств вполне могли бы быть полезны и при развитии гепатита. Настойка аконита статистически достоверно ингибиро-вала в сыворотке крови активность АЛАТ в 1,4 раза и АСАТ - в 1,3 раза по сравнению с активностью при нелеченном хроническом СОд-гепатите. Видимо, мембраностабилизирующий эффект в большей степени присущ настойке аконита байкальского. Настойка стеблей девясила и настойка семянок лопуха практически не изменяли коэффициент де Ритиса при ССЦ-гепатите, а настойка аконита - снижала его на 13%. Настойка девясила нормализовала только активность щелочной фосфатазы (р>0,05 по сравнению с шггактным фоном), у настойки аконита обнаружена тенденция к аналогичному действию. Настойка семянок лопуха не выявила гепатопротекторной активности, но и не усугубляла патологический процесс, вызванный гепатотоксином. Гепатит сопровождался накоплением в сыворотке крови молекул средней массы. Пристальное внимание исследователей к этим олигопептидам объясняется высокой биологической активностью их отдельных фракций, которые оказывают влияние на многие процессы жизнедеятельности: различные звенья метаболизма, транспортные функции, эритропоэз, фагоцитозмикроциркуляцию и лимфодинамику; обладают иммунодепрессивным, цитотоксическим, нейро- и психотропными свойствами [Лурье Б.Л. и др., 1986]. Настойка аконита байкальского и настойка семянок лопуха существенно снижали уровень молекул средней массы при токсическом гепатите. Хорошо известно, что действующими веществами многих гепа-тозащитных средств являются флавоноиды, полифенолы (широко представленные и в наших растениях), присутствие которых тормозит образование продуктов липопероксидации, потенцируют функцию липидорастворимых и глу-татион-зависимых антиоксидантов, нормализуют биоэнергетику, стабилизируют лизосомы в гепатоцитах; в условиях хронического гепатита препятствуют синтезу гликозаминогликанов, образованию и созреванию коллагена. Убедительно доказан факт наличия у фитопрепаратов, содержащих вещества феноль-ной природы, общего молекулярного механизма в их действии, заключающего-

ся в ингибировании свободнорадикального окисления липидов в биологических мембранах и стабилизации последних. Кроме того, важным с теоретических позиций представляется выделение доминирующих групп биологически активных веществ в сложных препаратах, участвующих непосредственно в базисных биохимических реакциях, а также других природных соединений, наличествующих в препаратах и реализующих свое действие на фоне базисной стабилизации мембранных образований клеток [Николаев С.М., 1998].

На уровне ткани мы встречаемся с такими защитно-приспособительными реакциями организма как воспаление и злокачественный рост. Хорошо известно, что классические адаптогены оказывают влияние и на течение этих патологических процессов [О.И. Кириллов, 1966]. Для них характерна и стимуляция регенерации [К.В. Яременко, 1989]. Эти свойства присущи и растительным средствам, полученным из аконита байкальского, девясила высокого, лопуха войлочного. Воспалительный процесс - генерализованная защитно-приспособительная реакция ткани. Процесс этот четко, хотя и условно, подразделяют на несколько стадий [Чернух A.M., 1979]. Чтобы выяснить на какую из них действуют препараты аконита, мы в своих исследованиях использовали модели экссудативного, пролиферативного, иммунологического воспаления и модель репаративной регенерации. Практически все исследуемые нами растительные средства проявили выраженное противовоспалительное действие (снижали развитие отека, вызванного каррагенином, задерживали образование гранулематозно-фиброзной ткани). Известно, что в каррагениновом воспалении участвуют несколько медиаторов — гистамин, серотонин, кинины и простаглан-дины. Причем, на этой модели наблюдаются три фазы выделения медиаторов: в первую очередь - гистамин, во-вторую - кинины, в третью - простагландины. Простагландины ПГЕ2 являются посредниками поздней фазы каррагенинового воспаления, уже через 3 часа потенцируют флогогенное действие других медиаторов воспаления [Labrecqul et al., 1981]. Считается, что активация этой третьей фазы воспаления зависит от включения системы комплемента [Чернух A.M., 1979]. Поскольку настойка аконита более эффективна при введении ее через час после флогогена, а настойка семянок и листьев лопуха через 1,5 часа, то, вероятно, противоотечное действие этих средств связано с влиянием на синтез медиаторов поздней фазы (кининов, простагландинов, системы комплемента). Развитие формалинового воспаления задерживала 10% настойка и алкалоидная фракция. Бутанольная фракция проявила антифлогистическое действие на этой модели в более поздние сроки развития воспаления. По мнению Lapieri С. е.а. (1959), ингибиторы формалинового отека нейтрализуют активные глобулины. Вероятно, настойка аконита, его алкалоидное извлечение и в меньшей степени фенольные соединения могут нейтролизовать активные глобулины, повышенное содержание которых характерно для острого воспаления. Антипро-лиферативное действие на модели «ватной» гранулемы выявлено, практически у всех исследуемых растительных средств. Существенную роль в патогенезе этого воспаления принадлежит взаимодействию макрофагов и компонентов

комплемента [Чернух A.M., 1979]. Ведущее действие в формировании гранулемы играет метаболизм сульфатированных гликозаминогликанов [Brettscheider I. et. al., 1976]. Не исключено, что антипролиферативные свойства природных препаратов связаны с их влиянием на этот процесс. Способность настойки аконита снижать выход гликопротеидов и нейтролизовать активные глобулины вполне могла быть сопряжена с высоким антиметастатическим эффектом, т.к. известно, что избыточный уровень протеазной активности и недостаточность ингибиторного звена в органах-мишенях являются теми факторами, которые способствуют активации метастазирования [Вагнер В.П. и др., 1987].

Заключительная стадия как острого, так и хронического воспаления - репа-ративная. Практически все растительные средства ускоряли процесс заживления раны, но наиболее эффективный стимулятор регенерации (модель «кожного лоскута») - настойка аконита: на 57% ускоряла сроки раневого повреждения, на 22 и 21 %% - настойка семянок лопуха и настойка стеблей девясила. В действии настойки аконита выявлена особенность: наличие существенной ре-паративной активности в меньшей дозе и торможения - в большой. Известно, что флавоноиды в малых концентрациях оказывают влияние на процессы репа-ративной регенерации, а в больших - обладают цитотоксическим действием [Евсеенко Л.С., 1968]. Возможно, существенная стимуляция репарации в малой дозе настойки аконита связана с присутствием в препарате фармакологически активной дозы флавоноидов. Способность природных средств подавлять экссудацию так же может оказывать влияние на этот процесс, поскольку известно, что заживление раны у животных происходит быстрее на фоне ослабления экс-судативного компонента воспалительной реакции [В.А. Лавров с соавт., 1998].

Важнейшим проявлением адаптации организма к стрессу является возникновение адекватной поведенческой реакции на различные экстремальные факторы. В ответ на изменение среды животные должны координировать и ориентировать свои движения по отношению к внешним стимулам [Мак-Фарленд, 1988]. Иммобилизационный стресс в подавляющем большинстве случаев уменьшал двигательную активность в «открытом поле» вплоть до обездвиживания, а в некоторых сериях, наоборот, способствовал достоверному увеличению этого показателя. Растительные средства и на организменном уровне выступали как регуляторы и экономизаторы: они восстанавливали угнетенную стрессом двигательную активность и снижали увеличенную. Осуществляли они это, в первую очередь, за счет регуляции горизонтальных перемещений, вертикальных стоек и норкового рефлекса, являющихся показателями координации движений и исследовательского поведения. Причем, это действие на поведенческие показатели было выявлено не только в условиях иммобилизационного стресса. Так настойка семянок лопуха, а также настойки листьев, семян и особенно корней девясила, экстракт родиолы розовой и пирацетам восстанавливали и измененную гипоксическим воздействием двигательную активность. Иммобилизационный стресс широко применяется и как модель эмоционального стресса у животных. [М.П. Давыдов и др., 1998]. Выраженность эмоциональных

реакций, определяемых методом Brody J., Nauta W. после стресс-подвешивания статистически значимо уменьшалась в подавляющем большинстве серий экспериментов, вплоть до полной ареактивности. Спиртовые и водные извлечения девясила и в большей степени спиртовые извлечения лопуха в этих условиях повышали сниженную эмоциональную реакцию. Настойка семянок лопуха и экстракт родиолы розовой нормализовали и эмоциональную реакцию, измененную гипоксической гипоксией; при интоксикации низкой дозой этанола настойка лопуха войлочного сохраняла эмоциональную реакцию у мышей. Известно, что большая роль в формировании адаптации принадлежит гормонам и нейрогормонам стресса и, прежде всего, катехоламинам и кортикостероидам, взаимодействие которых служит определяющим фактором поддержания гомео-стаза. Данные литературы свидетельствуют о том, что кортиколиберин, активируя функцию гипофизарно-адреналовой системы при стрессе, вносит существенный вклад и в формирование адаптивной программы поведения, воздействуя на уровне гипоталамуса и экстрагипоталамических структур, он усиливает реакцию тревоги у животных в том случае, если они способны реагировать на новизну обстановки развитием стрессорной реакции с выделением в кровь кор-тикостероидных гормонов [Е.В. Туркин и др., 1998]. Не исключено, что проти-вотревожное действие растительных средств осуществляется благодаря способности влиять на медиаторное звено. Полученные нами данные на органном и клеточном уровне, при исследовании развития адаптаций к гипоксиям различного генеза, позволили предположить, что настойка семянок лопуха и настойка аконита байкальского оказывают влияние на синтез глюкокортикоидов. Кортикостероидные гормоны по механизму обратной связи могут изменять функциональное состояние нейронов неостриатума. У адаптировавшихся к хроническому эмоциональному стрессу крыс происходит перестройка катехо-ламинового метаболизма в гипоталамусе, которое может определять повышение устойчивости животных к эмоциональному стрессу [Судаков К.В., 1995]. Способность исследуемых нами растительных средств в условиях стресса приводить гормональный гомеостаз (судя по кариометрическим данным надпочечников) к фоновым данным, и в первую очередь влиять на продукцию катехо-ламинов, может быть, и является главной причиной нормализации поведенческих показателей. В настоящее время эмоциональному стрессу отводится большая роль в развитии стресс-синдрома. Благодаря генерализованному распространению через соматическую и вегетативную нервную систему, и гормональный гипоталамо-гипофизарный механизм, отрицательные эмоции оказывают влияние практически на все ткани организма, формируя тем самым системные реакции стресса. По мнению Судакова К.В. (1997), адаптационный синдром при стрессе отражает уже вторичные соматовегетативные реакции на конфликтную ситуацию, а изменения в лимбико- ретикулярных структурах мозга являются первичной реакцией на эмоциональный стресс. В таком случае, способность растительных препаратов снимать негативные эмоциональные реакции, вызванные экстремальными воздействиями вполне могут в последую-

щем снизить глубину стресса и предотвратить тем самым многие нарушения в соматической сфере.

Будучи универсальной мерой ценности, значимости происходящих во внешней среде событий, эмоции принимают самое непосредственнное участие в процессах обучения и памяти, в механизме формирования новых навыков, новых условных рефлексов. С эмоциями неразрывно связан феномен подкрепления [Симонов П.В., 1987]. С целью оценки влияния растительных средств на процессы высшей деятельность мозга, на процессы обучения и памяти мы использовали реакцию пассивного избегания электрокожного раздражения (УР-ПИ), основанную на норковом рефлексе [Буреш; Трофимов С.С. и др., 1992;Лапин И.П. и др., 1991]. Амнезию навыка вызывали либо острой гипокси-ческой травмой, либо алкогольной интоксикацией. Исследуемые нами настойки семянок лопуха войлочного, девясила высокого и аконита байкальского, экстракт родиолы розовой и пирацетам также оказывали защитное действие на мнестические процессы центральной нервной системы после терминальных состояний, вызванных гипоксической травмой. Все они способствовали восстановлению условного рефлекса пассивного избегания. Ф.З. Меерсон (1973, 1975, 1981), В.П. Казначеев (1980) считают, что ведущая роль в развитии адаптации принадлежит центральной нервной системе и ее высшему отделу - коре головного мозга. Вероятно, и механизм адаптогенного действия исследуемых нами природных средств, в первую очередь, связан с ЦНС.

Молекулярно-клеточные механизмы действия этанола и гипоксии в некоторых аспектах сходны и заключаются в ограничении электрон-транспортной функции дыхательной цепи на уровне первого ферментного комплекса [Кор-неева A.A. и др., 1993]. Развитие специфических фармакологических и токсикологических эффектов алкоголя зависит, в первую очередь, от активности эн-зиматических, нейромедиаторных и гормональных систем организма, которые определяют поведение и реакцию особи на вводимый алкоголь. Известно, что воздействие этанола может сопровождаться изменением спонтанной двигательной активности. Этиловый спирт как в наших исследованиях, так и по данным литературы [Лапин И.П. и др., 1991] оказывал повреждающее действие, в первую очередь, на норковый рефлекс. Эти данные были получены нами как в условиях «открытого поля» (снижение числа заглядываний в отверстия), так и в темно-светлой камере при вырабоке УРПИ. Увеличение времени пребывания животных в светлом отсеке под влиянием этанола связывают с нарушением механизма норкового рефлекса [Лапин И.П. и др., 1991]. По мнениюИ.В. Карповой (1992), если учесть, что в регуляции двигательной активности важную роль играет нигростриарная система, то действие алкоголя изменяет в первую очередь состояние ГАМКергической, а не дофаминергической системы черной субстанции [Карпова И.В., 1992]. Извлечения из лопуха влияли на поведенческую активность алкоголизированных животных, приводили спонтанную двигательную активность к нормальным показателям, в основном за счет сохранения норкового рефлекса. Настойки корней и семянок (1,5 мл/кг) лопуха, спо-

собствовали восстановлению условного рефлекса пассивного избегания у мышей после этаноловой интоксикации. Под действием настойка семянок лопуха, условный рефлекс сохранялся в течение 21 суток наблюдения.

У растительных средства, полученных из девясила не выявлено антиалкогольного действия, а вот извлечения из лопуха (настойки корней и семянок) увеличивали продолжительность жизни мышей при воздействии летальных доз этанола и отодвигали сроки гибели животных, что свидетельствует об антитоксическом действии природных средств. При интоксикации низкой дозой этанола настойка корней лопуха войлочного оказалась способной сохранять эмоциональную реакцию у мышей.

Хроническое употребление алкоголя, как правило, описывают и характеризуют двумя главными явлениями (процессами): развитием толерантности к этанолу и зависимостью. Хотя механизм толерантности и способен поддержать высокую концентрацию этанола в крови без признаков выраженной интоксикации, все же в этом случае организм расплачивается значительными повреждениями тканей и органов, включая мозг, печень, поджелудочную железу, сердце, иммунную систему [Шабанов П.Д., 1998]. Когда мы говорим о толерантности, то всегда имеем ввиду, что не только центральная нервная система участвует в механизме ее формирования и поддержания, но и другие системы органов, в первую очередь те, в которых алкоголь подвергается активному метаболизму -печень, почки, кровь [ОосЬчя, 1997]. В наших исследованиях настойка семянок лопуха при отравлении этанолом изменяла развитие толерантности к наркотическому эффекту этанола, судя по уменьшению продолжительности сна и сокращению латентного времени засыпания, оказывала антитоксическое действие, сохраняя массу тела и сокращая процент гибели животных.

Еще одним из ярких проявлений неспецифической адаптивной реакции организма на экстримальные воздействия является снижение болевой чувствительности. Анальгетическая активность выявлена у препаратов лопуха, девясила и аконита, причем как при однократном тестировании, так и при многократном введении альгогена. Они сокращали количество «уксусных корчей», в генезе которых основную роль играют образующиеся эндогенные кини-ны [Шварц Т.Я., 1981]. Под действием настойки аконита повышалась устойчивость к повторной травме, вызванной нитратом серебра. Это в свою очередь свидетельствует в пользу того, что анальгетические эффекты аконита опосредуются и через центральные механизмы. Можно с уверенностью сказать, что одним из действующих веществ этой активности является группа аконитинов (гипаконитин, мезаконитин), обезболивающий эффект которых хорошо известен [НиовЫ Шкто е1 а1., 1979]. Механизмы, вызывающие снижение болевой чувствительности, опосредуются гормонами гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, одной из ключевых систем организма. Существует опиоидная и неопиоидная форма анальгезии, в развитии поледней участвуют глюкокортикоиды [Богданов АН., Ярушкина Н.И., 2001]. Влияния растительных средств на эти механизмы вполне реальны и мы уже не раз высказывали такие предположения. Активация опиоидной системы может наблюдаться

и при пшоксическом шоке, которая приводит к значительным изменениям в содержании биогенных аминов в тканях и активации перекисного окисления липидов [Антонова C.B. и др., 1997]; эндогенные лиганды опиоидных рецепторов участвуют в формировании адаптационной устойчивости организма к гипоксии [Ускина Е В. и др., 1998].

Адаптацию к физической нагрузке мы осуществляли с помощью плавания. Наличие седативного действия у растительных средств предполагает ингиби-цию и физической работоспособности. Однако на модели принудительного плавания с грузом мы обнаружили, что аконит не только снижает, а даже увеличивает работоспособность, при применении ее в некоторых дозах (3,0; 0,5; 0,1 мл/кг). Причем исследование двигательной активности у этих животных перед плаванием свидетельствовало о седативном проявлении препарата в больших дозах ( в том числе и в дозе 3,0 мл/кг). Успокаивающее действие препарата не снижает работоспособности. Спиртовые и водные извлечения девясила и экстракт родиолы розовой также оказывали еще более выраженное активирующее действие на физическую работоспособность мышей при ежедневном 4-дневном плавании.

Описанные выше особенности действия исследуемых нами препаратов растительного происхождения в первую очередь дают возможность оценить их роль и место в общем комплексе лечения и профилактики того или иного заболевания, выработать принципы использования фитопрепаратов, принципы проведения фитотерапии. Это - практическая сторона проблемы. А с теоретической точки зрения выявленные особенности действия фитопрепаратов позволили сделать вывод, что эти комплексные растительные средства являются адапто-генами. Они отвечают основным требованиям, предъявляемые к средствам такого рода [Пашинский В.Г., Яременко К.В., 1983]. Тем не менее, по воздействию на деятельность центральной нервной системы они отличаются от активаторов, стимуляторов центральной нервной системы. Аконит байкальский, лопух войлочный и девясил высокий в большей степени можно отнести к седа-тивным, успокаивающим средствам, поскольку, растительные средства, полученные на их основе снижали двигательную активность мышей в «открытом поле» после курсового введения. У настойки аконита байкальского выявлено и анксиолитическое действие.

По нашему мнению, исследуемые нами растительные средства являются адагггогенами. Это их общее и объединяющее действие. Широкий спектр фармакологической активности представлен как общими, так и специфическими эффектами, характерными для конкретного растения (табл. 1). Регулирующий, экономизирующий характер воздействия всех растительных средств выявлен как на клеточном и органном, так и на организменном уровне (схема 1). Растительные средства, в первую очередь, устраняют максимальные отклонения, вызванные стрессом как в ту, так и другую сторону, нормализуют гормональный гомеостаз. Различного рода раздражители, и, прежде всего, раздражители эмоциональной сферы (страх, боль, ярость) вызывают резкую активацию симпати-

ческого отдела ЦНС и повышенную секрецию адреналина. В нормальных условиях жизнедеятельности организма повышение симпатической активности крови компенсируется нарастанием активности парасимпатической, причем роль координатора этих функций играет гипоталамус. Выраженные патологические состояния, в некоторых случаях с необратимым исходом, могут возникать в тех случаях, когда организм в силу тех или иных причин не в состоянии противопоставить одной какой-нибудь перевозбужденной системе систему, компенсирующую, уравновешивающую активность первой [Кассиль Г.Н. и др., 1978].

Таблица 1 Фармакологическая активность Aconitum baikalense Stenb., Inula Helenium L., Arctium tomentosum Mill._

Фармакотерапевтическое действие Аконит Девясил Лопух

Стресс-протективное + + + + +

Антигипоксическое + + + + + +

Противовоспалительное + + + + + + +

Ранозаживляющее + + + + + +

Анальгетическое + + + + + + +

Антитоксическое + + + + +

Гастрозащитное + + + + + +-

Гепатопротекторное + +

Седативное + + +

Антиамнестическое + + +

Анксиолитическое +

Антиалкогольное - + +

Моторно-эвакуаторное ++ + + + + +

Противоопухолевое и ан- + + ✓ ✓

тиметастатическое + + +

ПРИМЕЧАНИЕ: + - наличие эффекта; - - отсутствие эффекта; □ - не исследовано; V. по данным литературы

Нормализация растительными средствами морфофункциональных изменений (вызванных, например, гипоксией) в гормонпродуцирующих клетках в первую очередь в мозговой части надпочечников, синтезирующих катехоламины, могут создать благоприятные условия для такой регуляции. Н.П. Бехтерева (1976), подчеркивая сложность преодоления устойчивого патологического состояния, связывает это прежде всего с тем, что компенсаторные гомеостатические реакции, отражающие процесс адаптации организма, мобилизуются соответствующей матрицей долгосрочной памяти, активирующейся при любой попытке изменить их. Представление о том, что адаптация - функция эффективности работы центральных регуляторных систем и памяти [Ильюченок Р.Ю., 1979], позволяет предположить, что одним из способов управления процессом адаптации растительными средствами может быть путь направленного изменения ре-

гуляторной системы, определяющей формирование и воспроизведение следа памяти. Системные структурные следы, т.е. памятные следы, составляют основу как простых, так и высших адаптационных реакций организма, и в этом смысле память - основа адаптации [Меерсон Ф.3.,1981]. Меерсон Ф.З. (1981) считает, что на примере памяти мозга и высших адаптационных реакций организма можно существенным образом конкретизировать концепцию, в соответствии с которой роль стресса как неспецифического компонента адаптации состоит в том, что он потенцирует формирование системного структурного следа, составляющего основу специфической адаптации [Меерсон Ф.3.,1981]. Несомненным является то, что растительные средства ускоряют процесс перехода «срочной» адаптации в «договременную» и тем самым предотвращают пагубные последствия стресс-синдрома. Необходимое звено адаптации к гипоксии составляет активация синтеза нуклеиновых кислот и белков. Именно эта активация обеспечивает формирование структурного следа составляющего основу долговременного приспособления к этому фактору [Меерсон Ф.З., 1981]. Наличие многих фармакологических эффектов у растительных препаратов (стимуляция регенерации, гастрозащитные свойства, появление митозов в сплено-граммах и томограммах, стимуляция морфофункциональной активности клеток, продуцирующих анаболические стероиды в надпочечниках и т.д.) вполне может предполагать активирующее влияние их на синтез нуклеиновых кислот и белков.

И все-таки, несмотря на общие адаптогенные свойства растительных средств, степень их универсальности различна; каждый препарат обладает определенным спектром фармакологических эффектов. Наиболее широк он у лопуха войлочного и меньше выражен ~ у аконита байкальского. Однако сила эффекта, высокая степень корригирующего воздействия более присущи растительным средствам аконита. Специфичность исследуемых фитопрепаратов выявлена и при исследовании корреляционных связей, являющихся отражением уже не количественной, а качественной характеристикой взаимодействий показателей состояния адаптированное™ организма к стрессирующим воздействиям (рис. 1). В качестве экстремального фактора использовалось гипоксическое воздействие. Всеобъемлющий характер этого типового патологического процесса, сопровождающего практически все известные заболевания, определил особую аюуальность нашего выбора. Прежде всего отметим, что адаптация организма относится к фундаментальным общебиологическим явлениям и важнейшим результатом адаптации является выживаемость. Благоприятное течение адаптации (увеличение резервного времени) при гипоксических состояниях различного генеза (гемическая, тканевая, циркуляторная) достигалась в условиях увеличения корреляционных связей тимуса (масса органа и показатели томограммы), их количество начинало превалировать над показателями селезенки (масса органа и данные спленограммы) и надпочечников (масса органа и кариометричеекие данные клеточных ядер различных зон надпочечников). Вероятно, в условиях гипоксической тренировки и действия растительных средств, когда тимус принимает

Схема 1.

"активное участие", осуществляется более быстрое формирование долговременной адаптации. Обращает на себя внимание тот факт, что именно это соотношение характерно для интактного контроля. Однако выявились и различия в механизмах влияния растений на развитие защитно-приспособительных реакций к стрессирующим воздействиям. Несмотря на различную природу гипоксического воздействия, фитопрепараты проявили закономерное постоянство в формировании общего количества корреляций в убывающей последовательности: лопух >девясил>аконит. Некоторая общность действия в большей степени характерна для настоек лопуха и девясила, т.к. под их влиянием возрастало число значимых корреляций, приходящихся на все показатели тимуса, но вытяжка лопуха увеличивала их количество иногда и выше

Гемическая гипоксия

Всего

Положит.

Огрицат

Неадаптированные I I Адаптированные Г I Ад+лолух Ад+девясил ' Ад+акошг —♦—Икгакпше

Тканевая гипоксия

Неадаптированные Адаш-иро ванные СГПАд+лопух ЫттЛ Ад+девЯСИЛ ЕЗЗАд+аконет —•— Интакгные

Всего

Положит.

Огрицат.

Цнркуляторная гипоксия

Всего Положит. Огрицат,

Рис. 1 Влияние растительных средств на число значимых коэффициентов корреляций между анализируемыми параметрами при гипоксиях различного генеза

физиологической нормы, что зачастую расценивается как «жесткость» взаимодействия и, следовательно, как напряжение регуляции функциональной системы. Настойка девясила и, в большей степени настойка аконита, снижали общее число значимых связей, т.е. способствовали увеличению автономности и саморегуляции, причем, в их корреляционных матрицах наблюдалось некоторое увеличение отрицательных обратных связей, которые расцениваются как физиологические. Следовательно, результирующий показатель адаптированности животных к экстремальному воздействию (гипоксии) под влиянием различных растений (аконит, девясил, лопух) един, а пути к этому результату могут быть различными. В современной литературе обсуждается наличие двух

качественно отличающихся друг от друга стратегий адаптации живых организмов - резистентности и толерантности [Кулинский В.И., Ольховский И.А., 1992]. В процессе эволюции, кроме принципа реагирования, сложился и другой принцип адаптации - принцип ареактивности, который, на первый взгляд, кажется более далеким от состояния устойчивого равновесия, характерного для живого [Гаркави Л.Х и др., 1990]. Н.К. Хитровым (1998) показана широкая распространенность изоляции клеток, органов и систем от регулирующих влияний в норме и патологии. Не только "расширение" нервных связей и гиперфункция, но и "сужение" нервных связей и гипофункция биологических систем служат цели приспособления организм. В этой связи, используя результаты корреляционного анализа, можно сделать вывод, что настойка аконита в условиях многократной гипоксии различной природы в большей степени стимулирует толерантную стратегию адаптации, а настойка семянок лопуха - резистентную; настойка стеблей девясила занимает промежуточное положение. В этом и состоит их главное отличие и специфическая особенность адаптогенного действия.

ВЫВОДЫ

1. Препараты аконита байкальского, девясила высокого и лопуха войлочного, как и родиолы розовой обладают адаптогенными свойствами, повышают устойчивость организма к различным повреждающим факторам. Выявлены общие закономерности их влияния на организм экспериментальных животных, заключающиеся в адаптивном характере их воздействия.

2. Эффекты исследуемых фитопрепаратов соответствуют характеристикам, предъявляемым к адаптогенным средствам: действие растительных средств неспецифично, т.к. фармакологическая активность выявлена на различных видах стресса (иммобилизация, гипоксия, боль, интоксикация, алкоголь, физическая нагрузка); для них характерна большая широта терапевтического действия (противовоспалительное, ранозаживляющее, обезболивающее, га-строзащитное, гепатопротекторное, антигипоксическое, противоалкогольное, антиамнестическое транквилизирующее, противоопухолевое, антиметастатическое); нормализующее действие растительных средств не зависит от направленности сдвигов (гипоксия - двигательная активность, онкология - регенерация); действие фитопрепаратов тем более выражено, чем более

глубоки (до определенного предела) неблагоприятные сдвиги в организме: гипоксия однократная и повторная (антигипоксический эффект существеннее при многократном воздействии); обезболивающий эффект более выражен при повторной травме.

3. В механизмах адаптогенного действия исследуемых препаратов можно отметить структурные (морфометрические показатели тимуса и селезенки, ка-риметрические данные надпочечников); физиологические (выживаемость, язвообразование, воспаление), биохимические (ферменты, молекулы средней массы); поведенческие (двигательная активность, эмоциональность, память, работоспособность) аспекты.

4. На основе корреляционного анализа выявлено, что растительные средства способны стимулировать толерантную или резистентную составляющие стратегии адаптации к гипоксии. В частности, настойка аконита байкальского в большей степени сокращала число связей (толерантность), настойка семянок лопуха их увеличивала (резистентность).

5. Растительные средства из аконита байкальского проявили антистрессорное (гипоксия); противовоспалительное (острое, хроническое, иммунное воспаление): ранозаживляющее; обезболивающее; гастрозащитное (нейрогенное язвообразование и вызванное гипоксией); гепатопротекторное и антитоксическое (СС^); антигипоксическое (тканевая гипоксия); транквилизирующее; противоопухолевое; антиметастатическое действие.

6. У растительных средств из лопуха войлочного обнаружено антистрессорное (иммобилизация, гипоксия); противовоспалительное (острое, хроническое); ранозаживляющее; обезболивающее; гастрозащитное (нейрогенная, резер-пиновая, аспириновая, хроническая ацетатаная язва и индуцированная гипоксией); антитоксическое (ССЬ); антиалкогольное; антиамнестическое (алкогольная и гипоксическая травма); противогипоксическое (гипоксическая, гемичекая, тканевая циркуляторная) действие.

7. У природных препаратов девясила высокого выявлено антистрессорное (иммобилизация, гипоксия); противовоспалительное (острое, хроническое); ранозаживляющее; анальгетическое; гастрозащитное (нейрогенное язвообразование, язвы индуцированные гипоксией); антигипоксическое (гипоксическая, гемическая, тканевая, циркуляторная); антиамнестическое (гипоксическая травма) действие.

8. Наиболее оптимальной лекарственной формой аконита байкальского является 10% настойка травы; лопуха войлочного - 10% настойки семянок, листьев; сухой экстракт листьев; девясила высокого - 10% настойка стеблей девясила.

9. С учетом имеющихся сведений о механизмах развития патологических реакций при воздействии различных повреждающих факторов и полученной информации о биологическом действии средств растительного происхождения последние можно рассматривать как патогенетически обоснованный компонент терапии и профилактики соответствующих заболеваний.

СПИСОК ОСНОВНЫХ НАУЧНЫХ ТРУДОВ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

Патенты и авторское свидетельство Российской Федерации

1. Авторское свидетельство на изобретение № 1797198 "Способ получения экстракта обладающего психостимулирующей активностью» от 08.10.92 г. (соавт. Суслов Н. И, Ревина Т. А., Ярославцева Е. Ю. и др.).

2. Патент на изобретение №2141332. «Противоязвенное средство и способ его получения» от 20.11.99 г. (соавт. Пашинский В. Г., Поветьева Т. Н., Канаки-наТ. А.).

3. Патент на изобретение №2146936 «Противоязвенное средство и способ его получения» от 27.03.00. (соавт. Пашинский В. Г., Канакина Т. А., Зеленская И. Л. и др.)

4. Патент на изобретение № 2171680 «Способ получения средства, обладающего противовоспалительной активностью», приоритет от 10.05.2000 (соавт. Дудко В. В., Хоружая Т. Г., Пашинский В. Г и др.).

Публикации

5. Противоопухолевые и психотропные эффекты препаратов аконита байкальского и пиона уклоняющегося // Актуальные вопросы клинической медицины: Тез.1 научно-практич. конфер. молодых ученых УНПК,- Томск, 1989,- С. 29-30 (соавт. Победаш А. Н.)

6. Влияние растательных препаратов на развитие индуцированных и спонтанных опухолей // Актуальные проблемы современной онкологии. Томск, 1991.- С.138-141 (соавт. Пашинский В. Г., Модяев В. П., Байковский В. В. и др.).

7. Нейропсихические аспекты стресса в эксперименте // Механизмы патологических реакций: Тез. науч. конф,- Новокузнецк, 1991 .-С. 222-224 (соавт. Пашинский В. Г., Ратахина Л. В., Победаш А. Н. и др.)

8. О некоторых возможностях растений как антигипоксантов И Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Матер.2 Всесоюз. конфер. - Гродно, 1991.-Ч.2 - С.250-251 (соавт. Пашинский В. Г., Ратахина Л. В., Грибель Н. В.)

9. Соотношение антиметастатических и антистрессорных эффектов растительных средств // Метастазирование злокачественных опухолей: новые подходы: Матер.2 Всесоюз.симпоз.-Киев, 1991,- С.94-95 (соавт. Грибель Н. В., Ратахина Л. В., Пашинский В. Г.).

10.Влияние экстракта аконита байкальского в токсических дозах на двигательную и эмоциональную активность // Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке: Тез. докл. научно-практич. конфер. посвящ. 50-летию фармацевтического факультета,- Томск, 1993.-С.83 (соавт. Хоружая Т.Г.).

11.Изучение общетоксических свойств препарата из аконита байкальского // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов,- Томск,1993,- Т.6 .- С.43-45 (соавт. Карпова Г. В., Фомина Т. И., Ве-тощкина Т. В и др.).

12.Фундаментальные аспекты исследования психотропной активности растительных препаратов // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов.- Томск,1994.- Т.7 .- С.103-104 (соавт. Пашин-ский В. Г., Суслов Н. И., Ратахина JI. В. и др.).

13.Фармакотерапевтические и токсические эффекты настойки аконита // Механизмы развития патологтческих процессов: Матер, обьед. Пленума патофизиологов Сибири и Дальнего Востока.- Кемерово, 1994,- С. 86-88 (соавт. Пашинский В. Г., Карпова Г. В., Фомина Т. И. и др.).

14.Предклинические исследования препарата из аконита байкальского как средства терапии пролиферативно-воспалительных заболеваний // Человек и лекарство: 11 Российский национальный конгресс,- М.,1995.-С.242 (соавт. Пашинский В. Г., Карпова Г. В., Фомина Т. И. и др.).

15.Влияние сухого экстракта корней Scutellaria baicalensis на формирование и воспроизведение условно-рефлекторного навыка при действии скополамина II Растит, ресурсы,- Т.30. Вып.4, 1994.-С.66-67 (соавт. Суслов Н. И., Ратахина JI. В., Першина О. В. и др.).

16.Влияние экстракта корней Scutellaria baicalensis на общие показатели поведения экспериментальных животных // Растительные ресурсы,- Т.30. Вып.4, 1994.-С.66-67 (соавт. Суслов Н. И., Ратахина Л. В., Першина О. В. и др.).

17.Влияние препарата из лопуха большого на токсические эффекты алкоголя // Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск, подготовки и усовершенствования военно-медицинских кадров- Томск,1995.-Вып.6.-С.134-136 (соавт. Жданов В. Н., Пашинский В. Г., и др.)

18.Влияние этилового спирта на центральную нервную систему и подходы к коррекции алкогольной интоксикации // Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск, подготовки и усовершенствования военно-медицинских кадров,- Томск,1995,-Вып.6.-С.136-137 (соавт. Жданов В. Н., Пашинский В. Г., Зеневич М. В. и др.).

19.Токсические поражения центральной и периферической нервной системы некоторыми ксенобиотиками // Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск, подготовки и усовершенствования военно-медицинских кадров,- Томск, 1995.-Вып.6.-С.137-138 (соавт. Жданов В. Н, Пашинский В. Г., Зеневич М. В. и др.).

20.Регуляция психоэмоциональных реакций в норме и при стрессе; влияние растительных средств // 2 Съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока.-Новосибирск,1995.-Ч.2.-С.342 (соавт. Пашинский В. Г., Ратахина Л. В., Ка-накина Т. А.).

21. Некоторые итоги работы лаборатории психофармакологии по исследованию растительных препаратов // Актуальные проблемы фармакологии и поиска

новых лекарственных препаратов,- Томск,1995.-Т.8.-С.11-16 (соавт. Пашин-ский В. Г., Суслов Н. И., Ратахина Л. В. и др.).

22.Фундаментальные основы поиска психотропных препаратов из растений // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Сб. тез.1 съезда Российского научного общества фармакологов. -Волгоград. Москва,1995.-С.38 (Пашинский В. Г., Ратахина Л. В., Лысенкова М. Г. и др.).

23.Эффективность растительных препаратов на модели нейрогенной язвы желудка // Экспериментальная и клиническая фармакология язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Создание новых гемостимуляторов. -Томск, 1996.-С.23-24 (соавт. Пашинский В. Г., Суслов Н. И., Ратахина Л. В. и ДР-)-

24.Нервно-психические аспекты воздействия алкоголя: корригирующее действие фитопрепаратов // Экологическая интоксикация: биохимия, фармакология, клиника: Тез. докл. Всерос. научн, конф,- Чита, 1996.-С.174-175 (соавт. Пашинский В. Г., Ратахина Л. В., Суслов Н. И. и др.).

25. Гастрозащитные свойства сухого экстракта чаги и его фракций в эксперименте // Сибирский журн. Гастроэнтерологии и гепатологии,- 1996,- №1,2,-С. 80-82 (соавт. Пашинский В. Г., Грибель Н. В., Рыжова Г. Л., и др.).

26. Антиульцерогенные свойства растительных препаратов в эксперименте // Сибирский журн. Гастроэнтерологии и гепатологии,- 1996.- №1,2.- С. 141142 (соавт. Пашинский В. Г., Зеленская И. Л., Канакина Т. А. и др.).

27.Противовоспалительные свойства растительных препаратов из лопуха в эксперименте // Современное состояние и перспективы научных исследований в области фармации: Матер, конфер. посвящен 25-летию фармацевтическому факультету САМГМУ.- Самара, 1996.-С. 204-205 (соавт. Пашинский В. Г., Канакина Т. А., Жданов В. Н.).

28.Влияние извлечений из лопуха на развитие острого стресса //Клинические и экспериментальные исследования молодых ученых Сибирского отделения РАМН. - Новосибирск, 1996.-С. 53 (соавт. Канакина Т. А.).

29. Влияние препаратов лопуха на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта //Проблемы экспериментальной и клинической медицины. - Изд-во ТГУ: Томск, 1996- Вып. 1.-С.56-58 (соавт. Канакина Т. А.).

30.Влияние препаратов из различных частей девясила высокого на ориентировочно-исследовательское поведение // Проблемы экспериментальной и клинической медицины. - Томск: Изд-во ТГУ, 1996,- С. 41-43 (соавт. Зеленская И. Л.).

31 .Влияние настойки лопуха на продолжительность жизни мышей в условиях гипоксии // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии Сибирского региона: Тез. науч. конф. Барнаул, 1996.-С. 36-37 (соавт. Пашинский В. Г., Жданов В. Н., Канакина Т. А.)

32.Пути рационального использования растительных средств (фармакологические подходы)// Человек и лекарство: 4 Российский национальный конгресс.

- Москва, 1997.-С.99 (соавт. Пашинский В. Г., Ратахина J1. В., Зеленская И. Л. и др.).

33.Некоторые аспекты механизма действия комплексных растительных препаратов// Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов,- Томск, 1997,- С. 88-91 (соавт. Пашинский В. Г., Ратахина Л. В.)

34.Антитоксические и психотропные свойства лопуха войлочного и крапивы двудомной// Актуальные проблесы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов,- Томск, 1997.- С. 94-95 (соавт. Ратахина Л. В., Жданов

B. Н., КанакинаТ. А.).

35.Влияние спиртовых вытяжек из лопуха войлочного на психотропные эффекты этанола //Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов.- Томск, 1997,- С. 42-43 (соавт. Жданов В. Н., Пашинский В. Г., Зеневич М. В. и др.).

36.Специфический и адаптогенный компоненты в эффективности некоторых растительных средств //Актуальные проблемы пропедевтической и клинической фармакологии. - Омск, 1997,- С. 131-133 (соавт. Пашинский В. Г., Зеленская И. Л., Жданов В. Н. и др.).

37.Противоязвенные и адаптогенные свойства извлечений из девясила высокого //Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии,- 1997.-Т.1.-№4-5,-

C. 217-218 (соавт. Зеленская И. Л., Пашинский В. Г.)

38.Влияние вытяжек из лопуха на функциональную активность желудка в экс-перименте//Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии, 1997.-Т.1,-№5.- С. 237-238 (соавт. Пашинский В. Г., Канакина Т. А., Ветошкина Т. В.).

39. The propylactic asrects of some Herbs activity in experiment //Teory and Practice of Cancer Prevenion: Mater. Of Conference Teore and Practice of Cancer Preven-tio, 1997.-P. 90-91 (соавт. Ratakhina L.V., Pashinski V.G., Voronova O.L. и др.).

40.Стресс, гипоксия, алкоголь; корригирующее действие фитопрепаратов //Матер. 3 съезда физиологов Сибири и Дальнего Востока,- Новосибирск, 1997.-С. 177 (соавт. Пашинский В.Г., Ратахина Л.В., Канакина Т. А. и др.).

41.Гастрозащитные свойства некоторых лекарственных растений // 4 Рос. Нац. конг. «Человек и лекарство»: Тез. докл.- M., 1998.-С. 393 (соавт. Пашинский В. Г., Зеленская И. Л., Оськина О. А. и др.).

42. Antitumor and Cytotoxic Effect of Herbal Flavonoids : Eighth International Congress on Anti-Cancer Treaetment.- Paris, 1998.- P. 87 (соавт. Pashinski V. G., Zhapova С., Semyonov А. А. и др.).

43.Девясил высокий (Inula helenium L.) - источник новых лекарственных средств // Междунар. совещ., посвященное памяти В.Г.Минаевой "Физиолого-биохимические аспекты изучения лекарственных растений": Тез.докл,- Новосибирск, 1998.-С. 146-147 (соавт. Пашинский В. Г., Зеленская И. Л.).

44.Лопух войлочный (Arctium tomentosum МШ.)-источник новых лекарственных средств // Междунар. Совещ., посвященное памяти В.Г.Минаевой "Физиолого-биохимические аспекты изучения лекарственных растений":

Тез.докл,- Новосибирск, 1998.-С. 147-148 (соавт. Пашинский В. Г., Жданов

B. Н., КанакинаТ. А. и др.).

45.Sientific bases of pfitoterary// Traditional Teoretical and Practucal Aspects.-Ulan-Ude, 1998,- P.21-22 (соавт. Pashinsky V.G., Oskina O. A., Ratakhina L. V. и др.).

46.Гастрозащитное действие настойки семянок Arctium tomentosum Mill.//PacTHT. ресурсы, 1998.-Т.34.-Вып.2.-С.57-65 (соавт. Пашинский В. Г., Канакина Т. А., Жданов В. Н. и др.).

47 .Противоязвенная активность фармакопейных фитопрепаратов и вытяжек из лопуха войлочного в эксперименте //Сибирский журн. Гастроэнтерологии и гепатологии, 1998.- Т.1.-№6.-С.272-273 (соавт. Пашинский В. Г., Канакина Т. А., Зеленская И. JI. и др.).

48.Анальгетические и противоопухолевые растительные средства в эксперименте //Журн. «Паллиативная медицина и реабилитация»: М., 1998,- №2-3,-

C. 181-182 (соавт. Пашинский В. Г., Зеленская И.Л.).

49.Противоязвенная, адаптогенная и противовспалительная активность сухого экстракта из чаги Inonotus obliguuss (Pers.) Pil // Растит, ресурсы, 1998.-Т.34,-Вып.1 .-С.68-71 (соавт. Пашинский В. Г., Грибель Н. В., Рыжова и др.).

50.Стресс, язвы, фитотерапия //Экологозависимые состояния (биохимия, фармакология, клиника):Тез. докл.-Чита, 1998.-С.77-78 (соавт. Першина О.В., Пашинский В.Г., Зеленская И.Л. и др. ).

51. Особенности адаптогенного и антигипоксического действия растительных средсгв//Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов: Тез. докл.-Томск: ТГУ, 1999.-С.104-108 (соавт. Пашинский В. Г., Зеленская И. Л., Жданов В. Н. и др.).

52.Острая и многократная гипоксия и ее коррекция синтетическими и растительными средствами //Бюлл. эксперим. биол.,1999.-Приложение к №1.- С.55-58 (соавт. Пашинский В. Г., Зеленская И. Л., Жданов В. Н.).

53.Некоторые механизмы противоязвенного действия растительных лекарственных средств //Журн. Экспериментальная и клинич. Фармакология, 1999.-Т.62.-№4.-С.37-39 (соавт. Оськина О. А., Пашинский В. Г., Канакина Т. А. и др.).

54.Механизмы противоязвенного действия растительного происхождения //Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов: Матер, конф., посвящ. 15-летию НИИ фармакологии.- Томск, 1999,- Т.10.-С.126-130 (соавт. Пашинский В. Г., Оськина О. А., Канакина Т. А.).

5 5.Коррекция острой и многократной гипоксии синтетическими и растительными средствами //Актуальные вопросы военной медицины: Матер, юбилейной конф, посвящ. 200-леггию Российской военно-медицинской академии.-Томск, 1999.-С.273-274 (соавт. Жданов В. Н., Пашинский В. Г., Канакина Т. А.).

56.Сравнительная оценка фармакологической активности надземных и подземных частей семейства сложноцветных: Труды 1 Всерос. Конф. По

ботаническому ресурсоведению.-Санкт-Петербург, 1996.-С.218-219 (соавт. Пашинский В. Г., Канакина Т. А., Зеленская И. J1. и др.).

57 .Противовоспалительные и регенераторные свойства извлечений из Inula Helenium LV/Растит. ресурсы, 1999.-Т.35.-№3.-С.93-96 (соавт. Зеленская И. Л., Пашинский В. Г.).

58.Роль центральных и местных механизмов в регуляции процессов восстановления слизистой оболочки желудка под действием некоторых растительных препаратов: Межрегиональная научная конф. Сибири и Дальнего Востока. -Томск, 1999.-С. 160-161 (соавт. Пашинский В. Г., Оськина О. А., Першина О. В. и др.).

59. Коррекция патологических состояний препаратами растительного происхождения в эксперименте: Рос. Национ. Конгресс «Человек и лекарство», 2000.-С.533 (соавт. Пашински В. Г., Першина О. В, Суслов Н. И. и др.).

60. Адаптивная роль препаратов растительного происхождения в коррекции патологических состояний //Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности: Матер. науч. конф. - Томск, 2000.-С.173-174 (соавт. Пашинский В. Г., Нестерова Ю. Л., Оськина О. А. и др.).

61.Технолого-фармакологические исследования корней лопуха войлочного //Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности: Матер, науч. конфер. -Томск, 2000.-С.220 (соавт. Дудко В. В., Пашинский В. Г., Хоружая Т. Г.).

62.Противоязвенный эффект ивы //Сибирский журнал гастроэнтерологии и ге-патологии, 2000.-№10.-С.77-79 (соавт. Аксиненко С. Г., Кузьмин В. Зеленская И. Л. и др.).

63 .Гипоксия как модель язвообразования и ее коррекция растительными средствами //Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии, 2000.-№10.-С. 79-82 (соавт. Зеленская И. Л., Нестерова Ю. В., Аксиненко С. Г. и др.).

64.Влияние извлечений из Inula Helenium L. на течение острой гипоксической гипоксии //Растит, ресурсы, 2000.-Вып.4.-С.73-78 (соавт. Зеленская И. Л., Пашинский В. Г.).

65.Некоторые рвстения тибетской медицины в научном эксперименте //Тибетская медицина Бурятии - достояние России: Тез. докл. посвящ. 10-летию Центра Восточной медицины МЗ Республики Бурятия. - Улан-Удэ, 2000.-С.43-44 (соавт. Пашинский В. Г., Першина О. В., Ратахина Л. В. и др.).

66.Рациональная фармакотерапия: синтетические и природные средства // 8 Российский конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл.-М., 2000.-С. 601 (Пашинский В. Г., Аксиненко С. Г., Горбачева А. В. и др.).

67. Острая алкогольная интоксикация и ее коррекция растительными средствами из лопуха войлочного //Бюлл. эксперим. биол., 2001.-Прилож.1.-С.43-45 (соавт. Жданов В. Н., Пашинский В. Г., Зеленская И. Л. и др.).

68.Противовоспалительные свойства сухих экстрактов из корней и листьев лопуха войлочного //Растит, ресурсы, 2001.-Т.37.-С.80-85 (соавт. Пашинский В. Г., Дудко В. В., Хоружая Т. Г. и др.).

59.Противовоспалительное и обезболивающее действие гомеопатического препарата антител к фактору некроза опухоли //Бюлл. эксперим. биол., 2001,-Прилож.З.-С.57-59 (соавт. Эпштейн О. И., Пашинский В. Г., Зеленская И. Л. и др.).

70.Комплексные растительные средства как адаптогены //Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. - Томск, 2001.-С.108-110 (соавт. Пашинский В. Г., Зеленская И. Л., Аксиненко С. Г.).

71. Активность настоек и экстракта девясила при некоторых экстремальных воздействиях// Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. - Томск, 2001.-С. 63-66 (соавт. Зеленская И. Л., Нестерова Ю.

в.).

72.Фармакологическая регуляция стресса //Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. - Томск, 2001.-С.118-121 (соавт. Жданов В. Н., Канакина Т. А.).

Оглавление диссертации Поветьева, Татьяна Николаевна :: 2002 :: Томск

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Адаптация - универсальная защитно-приспособительная реакция 2.1.1 Эволюция приспособительных реакций.

2.1.2. Роль стресса в развитии адаптации.

2.1.3. Реакции тимико-лимфоидных органов, надпочечников и системы крови на экстремальные воздействия.

2.1.4. Состояние желудочно-кишечного тракта при стрессорных ситуациях.

2.1.5. Адаптивные реакции центральной нервной системы при экстремальных воздействиях.

2.1.6. Формирование адаптация к экстремальным воздействиям (гипоксия, иммобилизация, алкоголь и др.).

2.2. Адаптогены - перспективные препараты для коррекции процессов приспособления.

2.3. Химический состав и фармакологические свойства Arctium tomentosum Mill., Inula helenium L., Aconitum bajkalense Steinb.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Экспериментальные животные.

3.2. Характеристика исследуемых препаратов, дозы, способы введения растительных средств и синтетических препаратов.

3.3. Методы исследования.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. Коррекция растительными средствами повреждающего действия иммобилизационного стресса.

4.1.1. Соматические показатели.

4.1.2. Поведенческие реакции.

4.2. Влияние растительных средств на деятельность желудочно-кишечного тракта.

4.2.1. Исследование противоязвенной активности.

4.2.2. Влияние растительных средств на секреторную функцию желудка.

4.2.3. Влияние растительных средств на моторно-эвакуаторную функции желудочно-кишечного тракта.

4.2.4. Влияние растительных средств на биохимические показатели крови при остром CCU гепатите.

4.3. Влияние растительных средств на эмоциональную реакцию, ориентировочно-исследовательское поведение мышей и работоспособность.

4.3.1. Влияние растительных средств на эмоциональную реакцию.

4.3.2. Влияние растительных средств на ориентировочно-исследовательское поведение.

4.3.3. Исследование физической работоспособности.

4.3.4. Коррекция поведенческих реакций на фоне конфликтной ситуации.

4.4. Анальгетические свойства растительных средств.

4.5. Исследование антигипоксических свойств растительных препаратов.

4.5.1. Влияние растительных препаратов на показатели жизнедеятельности при однократной и множественной гипоксической гипоксии.

4.5.2. Влияние растительных препаратов на показатели жизнедеятельности при однократной и множественной гемической гипоксии.

4.5.3. Влияние растительных средств на показатели жизнедеятельности при однократной и множественной тканевой гипоксии.

4.5.4. Влияние растительных препаратов на показатели жизнедеятельности при однократной и множественной циркуляторной гипоксии.

4.5.5. Влияние растительных средств на ориентировочно-исследовательское поведение мышей в «открытом поле» и эмоциональную реакцию у животных на фоне гипоксии.

4.5.6. Влияние растительных средств на воспроизведение УРПИ после шпоксической травмы.

4.6. Влияние растительных средств на развитие воспалительных реакций и регенерацию.

4.6.1. Каррагениновое воспаление.

4.6.2. Формалиновое воспаление.

4.6.3. Хроническое пролиферативное воспаление.

4.6.4. Иммунное воспаление.

4.6.4. Репаративная регенерация.

4.7. Влияние растительных средств на острую токсичность этанола.

4.7.1. Особенности влияния извлечений из лопуха войлочного на — развитие толерантности к этиловому спирту.

4.7.2. Проверка выработки УРПИ после острого отравления и на фоне развития толерантности к этанолу.

4.7.2.2. Влияние настоек корней и семянок лопуха на ориентировочно-исследовательское поведение мышей в «открытом поле» и эмоциональность на фоне этанольной интоксикации.

4.8. Исследование противоопухолевых свойств растительных средств.

4.8.1. Цитотоксическое действие растительных препаратов аконита байкальского.

4.8.2. Влияние растительных средств на рост и метастазирование опухолей у экспериментальных животных.

4.9. Углубленные сравнительные исследования адаптогенной активности растительных средств из Arctium tomentosum Mill., Inula helenium L., Aconitum bajkalense Stenb. на гипоксических моделях различного генеза и корреляционный анализ.

4.9.1. Гемическая гипоксия.

4.9.2. Тканевая гипоксия.

4.9.3. Циркуляторная гипоксия.

4.9.4. Корреляционный анализ.

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Поветьева, Татьяна Николаевна, автореферат

Проблема адаптации многогранна и комплексна, с ней связано понимание многих вопросов здоровья и патологии человека. Общебиологическое явление адаптации заключается в диалектическом взаимодействии организма с внешней средой, которым обеспечиваются стабильность и в то же время изменчивость живых систем. Важное значение имеет способность организма поддерживать определенный уровень устойчивости к воздействию разнообразных по своей природе факторов, в том числе носящих экстремальный характер. В качестве своего результата адаптация может иметь повышение или снижение устойчивости к адаптирующему фактору, сопровождающееся расширением или сужением диапазона защитно-приспособительных возможностей организма [202]. При рассмотрении механизмов, действующих в процессе приспособления, необходимо, по мнению А.И. Воложина и Ю.К. Субботина (1987), кроме адаптивных реакций, включать компенсаторные реакции [61]. Процесс приспособления рассматривается как единство противоположных по действию механизмов адаптации и компенсации. В современной литературе обсуждаются две качественно отличающиеся друг от друга стратегии адаптации - резистентность и толерантность [178]. Показана широкая распространенность изоляции клеток, органов, систем от регулирующих влияний не только при патологии, но и в норме [325].

Создание безвредных, но эффективных средств, способных влиять на уровень адаптационных возможностей - одна из ключевых проблем современной медицины. Этим требованиям в достаточной степени отвечают препараты синтетического, растительного и животного происхождения, входящие в так называемую группу «адаптогенов». С помощью этих средств организм можно ввести в особое состояние, характеризующееся, с одной стороны, увеличением работоспособности, а с другой - повышением устойчивости к весьма широкому кругу повреждающих факторов - состояние неспецифической повышенной со7 противляемости (СНПС) [183]. По официальной классификации [201] подобные препараты относят к средствам, оказывающим возбуждающее влияние на центральную нервную систему. Активное изучение и поиск «психостимулято-ров-адаптогенов» привели к созданию целой группы таких средств. Это прежде всего препараты растительного происхождения: настойки женьшеня, лимонника, аралии, экстракты элеутерококка, левзеи, родиолы розовой [97, 269, 270, 271]; животного происхождения: пантокрин, рантарин [38, 39], пантогран, пан-тогематоген, пантовит и другие препараты на основе продуктов пантового мараловодства [294, 80, 368, 369, 410]. Относительная безвредность этих природных средств дает возможность для широкого их использования. Тем не менее, прием психостимуляторов-адаптогенов ограничен при гипертензии, возбуждении, бессоннице, кровоточивости, лихорадке [55]. Обращает на себя внимание и тот факт, что даже типичные адаптогены (женьшень, элеутерококк, родиола) не являются универсальными, а обладают определенной специфической избирательностью [154, 97, 294]. Исследования, проведенные в этом направлении, выявили наличие адаптогенной активности и у более распространенных растений, не обладающих психостимулирующей активностью. Впервые адаптогена-ми были названы такие фитопрепараты, как сок подорожника, сок алоэ, настойка полыни, экстракт чаги бефунгин, отвар почек березы, мед и смесь этих средств [90]. О.Д. Барнаулов (1999) отмечает, что способность повышать резистентность организма к повреждающим воздействиям является широко распространенным свойством многих лекарственных растений, а не только группы классических фитоадаптогенов. Четко адаптогенами были названы препараты из крапивы [248]. Таким образом, в последнее время появляются сведения об адаптогенном действии многих природных средств. Однако часто встречаемый в литературе и всеми признанный термин «адаптогены» пока не получил еще полного признания как самостоятельная единица в официальном реестре лекарственных препаратов. Отсутствие классификации адаптогенов вносит определенную сложность в понимание существа вопроса. На наш взгляд все до8 вольно просто: есть процесс приспособления организма к изменяющимся условиям окружающей среды, называемый адаптацией, и есть средства, способствующие этому процессу, активизирующие защитно-приспособительные механизмы организма - адаптогены. Именно поэтому для поиска препаратов такой группы целесообразно учитывать, в первую очередь, природу экстремального воздействия, вызывающего активацию определенных структур организма. В качестве повреждающего фактора для расширенного фармакологического исследования мы выбрали гипоксию, поскольку приспособление организма к гипоксии в начальном своем этапе происходит иначе, чем развитие адаптации к другим факторам среды. Отличие состоит, прежде всего в том, что недостаток кислорода в среде, в противоположность факторам, вызывающим двигательную активность, первично не действует на хеморецепторы, а незаметно, исподволь вторгается во внутреннюю среду, приводя к гипоксемии и тем самым нарушает гомеостаз [202]. Г.А. Васильевым с соавт. (1985) подчеркивается особая перспективность поисков дополнительных резервов адаптации в таких случаях, когда в патогенез включается кислородная недостаточность с присущим ей "внутренним конфликтом" - свойством блокировать те механизмы защиты, которые могли бы оказаться полезными [52]. Цель исследования

Оценить роль растительных средств в снижении повреждающего воздействия острых и многократных етрессорных реакций, выявить основные механизмы компенсаторно-приспособительных реакций. Задачи исследования:

2. Исследовать корригирующее влияние растительных средств на пси-хо-эмоциональную сферу животных на фоне стресса. 9

3. Изучить влияние растительных средств на соматическую сферу животных на фоне стресса.

5. Получить практические сведения о фармакологической активности (антитоксической, противовоспалительной, анальгетической, гастрозащитной, противоопухолевой активности и т.д.) растительных средств Научная новизна

Впервые в условиях острых и многократных воздействий (гипоксия, воспаление, алкоголь) проведено сравнительное изучение фармакологической активности различных растительных средств, полученных из Arctium Tomentosum Mill., Inula helenium L., Aconitum baikalense Stenb. Выявлены общие закономерности их воздействий на организм экспериментальных животных, заключающиеся именно в адаптивном характере их эффектов, сопоставимом с таковым у известных адаптогенов родиолы розовой, левзеи софроловидной. При этом доказано, что достижение адаптации может осуществляться различными путями (в частности, развитием толерантности или резистентности).

Впервые у аконита байкальского выявлены такие эффекты как антитоксический, гепатопротекторный, ранозаживляюший, антигипоксический, антиамнестический, гастрозащитный; у лопуха войлочного - антитоксический, антигипоксический, гастрозащитный, противоалкогольный, антистрессорный, антиамнестический, ранозаживляюший, обезболивающий; у девясила высокого - антистрессорный, антигипоксический, ранозаживляюший, обезболивающий, антиамнестический. Научно-практическая ценность работы

1. На основании исследований из аконита байкальского получен препарат для лечения лролиферативно-воспалительных дерматозов (псориаза), материалы по разработке представлены в Фармакологический Комитет России. Часть данных по исследованию аконита байкальского оформлены заявкой на изобретение № 2001121507 "Средство, обладающее противометастатической активностью", приоритет от 31.07.01 г.

2. Из различных растительных средств лопуха войлочного наиболее перспективными являются настойка семянок, настойка листьев и сухой экстракт листьев. Часть данных по исследованию лопуха войлочного оформлены заявками на изобретение. Получены патенты Российской Федерации № 2141332 от 20.11.99 «Противоязвенное средство и способ его получения»; № 2146936 от 27.03.2000 «Противоязвенное средство и способ его получения». Совместно сСГМУ, кафедрой фармацевтической химии, проводятся комплексные исследования растительных средств, полученных на основе лопуха войлочного, получен патент на изобретение №2171680 от 10.08.01 «Способ получения средства, обладающего противовоспалительной активностью».

3. Из фитопрепаратов девясила высокого наиболее перспективными являются настойка стеблей. Часть данных по изучению фармакологической активности девясила высокого оформлены заявкой на изобретение № 2000118371/14 (019203) «Способ получения анальгетического средства», получен приоритет от 10.07.00 и положительное решение.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы представлены на: 2-й Всесоюзной конференции «Фармакологическая коррекция ги токсических состояний» (Гродно, 1991); 2-ом Всесоюзном симпозиуме «Метастазирование злокачественных опухолей: новые подходы» (Киев, 1991); Объединенном Пленуме патофизиологов Сибири и Дальнего Востока (Кемерово, 1994); 2-ом съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995); 1-ом съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, Москва, 1995); Всероссийской научной конференции «Экологозависимые состояния (биохимия, фармакология, клиника)» (Чита, 1998); Всесоюзных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Томск, 1996, 1997, 1998); 1-ой Всероссийской конференции по ботаническому ресурсоведению (Санкт-Петербург, 1996); Международном симпозиуме «Традиционная медицина: теоретический и практический аспект» (Улан-Удэ, 1998), Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1995; 1997, 1998, 2000, 2001); конференции, посвященной памяти профессора JI.H. Березниговской (Томск, 1996), 3-ем съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1997); Conference "Теогу and Practice of Cancer Prevention" (Vilnus, 1997); Международном совещании, посвященном памяти В.Г. Минаевой «Физиолого-биохимические аспекты изучения лекарственных растений» (Новосибирск, 1998); Eight International Congress on Anti-Cancer Treartment (Paris, 1998); конференции, посвященной 15-летию НИИ фармакологии «Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов» (Томск, 1999); на Межрегиональной конференции Сибири и Дальнего Востока, посвященной 150 летаю со дня рождения И.П. Павлова (Томск, 1999); на Международной конференции «Поиск, разработка, внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности» (Томск, 2000) и др.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационной работы опубликовано 72 печатных работы. Структура и объем дисстертации.

Работа изложена на 380 страницах машинописного текста. Состоит из общей характеристики работы, обзора литературы, материалов и методов исследования, обсуждения результатов и описания результатов исследования, выводов и указателя литературы, включающего 425 источников, из них 80 иностранных. Работа иллюстрирована 98 таблицами и 20 рисунками.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертационного исследования на тему "Механизмы адаптогенного действия лекарственных растений Сибири"

6. ВЫВОДЫ

1. Препараты аконита байкальского, девясила высокого и лопуха войлочного, как и родиолы розовой обладают адалтогенными свойствами, повышают устойчивость организма к различным повреждающим факторам. Выявлены общие закономерности их влияния на организм экспериментальных животных, заключающиеся в адаптивном характере их воздействия.

5. Растительные средства из аконита байкальского проявили антистрессорное (гипоксия); противовоспалительное (острое, хроническое, иммунное воспаление): ранозаживляющее; обезболивающее; гастрозащитное (нейрогенное язвообразование и вызванное гипоксией); гепатопротекторное и антитоксическое (ССЦ); антагипоксическое (тканевая гипоксия); транквилизирующее; противоопухолевое; антиметастатическое действие.

6. У растительных средств из лопуха войлочного обнаружено антистрессорное (иммобилизация, гипоксия); противовоспалительное (острое, хроническое); ранозаживляющее; обезболивающее; гастрозащитное (нейрогенная, резер-пиновая, аспириновая, хроническая ацетатаная язва и индуцированная гипоксией); антитоксическое (ССЦ); антиалкогольное; антиамнестическое (алкогольная и гипоксическая травма); противогипоксическое (гипоксическая, гемичекая, тканевая, циркуляторная) действие.

7. У природных препаратов девясила высокого выявлено антистрессорное (иммобилизация, гипоксия); противовоспалительное (острое, хроническое); ранозаживляющее; анальгетическое; гастрозащитное (нейрогенное язвообразование, язвы индуцированные гипоксией); антагипоксическое (гипоксическая, гемическая, тканевая, циркуляторная); антиамнестическое (гипоксическая травма) действие.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Поветьева, Татьяна Николаевна

1. Абуладзе Г.В. Изучение эмоциональности крыс и мышей в поведенческих и фармакологических экспериментах методом «открытое поле» //Известия АН ГрССР. Серия биология.-1983 .-Т.9.-№3 .-С. 156-165.

2. Авиационная медицина: Руководство / Под ред. Н.М. Рудного и др. М.: Медицина, 1986. - С.25 - 26.

3. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство,- М: Медицина, 1990.- 384с.

4. Агаджанян H.A., Сорокин Л.В., Томбовцев Е.П., Торшин В.И. Критерии индивидуальной и популяционной устойчивости к острой гипоксии // Бюл. экспер. биол. -1995,- Т.120.-№9.- С. 239-241.

5. Адамчук Л. В. Внутриклеточный механизм эффекта психостимуляторов при истощающей физической работе как модели гипоксического состояния //Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Тез. докл. 2-йВсесоюз. конф. Гродно, 1991. - С. 254-255.

6. Акимов Ю.А., Онуфриев М.В., Лазарева H.A., Гуляева Н.В. Связывание альдостерона с кортикостероидными рецепторами мозга крыс: влияние типологических особенностей поведения и стресса. // Бюл. экспер. биол -1995,- Т.120.- № 7,- С.49-51.

7. Аксенова Т.А. Биологические эффекты цитомединов слизистой желудка и их роль в местных репаративных процессах: Автореф. дис. . .кан. мед. наук,- Чита, 2000,-18с.

8. Алексеева И.Н. Противопеченочные антитела и функции печени.-Киев: Наукова Думка, 1986.-182 с.

9. Алешин И.А., Тиньков А.Н., Коц Я.И. Опыт лечения больных сердечнососудистыми заболеваниями методом адаптации к периодической баро-камерной гипоксии // Тер. арх. 1997. - Т.69, №1. - С.54 - 58.

10. Аничков С. В., Заводская И. С. Некоторые итоги работы по фармакологии нейрогенных дистрофий // Нервная трофика в физиологии и патологии. М.: Медицина, 1970. - С. 83-90.

11. Бакшеев Э. HI, Самбуева 3. Г. Желчегонное действие растительных экстрактов // IV Рос. нац. конг. "Человек и лекарство": Тез. докл. М., 1997. -С. 12.346

12. Балынина Е. С., Березовская И. В. Сравнительная оценка методов определения ориентировочной реакции крыс в токсикологическом эксперименте // Фармакол. и токсикол. 1976. - N 5. - С. 635-638.

13. Барабой В. А. Растительные фенолы и здоровье человека. М.: Наука, 1984. - 160 с.

14. Баренбойм Г. М., Стерлина А. Г., Фисенко А. П. Исследования активации естественных киллеров экстрактом элеутерококка // 2-й Междунар. симпозиум по элеутерококку: Тез. докл. М., 1984. - С. 41-42.

15. Барнаулов О.Д. Введение в фитотерапию (Серия «Мир медицины») СПб.: Изд. «Лань», 1999. 160 с.

16. Барнаулов О.Д., Денисенко Т.П. Противоязвенное действие отваров из цветков лобазника вязолитного // Фармакол. и токсикол. 1980. - С. 160.

17. Бастрикова H.A., Новодержкина И.С., Каменский A.A. и др. Влияние геморрагического шока на процессы обучения в отдаленном постгеморрагическом периоде. //Бюл. экспер. биол. 1998. -Т. 125,- №2,- С. 130-133.

18. Батурина Н. О. Влияние гепатопротекторов на течение хронического поражения печени тетрахлорметаном: дне. . кан. биол. наук,- Томск,1995. -125 с.

19. Белобородова Э.Т. Избранные главы клинической гастроэнтерологии.-Томск: Изд-во ТГУ, 1992.-155с.

20. Белозерцев Ю.А. Выполнение программы «Экологическая безопасность человека в Читинской области / Экологические интоксикации: биохимия, фармакология, клиника //Тез.докл. Всесоюз. науч. конф.-Улан-Удэ,1996.-С.9-12.

21. Березнеговская Л.Н. Образование вторичных метаболитов в растениях Тибета //Лекарственные растения в традиционной народной медицине: Тез. докл. науч. конф.-Улан-Удэ, 1987.-С.22-23.

22. Бехтерева Н.П. Роль индивидуально приобретенной памяти в механизмах нормальных и патологических реакций //Механизмы модуляции памяти.-Л. :Наука, 1976.-С. 7-14.

23. Боговский П.А., Логна Г.О. О влиянии экстракта чаги на развитие трансплантированных и индуцированных опухолей // Матер, конфер. по опосредованному воздействию на опухолевый процесс,- Таллин, 1963,-С. 21-22.

24. Бородин Ю. С., Шабанов П. Д. Нейрохимические механизмы извлечения следов памяти. Л.: Наука, 1986. - 149 с.

25. Брехман И. И. Введение в валеологию науку о здоровье. - Л.: Наука, 1987. - 125 с.

26. Брехман И. И. Человек и биологически активные вещества. М.: Наука, 1980.- 119 с.348

27. Брехман И. И., Добряков Ю. И. Метод первичной биологической оценки ранее исследованных веществ и экстрактов природного происхождения. Владивосток: ДВНЦ, 1971. - С. 47.

28. Буданцева С.И Сравнительная оценка терапевтической эффективности некоторых лекарственных веществ при экспериментальных, длительно незаживающих язвах желудка: Автореф.дисс.канд.мед.наук. Рязань, 1973.-С.15.

29. Буйко Р. А. Девясил высокий (Inula helenium L.), его биология и эфиро-мас-личность в Ленинградской области: Автореф. дисс. . канд. биол. наук.-Л., 1960.-16 с.

30. Бульон В.В. Центральные механизмы развития нейрогенного повреждения желудка и его фармакологическая коррекция // Пат. физиол. -1995.-№1.-С.21-23.

31. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методика и основные эксперименты по изучению мозга и поведения /Пер. с англ. E.H. Живописцевой. М.: Выеш.школа., 1991. - 399 с.

32. Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н Нейрохимия и фармакология алкоголизма. М.: Медицина, 1985, - С.239.

33. Буров Ю.В.,Жуков В.Н. Методы отбора веществ для лечения алкоголизма // Хим.-фарм. журн. 1979. - N 5. - С.42-50.

34. Буторин И.Ю Радиомодифицирующая активность экстракта корня солодки при радиотерапии экспериментальных злокачественных опухолей: Автореф. дис. . канд.мед.наук. Томск, 2000. - 24 с.

35. Вагнер В.П., Чирвино Е.Д., Тютюнова А.М. и др. Иммуногормональные показатели в прогнозировании метастазирования рака легкого //Метастазирование злокачественных опухолей: новые подходы.-Киев, 1987.-С.19.

36. Вальдман A.B., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: «Медицина», 1979.-360 с.

37. Ванюшкин А. Н., Грачёв С. В., Крендаль Ф. П. Мембраностабилизи-рующий эффект фитоадаптгенов как метод оценки их качества и фарма-котералевтической эффективности // IV Рос. нац. конг. "Человек и лекарство": Тез. докл. М., 1997. - С. 249.

38. Величковский Б.Т. Свободно-радикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды //Вестн. РАМН.-М. .Медицина, 2001.-№6.-С. 45-52.

39. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров.-Томск: STT, 1998,- 480 с.

40. Венгеровский А.И., Прищеп Т.П., Чучалин B.C., Седых И М., Батуринаа.

41. Н.О. Терапевтическая эффективность и мехнизм действия природных гепатозагцитных средств. //Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Тез. 1-го съезда Российского научного общества фармакологов.-Волгоград, 1995.- С.77.

42. Вихляев Ю.И., Воронина Т.А., Гарибова Т.Д. Феназепам. Киев : Наук. Думка, 1982. - 436 с.

43. Вичканова С. А., Рубинчик М. А., Адгина В. В. Антимикробная активность сесквитерпеновых лактонов из растений семейства сложноцвет350ных // Лекарственные растения: Фармакология и химиотерапия. М., 1971.-С. 230-238.

44. Воложин А.И., Субботин Ю.К. Адаптация и компенсация универсальный биологический механизм.- М.:Медицина, 1987.-176с.

45. Воробьев А.И., Чертков И.А., Бриллиант М.Д. Кроветворение: руководство по гематологии.- М.:Медицина, 1987.-150с.

46. Воронина Н.П., Цирельников Н.И. Влияние глюкокортикоидов на изо-формы щелочной фосфомоноэстеразы //Бюл. экспер. биол.-1998.-Т.-126,-№10.-С. 416-419.

47. Воронина Т. А. Экспериментальная психофармакология ноотропов // Фармакология ноотропов. М.: Б. И., 1989. - С. 8-19.

48. Воронина Т.А. Экспериментальная характеристика противогипоксиче-ских свойств ноотропных препаратов // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989. - С. 125 - 132.

49. Вымятнина З.К. Влияние экстракта из семянок Arctium tomentosum MILL, на функциональное состоящие желудка у собак и тон0кого кишечника у крыс // Раст. ресурсы,- 2000,- Т.36.- Вып.З.- С.59-63.

50. Галенок В. А., Диккер В. Е. Гипоксия и углеводный обмен. Новосибирск: Наука, 1985. - 194 с.

51. Галсанов Ш. Б., Суслова Л. М. Влияние девясила высокого на ЦНС при ишемии и евободнорадикальной патологии // Всесоюзн. конф. "Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока": Тез. докл. Томск, 1989. - С. 40-41.

52. Галушкина Л. Р., Галсанов Ш. Б. Изучение адаптогенной и резистоген-ной активности девясила и элеутеркокка // 5-й Всерос. съезд фармацевтов: Тез. докл. Ярославль, 1987. - С. 439-441.

53. Гаркави Л. X., Квакина Е. Б., Уколова М. А. Адаптационные реакции и резистентность организма. Ростов, 1990. - 224 с.351

54. Георгиевский В.II., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений.- Новосибирск: Наука, 1990.-333с.

55. Герштейн Л.М., Дмитриева Н.И., Сергутина A.B. Цитохимические особенности головного мозга крыс, различающихся по способности к образованию условного рефлекса активного избегания // Бюл. экспер. биол.-2000.-Т.130.-№9.-С.263-264.

56. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника /Под ред. Ю.Л. Шевченко. -СПб, ООО "Элби-СПб", 2000.-384 с.

57. Гладун Я.Д. Цитотоксическое и антибластическое действие лобазника шестилепестного на карциному Эрлиха и саркому Крокера // Вопр. экс-перим. онкологии.-Киев, 1968.

58. Голанцова Н.Е., Сазонтова Т.Г. Изменение резистентности Са-транспортирующей системы саркоплазматического ретикулума миокарда при «срочной» и «долговременной» адаптации к физической нагрузке. //Бюл. экспер. биол.- 1998.-Т125.- №1,- С. 40-44.

59. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В. Динамическая теория регуляции кроветворения как основа создания препаратов для лечения патологии системы крови //Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии.-Томск, 2001.-С.41-47.

60. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Карпова Г.В. Роль лимфоцитов в регуляции гемопоэза.-Томск: Изд-во Томск. Ун-та, 1983,- 160с.

61. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Литвиненко В.И., и др. Шлемник байкальский. Томск, 1994. - 223 с.352

62. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Суслов Н.И. Новые препараты на основе продуктов пантового мараловодства // Medical market. Международный медицинский журнал.- 1997.-№2-3,- С.54-55.

63. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Хлуеов И.А.Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1997.-218 с.

64. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Удут В.В. и др. Закономерности структурной организации систем жизнеобеспечения в норме и при развитии патологического процесса,- Томск: Из-во Том. Ун-та, 1996.- 282 с.

65. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований.-Томск: Изд-во Том. ун-та, 2000.-130с.

66. Горизонтов П.Д., Белоусрова О.И. Зимин Ю.И. Влияние блокады В-адренорецепторов на ранние стрессовые реакции органов кроветворения.- Бюл. экспер. биол-1974,- №11 .-С.20-22.

67. Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И. Стресс и система крови,- М.: Медицина, 1983.- 240с.

68. Горячев М.И. Эфирные масла флоры СССР. Алма - Ата, 1952. - 378 с.

69. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырьё / МЗ СССР. XI изд. - М.: Медицина, 1989. - 400 с.

70. Грек О.Р., Гусева Э.О., Гичев Ю.П., Шарапов В.И. метаболиты антипирина в моче крыс с различной устойчивостью к гипоксии при холодовом стрессе//Бюл. эксперим. биол., 2001 .-Т. 131 .-№3 .-С.272-274.

71. Грибель Н.В. Особенности противоопухолевого действия ряда комплексных препаратов природного происхождения: Автореф. дис. . .канд. биол. наук.-Томск, 1987.- 21с.

72. Грибель Н. В., Пашинский В. Г. Адаптивные свойства некоторых препаратов природного происхождения // Острый и хронический стресс. -Сыктывкар, 1986. С. 78-81.

73. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов,- М.: Медицина, 1978.- 293с.

74. Гурвич A.M., Заржецкий Ю.В., Мутускина Е.А. и др. Влияние поведенческой активности на восстановительные процессы у реанимированных крыс //Бюл. экспер. биол. -1998. Т.125.- №1,- С. 104-106.

75. Гурто Р.В., Смирнова Н.Б., Хазанов В.А. Влияние оксида азота на процессы окислительного фосфорилирования //Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии.-Томск, 2001.- С. 53-55.

76. Гусакова С. Д., Степаненко Г. А., Асилбекова Д. Т. и др. Липиды некоторых лекарственных растений // Растит, ресурсы. 1983. - Т. 19. - Вып. 4. - С. 444-445.

77. Давыдова М.П., Медведева H.A. Вляние инфузии эндотелина-1 на параметры сердечно-сосудистой системы при иммобилизационном стрессе у крыс линии Lewis и Вистар. //Бюл. экспер. биол. 1998.-Т. 125.- №3,- С. 275-278.

78. Дар дымов И.В. Женьшень, элеутерококк (К механизму биологического действия).-М: «Наука», 1976,- С. 189.

79. Дардымов И. В., Бездетко Г. Н., Брехман И. И. Включение Р в РНК печени крыс при физической нагрузке и под влиянием гликозидов элеутерококка // Вопр. мед. химии. 1972. - Вып. 3. - С. 267-269.

80. Дашинамжилов Ж.Б. Экспериментальная фармакология полифитохолом этанолового, тетрациклинового и комбинированного повреждения печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук,- Улан-Удэ, 1997.- 24с.

81. Девойно Л.В., Илыоченок Р.Ю. Моноаминергические системы в регуляции иммунных реакций,- Новосибирск: Наука, 1983,- 234с.

82. Жапова Ц. и др. Исследование химического состава Aconitum czekanovsky Stenb. /Ц Жапова, Л.Д. Мадонова, A.A. Семенов //Лекарственные растения в традиционной и народной медицине: Тез. докп.научн.конфер.-Улан-Удэ, 1987.-С.66-67.

83. Заболотских И.В. Фармакологические основы различия функциональных состояний у здоровых и больных лиц с разной толерантностью к гиперкалнии и гипоксии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1993. -42 с.

84. Зеленская И.Л. Адаптогенные и противовоспалительные свойства извлечений из девясила высокого: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Томск, 1999. 23 с.

85. Зидермане А.А. Фторпиримидины в химиотерапии опухолей Рига: Зи-натне, 1982.- 173 с.

86. Зильбер А.П. Дыхательная недостаточность.-М.: Медицина, 1989.-512 с. Зимин Ю.И., Хаитов P.M. Миграция Т-яимфоцитов в костный мозг в начальный период стресс-реакции.-Изв. АН СССР. Серия биол. 1973. №4. С.517-524.

87. Иванов К.П. Физиологические и биологические проблемы микроциркуляции и их решение в эволюции крови и кровообращения // Журн. эвол. биохим. и физиол. 1996. - № 3. - С. 350-370. Цит. по Новицкий В.В., 1997.357

88. Иванова И.А., Бобков Ю.Г., Машковский М.Д. Фармакологическая регуляция состояния дезадаптации. М., 1986. - С. 82 - 97.

89. Ивашкин В.Т. Метаболическая организация функций желудка.-Л., 1981.

90. Ильин М.М. Каучуконосность флоры СССР: В 2 т. М.; Л., 1953. -Т. 2 : Каучук и каучуконосы. - 104 с.

91. Ильюченок Р.Ю. Фармакология поведения памяти. Новоеибирк: Наука, 1972. 220с.

92. Ильюченок Р.Ю. Память и адаптация. Новосибирск: Наука, 1979. 192 с.

93. Иммунный гомеостаз в экстремальных природных условиях /Под ред. М.М. Миррахимова, Н.В. Васильева, М.И. Китаева. Фрунзе, 1985. -273 с.

94. Иноземцев А.Н., Бокиева С.Б., Спиней А.Б., Воронина Т.А., Тушмалова H.A. Сравнение галоперидола и фенамина на выработку и функциональное нарушение реакции избегания. //Бюл. экспер. биол.-1998.- Том 125.-№1.- С.-56-58.

95. Исследование системы крови в клинической практике /Под ред. Г.И. Козинцева и В.А. Макарова.- М.:Триада-Х, 1997.-480 с.

96. Кавтиашвили К.Г. Активность некоторых окислительно-восстановительных ферментов и фосфорилаз печени при остром токсическом гепатите // Общ. закономерности морфогенеза и регенерации. -ТбилисиД970.-С.75-81.

97. Казначеев В. П., Субботин М. Я. Этюды к теории общей патологии. -Новосибирск: Наука, 1971. 230 с.

98. Казначеев В.П. Современные аспекты адаптации.- Новосибирск: Наука, 1980,- 191с.

99. Канакина Т.А. Противоязвенная активность извлечений из лопуха войлочного: Автореф. дис. . канд.биол.наук.- Томск, 1997.- 22с.

100. Калиниченко A.A. Экспериментально-клиническое обоснование применения биопрепарата «Спедиан-2М» при лечении больных язвенной болезнью: Автореф. дис. .д-ра. мед. наук. -М.-1973. С.35.

101. Камахидзе М.Э. Селезенка.- М.: Изд-во "Наука", 1971,- 253с. Караев A.JL, Ковлер М.А., Авакумов В.М. Противогипоксическое действие карнитина хлорида // Фармакол. и токсикол. -1991. Т.54, № 5. -С.42-44.

102. Карпов С.П., Васильев Н.В., Федорова Т.С. и др. Влияние антигенов на неспецифическую реактивность организма.-Томск: Изд-во ТГУ, 1978.-224с.

103. Кемилева 3. Вилочковая железа М.: Медицина, 1984,256 с. Керимов С. Ш., Чижов О. С. Сесквитерпеновые лактоны Inula helenium // Химия природ, соединений - 1966. - N 3. - С. 216.

104. Кибитова А.О., Анохина И.П. Влияние острого введения алкоголя на уровень мРНК шрозингидроксилазы в мозге мышей с различной врожденной чувствительностью к этанолу // Бюл. экспер. биол.- 2001, Т. 131.- №1. С. 69-72.

105. Кириллов О.И. Опыт фармакологической регуляции стресса. Владивосток: Приморск. изд-во, 1966. - 105 с.

106. Киселёва А. В., Волхонская Т. А., Киселёв В. Е. Биологически активные вещества лекарственных растений Южной Сибири. Новосибирск: Наука, 1991. -134 с.

107. Кисловский Л.Д. Реакции живых систем на слабые адекватные им воздействия //Электромагнитные поля в биосфере.-М, 1984.-Т.2.-С.6-16. Цит. по Гаркави Л.Х.

108. Китаев М.И. Иммунологическая перестройка организма в условиях высокогорного климата //Основные проблемы аллергологии.-Алма-Ата, 1987.-С. 22-27.

109. Книжников В.А. Кальций и фтор: Радиационно-гигиенические аспекты,-М.: Атомиздат, 1975,- 200 с.

110. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии.- 2-е изд.-Минск: Беларусь, 1982.-316с.

111. Коломиец Л.А. Эндогенные факторы риска рака желудка: Автореф. дисс. . д-ра. мед. наук.- Томск, 1995,- 48с.

112. Колпакова М.А., Грек О.Р., Башкирова Ю.В., Любарский М.С., Равилова Ю.Р. Гепатопротекторные свойства водного экстракта пятилистника кустарникового при хроническом токсическом гепатите. // Бюл. экспер. биол.-2001, Т. 131.- №5. С. 532-535.

113. Комиссарова И.А., Ротенберг Ю.С., Мастеропуло А.П. Механизмы действия этанола и подходы к коррекции обменных нарушений при хронической алкоголизации. М., 1986. - 73с.

114. Кондрашевский М.В., Лялина Л.А. Новые свойства комплекса гепарин-серотонин //Бюл. экспер. биол.- 1998.-Т.-126,-№10.-С. 425-427. Конорски Ю. Интегративная деятельность мозга. М.: Мир, 1970. Цит. по Симонову П.В.

115. Кораблев М.В., Курбат Н.М., Евец М.А. Эффективность некоторых метаболитов и лекарственных средств при гемической гипоксии (метге-моглобинемии) //Матер. I Всесоюзн. конф. Ин-т фарм. АМН СССР М., 1989.-С. 149- 154.

116. Корнеев A.A., Комиссарова И.А. Гипоксия и этанол: сравнительные аспекты исследования // Известия РАН. Сер. биол. 1993. - № 6. - С.859 -865.

117. Котов А. Г., Хворост П. П., Комиссаренко Н. Ф. Девясил высокий и его биологически активные вещества // Всесоюзн. конф. "Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока": Тез. докл. -Томск, 1989. С. 87.

118. Крыгуль Т.А., Криволапое B.JI. Установка с автоматической регистрацией поведения крыс для оценки действия малых транквилизаторов //Фармакол. и токсикол.-1966-Т.29.-№2.-С.241-244.

119. Крылов Г.В. Травы жизни и их искатели. 2-е изд., доп. - Новосибирск : Зап.-Сиб. кн. изд-во, 1972. - С. 191 -192.

120. Кулинский В.И., Михельсон Г.В. Рецепторные механизмы нейропротек-торного эффекта ГАМКергических веществ. //Бюл. экспер. биол.-1998,-Т.125.-№2.- С. 162-164.

121. Кулинский В.И., Ольховский И.А. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов //Успехи современной биологии, 1992.-Т.П.-Вып.5-6.-С.697-714.

122. Кучеров Е.В., Лазарева Д.Н. Целебные растения и их применение. -Уфа, 1993. 288 с.

123. Лабораторные методы исследования в клинике /Под ред. В.В. Меньшикова.-М.: «Медицина», 1987.-365с.

124. Лаврова В.А., Заец Т.Л. Фибронектин как составная часть раневого экссудата и его значение в заживлении раны. //Бюл. экспер. биол.- 1998.-Т. 125,-№3.-С. 319-322.

125. Лаврова B.C., Чердынцева Н.В., Васильев Н.В. и др. Нейгрофилы и злокачественный рост. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1992. - 124 с.

126. Лазарев Н. В., Люблина Е. И., Розин М. А. Состояние неспецифически повышенной сопротивляемости // Пат. физиол. и эксперим. терапия. -Медиздат, 1959. С. 16-21.362

127. Лапин И.П., Мирзаев С.М, Прахье И.Б., Рыжов И В. Защита кинурени-нами вызываемых этанолом нарушений норкового рефлекса у мышей и крыс //Журн. высш. нервн. деят., 1991-Т. 41.-Вып 2.-С.551-557.

128. Лекарственные растения в гастроэнтерологии. /Т.В. Зинченко, И.В. Ста-хеев Т.Я. Мякушко и др. Киев: Наук, думка, 1990. - 240 с.

129. Лисаковская О.В. Влияние горца птичьего и некоторых адаптогенов на функциональные показатели репродуктивной системы /УАвтореф. дис. .канд. мед. наук.-Томск, 1999.-28с.

130. Лишманов Ю.Б. Опиоидная система как центральное звено адаптации защиты сердца при стрессе /Механизм развития патологических процессов //Мат. Объединенного пленума патофизиологов и фармакологов Сибири и Дальнего Востока.- Кемерово, 1994.- С.61-62.

131. Лишманов Ю.Б., Ускина Е.В., Маслов Л.Н., Крылатов A.B. Опиатерги-ческие механизмы антиаритмического эффекта адаптации //Бюл. экспе-рим. биол,-1996. -Т. 122,- № 9,- С. 276-278.

132. Лубсандоржиева П.Б. Фитохимическая характеристика листьев бадана толстолистого и получение адаптогенного средства: Автореф. дис. .канд. хим. Наук.-Уланудэ, 1997.- 18с.

133. Лукьянова Л.Д. Антигипоксанты новый класс фармакологических веществ // Итоги науки и техники. -1991. - Т. 27. - С.5 - 26.

134. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетические механизмы формирования гипокси-ческих состояний и подходы к их фармакологической коррекции // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989. -С.11 -44.

135. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюл. экспер. биол. 1997. - Т. 124, № 9. - С.244 -254.

136. Лукьянова Л.Д., Клейменова H.H. Особенности ультраструктуры миокарда крыс с разной резистентностью к кислородной недостаточностипосле острого и периодического воздействия // Бюл. экспер. биол.-1991. № 8 - С.148 - 151.

137. Мак-Фарленд Д. Поведение животных. Психобиология, этиология и эволюция. Пер. с англ. М.: Мир, 1988,- 520с.

138. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилакгика.-М.: Наука, 1981.-278с. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984. 272с.

139. Меерсон Ф. 3., Пшенникова М. Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. - 256 с.

140. Методические рекомендации по отбору антигипоксантов / Под ред. Л.Д. Лукьяновой. М., 1991. - С. 27.

141. Минаева В.Г. Лекарственные растения Сибири,- Новосибирск: Наука, 1991.-428 с.

142. Миррахимов М.М., Китаев М.И., Тохтабаев А.Г. Иммунокомпетентная система человека при адаптации к высокогорью //Физиология человека, 1987,-Т.13.-№2.-С. 265-269.

143. Михайлов В.В., Гордеева М.А., Матвеева В.Н. Влияние гиперадренали-немии на содержание адреналина и норадреналина в тканях желудочно-кишечного тракта крыс. //Бюл. экспер. биол.-1998.-Т. 125,- №1.- С. 3839.

144. Молодых О.П., Лушникова Е.Л., Колдышева Е.В., Проскурякова И.С. Тканевая реорганизация коры надпочечников крыс при гипоксических воздействиях и их коррекция нероболилом //Бюл. экспер. биол.-1999.-Т.128.-С. 109-114.

145. Новицкий В.В., Козлов Ю.А., Лаврова B.C., Шевцова Н.М. Гемопоэз, гор^моны, эволюция.- Новосибирск: Наука, Сиб. Предприятие РАН, 1997.-432 с.

146. Нужный В.П., Харченко В.И., Акопян A.C. Избыточное потребление алкоголя в России весомый фактор риска болезней системы кровообращения и высокой смертности населения (обзор) // Тер. арх. - 1998. -Т.70, № 10, - С.57 - 64.

147. Нуралиев Ю. Н. Лекарственные растения. Целебные свойства фруктов и овощей. Душанбе: Маориф, 1988. - 286 с.

148. Оболенцева Г.В., Хаджай Я.И., Видюкова А.И. и др. Влияние некоторых природных веществ на язвенные поражения желудка крыс, вызванные ацетилсалициловой кислотой //Бюл. экспер.биол. 1974. - N 3. - С.39-41.

149. Оболенцева Г.В., Хаджай Я.И. О влиянии некоторых природных полисахаридов на дистрофические процессы в желудке // Фармакологическая регуляция обменных процессов: Тез.докл.респ.конф. Л., 1972. - С.121-122.

150. Обут Т. А. Устойчивость организма к стрессовым воздействиям и стресс-индуцируемым патологиям новая версия // Бюл л. СО РАМН. -1997.-N3.-С. 91-95.

151. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса.- Новосибирск: Из-во «Наука», 1983.-230с.

152. Панин Л.Е. Энергетические аспекты адаптации,- Л.:«Медицина», 1978.192 с.

153. Панин Л.Е., Хощенко О.М., Усынин И.Ф. Роль аполипопротеина A-I в активации биосинтеза белка и ДНК в гепатоцитах под влиянием стероидных гормонов. //Бюл. экспер. биол.-2001. Т. 131,- №1. С. 63-65.

154. Панкова И. А., Мовчан С. Д. Вигаминоносы СССР // Растительное сырьё СССР: в 2 т. М.; Л., 1957. - Т. 2. - С. 326-424.366

155. Пауков B.C. Пато- и морфогенез алкогольной болезни //Бюл. экспер. биол.-1996.- Т. 121.- № 12,- С. 604-610.

156. Нашинский В.Г. Биоритмы в терапии злокачественных опухолей. Томск.: Изд-во Том. ун-та, 1991.- 132с.

157. Пашинский В.Г., Яременко К.В. Проблема онкологической фармакотерапии.- Томск: Изд-во Том. ун-та, 1983.- 204с.

158. Пашинский В.Г. Водно-солевой обмен и рак,- Томск: Изд-во Том. ун-та, 1981.-255с.

159. Першина О.В. Психотропные свойства препаратов из надземной части шлемника байкальского: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Томск., 1994.-23 с.

160. Першина О.В. Суслов Н.И., Пашинский В.Г., Литвиненко В.И., Попова Т.П. Некоторые фармакологические свойства препаратов из надземной части Scutellaria baicalensis George // Растит, ресурсы.- 1998.-Т.34.-№3.-С.83-87

161. Перцов С.С., Сосновский A.C., Пирогова Г.В. Мелатонин и язвообразо-вание в желудке крыс при остром эмоциональном стрессе. //Бюл. экспер. биол.-1998.- Т. 125,- №1,- С. 12-14.

162. Плотников М.Б. Итоги разработки новых гемореологических средств //Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии.-Томск, 2001.-С. 13-16.

163. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1993.-480с.

164. Полтырев С.С., Русин В.Я. Внутренние органы при физических нагрузках,- М.:Медицина, 1987.-112 с.

165. Попов А.П. Траволечебник. Кемерово: Кн. изд-во, 1993. - 27 с.

166. Просекина Е.Ю. Участие энкефалина в адаптационных реакциях желудка к стрессорному воздействию: Автореф. дис. .канд. биол. наук,- Томск, 2001.- 28с.

167. Пшенникова М.Г., Кузнецова Б.А., Шимкович М.В., Продиус П.А. Адаптация к физической нагрузке увеличивает активность системы простаг-ландинов групп Е и и уменьшает стресс-реакцию //Бюлл. экспер. биол. 1996,- Т. 121.- № 12,- С. 622-624.

168. Пшенникова М.Г., Продиус П.А., Салтыкова В.А., Малышев И.Ю. Блокада синтеза белков теплового шока предотвращает формирование кар-диопротекторного эффекта адаптации к физической нагрузке. //Бюл. экспер. биол.-1998.-Т.126,- №9.- С. 299-301.

169. Рабинович М. И., Шагиахметов Ю. С. Фармакологическая характеристика препаратов растений ряда девясил // Всесоюзн. конф. "Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока": Тез. докл. -Томск, 1989. С. 140-141.

170. Рапп O.A. Исследование фармакологической активности препаратов березы : Автореф. дис. .канд.биол.наук. Томск,1993. - 30 с.

171. Рапп O.A., Пашинский В.Г., Некоторые фармакологические свойства препаратов из разных органов и частей Betula pendula Roth. // Растит, ресурсы,- 1994,- Т.30,- №1-2,- С.93-98.

172. Рапп O.A., Пашинский В.Г., Фомина Т.И. Противоязвенная активность экстракта из коры Betula pendula Roth. // Растит, ресурсы,- 1995,- Т.31,-№2-2,- С. 50-56.

173. Рапопорт Ж.Ж., Ицкович А.И. Кислородтранспортная система как ведущая функциональная система организма. // Теоретические и практические аспекты дыхания: Тез. докл. Научно-практической конференции 2530 июня.-Куйбышев, 1983,- С. 157-158.

174. Росик Г. Г., Зинченко А. А., Резниченко А. А. и др. Количественное определение сесквитерпеновых лактонов девясила высокого методом га369зожидкостной хроматографии // Хим.-фармац. журн. 1987. - Т. 21, N.5. - С. 632-634.

175. Рудаков В.Ф. Влияние чаги на метастазирование опухоли Эрлиха у мышей / Высшие грибы и их биологически-активные соединения.- JI: Нау-ка,1973,- С. 52-54.

176. Рузляева Е.А. Фармакологические свойства экстракта одуванчика лекарственного: Автореф.дисс. .канд.биол.наук.-Томск, 1996.- 22с.

177. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний.-М.:Медицина, 1988.-288с.

178. Рябцев В.Г., Кургузов О.П., Никитина Г.В., Бабкин О.В. Местная гипоксия и ее коррекция при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки АФармакологическая коррекция гипоксических состояний: Матер. 2-ой Всесоюз. Конфер.- Гродно, 1991.- Т.З.- С. 322-323.

179. Рябченко В.П. Противоязвенная активность извлечений из надземной части Alhagi pseudoalhagi (Bieb) Fisch II Растит, ресурсы. 1987. - T.23, вып.1,-С. 120-125.

180. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ,- Москва, 2000.-398 с.

181. Савельева К.В., Каменский A.A. Анальгетаческая активность L-аргинина. //Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Тез. 1-го съезда Российского научного общества фармакологов.- Волгоград, 1995 С.366.

182. Садиков А.З., Шакинор Т.Т. Способ получения аллапинина из надземной части Aconitum Leucostomum //Химия природ. соединений.-1988,-№1.-С.91-94.

183. Саратиков А.С., Прищеп Т.П. Современная концепция антифлогистиче-ского действия нестероидных противовоспалительных препаратов // Фармакол. итоксикол., 1982.-Т.45.-№2.-С. 133-138.

184. Саркисов Д.С. Структурные основы надежности биологических систем // В кн: Чтения им. А.Д. Сперанского.- М.,1984,- С. 16-34.

185. Сафронов И.Д., Куликов В.Ю., Ким Л.Б.и др. Действие токоферола ацетата в организме человека при адаптации и патологии в условиях Крайнего Севера // Бюл. СО РАМН.-1997.-№1.-С.40-44.

186. Сбор лекарственных растений "Алкомаг" для лечения алкогольной зависимости: Пат. 20343113 Россия МКИ А61К 35/78/ Рейзин А.Б., Садоян В .А. №95101316/14; Заявл. 06.09.95, Бюл. №25.

187. Свиридова Т. П. Биологические особенности девясила высокого при выращивании на юге Томской области // Растит, ресурсы. 1993. - Т. 29.-Вып.-С. 31-40.

188. Семенов A.A. Очерк химии природных соединений,- Новосибирск: Наука. Сибирская издательская фирма РАН, 2000,- 664с. Семенов A.A. Природные противоопухолевые соединения. -Новосибирск: Изд-во «Наука», 1979,- 222с.

189. Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г. Эпифиз и адаптация организма.-Томск: ТГУ, 1982.-209с.

190. Слоним А.Д. Перекрестные адаптации к природным факторам среды.-Фрунзе, 1976.-С.19

191. Смирнов A.B. Возможности применения при экстремальных состояниях быстродействующих корректоров метаболизма из класса антигипоксан-тов и актопротекторов //Патофизиология экстремальных состояний /Тез. науч. Конф.-СПб.: В.Мед.А., 1993.-С. 114-119.

192. Соколов С. Я., Замотаев И. П. Справочник по лекарственным растениям. Фитотерапия. М.: Медицина, 1990. - 462 с.

193. Струков А.И. Новые аспекты теории воспаления //Арх. Пат. 1981.-№1,-С.3-12.

194. Судаков К.В. Нейрохимическая природа «застойного» возбуждения в структурах мозга при эмоциональном стрессе //Патол. физиология и эксперимент, терапия, 1995.-№1.-С.З-8.

195. Судаков К.В. Новые акценты классической концепции стресса //Бюл. экспер. биол.-1997. Т. 123.-№ 2.- С. 124-129.

196. Суркина И.Д., Головачов А.И., Зозуля A.A. Взаимосвязь адаптационных способностей организма с характером реакции опиоидной системы на стрессорную физическую нагрузку //Бюлл. экспер. биол.-Т. 122, 1996.-№ 8,- С. 135-137.

197. Суслов Н.И. Взаимодействие противоопухолевых препаратов фтора фура и 5-фторурацила с психотропными препаратами аминазином и феназепамом : Дис. канд. мед. наук. М.Д983. - 161 с.

198. Суслов Н.И. Патогенетическое обоснование психофармакологических эффектов препаратов природного происхождения.- Автореф. дисс. . доктора мед наук.- Томск, 1995.-48с.

199. Суслов Н.И., Скурихин Е.Г., Провалова Н.В., Першина О.В., Федин Е.И., Литвиненко В.И., Дыгай А.М., Гольдберг Е.Д. Некоторые аспекты механизма действия адаптогенных препаратов// Бюлл. экспер. биол.-2001 .-Прилож. 1 -С. 6-9.

200. Тараканов И.А., Тихомирова Л.Н., Сафонов В.А. Действие ГАМК-положительных веществ на хеморефлекторную регуляцию дыхания //Бюл.экспер. биол.-1999.- Т.128.- № 9.- С. 274-278.

201. Тигранян P.A. Стресс и его значение для организма.-М.:Наука, 1988.-176с.

202. Толстикова В.Г., Воевода Т.В., Долгих М.П. Психотропные свойства алкалоида лаппаконитина и его некоторых производных // Экспер.и клин. фармакол.-Т.64.-№4.-2001С.7-9.

203. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Гонджа И.М., Сейфулла Р.Д. Фармакологическая регуляция воспаления.- Киев, 1987.-142с.

204. Туголуков В.Н Современные методы функциональной диагностики со стояния слизистой оболочки желудка и их клиническое значение. -Л.: Медицина, 1966. С.211.

205. Туркина Е.В., Рыбникова Е.А., Ракицкая В.В., Шаляпина В.Г. Модифи кация кортикостероидами поведенческих эффектов кортиколиберина, вводимого в неостриатум. //Бюл. экспер. биол.- 1998.- Т.125,- №2,- С. 133-136.

206. Турова А. Д., Сапожкова Э. Н. Лекарственные растения СССР и их применение. М.: Медицина, 1983. - 287 с.

207. Тюлькова Е.И., Семенов Д.Г., Самойлов М.О. Участие кальцевой и фосфоинозидной систем внеклеточной регуляции в адаптации нейронов срезов обонятельной коры мозга к гипоксии in vitro. //Бюл. экспер. биол. .- 1998.-Т.125.-№3.- С. 259-262.

208. Убашеев И.О., Назаров-Рыгдылон В.Э., Баторова С.М., Лоншакова К.С. Раны и их лечение в тибетской медицине.-Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1990.-192 с.

209. Удинцев С.Н. Механизмы повышения эффективности цитостатической химиотерапии опухолей адаптогенами природного происхождения : Ав-тореф.дис. . д-ра. мед. наук.- Томск, 1993,- 35 с.

210. У дут В.В., Попова О.С., Бородулина Е.В. Влияние тиреотропного статуса на адаптационные резервы организма //Бюл. экспер. биол.-2001,-Прил.З.- С.70-73.

211. Ульченко Н.Т., Гигиенова Э.И., Умаров А.У. Нейтральные липиды масел семян Qnopordum olgae и Arctium tomentosum // Химия природ, соединений. -1980. № 3. - С.312 - 316.

212. Ульченко Н.Т., Гигиенова Э.И., Умаров А.У., Исамухамедов А.Ш. Ок-сикислоты из масел семян пяти растений сем. Asteraceae // Химия природ. соединений. 1981. - № 1. - С.ЗО - 34.

213. Умарова Б.А., Шапиро Ф.Б., Коган А.Е„ Кулиева C.B., Струкова С.М. Участие тромбина в активации секреции гепарина тучными клетками при иммобилизационном стрессе у крыс //Бюл. экспер. биол.-1997. Т. 123.-№>2.- С. 143-146.

214. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени. -Медицина, 1988. 304с.

215. Хшров Н.К. Изоляция от нервных влияний как механизм приспособления биологических систем в патологии //Бюл. экспер. биол.- 1998,-Т.125.-№6.-С.604-611.

216. Чурин A.A. Препараты шлемника байкальского корректоры нарушений высшей нервной деятельности и сдвигов в системе крови при невротических воздействиях : Автореф. дис. . канд. мед.наук. - Томск, 1998. -20 с.

217. Чурин A.A., Масная Н.В., Борсу О.С. Влияние иммобилизационного стресса на некоторые показатели гуморального иммунного ответа у мышей различных линий //Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии.-Томск, 2001,- С.174-176.

218. Шабанов П.Д Воспроизведение "пассивного" избегания у крыс с помощью введения фармакологических агентов. //Журн. высш. нервн. деят. -1981.-Т.31,№1.-С.158- 163.

219. Шабанов П.Д. Руководство по наркологии. СПб. : Изд-во Лань, 1998. -349 с.

220. Шарапов В.И., Грек O.P. Активность монооксигеназной системы печени у низкоустойчивых и высокоустойчивых к гипоксии крыс //Бюлл. экспе-рим. биол,- 1996. -Т.122.-№ 9.- С. 291-294.

221. Шахов В.П. Дрейфующий каскадоподобный медленно развивающийся механизм адаптации при действии на организм экстремальных факторов //Бюлл. эксперим. биол. и мед.-1996.-Т.122.- №5,- С. 571-574.

222. Шварц Т. Я. Действие пармидина и препаратов, влияющих на метаболизм кининов, на болевые реакции у мышей // Фармакол. и токсикол. -1981.-N5.-С. 606-610.

223. Шретер А.И. Лекарственная флора Кавказа.- М.: Медицина, 1979.-367 с.

224. Шретер А. И., Гладких А. С., Губанов И. А. и др. Предварительные итоги поисков сапониносодержащих растений во флоре СССР // Растит, ресурсы. 1966. - Т. 2. - Вып. 1. - С. 3-13.

225. Шугаев В.А. Кислородный балланс и влияние противогипоксических препаратов при интоксикации фтором //Фармакол. и токсикол.-1984.-Т.ХЬУ11.-№4.-С.94-97.

226. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и СП1А/З.П. Софьина, А.Б. Сыркин, А. Голдин, А. Кдяйню.- М.: Медицина, 1979.- 296с.

227. Эпштейн О.И., Пашинский В.Г., Зеленская И.Л. и др. Противовоспалительное и обезболивающее действие гомеопатического препарата антител к фактору некроза опухоли //Бюлл. экспер. биол., 2001,- Прилож.З.-С.57-59.

228. Эттингер А.П., Дубовая Т.К., Цибулевский А.Ю., Донскова М.Д. Вагус-ная регуляция микрогемодинамики и кислородного снабжения сократительного аппарата тонкой кишки //Бюл. экспер. биол.-1998,- Т. 126.-№3,- С. 142-146.

229. Ягмуров О.Д., Огурцов Р.П. Функциональная активность лимфоцитов селезенки и периферической крови при стрессорной иммунодепрессии //Бюл. экспер. биол,- 1996.-Т.122,- №7,- С. 64-65.

230. Якушев М.П., Муравьева Д.А., Сапожков A.B. Противоаритмичеекое действие алкалоида акносина при предсердных и желудочковых арит-мийях в эксперименте. // Жур. «Фитотерапия», Кемерово. 1993.-№ 1.-С.56-60.

231. Яременко К.В. Адаптогены как средства профилактической медицины. -Томск: Изд-во Том. ун-та, 1990. 96 с.

232. Anti-gastric ulcer chalkone ethers / K.Kyogoky, K.Hatayama, B.Yokomori et al. // Патент 1445779. Великобритания,!976. - МКИ: C07C49/84, A61K31/12.

233. A single metod for the uniform production of gastric ulceration in the rat / Chay H., Komarov S.A., Fels S.S. et al. // Gastroenterologie. -1945. Vol.5., N1. -P.43-61.

234. Bielewski J. Z kasuistyki stoswania huby brozozy / Przegl. Lekar.-1958.-V.14.-N.3.-S.93-96.

235. Bell D. J., Palmer A. Structural studies on inulin from Inula helenium and on leaves from Dactylis glomerata and Lolium italicum // J. Chem. Soc. 1952. -P. 3763-3770.

236. Bodmer W.F, Owen M.J. (Eds.). Molecular Mechanism of the Immune Response. New York: Cold Spring Harbor, 1994. - 119 p. Цит. по Новицкий B.B., 1997.

237. Boeva A., Dryanovska-Noninska L., Naidenova E. Telekia speciosa as a substitute for Inula helenium for obtaining of alantolactones // Farmatsiya. -1971. Vol. 21, N 6. - P. 34-38; Chem. Abstrs. - 1972. - Vol. 76, N 13. - P. 14-16.

238. Butters N., Delis D.C., Lukas I. A. Clinical assesement of memory disorders in amnesia and dementia // Ami. Rev. Psychol. 1995. - Vol. 46. - P. 493-498. D'Arcy P.F. Drug reactions and interactions // Int. Pharm. J. - 1990. - 4,№2. -P. 46-48.380

239. Djahauqiri В. Prevention of aspirin-induced gastric ulceration by bile duct or pulorus ligation in the rat // Gastroenterology. 1973. - Vol. 65, N 4. - P. 630-633.

240. Enrich International «Секрет раскрыт» 4e изд.: Whales Int. 1996,- P.22.

241. Faust V. Phytopharmaka mit psyehotroper Wirkung // Tagl. Prax. 1990. -31,№3.-P. 589-593.

242. Feret C.J., Köbele H., Alliet J. Phosphatidylcholines et steatose hepatigue. Effects therapeutigues de intoxigue par l alcool ethylique ou le tetrachloriere de carbone. // Med. Et chirdig.-1978.-V.7.-N3,- P. 229-236.

243. Francesconi R., Cymerraan A. Adrenocortical Activity and Urinary Cyclic AMP Levels:Effects of Hypobaric Hypoxia // Aviat. Space Environm. Med., 1975,- V.46.- № 1,- p. 50-54.

244. Freireich E. J. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agent in mouse, rat, dog, monkey and man // Cancer Chemother. Repts. 1975. - Vol. 50.-P. 219-244.

245. Gizycki F. Alantopikrin, ein bitterstoff aus der Blattern des Slsnt // Arch. Pharm. 1954. - Bd. 287, H. 2. - S. 57-62.

246. Glowaski H., Tomaszewski J. Proby stosowania wyciagow z czarnej huby brzozowej (Poria obliqa Bres) w leczeniu nioperacynego raka narzadow rodnych u Kobiety / Ginecol. Polska.-1962.-33.-N.4/-P.445-450.

247. Gordis E. Alcohol and health 7th Spec. Rep. USA Congr. Rockville. 1990. -289 p.

248. Gordon M.Y., Dowling C.R., Riley G., et.al. Characterization of stromal- de-pendet blast colony forming cells in human marrow // J. Cell. Phisiol.-1987.- V. 130, № 1.- p. 150-156.

249. Goshio S. Studies on the mechanism of action of cetraxate 4- (2 car-boxyethyl ) phenyltrans-4-aminometylcyclohexanecarboxylate hydrochloride a new anti-ulcer agent //1 ap. I. Pharmacol. - 1979. - Vol.29, N 6. - P. 829838.

250. Gozal D„ Gozal E., Torres J.E., Gozal Y.M., Nuckton T.J., Hornby P.J. Nitric oxide modulates ventilatory responses to hypoxia in the developing rat // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1997,- Vol. 155.- №5.-P. 1755-1762.

251. Haxhiu M. A., Chang C.H., Dreshaj I. A., Erokwu B., Prabhakar N. R., Cher-niack N. S. Nitric oxide and ventilatory response to hypoxia // Respir. Physiol., 1995,- Vol.101.- №3,- P.257-266.

252. Hegnauer R. Chemotaxonomie der Pflanzen: Bd. 1-6. Basel; Stuttgart, 1964. - Bd. 3. 743 p.; - 1966. - Bd. 4.-551 p.

253. Hiroshi Hikino et al. Analgesic principles of aconitum roots // Jornal of Pharmacobio-Dynamics.- 1979.- Vol.2.- № 2,- P.78-83.

254. Hikino Hiroshi, Kobayashi Masako, Suzuki Yutaka, Konno Chohachi. Mechanism of hypoglycemic activity of aconitan A, a glycan from Aconitum carmichaeli roots //J. Ethnopharmacol. 1989. - 25, N3. - P. 295-304.

255. Hypoeonitine, the dominant constituent responsible for the neuromuscular blocking action of the Japanese sino medicine "buchi" (aconite root) / Kimura382

256. Masyasy, Muroi Masashi, Kimuro Ikuko et al.// Jap. J. Pharmacol.- 1988,48.- No 2.- P.290-293.

257. Ikram M., et al. Antipyretic studies on some indigenous Pakistani medicinal plants / M.Ikram, Khattok Sahib Gul, Gilam S. Nalemuddin // . Ethnopharma-col. 1987.- 19.- № 2.- P.185-192.

258. Johnson G., Marcoux F.W. Pharmacological approaches in acute Stroke // Annal reports in medical chemistry. 1986,- Vol. 21. - P. 109-118.

259. Kashman Y., Lavie D., Glotter E. Sesguiterpene lactones from Inula helenium // Jsrael J. chem. 1967. - Vol. 5, N 1. - P. 23-27.

260. Kmetz J.M., Antony A. Lymrhoidal involution and delayed homograft rejection in hypoxia-exposed mice // Amer. J. Physiol., 1972,- V.223.- № 3,-P.673-678.

261. Koopman G.P., Kennis H.M. Two methods to assess the gastron-intestinal transit-time in mice // Z.Versuchstierk. 1977. - Vol. N 5. - P.298-303.

262. Kowalewska K., Lutomski J. Flawonoidy w kwiatostanach omanu wielkiego (Inula helenium L.) // Herba pol. 1978. - Vol. 24, N 3. - P. 107-113.

263. Labresqul G., Don T., Belanger P.M. Circadian variation of Carragunonpan edema in the rat // Lif. Sci.-1981,- Vol.28.- №12.- P.1337-1343.

264. Lapieri C., Leconte C. Sur les inhibitueurs de l'oedem provoque par le formal //Comp. Rend. Soc. Biol.- 1959,- Vol. 153,- №6.- P. 1088-1090.

265. Lapin I.P. Pharmacological Procedures to Differentiate Antidepressants and Cholinolytics in mice and rats // Psychopharmacologia B 1967,- V. 11.- № l.-.-P. 78-87.

266. Legrain S„ Frenoy N. // Gerontology. 1995. - Vol. 41. - P. 343-351.

267. Mandel H.G. et. al. Studies of antitumor action of 5-fluorouracil (5FU) / H.G. Mandel, Ph. Klubes, D.J. Fernandes // Bull. Cancer.-1979.-V.66.- N.I.-P.49-54.

268. Marotta S.F. Comparative effect of Hypoxia, adrenocorticotropin and Meth-ylcholini on adrenocortical secretory Rates // Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1972,- V.141.-P. 416-418.

269. Matthies H. et.al. Changes in the acetilcholine content of different brain regions of the rat during a learning experiment / H.Matthies, Ch.Rama, H.Liebmann // J. neurochem.- 1974.- V.23.- N.6.- P. 1109-1113. IJht. no PysjiaeBOH E.A.

270. Mechanism of mesaconitine-induced contractile response in guinea-rig ileum / Sato Hiroshi, Ito Tomako, Okizumi Jasushi et al. // J. Pharm. and Pharmacol.- 1980,- 32.-№ 2.- P.97-100.

271. Mikulaj L., Mitro A. Physiological parametrs of the gastric mucosal barrier // Advances in experimental medicine and biology. New York, 1973. - Vol. 33.-P. 631-637.

272. Molander D., Sheppard E., Payne M. Serum transaminase in liver disease. // JAMA. 1957.- V.165.- P.1461-1465.

273. Mozsik J., Javor T., Hauck M. e. al. On some cellular mechanisms of ulcer development in pylorus ligated rats.// Peptic Ulcer, Copenhagen.-1971 .-P. 171-185.

274. Olechnowich-Stepien W., Rzadkowska-Bodalska H., Grimshaw J. Badania ekstraktu eterowego z korzeni omanu wielkiego (Inula helenium L.) II Rocz. chem. 1975. - Vol. 49, N 4. - P. 849-851.

275. Pashinski V.G., Ratachina L.V., Gribel L.V. et al Study on pharmacodynamics of extraction of fruit of seabuckthora // Hippophae.- Sep.2001.-Vol.14.- №3(Total. 55).- P. 44-46.

276. Physical properties and lipid composition of brain membranes from ethanol tolerant-dependet /R.A. Harris, D.M. Baxter, M.A. Mitchell, R. I. Hitzemann If Mol. Pharmacol. 1984. - Vol. 25. - P. 401-409

277. Sato Hiroshi, Ito Tomoko, Ohizumi Yasushi, Hikino Hiroshi Mechanism of mesaconitine-induced cotractie response in quinea-pig ileum „J. Pharm. And Pharmacol", 1980.-32.-№2.-P. 97-100.

278. Schadewaldt H. Geschichte der Phytomedizin. Teil 1 // Therapeutiken. -1990. 4, №7-8. - P. 423-430.

279. Semple P., Russell R. Role of bile acids in the pathogenesis of aspirin-induced gastric mucosal hemorrhage in rats //Gastroenterology. 1975. -Vol.68.-P.67-70.

280. Stites D.P., Terr A.I., Parslow T.G. (Eds.). Basic and Clinical Immunology / 8th ed. Narwalk: Appleton and Lange, 1994. - 888 p.

281. Surewicz Szeworyk H. Pharmacochemical investigations on the oil from seeds of Arctium minus (Hill) Bernh. And A. Tomentosum Mill. (Composi-tae) //Diss. Pharm. Et pharmacol. PAN. - 1970. - Vol. 22, № 6. - P. 427-430.

282. Tang X.C., et. al. Analgesic action and absence of physical dependence of 3-actylaconitine / X. C. Tang, X. J. Liu, J. Feng et.al. // Chung Kuo Yao L HsuenPao.- 1986,- Sep.- 7(5).-P.413-418.

283. Tang X.C., et. al. Studies on analgesic action and physical dependence of bulleyaconitine A / X. C. Tang, X. J. Liu, N. H. Lu et .al. // Yao Hseuh Hsuh Pao.- 1986.-Dec.-21 (12).-P.886-891.

284. Tenderdy R. P. Immune response at high altitude // Int. Arch. Alergy Appl. Immunol., 1970,- V.39.- № 4,- P.426-434.

285. Tenderdy R. P., Kramer I.R. Immune response of rabbits during short term exposure to high altitude // Nature, 1968.- V. 217,- P. 367-369.

286. Unanue E.R The regulation of the immune response by macrophages //Mononuclear Phagocytosis Immunology, Infection and Pathology, Oxford, 1975,- P.721-738.

287. Verma D.C., Soitzer G., Zander L.G., et.al. T-lymphocyte and monocyte-macrophage interaction in colony-stimulating activity elaboration in man // Blood, 1979,- V.54.-p.l376-1383.

288. Walsh R.N., Cummins R.A. The open field test : a critical review // Psychol. Bull. 1976. - Vol. 83. - P. 482-504.

289. Winter C. A., Risley, Nuss G. W. Carragenininduced edema in hind paw of rat as an assay for antiinflammatory drags // Proc. Soc. Expr. Biol, and Med. -1962. Vol. Ill, N 3. - P. 544-547.

290. Wojsa K., Rutkowska U., Kaczmarek F. Oznaczanie zawartosci alantolaktonow w korzeniu omanu (Inula helenium 1.) // Herba pol. 1966. -T. 12, N1,-P. 14-16.

291. Wormsley K.G. Association between duodenal ulcer and other diseases //Scand.I.Gastroent.-1980.-Vol.l5.-Suppl.63.-P. 27-35.

292. Wroblewski F., La Due J.S. Serum glutamic piruvic trantaminasa in cardiac and hepatic disease // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1956.-V.91.- P.569-571

293. Yosioko J., Yamada Y. Isolation of dammaradieyl acetate from Inula helenium L. // Yakudaku zasshi. -1963. Vol. 83, N 8. - P. 801-802.

294. Yun J.K., McCormick T.S., Judware R., Lapetina E.G. Cellular adaptive responses to low oxygen tension: apoptosis and resistance // Neurochem. Res.-1997.- Vol. 22,- № 4,- P. 517-521.