Механическая активность миокарда при экспериментальной хронической почечной недостаточности у крыс и оценка кардиопротективного действия фуросемида и селективной белковой диеты

Пенчул, Наталья Алексеевна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Механическая активность миокарда при экспериментальной хронической почечной недостаточности у крыс и оценка кардиопротективного действия фуросемида и селективной белковой диеты

ДИССЕРТАЦИЯ

Механическая активность миокарда при экспериментальной хронической почечной недостаточности у крыс и оценка кардиопротективного действия фуросемида и селективной белковой диеты - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Пенчул, Наталья Алексеевна Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Механическая активность миокарда при экспериментальной хронической почечной недостаточности у крыс и оценка кардиопротективного действия фуросемида и селективной белковой диеты

Направахрукописи

ПЕНЧУЛ

Наталья Алексеевна

МЕХАНИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МИОКАРДА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КРЫС И ОЦЕНКА КАРДИОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ФУРОСЕМИДА И СЕЛЕКТИВНОЙ БЕЛКОВОЙ ДИЕТЫ.

Специальность: 14.00.16. - патологическая физиология 14.00.48. - нефрология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в лаборатории клинической физиологии почек НИИ Нефрологии Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета имени академика И.П.Павлова г. Санкт-Петербург.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Петрищев

Николай Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Смирнов Алексей Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Николаев Валентин Иванович

доктор медицинских наук, профессор Шишкин Александр Николаевич

Ведущее учреждение:

Российская военно-медицинская академия имени С М. Кирова

/Р ' -V2 ^^

Защита диссертации состоится " /¿Г" ¿¿мил на

заседании диссертационного совета Д. 208.090.03 при Санкт-Петербургском Государственном Медицинском Университете имени акад. И.П.Павлова (зал заседаний Ученого Совета, ул. Льва Толстого 6/8, г. Санкт-Петербург, 197089).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета имени академика И.П.Павлова г. Санкт-Петербург.

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Митрейкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Согласно результатам многочисленных исследований кардиоваскулярные нарушения - наиболее частая причина смерти больных с ХПН, как до начала лечения с замещением функции почек, так во время диализной терапии и после трансплантации почек (Волгина Г.В., 2000; Шишкин А.Н., 2003; McMahon A.C. et al., 2002). К началу диализа примерно половина пациентов имеет клинические признаки сердечно-сосудистой патологии (Foley R.N. et al., 1998; Baigent С, 2000).

Патологические процессы в миокарде при ХПН включают развитие гипертрофии, интерстициального миокардиального фиброза, а также изменения интрамиокардиальных артериол и капиллярного ложа (Смирнов А.В. и соавт., 2003; Amann К. et al., 1997; Levin A., 1999). Перечисленные структурные и микрососудистые изменения миокарда, свойственные уремии, способствуют уменьшению перфузии миокарда (Ishikawa M., 1998), изменению его метаболизма: перераспределению кальция внутри кардиомиоцитов (Quing D.P. et al., 1999), нарушению адренергического ответа (Dhein S. et al., 2000), окислительных процессов (Hatori N., 2000) и энергодефициту (Cortassa S., et al., 2003). Эти структурные и функциональные сдвиги в миокарде приводят со временем к систолической и диастолической дисфункции. В настоящее время нет единого мнения о причинах и механизмах развития уремической кардиомиопатии (Шишкин А.Н., 2003; Alpert M.A., 2003). Различные факторы могут способствовать повреждению миокарда при уремии: гипертензия, анемия, электролитные нарушения, ацидоз, гиперлипидемия, атеросклероз, уремические токсины. Широко обсуждается роль изменения синтеза и метаболизма оксида азота в формировании сердечно-сосудистых осложнений ХПН (Asashi К. et al., 2000; Varizi N.D., 2001).

Таким образом, уремическая кардиомиопатия является мультифакториальной, и механизмы ее формирования базируются преимущественно на неспецифических и, в ряде случаев, потенциально обратимых процессах. Одновременное существование этих факторов на протяжении длительного времени и определяет специфический характер ремоделирования миокарда.

Несмотря на успехи в лечении больных с уремией с помощью диализа и пересадки почек, проблема сердечно-сосудистых осложнений ХПН остается актуальной и на сегодняшний день (Смирнов.А R , 7001; Zavy AS ,JI 998). Возможности патогенетического п о к также далеко не исчерпаны.

к<^кШИ№МШЯ'{1а н и й БИБЛИОТЕКА I

GflcTcptj 09 3CJ

Одним из часто используемых препаратов в нефрологии является фуросемид, обладающий кроме диуретического действия, способностью увеличивать синтез оксида азота (Wiemer G. et al., 1994), влиять на кинетику кальция в кардиомиоцитах (Rubin J., Kessler G., 1995). Ввиду имеющихся неблагоприятных эффектов и противоречивых литературных данных о влиянии диуретика на течение ХПН к применению фуросемида до настоящего времени однозначного отношения нет.

Патогенетические подходы к лечению ХПН сочетаются с применением предупреждающей и своевременно корригирующей терапии, направленной на замедление прогрессирования почечной недостаточности и уменьшение явлений уремической интоксикации. Лечебному питанию больных с ХПН как в додиализном периоде, так и при заместительной терапии придается важное значение (Кучер А.Г., 1997; Soroka N. et al., 1998). Широкое распространение получило использование соевых протеинов, оказывающих благоприятное действие на течение ХПН и замедляющих развитие ее осложнений. Несмотря на возрастающий интерес к применению соевых продуктов длительные исследования, в которых прослеживалась бы динамика функционального состояния сердечно-сосудистой системы как у пациентов с ХПН, так и у экспериментальных животных отсутствуют.

Цель работы: исследование состояния механической активности миокарда крыс при экспериментальной ХПН и оценка влияния на эту функцию фуросемида и селективной высокобелковой диеты, содержащей соевый изолят Supro-760.

Задачи исследования:

1. Исследовать изменение сократительной активности миокарда крыс при формировании экспериментальной ХПН в режиме с физиологической последовательностью механических нагрузок.

2. Исследовать особенности процесса расслабления миокарда при формировании ХПН, как наиболее раннего признака функционального повреждения сердца.

3. Исследовать ритмоинотропные характеристики миокарда крыс с экспериментальной ХПН с целью оценки состояния внутриклеточных структур, ответственных за гомеостаз кальция в кардиомиоцитах.

4. Исследовать действие фуросемида на механическую активность миокарда крыс при формировании ХПН.

5. Исследовать механическую активность миокарда крыс с ХПН, содержащихся на диете с добавлением соевого изолята Supro-760.

Новизна полученных данных..

1. Использование режима с физиологической последовательностью нагрузок для оценки механической активности миокарда крыс с экспериментальной ХПН впервые позволило в однородной по изометрическим показателям группе животных с ХПН 1 степени выделить две подгруппы, отличающиеся по сократительной активности и способности миокарда к расслаблению.

2. В опытах in vivo установлен кардиопротективный эффект фуросемида при экспериментальной ХПН, выражающийся в уменьшении степени гипертрофии миокарда и в улучшении показателей его механической активности.

3. В опытах in vitro впервые обнаружено, что фуросемид обладает способностью ускорять процесс расслабления миокарда.

4. У крыс с экспериментальной ХПН установлено нефропротективное действие селективной белковой диеты, содержащей соевый изолят Supro-760.

5. Впервые обнаружено кардиопротективное свойство селективной белковой диеты, содержащей соевый изолят Supro-760, обусловленное тенденцией к нормализации сократительной активности и восстановлением процессов релаксации миокарда крыс с экспериментальной ХПН.

Научно-практическая значимость работы.

Результаты исследования способствуют углублению представлений о функциональном резерве миокарда и его компенсаторных механизмах при формировании уремической кардиомиопатии. Выявлен кардиотропный эффект хорошо известного диуретика фуросемида, что может быть дополнительным обоснованием для использования его в практике у больных с ХПН в качестве препарата с патогенетическим механизмом действия. Установленные в эксперименте кардионефропротективные свойства селективной белковой диеты с добавлением соевого изолята Supro-760 позволяют рекомендовать данную пищевую добавку к широкому использованию в рационе питания больных с ХПН. В работе получены дополнительные доказательства целесообразности ранней профилактики вторичного гиперпаратиреоза при ХПН. Основные положения, выносимые на защиту-

1. У крыс с экспериментальной ХПН функциональный резерв гипертрофии миокарда незначителен.

2. Нарушения расслабления миокарда отмечаются на раннем этапе развития уремической кардиомиопатии.

3. Фуросемид обладает кардиопротективным действием, заключающимся в восстановлении процесса расслабления миокарда у крыс с ХПН 1 степени.

4. Селективная высокобелковая диета, содержащая соевый изолят Supro-760, у животных с экспериментальной ХПН оказывает кардиопротективный эффект, проявляющийся в нормализации сократительной активности и улучшении процессов релаксации миокарда.

5. Применение селективной белковой диеты у крыс с экспериментальной ХПН замедляет темпы нарастания почечной недостаточности.

Апробация работы-

Материалы диссертации представлены на IV международном симпозиуме по сравнительной электрокардиологии (Сыктывкар, Россия, 1997), на международной научной конференции "Актуальные проблемы современной медицины" (Минск, Беларуссия, 1999), на IV конференции нефрологов северо-запада России с участием специалистов из западно-европейских стран (Имарта, Финляндия, 1995), на VI конференции нефрологов северо-запада России (Вологда, Россия, 2000), на съезде нефрологов России (Москва, 1999), на заседании проблемной комиссии кафедры пропедевтики внутренних болезней

совместно с кафедрой патофизиологии СПбГМУ. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, представленных в шести главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 24 рисунками. Библиографический список литературы содержит 49 источников на русском языке и 216 на иностранных языках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В работе было использовано 138 самцов крыс линии Вистар, массой 180220 гр. Исследование выполнено на тонких папиллярных мышцах левого желудочка сердца крыс.

В работе исследовались крысы следующих групп: 1. интактные животные; 2. контрольные ложнооперированные крысы; 3. группа крыс с экспериментальной ХПН, которым в два этапа была выполнена резекция 5/6 почечной ткани по методике Hams С. (1986). На первом этапе удаляли 2/3 массы левой почки, на втором - всю контралатеральную правую почку. 4. животные с ХПН, получавшие спустя 2 недели после второго этапа нефрэктомии ежедневно через зонд фуросемид в дозе 0,03 и 0,18 мг/100г. массы; 5. крысы с ХПН, потреблявшие на протяжении 5 недель селективную высокобелковую диету с 50% содержанием соевого изолята Supro-760 и 50% растительной пищи. Срок наблюдения экспериментальных животных составлял 7 недель.

После декапитации у животных извлекалось сердце и помещалось в раствор Кребса, содержащий основные электролиты в физиологических концентрациях с рН=7,3±0,05. Проводилась микропрепаровка папиллярной мышцы левого желудочка, после чего ее фиксировали в рабочей камере установки для исследования механической активности миокарда и стимулировали импульсами тока с постоянной частотой 0,3 Гц.

Установка для исследования механических свойств миокарда разработана коллективом отдела биофизики Института физиологии УрО РАН (г. Екатеринбург) и позволяет на изолированном миокарде моделировать характер нагружения сердечной мышцы в соответствии с каждой фазой сердечного цикла и с учетом механических обратных связей, существующих между сердцем и сосудистым руслом.

Для оценки гетерометрической регуляции механической активности миокарда в работе были использованы два способа регистрации сократительной активности: изометрический режим и режим с физиологической последовательностью нагрузок.

При регистрации сокращений в изометрическом режиме в качестве измеряемых параметров служили: амплитуда изометрического сокращения,

время достижения максимума сокращения (ВДМ), характерное время расслабления ^ЗО (рис. 1).

Для оценки сократимости миокарда и его способности к расслаблению использовали режим с физиологической последовательностью нагрузок. Механическая функция миокарда оценивалась на основании связи конечносистолическая длина - конечносистолическая сила (LKC-PKC) И конечносистолическая длина - характерное время расслабления ^ЗО (ЬЖМ-30).

Рис. 1. Механическая активность миокарда в различных режимах погружения.

Изометрический режим Режим с физиологической

Примечание: I - IV фазы сердечного цикла (изоволюмического напряжения, выброса, изоволюмического расслабления и диастолического наполнения): 1.- напряжение преднагрузки; 2,- напряжение, при котором начинается укорочение; 3.- конечносистолическое напряжение; 4,- напряжение, соответствующее давлению открытия атриовентрикулярного клапана.

Оценка хроноинотропной регуляции механической активности миокарда проводилась по выраженности лестницы Боудича (ЛБ), наличии диастолического тонуса, постстимуляционной потенциации (ПСП) и потенциации покоем (ПП).

С целью исследования влияния паратиреоидного гормона (ПТГ) на механическую активность и ритмоинотропные отношения в миокарде проводили эксперименты in vitro. Для этого в перфузируемую среду добавляли ПТГ в концентрации 7,5 10"8 моль/л.

С целью изучения прямого действия фуросемида на механическую активность миокарда проводились опыты in vitro, применялся фуросемид в концентрации 3 107 ммоль/л.

Биохимическое исследование крови проводилось в клинической лаборатории НИИ Нефрологии унифицированными методиками, оценивались показатели уровня мочевины, креатинина, калия, натрия, общего кальция и фосфора.

последовательностью механических нагрузок

длина

I ИДИ IV

Для оценки выраженности гипертрофии внутренних паренхиматозных органов (сердце, печень, легкие, селезенка) использовалась формула индекса гипертрофии, равная отношению массы органа к 100г. массы тела животного (Мархасин B.C. и соавт., 1994)

Статистическую достоверность различий между средними величинами рассчитывали при помощи критериев Стьюдента и Вилкоксона-Манна-Уитни с использованием программного пакета "Statistica". Все данные представлены в виде "среднее арифметическое ± средняя ошибка среднего значения" (М±т), критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05 и 0,01.

Биохимические показатели сыворотки крови крыс экспериментальных групп.

Исходя из биохимических данных (табл. 1), у экспериментальных животных с субтотальной резекцией почечной ткани, вне зависимости

№

Таблица 1. Биохимические показатели сыворотки крови крыс экспериментальных групп. Биохимические показатели сыворотки крови (ммоль/л) Натрий

Группы исследуемых _животных

1 I Контрольная

группа (п=20)

2 , ХПН 1 степени

j_(n=!ZI

3 1 ХПН 2 степени ' ¡(п=14) 14 |ХПНЗ степени, 1 !(п=П) 5 ХПН, получавшие ! |0,03мг/100г. | | массы фуросемида

|__!(п=12) ____

1 6 ' ХПН. получавшие ! | массы фуросемида

ило^и_____

¡7, хпн,

' содержавшиеся на

Мочевина

" 4,4 ± 0,6

11,2±

__2,6^_

16,6 ± 1,3** 39,5 ± 1,6*** 9,6 ± 1,5*

Креати-нин 0,08 ± 002 0,12 ± 0,01

12.9 ±2.5*'

0,14 ± 0,02* 0,17 ± 0,03** 0,10 ± 0,02

0,12 ± 0,03

z-i -

13,5 ±1,8* !

I I

0,10 ± 0,03

Калий

~4,41~± 0.66 7,52 ± 0,41_*** 7,58 ± 0,52*** "7,73 ± 0,48*** 7.83 ± 0,48***

7,37 ± 0,28***

6,00 ±

I соевой диете (п=13)1 Достоверность ' межгрупповых | | различий (р) i

•р2-4 ! <0,01

1 0.51«

,р2-7 ; <0,01

141,0± 0.8

143.0 ± 3,2

145.1 ± 2,4

151,4 ± 3,8**

145.2 ± 4,4

138,8 ± 2,5

144,0 ± 3,8

Кальций

2,28 ± 0.11 2,81 ± 0,16** ~ 2.21 ± 0,14 2,32 ±0,41 (

2.67 ± 0.22

2.68 ±0.18

1,96 ±0,18

Фосфор

1,8 ±0,05

3,01 ± 0,51*** "3.21 ± 0,72* **

2.54 ± 0,35**

2,44 ± 0.81

2,08 ± 0.39

Р 2-7 <0,001; р2-3<0,01; р 2-4 <0,01

р2-7 <0.01

Примечание: п - количество животных в группе. Различия достоверны относительно контроля: * р <0,05; ** р<0,01; *** р<0,001.

от объема ее удаления, развивалась почечная недостаточность 1, 2 или 3 степени.

Примечательно, что несмотря на одинаковый объем резекции почечной ткани и эквивалентные сроки наблюдения в группах животных, находившихся на коррекции фуросемидом или получавших диету с добавлением соевого белка, удалось сформировать только ХПН 1 степени. По сравнению с контролем содержание общего кальция крови было выше у крыс с ХПН 1 степени, а у животных со 2 и 3 степенью отмечалась нормокальциемия. У крыс с субтотальной резекцией почек, получавших фуросемид или соевый изолят, уровень общего кальция крови не отличался от нормы. У крыс с ХПН отмечалась гиперфосфатемия уже на ранних стадиях формирования почечной недостаточности. Содержание животных на диете с 8ирго-7б0 предупреждало развитие гиперфосфатемии. В группе крыс, потреблявших диету с соевым белком, протеинурия и гиперкалиемия были достоверно ниже, чем у животных с той же степенью ХПН, но содержавшихся на стандартной диете.

Динамика крупных паренхиматозных органов крыс с экспериментальной ХПН.

У всех животных с нефрэктомией отмечалась отчетливая гипертрофия миокарда. У крыс с ХПН 1 и 2 степени достоверных отличий между группами не было. При развитии 3 степени ХПН масса миокарда увеличивалась в среднем в 2,5 раза по сравнению с нормой и достоверно отличалась (р<0,001) от таковой у крыс с ХПН 1 степени. У животных с экспериментальной ХПН 1 степени, получавших фуросемид, выраженность гипертрофии миокарда была достоверно ниже, чем у крыс с ХПН 1 степени, не получавших диуретика, (рис.2).

Рис. 2. Индекс гипертрофии миокарда у крыс с экспериментальной ХПН в % от контроля.

1. крысы с ХПН 1 степени;

2. крысы с ХПН 2 степени;

3. крысы с ХПН 3 степени;

4. крысы с ХПН, получавшие фуросемидв дозе 0,03 мг/100г. массы;

5. крысы с ХПН, получавшие фуросемид в дозе 0,18 мг/100г. массы;

6. крысы с ХПН, содержавшиеся на селективной белковой диете.

Гепатомегалия отмечалась только у животных с ХПН 3 ст. и могла быть объяснена двумя причинами: "рабочей" гипертрофией органа в условиях выраженных метаболических сдвигов при ХПН и дисциркуляторными расстройствами, обусловленными снижением насосной функции сердца.

Механическая активность миокарда крыс с ХПН.

В изометрическом режиме механическая активность миокарда крыс с ХПН 1 степени характеризовалась увеличением всех параметров изометрического сокращения: амплитуды сокращений в 2,5 раза, ВДМ в среднем на 40% и характерного времени расслабления 1-ЗО на 65,2+9,5% по сравнению с контрольными животными. Росту сократимости миокарда сопутствовало замедление скорости достижения максимума сокращения и скорости релаксации.

При изучении механической функции миокарда крыс с ХПН 1 степени в физиологическом режиме нагрузок были получены дополнительные сведения о характере нарушений. В строго контролируемых механических условиях обнаружено, что в однородной по изометрическим показателям группе животных с ХПН 1 степени выделяются две подгруппы, отличающиеся по сократительной активности и способности миокарда к расслаблению. В одной подгруппе крыс с ХПН 1 ст. отмечалось увеличение тангенса угла наклона нормированной связи 1КС-РКС на 49,5+7,3% по сравнению с контрольными животными (рис.3-2), что свидетельствовало об увеличении инотропной функции миокарда. При построении связи ЬКсФЗО обнаружено, что увеличению сократимости миокарда сопутствовало монотонное замедление расслабления (рис.4-2). В другой подгруппе наблюдалось уменьшение тангенса угла наклона связи Ькс-Ркс на 38,7+4,6% по сравнению с контролем, что указывает на снижение сократительной активности миокарда (рис.3-3) При изучении связи ЬксЧ-ЗО было показано, что падению сократимости соответствовало ускорение релаксации (рис.4-3).

Рис. 3. Связь длина - сила в Рис. 4. Связь длина - характерное

миокарде крыс с ХПН 1 ст. время расслабления.

С_■___._1_._ь. "С-._• ___

0,95 0,96 0,97 0,98 0,99 1,00 0,95 0,96 0,97 0,98 0,99 1,00

Примечание: 1. контрольная группа;

2. крысы с ХПН 1 степени, подгруппа 1;

3. крысы с ХПН 2 степени, подгруппа 2.

Ркс/Ро

1-30, мс

При исследовании ритмоинотропных отношений в миокарде обнаружены следующие отклонения: уменьшение выраженности ЛБ, рост диастолического тонуса, подавление ПСП, при этом потенциация покоем достоверно не отличалась от контрольного значения.

В миокарде крыс с ХПН 2 степени в изометрическом режиме наблюдалось снижение амплитуды сокращений в два раза по сравнению с контролем, и более чем в 4 раза по сравнению с крысами с ХПН 1 степени Длительность ВДМ и характерное время расслабления 1-ЗО оставались такими же, как и в миокарде крыс с ХПН 1 степени. У животных с ХПН 2 степени отмечалось падение сократительной активности миокарда.

Вследствие низкой сократительной активности препаратов миокарда зависимости 1КС-РКС И 1КС4-30 отсутствовали.

Ритмоинотропные отношения в миокарде крыс с ХПН 2 степени были существенно нарушены: исчезала ЛБ, заметно росло диастолическое напряжение миокарда, отсутствовали ответы на стимуляцию покоем и высокочастотную нагрузку.

Амплитуда изометрических сокращений миокарда крыс с ХПН 3 степени более чем в пять раз была меньше таковой у интактных животных. В 2 раза увеличивались ВДМ и характерное время расслабления 1-ЗО, т.е. практически полному подавлению сократительной активности сопутствовало значительное замедление процессов сокращения и расслабления.

Регистрация параметров сокращения и расслабления в физиологическом режиме механических нагрузок была невозможна вследствие крайне низкой сократительной активности препаратов миокарда данной группы.

Ритмоинотропные отношения характеризовались грубыми нарушениями, на что указывали вырожденный характер ЛБ, существенный рост диастолического тонуса, отсутствие ПСП и потенциации покоем.

Результаты показали, что сердце уже на ранних этапах экспериментальной ХПН выходит на путь адаптации к условиям уремической интоксикации. Развивающаяся гипертрофия миокарда имеет узкий функциональный резерв, поскольку уже на 1 стадии ХПН отмечаются нарушения хроно- и гетерометрической регуляции сократительной активности, которые в дальнейшем приводят к дизадаптации сердечно-сосудистой системы с развитием необратимых изменений. Несмотря на близкие значения гипертрофии миокарда у крыс с ХПН 1 и 2 степени его сократительная активность различна, т.е. гипертрофия и изменение механических свойств сердечной мышцы, по-видимому, могут происходить независимо. Аналогичный вывод сделан другими авторами на различных моделях экспериментальной гипертрофии миокарда (Изаков В.Я. и соавт., 2001).

Особенности механической активности миокарда крыс с экспериментальной ХПН, получавших фуросемид.

У крыс с ХПН, получавших фуросемид вне зависимости от его дозировки, параметры изометрического сокращения были достоверно меньше, чем у

животных с нефрэктомией, не получавших препарата. Достоверность отличий между группами, получавшими разные дозы диуретика, обнаружена по показателю ВДМ и параметру характерного времени расслабления t-ЗО, которые были меньше у крыс с ХПН, получавших 0,18 мг/100 г. массы фуросемида, чем у животных, принимавших 0,03 мг/100 г. массы диуретика (р<0,01).

При исследовании в режиме с физиологической последовательностью нагрузок установлено, что миокарду крыс с ХПН 1 степени, получавших 0,03 мг/100 гр. массы фуросемида, свойственно подавление сократительной активности, сопровождающееся ускорением расслабления, а препаратам миокарда животных с нефрэктомией, принимавших 0,18 мг/100 г. массы диуретика, - идентичная норме сократительная активность.

Ритмоинотропные отношения в миокарде крыс с ХПН 1 степени, получавших 0,03 мг/100 г. массы фуросемида, подвергались существенным изменениям: лестница Боудича и ПСП отсутствовали. У крыс с ХПН, получавших 0,18 мг/100 г. массы диуретика, регистрировались характерные для интактного миокарда отрицательная лестница Боудича и ПСП, отмечалась выраженная (78,8+19,7% при норме 38,0+8,5%) потенциация покоем, но в 28,6% экспериментов наблюдался рост диастолического тонуса.

Использование фуросемида у крыс с нефрэктомией оказывает кардиопротективное действие, наиболее выраженное при применении больших доз диуретика (0,18 мг/100 г. массы), заключающееся в сохранении нормальной гетерометрической и хроноинотропной регуляции сократительной активности миокарда. Возможно, это связано с опосредованным эффектом диуретика на состояние Са пулов (Rubin J. et al., 1995), влиянием на синтез NO (Wiemer G., 1994) и системным гемодинамическим действием.

Действие фуросемида на механическую активность миокарда крыс в опытах in vitro.

В миокарде интактных крыс, на фоне действия повышенной концентрации ПТГ и у животных с ХПН 1 степени добавление 3 10*7 ммоль/л фуросемида в перфузируемый раствор не изменяло силу изометрических сокращений, ВДМ, также как и угол наклона нормированной связи LKC-PKC (рис.5). Характерное время расслабления t-ЗО снижалось под влиянием фуросемида в миокарде интактных крыс на 10,3+1.8%, на фоне 71,3 пг/л ПТГ-на 17,5+6,6%, у крыс с ХПН 1 степени на 30,5+6,9%. Крутизна наклона связи LKC- t-ЗО во всех экспериментальных группах увеличивалась (рис.6). Фуросемид в опытах in vitro, не влияя на сократительную активность миокарда, вызывал ускорение расслабления, наиболее выраженное у животных с ХПН 1 степени

Ритмоинотропные отношения в миокарде интактных крыс и крыс с ХПН 1 степени при добавлении фуросемида не изменялись. Отмечалось восстановление ЛБ и увеличение ПСП при действии диуретика на фоне влияния 1111, т.е. фуросемид частично нормализовывал ритмоинотропные отношения, нарушенные паратгормоном.

Исследование влияния фуросемида на механическую активность миокарда крыс в опытах in vitro показало, что диуретик обладает положительном лузитропном эффекте, наиболее выраженном в миокарде крыс с ХПН 1 ст. Можно предполагать, что фуросемид, действуя на Na/K/Cl-котранспортер или Na-АТФазу кардиомиоцитов (Camejo J.L. et al., 1995; Rubin J., Skutelsky E., 1995), влияет на Na/Ca обмен, лимитирующий диастолическую функцию миокарда (Alpert M., 2000; Weber C.R., 2003). Возможным механизмом положительного лузитропного действия фуросемида может также являться его способность усиливать в эндокардиальных клетках синтез NO (Leskinen H. et al., 1995), увеличение образования которого приводит, по мнению Shan A.M. и соавт. (1996) и Paulus W.J. и соавт (1994), к прямому действию на миофиламенты, усиливая релаксацию и увеличивая диастолическую растяжимость.

Механическая активность миокарда крыс с ХПН, получавших селективную белковую диету с добавлением соевого изолята Supro-760.

Амплитуда изометрических сокращений миокарда крыс с ХПН, содержавшихся на селективной белковой диете, была увеличена по сравнению с контрольной группой животных, в то время как, характерное время расслабления t-ЗО достоверно не отличалось от нормы, т.е. в миокарде крыс данной группы наблюдалась повышенная сократительная активность, которая сочеталась с обычным для интактного миокарда процессом релаксации. При сравнении с крысами с ХПН 1 степени, находившимися на стандартном рационе, обнаружено, что ВДМ и характерное время расслабления меньше у животных, получавших соевый изолят.

В физиологическом режиме механических нагрузок установлено, что

тангенс угла наклона нормированной связи ЬКС-РКС у крыс с ХПН, получавших соевый белок, достоверно не отличался от нормального значения, а кривая связи 1Жк-ЗО имела более крутой наклон (рис.7и8), т.е. нормальной сократительной активности миокарда крыс с ХПН, содержавшихся на селективной белковой диете, сопутствовало ускорение расслабления.

Ритмоинотропные отношения в 80% опытов по всем параметрам не отличались от показателей контрольной группы. В 20% экспериментов регистрировались отклонения, характерные для миокарда крыс с ХПН 1 степени: сглаженность лестницы Боудича, рост диастолического тонуса, отсутствие ПСП.

Полученные результаты свидетельствуют о компенсаторных реакциях в миокарде, способствующих нормализации показателей сократимости и лузитропии и сохранности внутриклеточных структур, осуществляющих и поддерживающих кальциевый гомеостаз кардиомиоцитов у крыс с ХПН, получавших высокобелковую, но селективную соевую диету. Результаты согласуются с исследованиями Zhai P. (2001), который отмечал восстановление внутриклеточного гомеостаза кальция, связывая это с действием фитоэстрогенов соевых белков, а также с положительным влиянием соевых протеинов на фосфорно-кальциевый обмен и замедлением формирования вторичного гиперпаратиреоза, в значительной мере участвующего в патогенезе уремической кардиомиопатии (Массри Ш., 1999) Не исключено влияние и других веществ, содержащихся в соевом изоляте, на стабилизацию мембран клеток, а следовательно их проницаемость, нарушение которой относят к основной причине повреждения миокарда (Velasquez M.T., 2001). Кроме того, одним из механизмов патогенетического влияния соевого изолята на почки и на

гемодинамику в целом может являться тот факт, что содержащаяся в соевых белках аминокислота Ь-аргинин восполняет ее недостаток при ХПН (Мопсада Р. й а1., 1993) и увеличивает продукцию оксида азота (Кучер А.Г. и соавт., 1998).

Влияние ПТГ на механическую активность миокарда крыс.

Действие ГПТ на механическую активность миокарда крыс контрольной группы складывалось из выраженного подавления сократительной активности, сопровождающегося замедлением расслабления (табл.2). Ритмоинотропные отношения существенно изменялись: подавлялась лестница Боудича, исчезали ответы на стимуляцию.

Влияние ПТГ на механическую активность препаратов миокарда крыс с ХПН 1 степени заключалось в отрицательном инотропном действии,

Таблица 2. Параметры изометрического сокращения миокарда крыс при действии 71,3 пг/л ПТГ.

№ Условие Параметры изометрического сокращения, %

эксперимента, п Мах сила изометрически х сокращений Время • достижения max сокращения Характерное врем« расслабления, гзо

1 Контрольная группа, п=10 5 0,1 ±=5,4 93,4±6,2 110,3±4,2

2 ХПН 1 ст., п =9 41,1±10,5 127,2±9,3** 148,8±6,2***

3 ХПН 2 и Зет., п=11 98,3±6,9*** 100,4±2,6 100,4±3,7

4 ХПН, получавшие 0,03 м г/100г. массы фуросемида, п=9 53,6 ±7,9 112,4 ± 6,9*** 135,6 ±8,4***

5 ХПН, получавшие 0,18 мг/100г. массы фуросемида, п=9 58,7 ± 10,4 118,3 ±7,3*** 119,2 ±6,7

6 ХПН, содержавшиеся на селективной соевой диете, п=8 65,1 ± 8,6 136,2 ±7,8*** 116,3 ±4,7

Достоверность межгрупповых различий (р) р 2-3 <0,01 р 2-3 <0,01 р 2-3 <0,001; р 2-5<0,01; р 2-6<0,01; р 4-5<0,1

Примечание: за 100 % приняты средние величины параметров сократительной активности исследуемых групп животных в контрольном растворе Кребса. Разница достоверна относительно контрольной группы: * р<0,01; *** р<0,001.

выраженность которого соответствовала таковому у контрольных животных. Действие гормона на ВДМ, ^ЗО и ритмоинотропные отношения было с достоверностью р<0,001 более выражено, чем у контрольной группы.

В миокарде крыс с ХПН 2 и 3 степени ПТГ при добавлении в перфузируемый раствор не изменял параметры изометрического сокращения и ритмоинотропные отношения.

Выраженность отрицательного инотропного действия ПТГ у крыс, получавших фуросемид, совпадала с таковым у животных контрольной группы и крыс с ХПН 1 степени. Расслабление миокарда при действии ПТГ было замедлено в меньшей степени (р<0,01) у животных с ХПН, принимавших большую дозу фуросемида, чем у крыс с ХПН 1 степени, находившихся без коррекции. Ритмоинотропные отношения в миокарде крыс с ХПН, как получавших фуросемид, так и непринимавших диуретик, под влиянием ПТГ нарушались в равной мере.

Влияние ПТГ на миокард крыс с ХПН, получавших селективную белковую диету, также как и контрольных животных и крыс с ХПН 1 степени, потреблявших стандартный корм, сводилось к угнетению сократительной активности. Была обнаружена достоверная разница по параметру характерного времени расслабления, т.е. ПТГ в меньшей степени вызывал замедление расслабления миокарда у данной группы, чем у крыс с ХПН, содержавшихся стандартно.

Ритмоинотропные отношения в миокарде крыс с ХПН, содержавшихся на диете с добавлением соевого изолята, под влиянием ПТГ изменялись в той же мере, что и у животных контрольной группы и крыс с ХПН, получавших стандартную диету.

Известное кальцийрегулирующее влияние ПТГ на кардиомиоциты позволило оценить степень нарушений гомеостаза Са и определить функциональный резерв миокарда экспериментальных групп. Обнаружено, что гормон оказывает действие только на миокард крыс с ХПН 1 ст., у животных с

ХПН 2 и 3 ст. внутриклеточные структуры, участвующие в перераспределении Са в цикле сокращение - расслабление повреждены в такой степени, что не способны отвечать на кальцийрегулирующее действие ПТГ. Эффект действия паратгормона на миокард животных с ХПН, содержавшихся на диете с добавлением соевого изолята 8ирго-760, был идентичен таковому у крыс контрольной группы, что указывает на имеющийся контрактильный резерв и сохранность функции саркоплазматического ретикулума и митохондрий у крыс данной группы.

ВЫВОДЫ.

сократительная активность существенно различается: у крыс с ХПН 1 степени отмечается увеличение всех параметров изометрического сокращения, в то время как у животных с ХПН 2 степени - подавчение сократительной активности миокарда.

2. Нарушения расслабления миокарда у крыс с экспериментальной ХПН обнаруживаются на начальном этапе формирования уремической кардиомиопатии.

3. Фуросемид обладает кардиопротективным действием у крыс с экспериментальной ХПН 1 степени, проявляющимся в уменьшении выраженности гипертрофии миокарда и восстановлении нарушенного процесса расслабления.

4. Селективная высокобелковая диета, содержащая соевый изолят 8ирго-7б0, обладает кардиопротективным эффектом у животных с ХПН 1 степени, на что указывает нормализация показателей сократительной активности миокарда и улучшение его способности к релаксации.

5. Селективная высокобелковая диета, содержащая соевый изолят 8ирго-7б0, у крыс с экспериментальной ХПН обладает нефропротективным влиянием, заключающимся в замедлении темпов нарастания почечной недостаточности.

6. Паратиреоидный гормон в миокарде крыс с экспериментальной ХПН 1 степени усугубляет нарушения в цикле сокращение-расслабление, заключающиеся в подавлении силы сокращений и замедлении процесса расслабления. На 2 и 3 стадиях ХПН кальцийрегулирующего влияния гормона на миокард не выявляется, что указывает на грубые нарушения в его хроноинотропной и гетерометрической регуляции сократительной активности.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Экспериментальная ХПН, фуросемид, функциональная активность воротной вены и сократимость миокарда.//Нефрология.- 2001. -т. 5, № 1 .-С.96-99. (Соавт.- Береснева О.Н., Барабанова Т.А.).

2. Влияние фуросемида на ССС при экспериментальной ХПН.// Материалы 6-ой конференции нефрологов С-Запада России, Вологда. Нефрология.-2000.-т.4,№ 3.-С.97. (Соавт.- Береснева О.Н.).

3. Влияние фуросемида на течение экспериментальной ХПН.// Нефрология.-1999.-Т.З, № 3.-С.73-77. (Соавт.- Есаян А.М, Титова В.А).

4. Уремическая кардиомиопатия - роль паратиреоидного гормона.// Материалы 11 съезда нефрологов.-1999, Москва.-С. 23. (Соавт.-Барабанова Т. А.).

5. Особенности механической активности миокарда крыс с уремией.// Актуальные проблемы современной медицины.-1999, Минск.-С62-63.

6. Фуросемид и уремическая кардиомиопатия.// Актуальные проблемы современной медицины.-1999, Минск.-С55.

7. Миокард, паратиреоидный гормон и хроническая почечная недостаточность.// Нефрология- 1998.-Т.2, № 2.-С.84-94. (Соавт.-Барабанова Т.А.).

8. Экспериментальная ХПН, фуросемид и сократимость миокарда // Нефрология-1998.-Т.2, № 3.-С.104-109. (Соавт.-Барабанова Т.А.).

9. Влияние фуросемида на развитие экспериментальной ХПН.// Тезисы 5-ой конференции нефрологов.-1997.-С.48. (Соавт.- Барабанова В.В., Береснева О.Н., Парастаева М.М.).

10.0 механизмах токсического действия ПТГ при экспериментальной ХПНУ/ Науч. мед. ж. Впервые в медицине.-1995.-№1.-С.16-17. (Соавт.- Барабанова В.В., Береснева О.Н.).

11 .Возможные механизмы токсического действия ПТГ при ХПН.// Тезисы 4-ой конференции нефрологов Северо-Запада России с участием ведущих специалистов из западно-европейских стран.-Имарта,1995.-С.97-98. (Соавт.- Барабанова В.В., Иванова Л.И.).

12.Новый подход к оценке степени эндогенной интоксикации при ХПНУ/ Тез.4 конференции нефрологов Северо-Запада России с участием ведущих специалистов из западно-европейских стран.-Имарта,1995.-С97. (Соавт.- Андреева Л.И., Барабанова В.В.).

Тип. "Издательский дом СПбМАПО". ЗакЛТираж 100 экз. Подписано в печать 14.05.04г.

»12853

Оглавление диссертации Пенчул, Наталья Алексеевна :: 2004 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ.•.6

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Причины уремической кардиомиопатии.13

2. Особенности ремоделирования миокарда при ХПН.14

2.1. Факторы, определяющие гипертрофию миокарда.16

2.2. Диастолическая дисфункция.20

3. Сократительные свойства миокарда при ХПН.22

4. Роль кальция в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний при ХПН.23

5. Роль ПТГ в формировании уремической кардиомиопатии.25

5.1. Участие ПТГ в развитии гипертрофии миокарда при ХПН.28

5.2. ПТГ - пермиссивный фактор интерстициального фиброза и кальцификации миокарда.29

5.3. Влияние ПТГ на сократительную активность миокарда.32

6. Кардиопротективные эффекты фуросемида при ХПН.34

6.1. Механизмы недиуретического действия фуросемида на сердечнососудистую систему.34

6.2. Влияние оксида азота на миокард.35

6.3. Участие почек в образовании оксида азота при ХПН.38

6.4. Неблагоприятные эффекты фуросемида.40

6.5. Эффективность применения фуросемида при ХПН.42

7. Роль соевой диеты в коррекции сердечно-сосудистых нарушений при ХПН.44

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.49

2.2. Модель экспериментальной ХПН.49

2.3. Экспериментальные группы.51

2.3.1. Интактные животные.51

2.3.2. Контрольная группа крыс.51

2.3.3. Группа крыс с экспериментальной ХПН.52

2.3.4. Животные с ХПН, получавшие фуросемид.52

2.3.5. Животные с ХПН, принимавшие селективную белковую диету с добавлением соевого изолята Supro-760.52

2.4. Биохимические методы исследования крови и мочи крыс.54

2.5. Порядок проведения эксперимента.55

2.6. Методы исследования механической активности миокарда.57

2.7. Описание и характеристики узлов установки для исследования механических свойств миокарда.59

2.8. Оценка механической активности миокарда.64

2.8.1. Оценка гетерометрической регуляции механической активности миокарда.64

2.8.2. Оценка хроноинотропной регуляции механической активности миокарда.71

2.9. Методы статистического анализа.75

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Лабораторные и биохимические показатели у крыс с экспериментальной ХПН.76

3.2. Динамика морфометрических показателей крупных паренхиматозных органов крыс в процессе формирования ХПН.82

3.3. Механическая активность миокарда крыс с экспериментальной ХПН.85

3.3.1. Механическая активность миокарда крыс контрольной группы

3.3.2. Механическая активность миокарда крыс с ХПН 1 степени.86

3.3.3. Механическая активность миокарда крыс с ХПН 2 степени.93

3.3.4. Механическая активность миокарда крыс с ХПН 3 степени.96

3.4. Особенности механической активности миокарда крыс с экспериментальной ХПН, получавших фуросемид.99

3.4.1. Механическая активность миокарда крыс с ХПН, получавших 0,03 и 0,18 мг/100 гр. массы фуросемида.99

3.4.2. Действие фуросемида на механическую активность миокарда крыс в опытах in vitro.107

3.5. Особенности механической активности миокарда крыс с экспериментальной ХПН, получавших селективную белковую диету с добавлением соевого изолята SUPRO-760.116

3.6. Влияние ПТГ на механическую активность миокарда крыс с экспериментальной ХПН.124

3.6.1. Контрольная группа животных.137

3.6.2. Животные с экспериментальной ХПН 1 степени.125

3.6.3. Крысы с экспериментальной ХПН 2 и 3 степени.127

3.6.4. Крысы с ХПН, получавшие 0,03 и 0,18 мг/100 гр. массы фуросемида.128

3.6.5. Крысы с ХПН, получавшие селективную белковую диету с добавлением соевого изолята Supro-760.130

ОБСУЖДЕНИЕ.138

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Пенчул, Наталья Алексеевна, автореферат

Актуальность проблемы.

Согласно результатам многочисленных исследований кардиоваскулярные нарушения - наиболее частая причина смерти больных с ХПН, как до начала лечения с замещением функции почек, так во время диализной терапии и после трансплантации почек (Волгина Г.В., 2000; Шишкин А.Н., 2003; Zoccali С., 2000; McMahon А.С. et al., 2002). К началу диализа примерно половина пациентов имеет клинические признаки сердечно-сосудистой патологии (Foley R.N., Parfrey P.S., 1998; Baigent С., 2000).

Патологические процессы в миокарде при ХПН включают развитие гипертрофии, интерстициалыюго миокардиального фиброза, а также изменения интрамиокардиальных артериол и капиллярного ложа (Смирнов А.В. и соавт., 2003; Amann К. et al., 1997; Levin А., 1999). Перечисленные структурные и микрососудистые изменения миокарда, свойственные уремии, способствуют уменьшению перфузии миокарда (Ishikawa М., 1998), изменению его метаболизма: перераспределению кальция внутри кардиомиоцитов (Quing D.P. et al., 1999), нарушению адренергического ответа (Dhein S. et al., 2000), окислительных процессов (Hatori N., 2000) и энергодефициту (Cortassa S., et al., 2003). Эти структурные и функциональные изменения миокарда приводят со временем к систолической и диастолической дисфункции. В настоящее время нет единого мнения о причинах и механизмах развития уремической кардиомиопатии (Шишкин А.Н., 2003; Alpert М.А., 2003). Различные факторы могут способствовать повреждению миокарда при уремии: гипертензия, анемия, электролитные нарушения, ацидоз, гиперлипидемия, атеросклероз, уремические токсины. В литературе широко обсуждается роль изменения синтеза и метаболизма оксида азота в формировании сердечно-сосудистых осложнений ХПН (Asashi К. et al., 2000; Varizi N.D., 2001). Таким образом, уремическая кардиомиопатия является мультифакториальной, и механизмы формирования сердечной патологии базируются преимущественно на неспецифических и, в ряде случаев, потенциально обратимых процессах. Одновременное существование этих факторов на протяжении длительного времени и формирует специфический характер ремоделирования миокарда.

Сердечно-сосудистым заболеваниям при ХПН посвящены многие клинические исследования, но ясности в вопросах формирования нарушений, стабилизации и декомпенсации сердечнососудистой системы при хронической патологии почек до настоящего времени нет. В этой связи наиболее перспективными являются экспериментальные исследования, дающие возможность более детально подойти к решению клинических вопросов нефрологии путем изучения механизмов развития ХПН. Использование модельных исследований открывает возможности как для глубокого и всестороннего изучения внутриклеточных механизмов формирования патологического процесса, так и в отношении поиска и отработки методов коррекции на разных этапах почечной недостаточности.

Хирургическая модель ХПН позволяет расширить представления о патофизиологических механизмах формирования почечной недостаточности, поскольку наряду с уменьшением числа действующих нефронов, создает условия для уменьшения субстрата синтеза оксида азота - соединения, участвующего во многих физиологических и патологических процессах (Майданник В.Г. и др., 1999; Манухина Е.Б. и соавт., 2000; Cotton J.M. et al., 2001).

Несмотря на успехи в лечении больных с уремией с помощью диализа и пересадки почек, проблема сердечно-сосудистых осложнений ХПН остается актуальной и на сегодняшний день (Смирнов А.В., 2003; Zavy A.S., 1998), возможности патогенетического подхода к коррекции имеющихся нарушений далеко не исчерпаны.

Одним из широко используемых препаратов в нефрологии является фуросемид, обладающий кроме диуретического и системного гемодинамического действия способностью увеличивать синтез оксида азота (Wiemer G. et al., 1994), влиять на кинетику кальция в кардиомиоцитах (Rubin J., Kessler G., 1995). Ввиду имеющихся неблагоприятных эффектов и противоречивых литературных данных о влиянии диуретика на течение ХПН к применению фуросемида до настоящего времени однозначного отношения среди клиницистов нет.

Патогенетические подходы к лечению ХПН в современной нефрологии сочетаются с применением предупреждающей и своевременно корригирующей терапии, направленной на замедление прогрессирования почечной недостаточности и уменьшение явлений уремической интоксикации. Лечебному питанию больных с ХПН как в додиализном периоде, так и при заместительной терапии придается важное значение (Кучер А.Г., 1997; Soroka N. et al., 1998). Широкое распространение получило использование соевых протеинов, оказывающих благоприятное воздействие на течение ХПН и замедляющих ее осложнения. Несмотря на возрастающий интерес к применению соевых продуктов длительные исследования, в которых прослеживалась бы динамика функционального состояния сердечнососудистой системы как у пациентов с ХПН, так и у экспериментальных животных отсутствуют. Также во многом остаются неясными механизмы корригирующего влияния соевых белков на деятельность сердечно-сосудистой системы.

Цель и задачи исследования.

Целью работы явилось исследование состояния механической активности миокарда крыс при экспериментальной ХПН и оценка влияния на эту функцию фуросемида и селективной высокобелковой диеты, содержащей соевый изолят Supro-760. В работе ставились следующие задачи:

1. Исследовать изменение сократимости миокарда крыс при формировании экспериментальной ХПН в режиме с физиологической последовательностью механических нагрузок.

4. Исследовать действие фуросемида на механическую активность миокарда крыс при формировании ХПН.

Актуальность поставленных задач определяется, с одной стороны, ведущим значением поражения сердечно-сосудистой системы в течение болезни и прогнозе жизни больных с ХПН, с другой стороны, отсутствием ясности в вопросах, когда возникают изменения в сердце при ХПН и каковы их патофизиологические механизмы.

Новизна полученных данных.

5. Впервые обнаружено кардиопротективное свойство селективной белковой диеты, содержащей соевый изолят Supro-760, обусловленное тенденцией к нормализации сократительной активности и восстановлении процессов релаксации миокарда крыс с экспериментальной ХПН.

Научно-практическая значимость работы.

Результаты исследования способствуют углублению представлений о функциональном резерве миокарда и его компенсаторных механизмах при формировании уремической кардиомиопатии. Выявлен кардиотропный эффект хорошо известного диуретика фуросемида, что может быть дополнительным обоснованием для использования его в практике у больных с ХПН. Установленные в эксперименте кардионефропротективные свойства селективной белковой диеты с добавлением соевого изолята Supro-760, позволяют рекомендовать данную пищевую добавку к широкому использованию в рационе питания больных с ХПН. В работе получены дополнительные доказательства целесообразности ранней профилактики вторичного гиперпаратиреоза при ХПН.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У крыс с экспериментальной ХПН функциональный резерв гипертрофии миокарда незначителен.

2. Нарушения расслабления миокарда отмечаются на раннем этапе развития уремической кардиомиопатии у крыс с экспериментальной ХПН.

3. Фуросемид в опытах in vitro и in vivo обладает кардиопротективным действием, заключающемся в восстановлении процесса расслабления миокарда у крыс с ХПН 1 степени.

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на IV международном симпозиуме по сравнительной электрокардиологии (г. Сыктывкар, Россия, 1997), на международной научной конференции "Актуальные проблемы современной медицины" (г. Минск, Беларуссия, 1999), на IV конференции нефрологов северо-запада России с участием специалистов из западно-европейских стран (г. Имарта, Финляндия, 1995), на VI конференции нефрологов северо-запада России (г. Вологда, Россия, 2000), на съезде нефрологов России (г. Москва, 1999).

Результаты работы обсуждены и одобрены на заседаниях проблемной комиссии кафедры пропедевтики внутренних болезней совместно с кафедрой патофизиологии СПбГМУ имени академика И.П.Павлова.

Реализация работы.

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ. Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, представленных в шести главах, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 24 рисунками. Библиографический список литературы содержит 50 источников на русском языке и 216 на иностранных языках.

Заключение диссертационного исследования на тему "Механическая активность миокарда при экспериментальной хронической почечной недостаточности у крыс и оценка кардиопротективного действия фуросемида и селективной белковой диеты"

ВЫВОДЫ.

1. Гипертрофия миокарда является универсальным механизмом приспособления сердца к условиям хронической почечной недостаточности, но функциональный резерв такой компенсации у крыс с экспериментальной ХПН незначителен. При равной степени выраженности гипертрофии миокарда у крыс с ХПН 1 и 2 степени его сократительная активность существенно различается: у крыс с ХПН 1 степени отмечается увеличение всех параметров изометрического сокращения, в то время как у животных с ХПН 2 степени - подавление сократительной активности миокарда.

4. Селективная высокобелковая диета, содержащая соевый изолят Supro-760, обладает кардиопротективным эффектом у животных с ХПН 1 степени, на что указывает нормализация показателей сократительной активности миокарда и улучшение его способности к релаксации.

5. Селективная высокобелковая диета, содержащая соевый изолят Supro-760, у крыс с экспериментальной ХПН обладает нефропротективным. влиянием, заключающимся в замедлении темпов нарастания почечной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Установленный в опытах in vivo и in vitro кардиопротективный эффект фуросемида может являться основанием для изучения возможности его использования в клинике у больных с ХПН в качестве препарата с патогенетическим механизмом действия.

2. Полученные данные о благоприятном влиянии селективной белковой диеты, содержащей соевый изолят SUPRO-760, на течение экспериментальной ХПН и уремической кардиомиопатии у крыс могут быть обоснованием целесообразности использования данной белковой добавки в лечебном питании у больных с ХПН как на додиализном этапе, так и при заместительной почечной терапии.

3. Результаты, полученные в опытах in vitro о влиянии ПТГ на механическую функцию миокарда крыс с экспериментальной ХПН, свидетельствуют о необходимости ранней профилактики вторичного гиперпаратиреоза еще на додиализном этапе формирования ХПН.

4. Полученные данные о развитии уремической кардиомиопатии у крыс с нефрэктомией могут быть рекомендованы для внедрения в учебный процесс в медицинских ВУЗах при изучении курса патофизиологии сердечно-сосудистой системы и почек.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Пенчул, Наталья Алексеевна

1. Антюфьев В.Ф., Изаков В.Я. Ритмозависимые изменения механической активности сердца.//Физиологии человека.-1988.- Т. 14.-N1.-C. 92-99.

2. Багрий А.Э. Сердечно-сосудистые нарушения при хронической почечной недостаточности.//Тер. Архив.-1998.-№ 11.-С.80-83.

3. Багров Я.Ю. Взаимодействие негормональных лекарств с гормонами в лечении заболеваний почек (от побочного действия к направленному деиствию).//Нефрология.- 1997.-Т.1, N1.- С. 18-26.

4. Барабанова В.В. Роль кальцитонина и ПТГ в регуляции функциональной активности клеток миокарда.//Автореферат докт. дис., Л.-1981.-С.48.

5. Барабанова Т.А. Влияние паратиреоидного гормона на механическую активность миокарда.: Дис. канд. биол. наук.- Спб.-1996.-с.165.

6. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность.// Сердечная недостаточность.-2000.- №2. -С.40-44.

7. Береснева О.Н., Парастаева М.М., Кучер А.Г. и др. Влияние содержания белка в диете на прогрессирование ХПН.//Нефрология.-2003.-№.4.-С.66-70.

8. Бляхман Ф.А., Мархасин B.C., Нафиков Х.М. и др. Активационные и механические детерминанты скорости изометрического расслабления сердечной мышцы.//Физиол. журн. СССР.- 1990.-Т.76,№>.1.-С.41-48.

9. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга.//Вестник РАМН. -2000.-Т.4.-Р.5-11.

10. Волгина Г.В. Клиническая эпидемиология кардиоваскулярных нарушений при ХПН (Обзор литературы).//Нефрология и диализ.-2000.-Т.2,№ 1 -2.-С.25-32.

11. Волков М.М. Влияние артериальной гипертензии в додиализный период на результаты гемодиализа.//Нефрология.-1999.-Т.З-№1.-С.58-65.

12. Вологдина И.В. Нарушение гомеостаза кальция у больных с ХСН, влияние терапии ингибиторами АПФ.//Автор. дис. канд. мед. наук.-СП6.1999.

13. Гланц С.А. Медико-биологическая статистика.-М.: Практика, 1999.-479С.

14. Глезер Г.А. Диуретики. // М. -1993. -С.352.

15. Добронравов В.А., Жлоба А. А., Голубев Р.В. Гипергомоцистеинемия и сердечно-сосудистые заболевания у больных на хроническом гемодиализе.//Нефрология.-2003.-Т.7, №1.-С.13-19.

16. Ермоленко В.М. Малобелковая диета при ХПН//Лечение ХПН/ под ред. С.И.Рябова- СПб.: Фолиант, 1997.-С.135-146.

17. Есаян А.М, Титова В.А., Барабанова В.В. Влияние фуросемида на течение экспериментальной ХПН.//Нефрология.-1999.-Т.З, № 3.-С.73-77

18. Изаков В.Я., Бляхман Ф.А., Проценко Ю.Л. Сокращение и расслабление миокарда в режиме с физиологической последовательностью нагрузок. // Физиол. журн. СССР.-1988.-Т.74.-№2.-С.209-215.

19. Изаков В.Я., Мархасин B.C. Ведение в биомеханику пассивного миокарда.// М.-2001.-С.378.

20. Каюков И.Г., Кучер А.Г., Есаян A.M. Потребление белка и функциональное состояние почек.//Нефрология.-2003.-Т.7, прилож.1.-С.75-78.

21. Кучер А.Г. Проблемы лечебного питания у больных с ХПН.// Нефрология.-1997.-Т.1.-С.39-45.

22. Кучер А.Г. Лечебное питание у больных с ХПН.//Докторская Дис. наук.-2000.-С.458.

23. Кучер А.Г., Есаян A.M., Никогосян Ю.А. и др. Воздействие однократных нагрузок умеренными дозами соевого и мясного белка надеятельность почек у здоровых добровольцев.// Нефрология.-1998.-Т.2, №2.-С.52-56.

24. Майданник В.Г., Малкоч А.В. Значения окису азоту в юншчнш нефрологи. // Актуалш проблеми нефрологи: зб1рник наукових праць. -Кшв.-1999.-Вип,3.-С.30-43.

25. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите. // Вестник РАМН. -2000.-№4.-С. 16-21.

26. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время в-адреноблокаторов. // Кардиология. -1998.-Т.38, №12.-С.4-11. *

27. Мархасин B.C., Изаков В.Я., Шумаков В.И. Расслабление сердечной мышцы. // В кн.: Физиологичекие основы нарушения сократительной функции миокарда.- Спб.: Наука.-1994.-С.243.

28. Мархасин B.C., Руткевич С.М., Никитина и др. Метод оценки механических характеристик сократительного элемента изолированных препаратов миокарда.//Рос. Физиол. Ж.-1997.-Т.83, №7.-С.136-139.

29. Массри Ш. Клинические и рентгенографические проявления почечной остеодистрофии.//Нефрология.-1999.-Т.З,№ 1.-С.105-110.

30. Меерзон К.А., Баринов Э.Ф., Гринь В.К. Об инотропном эффекте паратгормона.//Кардиология.-1985.-Т.25,№5.-С. 108-109.

31. Меерсон Ф.З. Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и недостаточность сердца. В кн. "Руководство по кардиологии" под ред. акад. Е.И.Чазова. М., Медицина.-1982.-Т.1.-С.306-329.

32. Меньшиков В.В. Комаров Ф.И. Биохимические исследование в клинике.-JI., 1981.-c.432.

33. Орлов А.В. Состояние миокарда при ХПН.: Дис. канд. мед. наук.-Ленинград., 1986.-е. 157.

34. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста.-СПб. :Сотис, 1997.-718с.

35. Проценко Ю.Л., Мархасин B.C., Изаков В.Я. и др. Оценка сократимости миокарда в ауксотоническом режиме сокращений.// Физиол. журн. СССР.-1986.- Т.32.- С.79-86.

36. Руководство по использованию лабораторных животных для научных и учебных целей в СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. под редакцией Звартау Э.Э., 2003.- С.36.

37. Румянцев А.Ш., Есаян A.M., Бурова Т.М. и др. Катаболизм белков у больных с ХПН, получающих лечение хроническим гемодиализом.//Нефрология.-1999.-Т.З,№1.-С.75-79.

38. Северина И.С., Бусыгина О.Г., Пятакова Н.В. Активация растворимой гуанилатциклазы новыми донорами N0 как основа направленного поиска новых эффективных вазодилататоров и антиагрегантов. // Вестник РАМН. -2000.-№4.-С.25-30.

39. Семидоцкая Ж.Д., Оспанова Т.С., Бильченко О.С. и др. Артериальная гипертензия как фактор риска прогрессирования ХПН.//Нефрология.-2003.-Т.7,№. 1 .-С.248.

40. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш. и др. Факторы риска ИБС у больных, получающих лечение гемодиализом.//Нефрология.-2003.-Т.7, Прилож.1.-С.7-13.

41. Смирнов А.В., Чурина С.К., Парастаева М.М. и др. Влияние минерального состава питьевой воды на прогрессирование экспериментальной уремии у крыс.//Нефрология.-2004.-Т.8,№1.-С.71-76.

42. Стацюк Е.А. Основы гемодиализа. М.:Геотар-мед, 2001 .-320с.

43. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Александрия Л.Г. и др. Диастолическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хронической сердечной недостаточности.//Сердечная недостаточность,-2000.-№2.- С.61-65.

44. Хенли Е.С., Кустер Д.М. Оценка качества белка с помощью скорректированного аминокислотного коэффициента усвояемостибелка.//Соевые белки СУПРО в клинической медицине.-М.:Протеин Технолоджис Инт.,1999.-С.5-13.

45. Шадур С.С., Вольпян JI.JI. Основные принципы диетотерапии больных ХПН, получающих лечение постоянным амбулаторным перитонеальным диализом.//Нефрол. и диализ.-2000.-Т.2, №1.-С.62-9.

46. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М.:-1993.-347с.

47. Шишкин А.Н. Современные проблемы уремической кардиопатии.//Нефрология.-2003 .-Т.7, № 1 .-С. 14-20.

48. Шкляр Т.Ф., Бляхман Ф.А., Ареимнский В.Ф. Оценка сократимости миокарда при экспериментальном атеросклерозе.//Ж.Физиол. СССР.-1991.-Т.77, №11.-С.48-54.

49. Шутов A.M., Кондратьева Н.И., Куликова Е.С. и др. Ремоделирование сердца у больных с ХПН в стадии, не требующей диализа.//Тер. Архив.-2001 .-№6.-С.45-49.

50. Шутов A.M., Куликова Е.С., Ивашкина Т.Н. и др. Диастолическая дисфункция и клинические проявления сердечной недостаточности у больных с додиализной хронической почечной недостаточностью.// Нефрология.-2001.-№4.-С. 30-34.

51. Aiello S., Noris М., Remuzzi G. Nitric oxide/L-arginine in uremia. /Mm. & Electrolyte Metab. -1999.-V.25, N4.-P.384-90.

52. Akmal M., Barnd R.R., Ansari A.N. et al. Excess PTH in CRF induces pulmonary calcification, pulmonary hypertension and right ventricular hypertrophy .//Kidney Int.-1995.-V.47, N1.-P. 158-63.

53. Alpert MA. Cardiovascular factors influencing survival in dialysis patients.// Advances in Peritoneal Dialysis.-1996.-V.12.-P.110-9.

54. Alpert MA. Cardiac performance and morphology in end-stage renal disease.//Am. J.Med. Sciences.-2003.-V.325, N4.-P.168-78.

55. Amann К., Buzello M., Simonaviciene A. et al. Capillary/myocyte mismatch in the heart in renal failure a role for erythropoietin? //Nephrol. Dial. Transplant. -2000.-V.15, N7.-P.964-969.

56. Amann K., Neusub R., Ritz E. et al. Changers of vascular architecture independent of blood pressure in experimental uremia. // Am. J. Hyperten. -1995.-V.8, Pt.l.-P.409-417.

57. Amann K., Ritz E. Cardiac disease in chronic uremia: pathophysiology. //Advances in renal replacenent therapy.-1997.-V.4, N3.-P.212-224.

58. Amman K., Torning J., Flechtenmacher C. et al. Blood-pressure-independent wall thickening of intramyocardial arterioles in experimental uraemia: evidence for a permissive action of PTH.// Nephrol. Dial. Transplant. 1995.-V. 10.-P.2043-2048.

59. Anand I.S. Ventricular remodeling without cellular contractile dysfunction.//! Cardiol. Fail.-2002.-V.8, Suppl.6.-P.S401-408.

60. Aparicio M., de Precigout V., Lasseur C. et al. Malnutrition an cours de insuffisance renale chronique.//Presse Medicale.-1997.-T.26, N8.-P.389-95.

61. Arai J., Kubota К., Hara Y. et al. Natriuresis and blood pressure in patients with chronic renal failure following L-arginine infusion. //Jap. J. Nephrol. -2000.-V.42, Nl.-P.l 1-15.

62. Asahi K., Ichimori K., Nakazava H. et al. Nitric oxide inhibits the formation of advanced glycation end products. //Kidney Int. -2000.-V.58, N4.-P.1780-1787.

63. Baigent C., Burbury K., Wheeler D. Premature cardiovascular disease in CRF.//Lancet.-2000.-V.356, N8.-P. 147-152.

64. Bailey G.L., Hampors C.L., Merrill J.P. Reversible cardiomyopathy in uremia.//Transactions Am. Soc.Artificial Internal Organs.-1976.-V.13.-P.263-270.

65. Bataille N, Schmitt N, Aumercier-Maes P. et al. Molecular cloning of human calmitine, a mitochondrial calcium binding protein,reveals identity withcalsequestrine.// Biochem. Biophys. Res. Commun.-1994.-V.30, N203.-P.1477-1482.

66. Barnes S. Evolution of the health benefits of soy isoflavones.//Proc. Soc. Exp.Biol.Med.-1998.-V.217, N3.-P.386-392.

67. Barriog A., Sanabria F. Oxido nitrico: una aproximaciona su utilidad clinica. //Rev. colomb. Anestesiol. -1994.-V.22, N1.-P.33-39.

68. Bavendiek U., Brixius K., Frank K. Effect of inotropic interventions on the force-frequency relation in failing myocardium. //Bas. Res. In Cardiol. -1998.-V.93, Suppl.l.-P.76-85.

69. Bers D.M. Exitation-contraction coupling and cardiac contractile force.Dordrecht: Kluwer.-1991 .-249p.

70. Blantz R.C., Satriano J.,Gabbai F. et al. Biological effects of arginine metabolites. //Acta Physiol. Scandin. -2000.-V.168, N1.-P.21-25.

71. Bogin E., Massry S.G., Harary I. et al. Effects of PTH on heart cells.//Clin.Res.-1980.-V.28.-P.555A.

72. Bolli R. Cardioprotective function of inducible nitric oxide synthase and role of nitric oxide in myocardial ischemia and preconditioning: an overview of a decade of research. //J. of Mol. & Cell. Cardiol. -2001.-V.33, Nll.-P.1897-1918.

73. Bosse H.M., Bohm R., Resch S. Parallel regulation of constitutive NO synthase and renin at UGA of rat kidney various stimuli. // Am. J.Physiol. -1995.-V.269, N6, Pt. 2.-P.793-805.

74. Bowens F.R., Duprez D.A., Buyzere M.L. et al. Influence of the arterial blood pressure and nonhemodynamic factors on left ventriclar hypertrophy in moderate essential hypertension.//Am.J.Cardiol.-1991.-V.68.-P.925-929.

75. Brilla C.G., Schencking M., Scheer C. et al. Spironolactone: renaissance of anti-aldosterone therapy in heart failure? // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. -1997. -V.86, N14.-P.566-574.

76. Camejo J.L., Proverbio T.F. Oubain insensitive Na+ stimulated ATPase activity in rabbit cardiac sarcolemma. //Compar. Biochem. And Physiol. -1995.-V.10, N.2.-P.345-348.

77. Canau A., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Patterns of ventricular hypertrpphy and geometric remodeling in essential hypertension. //J. Am. Coll. Cardiol.-1992.-V. 19.-P. 1550-1558.

78. Cattell V. NO and glomerulonephritis.//Semin.Nephrol.-1999.-V.19, N3.-P.277-287.

79. Christian Т., Persson A., Eric G. Inhibition of locally produced NO resets tubuloglomerular feedback mechanism.//Am.J.Physiol.-1994.-V.267, N4.-P.345-348.

80. Clarkson T.B. Soy, soy phytoestrogens and cardiovascular disease.//J. Nutr.-2002.-V. 132, N3.-P.566S-569S.

81. Coburn J.W., Maung H.M. Calcimimrtic agents and the calcium-sensing receptor.//Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.-2000.-V.9,N2.-P. 123-32.

82. Cortassa S., Aon M.A., Marban E. An integrated model of cardiac mitochondrial energy metabolism and calcium dynamics.//Biophys.J.-2003.-V.84, N4.-P.2734-2755.

83. Cotton J.M., Kearney M.T., McCarthy P.A. Effects of nitric oxide synthase inhibition on Basal function and the force-frequency relationship in the normal and failing human heart in vivo. //Circulation. -2001.-V.104, N19.-P.2260-2318.

84. Covic A., Goldsmith D.J., Clayton P. Long-term hemodialysis vs renal transplantation: comparative influence on cardiac structure and function.//Nephrol.Dial.Transplant.-1994.-V9.-P.980-981.

85. Covic A., Goldsmith D.J., Georgescu G. et al. Echocardiographic findings in long-term, long-hour hemodialysis patients.// Clin. Nephrol.-1996.-V.45,N.2.-P. 104-110.

86. Cuevas A.M., Irribara V.L., Castillo O.A. et al. Isolated soy protein improves endothelial function in postmenopausal hyperholesterolemic women.// Eur. J. Clin. Nutr.-2003.-V.57, N.8.-P.889-894.

87. Danesh J., Lewingston S. Plasma homocysteine and coronary heart disease: systematic review of published epidemiological studies.//J.Cardiovasc.Risk.-1998.-V.5.-P.229-232

88. De la Bastie D., Levitsky D., Rappoport L. et al. Functin of the sarcoplasmic reticulum and expression of Ca-ATPase gene in pressure overload-induced cardiac hypertrophy. //Circ.Res. -1990.-V.66.-P.554-564.

89. De Nicola L., Minytolo R., Bellizzi V. Enhancement of NO synthesis by L-arginine supplementation in renal disease: is good or bad?//Mineral and Electrol. Metab.-1997.-V.23, N3.-P.144-150.

90. Dhein S., Rohnert P., Markau S. Cardiac beta-adrenoceptors in chronic uremia: studies in humans and rats. //J. Am. Col. Cardiol. -2000.-V.36, N2.-P.608-617.

91. Dipla K., Mattiello J.A., Jeevanandam V. Myocyte recovery after mechanical circulatory support in humans with end-stage heart failure. //Circ. -1998.-V.97, N23.-P.2316-2322.

92. Dominiczak A.F., Lyale F., Morton J.J. et al. Blood pressure, left ventricular mass and intracellular calcium in primary hyperparathyroidism.//Clin.Science.-1990.-V.78.-P.127-132.

93. Donohoe P., McMahon A.C., Walgama O.V. L-type calcium current of isolated rat cardiac myocytes in experimental uremia. //Nephrol.Dial. Transp.-2000.-V.15, N6.-P.791-798.

94. Durak I., Ozturk H.S., Elgun S. et al. Erythrocyte nitric oxide metabolism in patients with chronic renal failure. //Clinical Nephrology. -2001.-V.55, N6.-P.460-464.

95. Fellner SK., Lang RM., Neumann A. et al. Parathyroid hormone and myocardial performance in dialysis patients.//Am. J. Kidney Diseas.-1991.-V.18, N.3.-P.320-325.

96. Fernandez Martin J.L., Gonsales Suares I., Cannata Andia J.B. Regulation of the calcium-sensing receptor. Influence of srcondary hyperparathyroidism.//Nefrologia.-2003.-V.23, Suppl.2.-P.7-11.

97. Fernandez-Reye M.J., Auxiladora B.M., Robles P. Mitral annular calcification in CAPD patients with a low degree of HPT. An analysis of other possible risk factors.//NDT-1995.-V.10.-P.2090-2095.

98. Ferrante J., Triggle D.J., Homologous and heterologous regulation of voltage-dependent calcium chanels.//Biochem.Pharmacol.-1990.-V.39, N2.-P.108-112.

99. Fishbane S. Use of erythropoietin (EPO) therapy and iron supplementation has improved the management of anemia in patients with end-stage renal disease (ESRD).//Am. J. Kidney Diseases.-1999.-V.34, N4, Suppl. 2.-P.S47-52.

100. Flesch M., Maack C., Cremers B. et al. Effect of beta-blockers on free radical -induced cardiac contractile dysfunction.//Circ.-1999.-V.100, N4.-P.346-353.

101. Flesch M., Schwinger R.H., Schiffer F., etc. Evidence for functional relevance of an enhanced expression of the Na+-Ca2+ exchanger in failing human myocardium. //Circulation. -1996.-V.94, N5.-P.992-1002.

102. Fliser D., Zurbruggen I., Mutschler E. et al. Coadministration of albumin and furosemide in patients with nephrotic syndrome. // Kidney Int. -1999.-V.55.-P.629-634.

103. Folley R.N., Parfrey P.S., Sarnak M.J. Epidemiology of cardiovascular diseases in chronic renal failure.//J.Am.Soc.Nephrol.-1998.-V.9.-P.S16-23.

104. Fournier A., el Esper N., Makdassi R. et al. Hypertension and progression of renal insufficiency.// Nephrol. Dial. Transplant.-1994.-V.9, Suppl. 3.-P.28-34.

105. Frank K., Bolck В., Bavendiek U. et al. Frequency dependent force generation correlates with sarcoplasmic calcium ATPase activity in human myocardium.//Bas. Res. Cardiol. -1998.-V.93, N5.-P.405-411.

106. Gabriele W., Fink E., Liuz W. Furosemide enhances the release of endothelial kinins, nitric oxide and prostacyclin. //J. Pharmacol. Exp. Ther. -1994.-V.271,N3.-P.1611-1615.

107. Gariboto G. Muscle amino acid metabolism and the control of muscle protein improve in patients with CRF. //Nutrition-1999.-V. 15, N2.-P. 145-55.

108. Garcia M., Torre M., Marina M.L. et al. Composition and characterization of soyabean and related products.//Critical Review in Food Science and Nutr.-1997.-V.37, N4.-P.361-391.

109. Gauthier C., Leblais V., Kobzik L. The negative inotropic effect of beta-adrenoreceptor stimulation is mediated by activation of NO synthase pathway in human ventricle.//J.Clin.Investig.-1998.-V.102, N7.-P. 1377-84.

110. Gentile M., Manna G., Damico G. Soy consumption and renal function in patients with nephritic syndrome: Clinical effect and potential mechanisms.//Am.J.Clin.Nutr.-1998.-V.68, Suppl.6.-P. 151 -165.

111. Gerelsaikhan Т., Turner R.J. Membrane topology and function of the secretory Na+-K+-2C1- cotransporter.//J. Korean Med. Sci.-2000.-V.15, Suppl.2.-P.S3-4.

112. Greaves S.C., Gamble G.D., Collins J.E. Determinants of left ventricular hypertrophy and systolic dysfunction in CRF.//Am. J. Kidney Diseas.-1994.-V.24, Suppl.5.-P.768-776.

113. Greger R. Ion transport mechanisms in thick ascending limb of Henle's loop mammalian nephron. //Physiol. Rev. -1985.-V.65.-P.760-797.

114. Grupp I.L., Lorenz J.N., Walsh R.A. et al. Overexpression of alphalB-adrenergic receptor induces left ventricular dysfunction in the absence ofhypertrophy.//Am. J. Physiol.-1998.-V.275, N4, Pt.2.-P.H1338-1350.

115. Ha S.K., Park H.S., Kim S.U. Prevalence and patterns of left ventricular hypertrophy in patients with predialysis CRF.// J. Korean Med.Sci.-1998.-V.13, Suppl.5.-P.488-494.

116. Hagen W., Fodinger M., Heinz G. et al. Effect of MTHF genotypes and hyperhomocysteinemia on patient and graft survival in kidney transplantant recepients.//Kidney Int.-2001.-V.59, Suppl.78.-P.253-57.

117. Harnett J.D., Parfrey P.S. Left ventricular dysfunction in dialysis patients. Henrich W.L. (ed): Principles and practice of dialysis.- Baltimore, M.D Williams, Willkins.-1995.-P. 170-180.

118. Harris C., Meyer Т., Brenner B.M. Nephron ablation to renal injury.//The Kidney.,Eds. Brenner B.M., Rector F.C. Philadelphia, London, Tokio.-1986.-P. 1555-1565.

119. Hasenfuss G., Reinecke H., Studer R. Calcium cycling proteins and force-frequency relationship in heart failure. //Bas. Res. Cardiol. -1996.-V.91, Suppl.2.-P. 17-22.

120. Hasenfuss G., Schillinger W., Lehnart S.E. et al. Relationship between Na -Ca -exchanger protein levels and diastolic function of failing human myocardium. //Circulation. -1999.-V.99, N5.-P.641-648.

121. Hatori N., Havu N., Hofman-Bang C. et al. Myocardial morphology and cardiac function in rats with renal failure.// Jap. Circ. J.-2000.-V.64, N8.-P.606-610.

122. Hirota M., Ohtani H., Hanada E. et al. Effects of hypokalemia on arrhythmogenic risk of quinidine in rats.//Life Sci.-1998.-V.62, N2.1. P.2159-2169.

123. Hsu C.H. Are we mismanaging calcium and phosphate metabolism in renal failure. //Am. J. Kidney Diseas.-1997.-V29.-P.641-649.

124. Hua L., Hua L., Li C., Xia D. et al. Relationship between hypertensive left ventricular hypertrophy and levels of endothelin and nitric oxide.// Hypertens. Res.-2000.-V.23, N4.-P.377-380

125. Huggins C.E., Domenighetti A.A., Pedrazzini Т., et al. Elevated intracardiac angiotensin II leads to cardiac hypertrophy and mechanical dysfunction in normotensive mice.// J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst.-2003.-V.4,N3.-P. 186-190.

126. Hultberg В., Andersson A., Isaksson A. Hypomethylation as a cause of homocystein-induced cell damage in human cell lines.// Toxicol.-2000.-V.147, N2.-P.69-75.

127. Ikizler T.A., Hakin R.M. Nutrition in end-stage renal disease.//Kidney Int.-1996.-V.50, N2.-P.343-357.

128. Ishikawa M., Akishita M., Kozaki K. et al. Amino-terminal fragment (134) of PTH inhibits migration and proliferation of cultured vascular smooth muscle cells.//Atherosclerosis.-1998.-V.136, N1.-P.59-66.

129. Ito N., Bartunek J., Spitzer K.W. et al. Effects of the nitric oxide donor sodium nitroprusside on intracellular pH and contraction in hypertrophied myocytes. //Circulation. -1997.-V.95, N9.-P.2303-2311.

130. Jara A., Chacon C., Valdieso A., et al. Effect of PTH, phosphate and metabolic acidosis on the progression of renal insufficiency in azotemic rats.// J. Nephrol.-2003.-V.23, Suppl. 2.-P.37-42.

131. Johnstone G.D., Hiatt W.R., Nies A.S. et al. Factors modifying the early nondiuretic vascular effects of the furosemide in man. // Circ. Res. -1983.-V.53.-P.630-635.

132. Kanegae K., Hiroshige K., Suda T. Pharmacokinetics of bisoprolol and its effect on dialysis refractory hypertension.// Int. J. Arif. Organs.-1999.-V.22, N12.-P.798-804.

133. Kasiske B.L. Hyperlipidemia in patients with chronic renal failure.//Am. J. Kidney Int.-1998.-V.32, Suppl.3.-P. 142-156.

134. Katsnelson L.B., Markhasin V.S. Mathematical modeling of relations between the kinetics of free intracellular calcium and mechanical function of myocardium. //J. Mol. Cell. Card.-1996.-V.28, N3.-P.475-486.

135. Katz A.M. Role of basic sciences in the practice of cardiology. // J. Mol. Cell. Cardiol.-1987.-V. 19.-P.3-4.

136. Kennedy D. Omran E. Periyasamy SM. et al. Effect of chronic renal failure on cardiac contractile function, calcium cycling, and gene expression of proteins important for calcium homeostasis in the rat.// J. Am. Soc. Nephrol.-2003.- V.14, N1.-P.90-97.

137. Kim H., Peterson G., Barnes S. Mechanisms of action of the soy isoflavone genistetin: emerging role for its effects via transforming growth factor signaling pathway.//Am.J.Clin.Nutr.-1998.-V.68, N6.-P.1418S-25S.

138. Kim S.W., Lee J., Paek Y.W. et al. Decreased nitric oxide synthesis in rats with chronic renal failure. //J. Korean Med. Science. -2000.-V.15, N4,-P.425-430.

139. Kitiyakara C., Gonin J., Masy Z. et al. Non-traditional cardiovascular diseas risk factors in end-stage renal disease: oxidative stress and hyperhomocysteinemia.//Current Opinion in Nephrol. Hypertens.-2000.-V.9, N5.-P.477-487.

140. Klingbeil A.U., Schmieder R.E. Not all left ventricular hypertrophy is created equal .//Nephrol. Dial. Transpl.-1999.-V.14.-P.2803-2805.

141. Knauf H., Mutschler E. Functional state of the nephron and diuretic dose-response-rationale for low-dose combination therapy. // Cardiol.-1994.-V.84.-Suppl.2.-P. 18-26.

142. Kojda G., Brixius K., Kottenberg K.,et al. The new NO donor SPM3672 increases cGMP and improves contraction in rat cardiomyocytes and isolated heart. //Eur. J. Pharmacology. -1995.-V.284, N3.-P.315-319.

143. Kokot F., Wiecek A. Evidence that the anemia of renal failure participates in overal uremic toxicity.// Kidney Int.-1997.-V.52, Suppl.62.-P.S83-86.

144. Kreig R.J., Santos F., Chan J.C. Growth hormone, insulin-like growth factor and the kidney.//Kidney Int.-1995.-V.48, N2.-P.321-336.

145. Kromhout D. Epidemiology of cardiovascular diseases in Europe.//Public Health Nutrition.-2001.-V.4, N2/3.-P.441-457.

146. Kurtz P., Monier-Faugere M.C., Bognar B. Abnormal calcium homeostasis in patients with adynamic bone disease.//Kidney Int.-1994.-V.46.-P.855-861.

147. Lane P.H. Furosemide treatment, angiotensin II and renal growth and development in the rat. //Pediat. Res. -1995.-V.37, N6.-P.747-754.

148. Lee A.J., Chen Y.H., Chu M.L., Chen C.H. Effect of furosemide on renal magnesium and calcium excretion of different ages(II).//Acta Paediatrica Sinica. -1994.-V.35, N3.-P.215-20.

149. Lee H.G., Kang H., Kim D.H. Interaction of HRC (histidine-rich Ca2+-binding protein) and triadin in the lumen of sarcoplasmic reticulum.// J. Biol. Chem.- 2001.-V.26; N276.-P.395-398.

150. Lee W.I., Yoon W.H., Shin W.G. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of furosemide after direct administration into the stomach or duodenum.//Biopharm. Drug Dispos.-1997.-V.18, N9.-P.753.767.

151. Liew R., Macleod K.T., Collins P. Novel stimulatory actions of the phytoestrogen genistein: effects on the gain of cardiac excitation-contraction coupling.// FASEB J.-2003.-V. 17, N10.-P. 1307-1309.

152. Levin A., Thompson C.R., Ethier J. et al. Left ventricular mass index in early renal disease: impact of decline in haemoglobin. //Am. J. Kidney Diseas.-1999.-V.34.-P. 125-134

153. Lim U., Cassano P.A. Homocystein and blood pressure in the third national health and nutrition examination survey.// Am. J. Epidemiol.-2002.-V.156,N12.-P.l 105-1113.

154. Limpach A., Dalton M., Miles R. et al. Homocystein inhibits retinoic acid synthesis: a mechanism for homocystein-induced congenital defects.// Exp. Cell Research.-2001.-V.266, Nl.-P.201.

155. Lindroos M., Kupari M., Telvis R. et al. Heart failure in aged: systolic or diastolic left ventricular disfunction? //Eur. Heart J. -1995.-V.16.-P.215.

156. London G.M. Heterogenity of LV hypertrophy dose it have clinical implications?// Nephrol.Dial.Transplant.-1998.-V. 13 .-P. 17-19.

157. London G.M. Pathophysiology of cardiovascular damage in the early renal population.//Nephrol.Dial.Transpl.-2001.-V.16,Suppl.2.-P.3-6.

158. London G.M., Fabiani F. Left ventricular dysfunction in end-stage renal disease: echocardiographic insights.//Cardiac dysfunction in chronic uremia. Ed. P.S. Parfrey, J.D. Harnett.-Boston.-1992.-P.l 17-137.

159. London G.M., Parfreg P.S. Cardiac disease in chronic uremia: pathogenesis. //Advances in Renal Replacement Therapy. -1997.-V.4, N3.-P. 194-211.

160. MacGowan G.C., Wieczorek D.F. Compensatory changes in Ca and myocardial 02 consumption in beta-tropomyosin transgenic hearts.// Am. J. Physiol. Heart & Circul. Physiol.-2001.-V.281, N6.-P.H2539-2548.

161. Maddox D.A., Alavi F.K., Silbernick E.M. et al. Protective effect of soy diet in preventing obesity-linked renal disease.// Kidney Int.-2002.-V.61.-P.96-104.

162. Mangos GJ., Fraser ТВ., Turner SW. et al. The role of the parathyroid glands in adrenocorticotrophin-induced hypertension in the rat.//Clin. & Exp. Hyperten.-1999.-V.21, N7.-P. 1083-1096.

163. Marin J., Rodriguez-Martinez M.A. Role of vascular nitric oxide in physiological and pathological conditions. //Pharmacol. & Therapeutics. -1997.-V.75, N2.-P.ll 1-134.

164. Markhasin V.S., Katsnelson L.B., Nikitina L.V. et al. Mathematical modelling of the contribution of mechanical inhomogeneity in the myocardium to contractile function.// Gen. Physiol. Biophys.-1997.-V.16, N.2.-P.101-137.

165. Martin D.S., Breitkopl N.P., Eyster K.M. Dietary soy exerts an antihypertensive effect in SHR.//Am. J. Physiol. Regul. Integrat. And Compar. Physiol.-2001.-V.28, N2.-P.553-560.

166. Martin U., Winney R.J., Prescott L.F. Furosemide disposition in patients on CAPD. // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1995.-V.48.-P.385-390.

167. Massry S.G., Smogorzevsky M. Mechanisms through which PTH mediates the deleterious effect on organ function in uremia.// Semin. Nephrol.-1994.-V. 14.-P.219-231.

168. McMahon A.C., Greenwald S.E., Dodd S.M. et al. Prolnged calcium transients and myocardial remodelling in early experimental uraemia.// Nephrol. Dial. Transplant. -2002.-V.17, N.5.-P.759-64.

169. McMahon A.C., Vescovo G., Dalla Libera L. Contractile disfunction of isolated ventricular myocytes in experimental uraemia. //Exp. Nephrol. -1996.-V.4, N3.-P. 144-150.

170. Meissner A. Min J.Y., Haake N. et al. Dantrolene sodium improves the force-frequency relationship and beta-adregenic responsiveness in failing human myocardium. //Eur.J.Heart Fail. -1999.-V.1, N2.-P.177-186.

171. Messina M.J. Legumes and soyabeans: overview of their nutritional profiles and health effects.//Am.J.Clin.Nutr.-1999.-V.70, N3.-P.439S-450S.

172. Mikhail N., Fukuda N., Tremblay J. et al. Platelets, growth factors and smooth muscle cells in hypertension and diabetes. // J. Cardiovasc.Pharmacol.-1993.-V.22,Suppl.6.-P.S64-74.

173. Mitch W.E., Maroni R. Factors causing malnutrition in patients with chronic uremia.//Am.J.Kidney Diseas.-1999.-V.33, N5.-P. 176-179.

174. Monane M., Gurwitz J.H., Bohn R.L. et al. The impact of thiazide diuretics on the initiation of lipid-reducing agents in older people: A population-based analysis. //J.Am. Geriatr. Soc. -1997.-V.45, N1.-P.71-75.

175. Moncada S., Higgs A. Mechanisms of disease: the L-arginine NO pathway.//New Engl; J. Med.-1993.-V.329.-P.2002-2012.

176. Montes Delgado R., Guerrero Riscos M.A. Garcia Luna M. Aspectos fisiopatologicos у clinicos de la nutricion en pacientes afectos de incufficiencia renal chronica no sometidosa dialyais. // Revista clinica Espanola.-1995.-V.195, N6.-P.401-412.

177. Morton J.J., Beattie E.C., Speirs A.H. Persistant hypertension following inhibition of nitric oxide formation in the young Wistar rat: role of renin and vascular hypertrophy. //J. Hypertens. -1993.-V.l 1.-P. 1083-88.

178. Nakamura Т., Obata J., Kimura H. et al. Blocking angiotensin II ameliorates proteinuria and glomerular lesions in progressive mesangio-proliferative glomerulonephritis.// Kidney Int.-1999.-V.55.-P.877-889.

179. Nevala R., Vaskonen Т., Vehniainen J. et al. Soy based diet attenuates the development of hypertension when compared to casein based diet in spontaneously hypertensive rat.//Life Sci.-2000.-V.66,N2.-P.l 15-24.

180. Nilsson I.L., Aberg J., Rastad J. et al. Left ventricular systolic and diastolic function and exercise testing in primary hyperparathyroidism- effects of parathyroidectomy.//Surgery.-2000,-V.128, N6.-P.895-902.

181. Noda K., Sasaguri M., Ideishi M. et al. Role of locally formed angiotensin II and bradycinin in the reduction of myocardial infarct size in dogs. // Cardiovasc. Res. -1993.-V.27.-P.334-340.

182. Noris M., Remuzzi G. Physiology and pathophysiology of nitric oxide in chronic renal disease. // Proceeding of the Associat. Am. Physicians. -1999.-V.l 11, N6.-P.602-610.

183. Northridge D. Furosemide or nitrates for acute heart failure? // Lancet. -1996.-V.9002.-P.667-668.

184. Nuhbegovic S., Halibasic A., Karamehic J. Morphologic changes in the interventricular septum and the posterior wall of the left ventricular in patients on hemodialysis.//Med. Arh.-2000.-V.54, N2.-P.69-70.

185. Ochotny R., Mitkowski P. Ventricular arrhithmia in patients treated with diuretics. // Pol. Arch. Med. Wewnet. -1993.-V.90, N3.-P.211-217.

186. Ogata H., Ritz E., Odoni G. et al. Beneficial effects of calcimimetics onprogression of renal failure and cardiovascular risk factors.// J. Am. Soc. Nephrol.-2003.-V. 14, N4.-P.959-967.

187. Opartrny K.J., Zemonava P., Mares J. et al. Fibrinolysis defect in long-term hemodialysis patients with type 2 diabetes melliteus and its relation to metabolic disorders.//Am. J. Nephrol.-2002.-V.22.-P.429-436.

188. Orth S.R., Amann K., Strojek K. et al. Sympathetic overactivity and arterial hypertension in renal failure.// Nephrol. Dial. Transplant.-200l.-V. 16, Suppl. 1.-P.67-69.

189. Pagel I., Langenickel Т., Hohnel K. Cardiac and renal effects of growth hormone in volume overload-induced heart failure: role of NO.

190. Hypertension. -2002.-V.39, N1.-P.57-62.

191. Pang PK., Kaneko Т., Benishin CG. Parathyroid function in hypertension.//J.Endocrinol. Investig.-1992.-V.15, N9, Suppl. 6.-P.79-85.

192. Parfrey P.S., Harnett J.D., Griffiths S.M. The clinical course of left ventricular hypertrophy in dialysis patients.//Nephron -1990.-V.55.-P.114.

193. Paulus W.J., Vantrimpont P.J., Shah A.M. Acute effects of nitric oxide on left ventricular relaxation and diastolic distensibility in humans. Assessment by bicoronary sodium nitroprusside infusion. //Circulation. -1994.-V.89, N5.-P.2070-2078.

194. Periyasamy S.M., Chen J., Cooney D. Effects of uremic serum on isolated cardiac myocyte calcium cycling and contractile function. //Kidney Int. -2001.-V.60, N6.-P.2367-76.

195. Pirola C.J., Wang H., Kamyar A. et al. Angiotensin-II regulates PTH related protein expression in cultured rat aortic smooth muscle cells through transcriptional and posttranscriptional mechanisms.// J. Biol. Chem.-1993.-V.268.-P. 1987-1994.

196. Qing D.P., Ding H., Vadgama J. et al. Elevated myocardial cytosolic calcium impairs insulin-like growth factor-1-stimulated protein synthesis in chronic renal failure.// J. Am. Soc. Nephrol.-1999.-V. 10, N1.-P.84-92.

197. Raab W. Cardiotoxic substances in the blood and heart muscle in uremia.//J. Lab. Clin. Med.- 1944.-V.1-P.715-734.

198. Raine A.E., Seymour A.M., Roberts A.F. et al. Impairment of cardiac function and energetics in experimental renal failure. // J. Clin. Invest. -1993.-V.92, N6.-P.2934-2940.

199. Rambausek M., Zeier M., Ritz E. Diatetic und Ernahrungsriehtlinien bei nierenkrankheiten. // Zeitschrift arzrtliche fortbildung.-1993.-87Jg., Heft 4.-S.315-322.

200. Ramirez A., Quesada Т., Atucha N. Effects of NO inhibition on the renal papillary blood flow response to saline induced volume expansion in the rat. //Clin. Sci. -1994.-V.86, N4.-P.405-409.

201. Ranich Т., Bhathena S.J., Velasquez M. Protective effects of dietary phytoestrogens in chronic renal desease.// J. Ren. Nutrition.-2001.-V.l 1, N4.-P.183-193

202. Remppis A., Most P., Loffler E. et al. The small EF-hand Ca2+ binding protein S100A1 increases contractility and Ca2+cycling in rat cardiac myocytes.//Basic Res. Cardiol.-2002.-V.97, Suppl. 1.-P.I56-162.

203. Ren J., Zhang L., Benishin CG.Parathyroid hypertensive factor inhibits voltage-gated K+ channels in vascular smooth muscle cells.//Canad. J. Physiol. & Pharmacol.-1999.-V.77, N1.-P.860-865.

204. Ringoir S. An update on uremic toxins.//Kidney Int.-1997.- V.52, Suppl.62.- P.S2-4.

205. Ritz E., Deppisch R., Stier E. Atherogenesis and cardiac death: are they related to dialysis procedure and biocompatibility?// Nephrol. Dial. Transplant.-1994.-V.9, Suppl.2.-P. 165-172.

206. Ritz E., Stefanski A., Raumbasek M. The role of the parathyroid glands in the uraemic syndrome. // Am. J. Kidney Diseas. -1995.-V.26, N5.-P.808-813.

207. Romagnani P., Pupilli C., Lasagni L. Inducible nitric oxide synthase expression in vascular and glomerular structures of human chronic allograft nephropathy. // Pathol. -1999.-V.187.-P.345-350.

208. Rostand S.G., Druke T.B. PTH, vitamin D and cardiovascular disease in CRF.//Kidney Int.-1999.-V.56, N2.-P.383-392.

209. Rostand S.G., Sanders P.C., Kirk K.A. et al. Myocardial calcification and cardiac dysfunction in CRF. //Am. J. Med.-1998.-V.85.-P.651-657.

210. Rubin J., Kessler G., Navon G. The effect of furosemide on Ca ion concentration in myocardial cells//Cell.Calcium.-1995.-V.18,N2.-P. 135-39.

211. Rubin J., Skutelsky E., Amihai D. Improved hypothermic preservation of rat hearts by furosemide. // J. Thorac. Cardiovas. Surg. -1995.-V.110, N2.-P.523-531.

212. Ryder K.O., Coutinho J.J., Hart G. Intracellular composition affects L-type calcium current properties in isolated myocytes from guinea-pigs with mild left ventricular hypertrophy.//J.Physiol.-1994.-V.477.-P.65-78.

213. Saha M.T., Saha H.H., Niskanen L.K. et al., Time course of serum prolactin and sex hormones following successful renal transplantation.// Nephron.-2002.-V.92, N3.-P.735-737.

214. Salusky I.B., Goodman W.G. Cardiovascular calcification in end-stage renal failure.//Nephrol. Dial. Transplant. -2002.-V.17, N.2.-P.336-339.

215. Sander C., Horauf A., Reusch C. et al. Indirect blood pressure measurement in cats with diabetes mellitus, chronic nephropathy and hypertrophic cardiomyopathy.// Tierarztliche Praxis. Ausgabe K., Kleintiere. Heimtiere.-1998.-V. 26, N2.-P.110-118.

216. Sarnoff S.J.,Mitchell J.H. //Cirul.-1962.-Nl.-P.489.

217. Schleiffer R., Pernot F., Jones R. Endothelium is a target organ of parathyroid secretions in genetic hypertensive rats.Hormone & Metabolic Research.-1995.-V.27, N1 .-P. 16-18.

218. Schotten U., Greiser M., Benke D. et al. Trial fibrillation-induced atrial contractile dysfunction: a tachycardiomyopathy of a different sort. // Cardiovasc. Res. -2002.-V.53, N1.-P. 192-201.

219. Schwartz S.M. Smooth muscle proliferation in hypertension.// Hypertension. -1994.-V.6, Suppl.l.-P.I56-61.

220. Serge G.V., Drueke T.B., Urena P. Parathyroid hormone receptor. // Nephrol. Dial. Transplant. -1994.-V.9, N6.-P.593-595.

221. Seyle J.The pleuricausal cardiopathies.-1961.- Splingfield, Thomas.

222. Shah A.M., Grocott-Mason R.M., Pepper C.B. et al. The cardiac endothelium: cardioactive mediators. //Progress Cardiov. Diseases. -1996.-V.39, N3.-P.263-84.

223. Simon A., Lima P., Almerinda M. et al. Renal haemodynamic responses to a chicken or beef meal in norming individuals.

224. Nephrol. Dial. Transplant.-1998.-V.13, N9.-P.2261-2264.

225. Sirtori C.R., Gianazza E., Manzoni C. et al. Role of isoflavones in the cholesterol reduction by soy protein in the clinic.// Am. J. Clin. Nutr.-1997.-V.65, N1.-P.166-167.

226. Sjostrom P.A., Kron B.G., Odlind B.G. Determinants of furosemide delivery to its site of action. //Clin.Nephrol. -1995.-V.43, Suppl.l.-P.38-41.

227. Smogorzewski M. PTH, cronic renal failure and myocardium. // Miner. Electrol. Metab. -1995.-V.21.-P.55-62.

228. Smogorzevski M., Massry S.G. Uremic cardiomyopathy: role of PTH. // Kidney Int.-1997.-V.52, Suppl.62.-P.S12-14.

229. Smogorzevski M., Massry S.G. Defects in B-cell function and metabolism in uremia: role of PTH. // Kidney Int.-2001.-V.59, Suppl.78.-P.S186-189.

230. Smolle K.H., Kaufmann P., Holzer H. et al. Intradialytic parenteral nutrition in malnourished patients on chronic haemodialysis therapy.//Nephrol. Dial. Transplant.-1995.-V. 10, N8.-P.1411-1416.

231. Solban N., Jia HP., Richard S.et al. HCaRG, a novel calcium-regulated gene coding for a nuclear protein, is potentially involved in the regulation of cell proliferation. //J. Biol. Chemistry.-2000.-V.275, N41.-P.32234-32243.

232. Soroka N., Silverberg D.S., Gramland M. et al. Comparision of a vegetable-based (soya) and animal-based low-protein diet in predialysis

233. CRF patients. //Nephron.-1998.-V.79, N2.-P. 173-180.

234. Stenvinkel P., Wanner C., Metzger T. et al. Inflamation and outcome in end-stage renal disease: impact of gender. // Kidney Int.-2002.-V.62.-P.1791-1798.

235. Suki WN. Use of diuretics in chronic renal failure.// Kidney Int.-1997.-V59.-P.S33-5.

236. Suzuki H., Schaefer L., Ling H. Prevention of cardiac hypertrophy in experimental chronic renal failure by long-term ACE inhibitor administration: potential role of lysosomal proteinases. // Am. J. Nephrol. -1995.-V.15, N2.-P.129-136.

237. Szibor M., Richter C., Ghafourifar P. Redox control of mitochondrial functions//Antioxid. Redox Signal.-2001.-V.3,N3.-P.515-23.

238. Takamura N., Maruyama Т., Otagiri M. Effects of uremic toxins and fatty acids on serum protein binding of furosemide: possible mechanism of the binding effect in uremia. // Clin. Chem.-1998.-V.44, N11.-P.2380-2381.

239. Tani M. Mechanisms of Ca overload in reperfused ischemic myocardium.//Annu Rev.Physiol.-Palo Alto (Calif.).-1990.-V.52.-P.543-59.

240. Thomas L., Fadda G.Z. Cronic renal failure is a state of cellular calcium toxicity.//Am. J. Kidney Diseas.-1998.-V.21, N1.-P.81-86.

241. Torun В., Chew F. Protein-energy malnutrition. // Modern Nutr. Health and Diseas./Shils M.E., Olson J.A.-Williams and Wilkins, 1994.-P.950-976.

242. Toz H., Ozerkan F., Unsal A. et al. Dilated uremic cardiomyopathy in a dialysis patient cured by persistent ultrafiltration. // Am. J. Kidney Diseas.1998.-V.32, N.4.-P.664-668.

243. Urena P., Serge G.V., Druke T.B. Parathyroid hormone receptor.// Nephrol. Dial.Transplant.-1994.-V.9, N.6.-P.593-595.

244. Van der Velden J., de Jong J.W., Owen V.J. et al. Effect of protein kinase A on calcium sensitivity of force and its sarcomere length dependence in human cardiomyocytes. // Cardiovasc. Res.- 2000.- V.46, N.3.-P.487-495.

245. Vanholder R., De Smet R., Vogeleere P. et al. The uremic syndrome.// -1996.- Replacement of renal function by dialysis/ ed. by Jacobs C. P. 1-33.

246. Vaziri N.D. Effect of chronic renal failure on nitric oxide metabolism.//Am. J. Kidney Diseases. -2001.-V.38, N4, Suppl.l.-P.S74-79.

247. Velasquez M.T., Bhathena S.J. Dietary phytoestrogens: a possible role in renal disease protection. // Am. J. Kidney Diseas.-2001.-V.37, N5.-P.1056-1068.

248. Wade M.R., Chen Y.J., Soliman M. et al. Myocardial texture and cardiac calcification in uremia. //Mineral & Electrol. Metab.-1993.-V.19, N1.-P.21-24.

249. Wangsiripipaisan A., Gengaro P.E., Nemenoff R.A. et al. Effect of nitric oxide donors on renal tubular epithelial cell-matrix adhesion. // Kidney Int.1999.-V.55, N6.-P.2281-2288.

250. Weber C.R. Dynamic regulation of Na/Ca exchange function in human heart failure.//Circulat.-2003.-V.108, N18.-P.2224-2229.

251. Weisensee D., Schnaars Y., Schoeppe W. et al. Title Potential uremic toxins modulate energy metabolism of cardiac myocytes in vitro. //Source Exp. Nephrol. -1997.-V.5, N3.-P. 194-200.

252. Weisinger J.R., Heilberg I.P., Hernandez E. et al. Selective estrogen receptor modulators in chronic renal failure.// Kidney Int. Suppl.-2003.-V.85.-P.S62-65.

253. Weiss H.R., Sadoff J.D., Scholz P.M. et al. Nitric oxide reduces myocardial contractility in isoproterenol-stimulated rat hearts by a mechanismindependent of cyclic GMP or cyclic AMP. // Pharmacol. -1997.-V.55, N4.-P.202-210.

254. Welch G.N., Joscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis.// New Engl. J. Med.-1998.-V.338.-P. 1042-1050.

255. Werich A.S., Ma X.L., Buerke M. et al. Physiological concentrations of nitric oxide do not elicit an acute negative inotropic effect in unstimulated cardiac muscle.// Circ. Res. -1994.-V.75, N4.-P.692-700.

256. Wiemer G., Fink E., Linz W. et al. Furosemide enhances the release of endothelial kinins, nitric oxide and prostacyclin. //J. Pharmacol. & Exper. Therap. -1994.-V.271, N.3.-P.1611-5.

257. Wilcox CS. New insights into diuretic use in patients with chronic renal disease.//! Am. Soc. Nephrol.-2002.-V.13, N3.-P.798-805.

258. Williams J.K., Clarkson T.B. Dietary soy isoflavones inhibit in-vivo constrictor responses of coronary arteries to collagen-induced platelet activation.// Coron. Artery Diseas.-1998.-V.9, N11.-P.759-764.

259. Wyeth R.P., Temma K., Seifen E. et al. Negative inotropic actions of nitric oxide require high doses in rat cardiac muscle. //Pflugers Archiv, Eur. J. Physiology. -1996.-V.432, N4.-P.678-684.

260. Zavy A.S., Beto J.A., Corondo B.E. et al. Controlling the epidemic of cardiovascular disease in CRF: what we know? what we do need to learn? where do we go from here?//Am. J. Kidney Diseas.-1998.-V.32.-P.853-906.

261. Zhang L, Kelley J, Schmeisser G. et al. Complex formation between junctin, triadin, calsequestrin, and the ryanodine receptor. Proteins of the cardiac junctional sarcoplasmic reticulum membrane.// J. Biol. Chem.-1997.-V.12; N272.-P.289-297.

262. Zhai P., Eurell Т.Е., Cotthaus R.P. et al. Effects of dietary phytoestrogen on global myocardial ischemia-reperfusion injury inisolated female rat hearts.//Am. J. Physiol. Heart Circ.Research.-2001.-V.281, N 3.-P.H1223-1232.

263. Zhang Y.B., Smogorzevsky M., Ni Z. et al. Altered cytosoliccalcium homeostasis in rat cardiac myocytes in CRF.//Kidney Int.-1994.-V.45.-P. 1113-1119.

264. Zhang Q., Li Z., Xu Z. et al. Effects of fucoidan on chronic renal failure in rats.// Planta Medica.-2003.-V.69, N.6.-P.537-541.

265. Zoccali C. Cardiovascular risk in uremic patients isw it fully explained by classical risk factor? //Nephrol. Dial. Transplant.-2000.-V.l5.-P.454-457.

Оглавление диссертации Пенчул, Наталья Алексеевна :: 2004 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Пенчул, Наталья Алексеевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Пенчул, Наталья Алексеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций