медико-экономические возможности оптимизации лечения туберкулеза у больных с лекарственной устойчивостью

Баринбойм, Ольга Николаевна

Диссертации по медицине → Фтизиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:медико-экономические возможности оптимизации лечения туберкулеза у больных с лекарственной устойчивостью

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Баринбойм, Ольга Николаевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.26

Автореферат диссертации по медицине на тему медико-экономические возможности оптимизации лечения туберкулеза у больных с лекарственной устойчивостью

На правах рукописи

БАРИНБОЙМ Ольга Николаевна

МЕДИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ

14.00.26. - фтизиатрия

003400433

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

003480493

Работа выполнена в ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Паролина Любовь Евгеньевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Свистунова Анна Семеновна доктор медицинских наук, профессор Стаханов Владимир Анатольевич

Ведущая организация - ГОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет.

Защита состоится «10» ноября 2009 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 при ГУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза Российской Академии медицинских наук (107564 Москва, ул. Яузская аллея, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Центрального НИИ туберкулеза РАМН

Автореферат разослан « 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Доктор медицинских наук, профессор

Фирсова Вера Аркадьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Туберкулез, который в течение нескольких десятилетий относился к числу контролируемых инфекций, согласно оценкам ВОЗ, в настоящее время является угрозой в глобальном масштабе (ВОЗ, 2008). Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в России остается напряженной, несмотря на стабилизацию в течение последних лет показателей заболеваемости, распространенности и наметившуюся тенденцию к их улучшению (Шилова М. В., 2007). В то же время во многих регионах России имеет место значительное снижение эффективности лечения (Жук H.A., 2003), одной из причин которого является увеличение в структуре заболеваемости лекарственно-устойчивых форм туберкулеза. Это определяет совершенствование терапии лекарственно-резистентного туберкулеза легких как одно из приоритетных направлений современной фтизиатрии (Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А., 2008). Проблемами лекарственно-устойчивого туберкулеза являются сложность, длительность схем химиотерапии; потребность в интенсивном мониторинге клинико-рентгенологических параметров и результатов лечения (Чуканов В.И., 2000). Неблагоприятные исходы и преждевременное прерывание терапии являются основой для увеличения резервуара туберкулезной инфекции среди населения и требуют разработки мер противодействия, включая прогнозирование их возникновения (Богородская Е.М., 2008, Борисов С.Е., Белиловский Е.М., 2007).

Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) имеет не только клиническое, эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как терапия таких пациентов обходится намного дороже, чем лечение больных с лекарственно-чувствительными формами туберкулеза (Мишин В.Ю., 2006; Шилова М.В., 2005). В условиях постоянного удорожания противотуберкулезных препаратов требуется применение средств, имеющих разумное соотношение цены и эффективности. Ожидание результатов исследования лекарственной устойчивости приводит к затягиванию сроков начала адекватной химиотерапии. В существующих регламентирующих документах приведены схемы для впервые выявленных пациентов разных категорий, но отсутствует алгоритм принятия решений для больных с лекарственной устойчивостью в зависимости от характера процесса, его динамики в ходе терапии. Указанные проблемы ведения больных с лекарственной устойчивостью явились основой для настоящего диссертационного исследования.

В связи с вышеизложенным целью исследования является: оптимизация интенсивной фазы химиотерапии вновь выявленных больных туберкулезом легких с первичной лекарственной устойчивостью.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи;

1. Определить факторы, влияющие на эффективность терапии впервые выявленных больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью на

основе анализа социальной, клинико-рентгенологической, лабораторной и микробиологической характеристик пациентов, оценки приверженности к лечению.

2. Провести оценку динамики легочного процесса на основе дополнительных критериев эффективности терапии пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом с учетом направленности течения легочного туберкулеза.

3. Создать математическую модель прогноза исхода заболевания у пациентов с первичной лекарственной устойчивостью на основе анализа комплекса факторов, влияющих на результативность терапии.

4. Провести фармако-экономический анализ лечения у больных с первичной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам при разных схемах начальной химиотерапии.

5. Разработать алгоритм принятия решений о тактике начальной химиотерапии у больных с первичной лекарственной устойчивостью с учетом выделенных критериев эффективности, фармако-экономического анализа и комплайенса пациентов.

Научная новизна. В данном исследовании впервые во фтизиатрической практике:

Созданы математические модели предположительного прогноза эффективности лечения туберкулеза у лиц с первичной лекарственной устойчивостью на разных этапах терапии в зависимости от социальных, клинико-рентгенологических и микробиологических характеристик больных.

Проведена сравнительная фармако-экономическая оценка схем начальной («стартовой») химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью в зависимости от характера процесса и его динамики.

Обоснована оптимальная тактика и предложены наиболее эффективные схемы «стартовой» химиотерапии в стационаре для разных категорий пациентов с первичной лекарственной устойчивостью.

Использование специально разработанных критериев эффективности у больных с лекарственной устойчивостью позволяет зарегистрировать промежуточные результаты лечения у разных категорий пациентов, включая лиц, прервавших интенсивную фазу химиотерапии.

Разработана медицинская технология - шкала оценки медикаментозного комплайенса у больных туберкулезом легких на основе наблюдении медицинского персонала,

Создан алгоритм принятия решений о тактике начальной химиотерапии в условиях неопределенности данных о лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза на основе клинических и экономических критериев эффективности.

Практическая значимость. Использование дополнительных критериев эффективности лечения является новым подходом в оценке результатов лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза на промежуточном этапе и может быть использовано в работе стационара в случаях отсутствия результатов терапии по основным показателям. Применение разработанных формул предположительного прогноза эффективности лечения туберкулеза с первичной лекарственной устойчивостью позволяет уже на ранних этапах терапии выделить больных с высокой вероятностью развития неблагоприятного исхода специфического процесса для своевременной коррекции лечебных мероприятий. Методы фармако-экономического анализа для оптимизации лечения туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью могут быть использованы для выбора варианта начальной («стартовой») химиотерапии туберкулеза на основании разумного сочетания стоимости лечения и его эффективности. Установлена целесообразность прогнозирования комплайенса на основе наблюдений врача для индивидуальной коррекции мероприятий по повышению приверженности к химиотерапии туберкулеза.

Разработанная методика принятия решений о тактике химиотерапии в условиях ожидания результатов исследования лекарственной чувствительности возбудителя позволяет индивидуализировать подходы к начальной («стартовой») терапии пациентов с первичной лекарственной резистентностью.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Предикторами неэффективности терапии впервые выявленных больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью являются социальная дезадаптация больных, множественные деструктивные изменения в легких, наличие выраженного плевропневмофиброза, большой размер каверн, полиморбидность, выраженный интоксикационный синдром, сочетанные осложнения туберкулезного процесса, низкая приверженность к лечению, незначительная динамика туберкулезного процесса через 60 доз интенсивной фазы противотуберкулезной терапии.

2. Дополнительные критерии эффективности лечения (клинические, рентгенологические, микробиологические) у больных с лекарственной устойчивостью возможно использовать как объективные маркеры динамики туберкулезного процесса у разных категорий пациентов, включая лиц, прервавших интенсивную фазу химиотерапии.

3. Исходные клинические данные и результаты первого этапа интенсивной фазы химиотерапии пациентов с первичной лекарственной устойчивостью позволяют при использовании математической формулы предположительного прогноза выделить группу больных с высоким риском неблагоприятного течения заболевания, требующих оптимизации терапии.

4. Использование фармако-экономического анализа при сравнительной оценке схем начальной («стартовой») химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких доказывает целесообразность назначения 2Б режима пациентам с объемом поражения более двух сегментов и I режима больным с малыми по объему процессами; индивидуальная коррекция первого режима с добавлением в схему фторхинолонов не имеет преимуществ по эффективности и экономически более затратна.

5. Выбор оптимальной тактики лечения пациента в условиях ожидания сведений о лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза может основываться на алгоритме принятия решения о тактике химиотерапии, опирающемся на клинические предикторы эффективности, оценку комплайенса больных и экономическую целесообразность «стартовых» схем противотуберкулезных препаратов.

Методы внедрения:

1. Рационализаторское предложение «Способ оценки эффективности лечения больных туберкулезом легких на стационарном этапе» № 2687 от 15.05.06 г. (соавт.: Паролина Л.Е., Морозова Т.И., Докторова Н.П.)

2. Рационализаторское предложение «Метод прогнозирования комплайенса во фтизиатрии» № от 15.06.09 г. (соавт.: Паролина Л.Е.)

3. Рационализаторское предложение «Способ прогнозирования исходов терапии больных лекарственно-устойчивым туберкулезом» № от 15.06.09 г. (соавт.: Паролина Л.Е., Докторова Н.П.)

4. Полученные результаты используются при лечении больных с первичной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам в областном противотуберкулезном диспансере г. Саратова.

5. Материалы диссертационного исследования используются при обучении врачей на кафедре фтизиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГОУ ВПО Саратовского ГМУ Росздрава.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседании кафедры фтизиатрии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Саратовского медицинского университета» (2006, 2007), совместном заседании кафедр фтизиатрии ФПК и ППС и фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Саратовского медицинского университета» (11.06.2009), заседании Комитета по этике ГОУ ВПО «Саратовского медицинского университета» (10.05.06.), заседании Проблемной комиссии по внутренним болезням ГОУ ВПО «Саратовского медицинского университета» (11.04.07.), заседании Ученого Совета факультета усовершенствования и постдипломной переподготовки врачей ГОУ ВПО «Саратовского медицинского университета» (15.05.07.), 67 и 68 научно-практической конференции студентов и молодых ученых Саратовского государственного медицинского университета (04.2006; 04.2007), научно-практической конференции молодых ученых, посвященных Всемирному дню борьбы с туберкулезом (Москва, 03.2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 1 -в рецензируемых ВАК журналах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 202 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы описания объектов и методов, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, списка сокращений, библиографического указателя, 2 приложений. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 16 рисунками. Библиографический список содержит 249 источника, в т. ч. 165 отечественных и 84 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

Исследование явилось итогом наблюдения за 182 впервые выявленными пациентами с первичной лекарственной устойчивостью (ЛУ). Дизайн исследования определен как проспективное когортное. Формирование выборки больных произведено методом сплошной рандомизации на основе критериев включения и исключения. Группа наблюдения формировалась по мере поступления пациентов в стационар Областного противотуберкулезного диспансера города Саратова в 2006-2007 гг. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение всего стационарного этапа лечения. Средняя длительность интенсивной фазы химиотерапии составила 173±67 доз.

Детерминантами исследования являлись проводимые мероприятия по оптимизации лечения. Контрольные группы для проспективного когортного исследования являлись «внутренними» и выделены по критерию эффективного (1 группа; п=59) или неэффективного (2 группа; п=123) исхода терапии в соответствии с Приказом МЗ РФ от 21 марта 2003 г. № 109 и Приказом МЗ РФ от 13 февраля 2004 г. № 50.

Дополнительные контрольные группы определены по следующим критериям:

1) спектру Л У МБТ к противотуберкулезным препаратам (ПТП): с монорезистентной ЛУ; с полирезистентной ЛУ к двум и более ПТП, но не к сочетанию рифампицина и изониазида; с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) - изолированно к сочетанию рифампицин+изониазид, а также в сочетании с ЛУ к 1-2 другим ПТП (рифампицин+изониазид+1-2 ПТП); с множественной ЛУ в сочетании с ЛУ к 3 и более 11111 (МЛУ+);

2) социальному благополучию и неблагополучию; социально неблагополучными пациентами определены лица, имеющие 3 и более социальных факторов риска.

Информация для классификации каждого изучаемого случая относительно воздействия и отсутствия воздействия на них лечебных мероприятий собрана из регистрационных записей, а также получена непосредственно от самих больных туберкулезом с фиксированием в разработанных нами формализованных картах, включающих 30 блоков

вопросов. Все исследования и методики лечения проведены в соответствии с международными этическими требованиями ВОЗ и принципами Хельсинской Декларации (Женева, 1993).

При проведении общеклинического обследования у больных особое внимание уделялось характеру начала заболевания, первым симптомам болезни, жалобам на момент осмотра, подробной регистрации параметров соматического статуса. Обязательно фиксировалась сопутствующая патология. Лабораторно-рентгенологические проявления воспалительного процесса исследовались до назначения противотуберкулезной терапии и повторялись в дальнейшем повторно в строго фиксированные сроки. Режимы начальной химиотерапии назначались в соответствии с нормативными документами и предусматривали смену режима при получении сведений о лекарственной устойчивости. При осуществлении мониторинга эффективности проводимой терапии динамика исследуемых параметров ранжировалась как значительная, умеренная, незначительная положительная, отсутствие динамики, а также появление отрицательной направленности процесса.

В соответствии с дизайном исследования у всех пациентов проводилась оценка социального статуса методом анкетирования.

Применительно к данному исследованию проводилась фармакоэкономическая оценка событий в интенсивной фазе лечения с использованием методов «затраты-эффективность», «минимизации затрат», «затраты-полезность».

Для определения уровня комплаентности пациентов разработана и внедрена медицинская технология количественной оценки комплайенса на основе сведений, полученных о больном от врача.

Статистическая обработка результатов исследования проведена на основе базы данных с помощью унифицированной компьютерной программы Statistica'99 Edition (Stat Soft, Inc) и возможностей программы Microsoft Excel.

При определении социально-демографических, клинико-рентгенологических, лабораторных и микробиологических характеристик пациентов ЛУТ, особенностей выявления патологического процесса было получено, что для указанной категории лиц характерно обилие социальных проблем, среди которых доминирует безработица (61,5%), одинокость (34,6%), бытовая неустроенность (18,7%), алкоголизм (24,2%), что послужило, наряду с дефектами догоспитального этапа наблюдения, основой для формирования распространенного поражения легочной ткани у большей части пациентов с выраженными симптомами интоксикации. Большинство пациентов (88,5%) имели сопутствующую хроническую патологию. Высокий (3 и более) индекс полиморбидности отмечался у 45,6% больных.

Несмотря на то, что только у трети пациентов выявлен контакт с больными туберкулезом, среди них широко распространена лекарственная

устойчивость к трем и более противотуберкулезным препаратам, что указывает на значительный скрытый резервуар лекарственно-устойчивых штаммов среди населения и высокую эпидемиологическую опасность этих

пациентов (рис.1).

Рисунок 1. Частота лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам у впервые выявленных больных: S - стрептомицин К - канамицин

Н- изониазид Fg - фторхинолоны

R - рифампицин PAS - ПАСК

Е - этамбутол Cs - циклосерин

Rb - рифабутин

ЛУ к трем и более химиопрепаратам выявлялась у половины пациентов - 51,6%. Полирезистентность регистрировалась в 19,2% случаев; множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) определялась в 37.4% случаев, в том числе у 2,2% пациентов обнаруживалась только устойчивость к изониазиду и рифампицину, у 20,3% больных МЛУ сочеталась с ЛУ еще к 1-2 химиопрепаратам, в 14,8% случаев была зарегистрирована МЛУ, сочетающаяся с ЛУ к трем и более противотуберкулезным препаратам (МЛУ+). Наиболее частыми были комбинации: HRSRb(E) - 8,2%, HRS -6,0%, HRSRbE - 5,5%.

Более двух третей больных с первичной ЛУ имели туберкулезный процесс с объемом поражения в легочной ткани более доли с множественными деструкциями.

Результаты исследования

Оценка клинических, микробиологических и рентгенологических параметров туберкулезного процесса у лиц с разным спектром

лекарственной устойчивости показала, что, в основном, при любом типе ЛУ больным туберкулезом свойственны сходные социальные проблемы (94,3% -при полирезистентности, 88,6% - при монорезистентности, 87,8% - при МЛУ, 70,4% - при МЛУ+). Среди них доминировали безработица, одинокость, неудовлетворительные жилищно-бытовые условия, низкий уровень образования, миграция по области, по России или из стран СНГ, пребывание до заболевания в ИТУ, табачная зависимость, злоупотребление алкоголем, наркомания.

При этом мигранты встречались чаше среди больных с полирезистентностью: 20,0% против 7,6% при ЛУ к 1 ПТП, и 9,8% случаях при МЛУ и 7,4% - при МЛУ+ (р=0,043). Пребывание в ИТУ отмечали преимущественно пациенты с монорезистентностью и с МЛУ+ (21,5% и 18,5% соответственно). Отсутствие семьи и одиночество как фактор социального неблагополучия регистрировалось достоверно чаще у лиц с ЛУ к 1 препарату - 44,3%, и при множественной резистентности - 39,0%, против 20,0% - при полирезистентности (р=0,013), 18,5% - при МЛУ+ (р=0,023).

Оценка клинических параметров заболевания показала, что выраженность объективных проявлений туберкулезного процесса (снижение массы тела, характер лихорадки, распространенность катаральных явлений в легких) не имела четкой зависимости от степени ЛУ, но соответствовала распространенности патологического процесса в легких. В структуре осложнений туберкулезного процесса у больных, независимо от типа ЛУ, преобладали неспецифические осложнения, являющиеся отражением интоксикационного синдрома, давности возникновения заболевания и распространенности поражения в легких: кахексия, ДН 2-3 степени, легочное сердце в стадии субкомпенсации, анемия. Однако, выраженность специфических осложнений соответствовала характеру ЛУ: чем меньше оставалось у больного «работающих» препаратов, тем больший вес приобретали туберкулез бронхов, ателектаз, кровохарканье.

Анализ рентгенологической картины туберкулезного процесса у лиц разным типом ЛУ показал, что у больных, имеющих ЛУ к трем и более препаратам при поступлении рентгенологические процессы были более благоприятны, чем у пациентов с монорезистентностью.

Приведенные данные не выявили большого числа существенных различий в характере туберкулезного процесса среди пациентов с разным типом ЛУ, что потребовало анализа параметров заболевания у лиц с разной эффективностью лечения.

Больным с недостигнутыми критериями эффективности было свойственно: высокий удельный вес трех и более социальных факторов риска (58,5% против 28,8% у пациентов с благоприятными исходами лечения, р=0,002), среди которых лидирующие места занимали безработица (78,9% против 57,6% соответственно, р=0,004), злоупотребление алкоголем (61,0% против 33,9%, р<0,001), одинокость (41,5% против 20,3%, р=0,006); возраст старше 40 лет (55,3% против 20,3%, р<0,001).

У неэффективно леченных больных определялся более выраженный интоксикационный синдром с субъективными и объективными проявлениями: интоксикационные жалобы отмечались в 87,8% случаев против 72,9% у эффективно леченых больных (р=0,012), фебрильная лихорадка - в 34,1% против 6,8% случаев соответственно (р<0,001); снижение массы тела наблюдалось у 89,4% неэффективно леченых пациентов против 64,4% с благоприятными исходами (р<0,001). Оценка соматической патологии у больных туберкулезом с первичной ЛУ позволила установить, что значимым признаком неэффективности лечения может служить сочетание трех и более сопутствующих хронических нозологии у пациентов (54,5% против 27,1%, р<0,001); наличие хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) средней степени тяжести (23,9% против 1,9%, р<0,001).

Рентгенологическими предикторами отсутствия результативности терапии являлись: более частое возникновение туберкулезного воспалительного процесса в легких на фоне фиброзной деформации легких и плевры; вовлечение большего объема легочной ткани в поражение; преобладание деструкций размером более 2 см в диаметре и множественных полостей; множественный характер очагов обсеменения с более частым поражением противоположного легкого (табл. 1).

Оценка адаптационного резерва неэффективно леченых пациентов по сигнальному показателю - относительному количеству лимфоцитов выявила, что среди неэффективно леченных больных 2 группы регистрировалось значительное число пациентов, пребывавших в состоянии стресса: 59,3% против 32,2% в 1 группе (р<0,001). Имевшие место у пациентов 1 группы в 67,8% случаев реакции тренировки (РТ) и активации (РА) уже на начальном этапе лечения создавали предпосылки к лучшим результатам терапии, в отличие от больных 2 группы, у которых РТ и РА отмечались значительно реже: 40,7% (п=50) (р<0,001).

Выявленные в ходе проведенного исследования социально-демографические, клинические, рентгенологические, лабораторные отличия пациентов ЛУТ с разной эффективностью терапии позволили предположить, что предпосылки к определенным исходам заболевания складываются у них уже на начальном этапе лечения (табл. 1).

При этом статистически значимого влияния характера лекарственной резистентности на эффективность химиотерапии получено не было. Среди лиц, у которых достигнуто заживление деструкции и абациллирование, пациенты с монорезистентной ЛУ составили 40,7% (п=24), среди неэффективно леченных - 44,7% (п=55) (р=0,611); с полирезистентным туберкулезом - 20,3% (п=12) в 1 группе и 18,7% (п=23) (р=0,873) во 2 группе; с множественной лекарственной устойчивостью - 23,7% (п=14) и 22,0% (п=27) соответственно (р=0,763). МЛУ+ регистрировалась в 15,3 % (п=9) случаев в 1 группе и 14,6% (п=18) - во 2 группе (р=0,985).

При оценке уровня микобактериальной агрессии статистически значимых различий между группами пациентов с разной эффективностью терапии также не было получено. Массивное бактериовыделение регистрировалось у 23,7% (п=14) эффективно леченых больных 1 группы и у 38,2% пациентов с недостигнутыми критериями эффективности (р=0,062). Умеренное бактериовыделение определялось в 52,5% и 44,7% случаев соответственно (р=0,313).

Таблица 1

Соотношение факторов риска неблагоприятного исхода химиотерапии

у пациентов с первичной лекарственной устойчивостью

Эффективно Неэффективно Р

признаки леченые пациенты, леченые пациенты,

п= :59 п=123

абс. | % абс. | %

Социально-демографические факторы

Злоупотребление алкоголем 20 33,9 75 61,0 <0,001

Безработица 34 57,6 97 78,9 0,004

Неудовлетворительные жилищно-бытовые условия 4 6,8 30 24,4 <0,001

Отсутствие семьи 12 20,3 51 41,5 0,006

Возраст старше 40 лет 12 20,3 68 55,3 <0,001

Низкая приверженность к лечению 7 11,9 76 61,8 <0,001

Сопутствующая патология

Сочетание 3 и более хронических 16 27,1 67 54,5 <0,001

заболеваний

ХОБЛ средней степени тяжести 1 1,9 |_ 26 23,9 <0,001

Клинические характеристики

Интоксикационный синдром 43 72,9 108 87,8 0,012

Адаптационная реакция стресса 19 32,2 73 59,3 <0,001

Обильные катаральные явлетгая 16 27,1 72 58,5 <0,001

Осложненное течение заболевания 24 40,7 96 78,0 <0,001

Рентгенологические характеристики

Объем поражения более двух 25 42,4 98 79,7 <0,001

сегментов

Выраженный фиброз 4 6,8 44 35,8 <0,001

Множественные деструкции 6 10,2 56 45,5 <0,001

Крупные размеры деструкций 3 5,1 32 26.0 <0,001

Лекарственная устойчивость

Монорезистентная 24 40,7 55 44,7 0,611

Полирезистентная 12 20,3 23 18,7 0,873

МЛУ (в т.ч. в сочетании с ЛУ к 1 -2 14 23,7 27 22,0 0,763

химиопрепаратам)

МЛУ+ (МЛУ в сочетании с ЛУ к 3-5 9 15,3 18 14,6 0,985

химиопрепаратам)

Проанализированные количественные и качественные параметры могут служить объективными, доступными в клинике интегральными критериями оценки тяжести заболевания, состояния адаптивно-приспособительных возможностей организма у больных впервые выявленным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких и использоваться для построения модели развития заболевания для конкретного больного.

Проведенный логистический регрессионный анализ позволил выделить комбинации факторов риска неудачного исхода терапии, имеющие наибольшее прогностическое значение. На основании полученных коэффициентов построено уравнение логистической регрессии - формула прогноза исхода заболевания - с учетом клинико-социальных и рентгенологических характеристик больных деструктивным туберкулезом с первичной лекарственной устойчивостью:

У=0,1*Х1-1,5*Х2-0)4*ХЗ+1,2*Х4+6,55*Х5+ +5*Х6+30,56*Х7+29,6*Х8+6,5*Х9-1,35*Х]о+ +1Д4*ХП+ 1,7*Х12+0,15*Х13+2Д27*Х14-5,92,

где Х1. неврологическая патология; Х2 - миграция; Хз - жилищно-бытовые условия; Х4 - отсутствие семьи; Х5 - туберкулез бронхов; Х6 - дыхательная недостаточность 3 ст.; Х7 - Х9 - легочное сердце 1, 2, 3 ст.; Хю - сочетание осложнений; Хц - отношение к заболеванию; Х|2 - снижение массы тела; Х|3 - состояние корней легких; Хм - состояние плевры; а коэффициенты 0,1...2,127 - регрессионные коэффициенты, представляющие собой натуральные логарифмы отношения шансов (ОШ) для каждого из исследуемых факторов риска.

Для повышения чувствительности модели к изменению комбинаций прогностических признаков прогнозирования проведено логит-преобразование и вероятность определенного исхода заболевания вычислена по формуле: Ъ - ехр(У)/(1+ ехр(У)), где Ъ - исход терапии больного ЛУТ; ехр(У) -математическая константа, приблизительно равная 2,72 в степени У

При значении Ъ от 0 до 0,5 прогнозируется благоприятный исход заболевания на стационарном этапе лечения при проведении интенсивной фазы (прекращение бактериовыделения и заживление деструкции).

Если значение Z от 0,5 до 1 - прогнозируется неудачный исход лечения (сохранение полости распада и/или бактериовыделения).

Предлагаемая модель обеспечила совпадение прогнозируемого исхода с реальным результатом на 87,5%, что позволило рекомендовать разработанную формулу для предположительной оценки эффективности лечения больных с первичной лекарственной устойчивостью и уже при поступлении в стационар выделить лиц с высоким риском развития неблагоприятного исхода заболевания.

Анализ темпов регрессии туберкулезного процесса показал, что симптомы интоксикации купировались полностью у 100% больных в 1 группе по получении ими 61 ± 30 доз против 55,3% пациентов 2 группы на 93 ± 45 дозах (р<0,001); умеренное рассасывание инфильтрации у пациентов 1 группы отмечалось в 89,8% в среднем на 92±42 дозах (М±б), тогда как у больных 2 группы - в 48,8% случаев на средних дозах 125 ± 52 (р<0,001). Умеренное рассасывание очагов обсеменения произошло у 86,4% пациентов 1 группы на средних дозах 81 ± 40 против 58,5 % лиц из 2 группы, у которых умеренное рассасывание очагов обсеменения регистрировалось на средних дозах 112 ±55 (р=0,001). Абациллирование методом посева регистрировалось у 100% пациентов 1 группы против 56,1% больных 2 группы (р<0,001). В 1 группе для этих результатов потребовалось меньше времени: медиана (Ме) составила 60 доз, интерквартильный размах (ДС2) - 30-90 доз против Ме 90 и Д<2 90-120 во 2 группе (р=0,049) (рис. 2).

уменьшение ннфильтрэиин

□ 2 группа, неэффективно леченые больные □ 1 группа, эффективно леченые больные

Рисунок 2. Среднее число доз достижения умеренной рентгенологической, значительной клинической и бактериологической динамики в группах с разной эффективностью лечения, различия статистически значимы

Среди пациентов с монорезистентной ЛУ, п=79 - и с полирезистентной ЛУ, включая МЛУ, п=103 эффективность лечения по основным критериям была одинаково низкой. Однако, темпы инволюции туберкулезных изменений у пациентов с ЛУ к 1 противотуберкулезному препарату (ПТП) были значительно ускорены по сравнению с больными полирезистентными формами туберкулеза. Так, средние дозы достижения фазы рубцевания составили у них 129±34 (М±я) против 173±78 (р=0,011) в группе с ЛУ к 2 и более ПТП. Прекращение бактериовыделения зарегистрировано на 75 14

средних дозах (Me и AQ составили 60 и 30-90 доз) против 102 средних доз у пациентов с ЛУ к 2 и более ПТП (Ме=90, AQ 60-120 доз) (р=0,008). Однако, полученные данные невозможно использовать в начальном периоде химиотерапии вследствие длительности культуральных методов исследования МБТ.

Различия в темпах регрессии заболевания отмечались уже на 60 дозах химиотерапии, что позволило создать математическую модель прогнозирования исходов терапии на основании динамики специфического процесса при проведении множественного регрессионного анализа:

Х2 = -0,17 + 0,02 х Pj - 0,02 х Р2 + 0,07 х Р3 +

+ 0,06 X Р4- 0,1 X Р5 + 0,07 X Р6 + 0,02 х Р7 + + 0,11 х Р8 + ОД х Р9 + 0,07 х Рю + 0,03 х Р„ +0,01 х Р12,

где Х2 - прогнозируемый исход терапии (Х2=0 - рубцевание полости распада, Х2=1 - сохранение деструкции). Р - информативный признак, обозначающий динамику клинических, микробиологических, рентгенологических данных, полученную на 60 дозах ХТ: Р1 - динамика массивности бактериовыделения методом микроскопии; Р2 - динамика ОАК; РЗ - динамика сухих хрипов; Р4 - динамика влажных хрипов; Р5 -динамика субъективных проявлений интоксикационного синдрома (слабости, потливости, утомляемости, аппетита); Р6 - динамика температурной реакции; Р7 - динамика массы тела; Р8 - динамика туберкулеза бронхов; Р9 - динамика ДН; РЮ - динамика участка инфильтрации; Р11 - динамика полости (полостей) распада; Р12 - динамика обсеменения.

При расчёте коэффициентов процент правильных ответов составил 95%. Работоспособность модели проверена на 40 больных, доля правильных ответов составила 85%.

Даже при отсутствии сведений о ЛУ на основании математических моделей прогнозирования эффективности терапии по исходным клиническим данным и результатам начальной динамики туберкулезного процесса можно выделить группу больных туберкулезом с ЛУ и высоким риском неблагоприятного исхода лечения, требующих оптимизации терапии.

Однако планирование тактики начальной химиотерапии будет неполноценным без определения экономической составляющей лечения и без учета уровня приверженности больного с первичной ЛУ к терапии, что является основанием для проведения фармако-экономического анализа и оценки комплайенса.

Клинико-экономический анализ лечения ЛУТ осуществлялся в группах с разными схемами начальной («стартовой») химиотерапии до получения сведений о спектре ЛУ: у пациентов с назначенным с момента поступления 2Б режимом (2Б РХТ), п=10; у лиц, которым в силу разных причин провели

индивидуальную коррекцию I режима, включив в схему один из фторхинолонов, n=9 (I инд. РХТ) и у больных, получавших стандартный I режим, n=64 (IРХТ).

Оценка прямых медицинских затрат у пациентов с распространенностью патологического процесса более 2 сегментов показала, что наиболее предпочтительным по цене при соотносимой эффективности лечения (р=0,263) оказался 2Б режим, при котором достижение одного эффективно леченного случая на 94 936 руб. дешевле по сравнению с I режимом и на 218 474 руб. - по сравнению с I индивидуальным режимом.

У пациентов с объемом поражения менее 2 сегментов 1 эффективный случай при I РХТ дешевле 2Б РХТ на 48 142,21 руб.

При пересчете стоимости терапии на 100 абациллированных пациентов с первичной ЛУ и объемом поражения более двух сегментов при назначении 2Б РХТ экономия составила 1 016 554 руб. по сравнению с I инд. РХТ и 1 534 365 руб. по сравнению с I РХТ. При достижении умеренной рентгенологической динамики на 100 больных ЛУТ выгода лечения по 2Б РХТ по сравнению с I РХТ составила 2 189 550 руб., а по сравнению с I инд. РХТ-3 398 220 руб.

При этом раннее начало лечения по 2«Б» режиму сопровождалось устранимыми побочными реакциями на ПТП, развивающимися в первые два месяца терапии. Лечение пациентов по 1 инд. режиму ХТ характеризовалось появлением нежелательных реакций как в первые месяцы, так и в дальнейшем, при переводе пациентов на 2 «Б» или 4 режимы ХТ, что было связано с удлинением сроков лечения и приводило к дополнительным экономическим затратам.

Одним из путей снижения затрат на лечение пациентов с ЛУТ является уменьшение случаев досрочного прекращения ХТ, которое регистрировалось среди неэффективно леченых пациентов в 47,8% случаев. В ходе исследования предложена шкала для количественной оценки комплайенса, включающая параметры медикации, сознание болезни, качество терапевтического альянса с врачом, поведенческие проблемы, факторы социальной поддержки, коморбидности.

Оценка приверженности к лечению больных с разной эффективностью терапии показала статистически значимые различия в уровне комплайенса между ними: средний балл (M±s) по шкале медикаментозного комплайенса. у пациентов, леченных эффективно, составил 39±6 баллов, (95% ДИ - 37-42) против- 26±7 (95% ДИ - 26-31) в группе больных с неудачным завершением лечения (р<0,001).

Выявленные различия в характеристиках больных с первичной лекарственной устойчивостью явились основой построения «дерева решений» на основе модели Маркова в условиях, когда имеется неопределенность исходных позиций лекарственной устойчивости и неопределенность результата терапии. Модель «дерево решений»

подразумевает наличие нескольких альтернатив с различной вероятностью исходов. При этом известна вероятность каждою из исходов и известна или имеется возможность рассчитать стоимость каждого исхода.

ОР - АР*

Рисунок 3. Алгоритм принятия решений о тактике химиотерапии в условиях неопределенности лекарственной устойчивости

*ОР- относительный риск повышения неблагоприятного исхода в п-ос количество раз АР - абсолютный риск - % неблагоприятного исхода в группе пациентов, имеющих данный признак ** наибольшее значение имеют ДН 2-3 ст, ЛС 2-3 ст, туберкулез бронха, анемия *** наибольшее значение имеют ХОБЛ и НЗЛ в период обострения (ОР 1,49)

Для решения поставленной задачи был создан алгоритм принятия решений о тактике начальной («стартовой») ХТ на основе определения абсолютного (АР) и относительного риска (ОР) неблагоприятного исхода заболевания при наличии того или иного отягощающего фактора (рис. 3).

Риск неблагоприятного исхода ЛУТ повышается при наличии признаков социального неблагополучия; полиморбидности; нарушения функции бронхов, обусловленной как специфической, так и неспецифической патологией; рентгенологических особенностей туберкулезного процесса, а именно: объема поражения более 2 долей, выраженного пневмофиброза, множественных деструкций; выраженной эндогенной интоксикации и снижения адаптационного потенциала организма пациентов; осложнений заболевания. При сочетании несколько факторов риск неблагоприятного исхода терапии должен возрастать.

Кроме клинических факторов, на эффективность терапии, несомненно, оказывает существенное влияние приверженность пациентов к лечению, которую предлагается оценивать по шкале медикаментозного комплайенса и оценке степени социальной адаптации пациентов. При выборе схемы начальной («стартовой») ХТ необходимо учитывать данные клинико-экономического анализа, показавшего большую эффективность и рентабельность 2Б РХТ при объеме поражения в легких более двух сегментов.

Предлагаемый алгоритм возможно использовать как при госпитализации до начала химиотерапии, так и в динамике в условиях неопределенности исходов терапии и отсутствия сведений о лекарственной устойчивости. Определение высокого клинического и социального риска неэффективности терапии позволит индивидуализировать тактику ведения пациента на самых ранних этапах.

В случае низких рисков неэффективности терапии и объеме поражения легочной ткани, ограниченном двумя сегментами, предполагается следовать стандартным рекомендациям. При высоких рисках нерезультативного лечения, в том числе и за счет низкой приверженности к нему, возможно построение индивидуальных мероприятий, которые могут включать в себя назначение 2Б режима, коррекцию комплайенса, индивидуальную симптоматическую и патогенетическую терапию.

Применение алгоритма принятия решений позволит рационально расходовать лекарственные средства для лечения больных с первичной лекарственной устойчивостью. Использование представленного алгоритма в практической фтизиатрии позволит оперативно решать задачи выбора оптимальной тактики ведения пациента на различных временных интервалах.

Выводы

1. У 51,6% больных с первичной лекарственной устойчивостью регистрируется устойчивость к трем и более химиопрепаратам, что определяет их высокую эпидемиологическую опасность. Множественная лекарственная устойчивость определяется в 37,4% случаев, полирезистентность - в 19,2% случаев. У 20,3% множественная лекарственная устойчивость сочетается с резистентностью еще к 1-2 химиопрепаратам; в 14,8% случаев была зарегистрирована МЛУ, сочетающаяся с ЛУ к 3 и более противотуберкулезным препаратам, из них наиболее частыми комбинациями являются Ш^ЯЬСЕ) - 36,6%, НЯБ - 26,8%, Ш^ЯЬЕ - 24,4%.

2. Неэффективность лечения больных с первичной лекарственной устойчивостью достоверно ассоциирована с сочетанием трех и более социальных факторов риска заболевания туберкулезом (58,5% против 28,8% среди эффективно леченных, р=0,002), высоким уровнем полиморбидности (54,5% против 27,1%, р<0,001), наличием ХОБЛ средней степени тяжести (23,9% против 1,9%, р<0,001), возрастом старше 40 лет (55,3% против 20,3%, р<0,001) соответственно.

3. Клиническими параметрами туберкулезного воспаления, имеющими неблагоприятное прогностическое значение, являются множественные деструктивные изменения в легких, наличие выраженного плевропневмофиброза, большой размер каверн, выраженный интоксикационный синдром, сочетанные осложнения туберкулезного процесса, незначительная динамика туберкулезного процесса через 60 доз интенсивной фазы противотуберкулезной терапии (р<0,001).

4. Неэффективно леченным больным туберкулезом с первичной лекарственной устойчивостью свойственен низкий уровень комплайенса: 26±7 баллов по шкале медикаментозного комплайенса, 95% ДИ - 26-31 против 39+6 баллов, 95% ДИ - 37-42, р<0,001 у лиц с благоприятными исходами терапии. Преждевременное прекращение химиотерапии регистрировалось среди них у 47,8% пациентов.

5. Дополнительные критерии эффективности, оценивающие клиническую, рентгенологическую и бактериологическую динамику процесса, позволяют объективизировать результаты лечения у пациентов, не достигших эффективности по основным критериям, и могут быть использованы в качестве прогностических параметров.

6. Применение формул прогноза эффективности терапии по исходным клиническим данным и результатам начальной динамики туберкулезного процесса позволяют выделить группу больных с высоким риском неблагоприятного исхода лечения, требующих оптимизации терапии.

достижение одного эффективно леченного случая на 94 936 руб. дешевле по сравнению с I режимом и на 218 474 руб. - по сравнению с 1 индивидуальным режимом. При этом назначение 2Б режима пациентам с объемом поражения легких более 2 сегментов позволяет уменьшить длительность лечения в стационаре, выраженность побочных реакций и снизить затраты на лечение, а индивидуальная коррекция I режима экономически нецелесообразна.

8. Применение алгоритма принятия решения о тактике начальной химиотерапии с учетом факторов риска неблагоприятного исхода заболевания, оценки комплайенса и результатов фармако-экономического анализа позволяют оперативно решать задачи выбора оптимального подхода к лечению пациента и рационально расходовать лекарственные средства у больных с первичной лекарственной устойчивостью.

Практические рекомендации

1. Для индивидуальной коррекции мероприятий по повышению приверженности к химиотерапии туберкулеза больных с первичной лекарственной устойчивостью необходима оценка уровня комплайенса на основе наблюдений врача.

2. Формула прогноза оценки эффективности планируемой терапии с использованием социальных факторов риска позволяет объективизировать прогноз исхода воспалительно-деструктивного процесса в легких у больных туберкулезом с первичной лекарственной устойчивостью.

3. При выборе варианта начальной химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза у впервые выявленных больных с фармакоэкономической точки зрения предпочтение следует отдавать при объеме поражения более двух сегментов 2Б режиму, при меньшем объеме -первому стандартному режиму; индивидуальная коррекция первого режима с использованием фторхинолонов не имеет преимуществ по эффективности и более затратна.

4. Использование алгоритма принятия решений о тактике начальной химиотерапии в условиях исходной неопределенности лекарственной устойчивости и высокой степени неопределенности результатов терапии в практической фтизиатрии позволяет оперативно решать задачи выбора оптимальной тактики лечения пациента.

Перечень публикаций по теме диссертации

Материалы диссертации нашли отражение в 12 публикациях, из них 1 - в рецензируемых ВАК журналах:

1. Причины неэффективности лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у лиц с единичными деструкциями / Л. Е. Паролина, Т.И.Морозова, О.Н.Баринбойм и др. И Сибирский медицинский журнал, Иркутск. - 2008. - № 1. - С. 71 -75.

2. Возможности использования дополнительных критериев эффективности лечения у больных с лекарственной устойчивостью / JI. Е. Паролина, Т. И. Морозова, О.Н. Баринбойм, И. М. Зур // Сб. науч. трудов «Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза» п. ред. член-корр РАМН П.В. Глыбочко, Т.И. Морозовой / Саратов, 2005. - С. 263-268.

3. Баринбойм О.Н. Сравнительная характеристика эффективности лечения больных полирезистентным туберкулезом / О.Н. Баринбойм, JI.E. Паролина // Сблр. под ред. проф. Д.Н. Голубева. «Приоритетные направления в обеспечении результативности системы противотуберкулёзных мероприятий в современных эпидемиологических условиях» - Екатеринбург: Полиграфист, 2008. - С. 23-26.

4. Баринбойм О.Н. Эпидемиологические, клинико-рентгенологические и микробиологические характеристики больных лекарственно-резистентным туберкулезом / JI.E. Паролина, О.Н. Баринбойм, И.М. Зур // Сб. науч. трудов «Проблемы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза» - Саратов, 2006. - С. 162-166.

5. Баринбойм О.Н. Оценка эффективности 1 режима химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом / JI.E. Паролина, О.Н. Баринбойм, И.М. Зур // Сб. науч. трудов «Проблемы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза» - Саратов, 2006. - С. 157-161.

6. Баринбойм О.Н. Влияние различных отягощающих факторов на продолжительность лечения и исходы терапии больных туберкулезом легких // О.Н. Баринбойм, О.А Никитина. Материалы межрегиональной науч.-практич. Конференции «реабилитационные технологии XXI века», выпуск 4, Саратов, 2009. - С. 204-206.

7. Баринбойм О.Н. Факторы, влияющие на эффективность лечения больных с лекарственно-резистентным туберкулезом / О.Н. Баринбойм, И.М, Зур // Сборник тезисов молодых ученых, посвященный Всемирному дню борьбы с туберкулезом, ЦНИИТ, М., 2007. - С. 300-301.

8. Баринбойм О.Н. Эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом в зависимости от характера лекарственной устойчивости / О.Н. Баринбойм, И.М. Зур // Материалы 68 науч.-практич. конференции студентов и молодых ученых СГМУ: «Молодые ученые -здравоохранению региона», Саратов, 2007. - С. 300-301.

9. Баринбойм О.Н. Причины неэффективного лечения впервые выявленных больных туберкулезом / О.Н. Баринбойм II Материалы 67 весенней науч.-практич. конференции студентов и молодых ученых СГМУ: «Молодые ученые - здравоохранению региона», Саратов, 2005. - С. 200.

10. Баринбойм О.Н. Микробиологические характеристики возбудителя у больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью I О.Н. Баринбойм // Материалы III осенней науч.-практич. конференции студентов

и молодых ученых СГМУ: «Молодежь и наука: итоги и перспективы», Саратов, 2005. - С. 90.

11. Темпы регрессии туберкулезных изменений в легких у лиц с разной степенью лекарственной устойчивости возбудителя. / Т.И. Морозова, JI.É. Паролина, О.Н. Баринбойм, И.М. Зур, // Материалы VIII российского съезда фтизиатров, М„ 2007. - С. 423.

12. Баринбойм О.Н. Результаты терапии полирезистентного туберкулеза у впервые выявленных больных / И.М. Зур, О.Н. Баринбойм // Сб. науч. трудов: «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград, 2008. - С. 136.

Подписано в печать 05.10.09 г. формат 60x84 1/1 б Бумага офсетная. Печать трафаретная. Объем 1 усл. печ. л. Тираж 100 экз. Заказ Отпечатано в типографии «Техно-декор» г. Саратов, ул. Московская, 160

Оглавление диссертации Баринбойм, Ольга Николаевна :: 2009 :: Москва

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Методы исследования

2.2. Проведение исследования

2.3. Общая характеристика впервые выявленных больных 55 туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя

Глава 3. Клинико-социальные, микробиологические и 65 рентгенологические особенности впервые выявленных больных туберкулезом легких с первичной лекарственной устойчивостью возбудителя при поступлении

3.1. Оценка клинических, микробиологических и 65 рентгенологических параметров туберкулезного процесса у лиц с разным спектром лекарственной устойчивости

3.2. Характеристика туберкулезного процесса у лиц с разной 80 эффективностью лечения

3.3. Особенности приверженности к лечению у впервые 94 выявленных больных лекарственно-устойчивым туберкулезом в зависимости от результата терапии

Глава 4. Прогнозирование исходов терапии туберкулеза у больных с 99 первичной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам

4.1 .Возможности прогнозирования эффективности лечения 99 впервые выявленных больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких при оценке исходных данных пациентов

4.2. Динамика течения лекарственно-устойчивого туберкулеза у 109 пациентов с разной эффективностью лечения

4.3. Разработка математической модели прогнозирования исходов 119 терапии лиц с лекарственно-резистентным туберкулезом по результатам динамики туберкулезного процесса

4.4.Динамика течения туберкулеза у больных в зависимости от 128 особенностей первичной лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам

Глава 5. Создание модели принятия решений о тактике начальной 131 химиотерапии больных с первичной лекарственной устойчивостью

5.1. Фармако-экономический анализ лечения лекарственно- 131 устойчивого туберкулеза в группах с разным типом начальной химиотерапии

5.2. Возможность прогнозирования комплайенса больных 143 лекарственно-устойчивым туберкулезом

5.3. Создание алгоритма принятия решений о тактике начальной 148 химиотерапии у больных с лекарственной устойчивостью на основе проведенного клинико-экономического анализа, математической модели прогнозирования исходов терапии и оценки комплайенса

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Баринбойм, Ольга Николаевна, автореферат

Актуальность проблемы. Туберкулез, который в течение нескольких десятилетий относился к числу контролируемых инфекций, согласно оценкам ВОЗ, в настоящее время является угрозой в глобальном масштабе (ВОЗ, 2008). Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в России остается напряженной, несмотря на стабилизацию в течение последних лет показателей заболеваемости, распространенности и наметившуюся тенденцию к их улучшению (М.В. Шилова, 2007). В то лее время во многих регионах России имеет место значительное снижение эффективности лечения (H.A. Жук, 2003), одной из причин которого является увеличение в структуре заболеваемости лекарственно-устойчивых форм туберкулеза. Это определяет совершенствование лечения лекарственно-резистентного туберкулеза легких как одно из приоритетных направлений современной фтизиатрии (В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, И.А. Васильева, 2008). Проблемами лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза являются сложность, длительность схем химиотерапии; потребность в интенсивном мониторинге кггинико-рентгенологических параметров и результатов лечения (В.И. Чуканов, 2000). Неблагоприятные исходы терапии и прерывание лечения являются основой для увеличения резервуара туберкулезной инфекции и требуют прогнозирования их возникновения для разработки мер противодействия (Е.М. Богородская, 2008, С.Е. Борисов, Е.М. Белиловский, 2007).

Лекарственная устойчивость МБТ имеет не только клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как терапия таких пациентов обходится намного дороже, чем больных, выделяющих МБТ, чувствительных к основным химиопрепаратам (В.Ю. Мишин, 2006; М.В. Шилова, 2005). В условиях постоянного удорожания противотуберкулезных препаратов требуется разработка оптимальных схем лечения, сочетающих в себе разумное соотношение цены и эффективности. Ожидание результатов исследования лекарственной устойчивости приводят к затягиванию сроков начала адекватной химиотерапии. В существующих регламентирующих документах по химиотерапии больных туберкулезом приведены схемы для впервые выявленных пациентов разных категорий, но отсутствует алгоритм принятия решений для больных с лекарственной устойчивостью в зависимости от характера процесса, его динамики в ходе терапии. Указанные проблемы ведения больных с лекарственной устойчивостью явились основой для настоящего диссертационного исследования.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить факторы, влияющие на эффективность терапии впервые выявленных больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью на основе анализа социальной, клинико-рентгенологической, лабораторной и микробиологической характеристик пациентов, оценки приверженности к лечению.

Научная новизна. В данном исследовании впервые во фтизиатрической практике:

Разработана медицинская технология - шкала оценки медикаментозного комплайенса у больных туберкулезом легких на основе наблюдений медицинского персонала.

Практическая значимость. Использование дополнительных критериев эффективности лечения является новым подходом в оценке результатов лечения на промежуточном этапе и может быть использовано в работе стационара в случаях отсутствия результатов терапии по основным показателям. Применение разработанных формул предположительного прогноза эффективности лечения туберкулеза с первичной лекарственной устойчивостью позволяет уже на ранних этапах терапии выделить больных с высокой вероятностью развития неблагоприятного исхода специфического процесса для своевременной коррекции лечебных мероприятий. Методы фармако-экономического анализа для оптимизации лечения туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью могут быть использованы для выбора варианта «стартовой» химиотерапии туберкулеза на основании разумного сочетания стоимости лечения и его эффективности. Установлена целесообразность прогнозирования комплайенса на основе наблюдений врача для индивидуальной коррекции мероприятий по повышению приверженности к химиотерапии туберкулеза.

Разработанная методика принятия решений о тактике химиотерапии в условиях ожидания результатов исследования лекарственной чувствительности возбудителя позволяет индивидуализировать подходы к начальной терапии пациентов с лекарственно-резистентным туберкулезом.

Основные положения, выносимые на защиту:

4. Использование фармако-экономического анализа при сравнительной оценке схем «стартовой» химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких доказывает целесообразность назначения 2Б режима пациентам с объемом поражения более двух сегментов и I режима больным с малыми по объему процессами. Индивидуальная коррекция первого режима с добавлением в схему фторхинолонов не имеет преимуществ по эффективности и экономически более затратна.

5. Выбор оптимальной тактики лечения пациента в условиях отсутствия сведений о лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза может основываться на алгоритме принятия решения о тактике химиотерапии, опирающемся на клинические предикторы эффективности, оценку комплайенса больных и экономическую целесообразность «стартовых» схем противотуберкулезных препаратов.

Методы внедрения:

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 1 — в рецензируемых ВАК журналах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 200 страницах печатного текста. Состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, списка сокращений, библиографического указателя, 2 приложений. Иллюстрирована 27 таблицами и 16 рисунками. Библиографический список содержит 248 источника, в т. ч. 165 отечественных и 83 зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "медико-экономические возможности оптимизации лечения туберкулеза у больных с лекарственной устойчивостью"

Выводы

1. У 51,6% больных с первичной лекарственной устойчивостью регистрируется устойчивость к трем и более химиопрепаратам, что определяет их высокую эпидемиологическую опасность. Множественная лекарственная устойчивость определяется в 37,4% случаев, полирезистентность - в 19,2% случаев. У 20,3% множественная лекарственная устойчивость сочетается с резистентностью еще к 1-2 химиопрепаратам; в 14,8% случаев регистрируется МЛУ, сочетающаяся с лекарственной устойчивостью к 3 и более противотуберкулезным препаратам, из них наиболее частыми комбинациями являются НИЗШЕЕ) — 36,6%, Ш18 - 26,8%, HRSR.bE - 24,4%.

4. Неэффективно леченным больным туберкулезом с первичной лекарственной устойчивостью свойственен низкий уровень комплайенса: 26±7 баллов по шкале медикаментозного комплайенса, 95% ДИ - 26-31 против 39±6 баллов, 95% ДИ — 37-42, р<0,001 у лиц с благоприятными исходами терапии. Преждевременное прекращение химиотерапии регистрировалось среди них у 47,8% пациентов.

7. При достижении одинаковой эффективности (р=0,263) у впервые выявленных больных с первичной лекарственной устойчивостью наиболее предпочтительным по стоимости лечения является 2Б режим, при котором достижение одного эффективно леченного случая на 94 936 руб. дешевле по сравнению с I режимом и на 218 474 руб. — по сравнению с I индивидуальным режимом. При этом назначение 2Б режима пациентам с объемом поражения легких более 2 сегментов позволяет уменьшить длительность лечения в стационаре, выраженность побочных реакций и снизить затраты на лечение, а индивидуальная коррекция I режима экономически нецелесообразна.

Практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Баринбойм, Ольга Николаевна

1. Абрамов A.B., Коломиец В.М., Кудинов С.М. Эффективность стандартных режимов химиотерапии и причины неудач лечения у социально-дезадаптированных лиц // Материалы VII Российского съезда фтизиатров.-Москва, 2003. С 251.

2. Авербах М.М. Литвинов В.И., Гергерт В.Я. Иммунологические аспекты легочной патологии. М.: Медицина, 1980. 279 с.

3. Авксентьева М.В. Международный опыт применения фармакоэкономических исследований в управлении здравоохранением// Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2000. №1. С. 25-31.

4. Авксентьева М.В. Методологические основы организации проведения и применения клинико-экономических исследований в управлении качеством медицинской помощи: Дис. док. мед. наук. М., 2003. 415 с.

5. Авксентьева М.В., Герасимов В.Б., Воробьев П.А. Методологические проблемы проведения и практического внедрения результатов клинико-экономического анализа // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2001. №4. С. 3-8.

6. Аксенова В.А. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу у детей в России // Туберкулез: проблемы диагностики, лечения и профилактики. Тр. Всеросс. научн.-практ.конф. — СПб., 2003. С.81-85.

7. Альмитова P.A. Прогнозирование туберкулёза лёгких по медико-социальным факторам риска // Пробл. управления здравоохранением. 2004. №1. С.29-33.

8. Аналитический обзор по туберкулезу в РФ за 2004 г.: характеристики эпидемического процесса и противотуберкулезной службы // Минздравсоцразвития России, ЦНИИОМЗ Росздрава России.- 2006. 6 000 с.

9. Антонова Н.В. Научно-организационные основы построения системы мониторинга туберкулеза (социально-гигиеническое исследование): Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2007. 26 с.

10. Асмоловский A.B., Гуденков М.А., Мекеенкова Л.И. Нежелательныереакции при лечении туберкулеза // Тезисы докладов VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. С. 251.

11. Багирова В.Д., Колганова Н.А., Раздобарин К.А. Актуальность фармакоэкономических исследований для оптимизации рынка лекарственных препаратов//Российский биомедицинский журнал. 2005. №4. С. 157.

12. Батыров Ф. А. Эффективность стационарного лечения туберкулеза легких у лиц без определенного места жительства в условиях многопрофильной больницы: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1995. 21с.

13. Бекетов А.С. Проведение анализа "цена-эффективность" для выбора препаратов из группы аналогов // Качественная клиническая практика. 2002. №2. С. 57-61.

14. Богадельникова И.В., Шестерина М.В., Адамович Н.В. Стационарный этап лечения больных туберкулезом легких: современное состояние и перспективы // Проблемы туберкулеза. 1998. №2. С.7-9.

15. Богадельникова И.В., М.И. Перельман. Туберкулез на пороге третьего тысячелетия // Врач. 1997. № 7. С. 1-6.

16. Богородская Е.М., Данилова И.Д., Ломакина О.Б. Формирование у больных туберкулезом стимулов к выздоровлению и соблюдению режима химиотерапии // Пособие для врачей. 2006. 44 с.

17. Борисов С.Е., Соколова Г. Б. Этиотропное лечение туберкулеза при лекарственной устойчивости М. Tuberculosis: взгляды и рекомендации международных организаций // Consilium medicum. 2001. Т.З. №12. С. 595 — 602.

18. Бубочкин Б.П., Новоселов П.Н. Экономический кризис в обществекак причина реверсии туберкулеза // Тезисы докладов IV (XII) съезда ассоциации фтизиатров. Йошкар-Ола, 1999. С. 9.

19. Валиев Р.Ш. Особенности течения и эффективность лечения различных вариантов деструктивного туберкулеза легких в современных социально-экономических условиях: Дис.д-ра мед. наук. Казань, 2000. 386 с.

20. Вишневский Б.И., Стеклова JI.H. Частота и структура лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза при различных локализациях заболевания // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. №12. С. 5-8.

21. Влияние эпидемии ВИЧ-инфекции на эпидемическую ситуацию по туберкулёзу в Российской Федерации. Анализ существующей информации и прогноз. Информационный бюллетень ВОЗ. 2005,№ 4. 6 с.

22. Вялков А.И., Катлинский A.B., Воробьев П.А. Стандартизация, фармакоэкономика и система рационального лекарственного обеспечения населения //Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2000. №4. С. 3-6.

23. Гагарина С. Г. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких в Волгоградской области: особенности выявления, наблюдения и лечения:

24. Автореферат дис. канд. мед. наук. М., 2008. 27с.

25. Галиуллин А.Н., Альмитов P.A. Прогнозирование туберкулеза легких по медико-социальным факторам риска //Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2006. № 5. С. 15-19.

26. Гиляревский С.Р. Современные принципы анализа экономической эффективности медицинских вмешательств //Экономика здравоохранения. 2001. №9. С. 19-22.

27. Глушанко B.C., Плиш A.B. Методики расчетов экономической эффективности от внедрения новых медицинских технологий в здравоохранении: Инструкция по применению. — Витебск: ВГМУ, 2002. 40 с.

28. Голубев С.А., Милый М.Н. Актуальные методологические проблемы изучения качества жизни в клинике внутренних болезней // Медицинские новости. 2000. №.2. С. 23-27.

29. Голышевская В.И. Микробиологическая диагностика туберкулеза в условиях роста эпидемических показателей в России // Тезисы докладов IV (XII) съезда ассоциации фтизиатров.- Йошкар-Ола, 1999. 14 с.

30. Горбач JI.A. Качественные и количественные признаки лекарственно-устойчивого туберкулеза органов дыхания// НИИ пульмонологии и физиатрии МЗ РБ Электронный ресурс. URL: http://itlab.anitex.bv/msmi/bmm/02.2002/16.html/ 3 (Дата обращения: 13.08.2008 )

31. Горбач H.A., Большакова И.А., Корецкая Н.М. Результаты экспертной оценки факторов риска заболевания туберкулёзом // Здравоохранение Рос. Федерации. 2004. №5. С.32-34.

32. Группы риска: Доклад ВОЗ по эпидемии туберкулеза. Женева, 1996.28 с.

33. Гуревич Г.Л., Скрягина Е.М., Окуловская С.С. Лекарственная устойчивость при туберкулезе // Медицинские новости. 2000. №11. С. 3-8.

34. Докторова Н.П. Клинико-экономическая эффективность лечения молодых больных инфильтративным деструктивным туберкулезом легких с разной степенью социальной адаптации: Дис. . канд. мед. наук. Саратов, 2006. 145 с.

35. Досрочное прекращение лечения в противотуберкулезных стационарах / Борисов С.Е., Белиловский Е.М., Кук Ф., Шайкевич Ш. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. №6. С 24-25.

36. Драгомицкая Е.И. Количественная оценка клинических характеристик в рамках понятия «доказательная медицина» // Тези доповщей конференцп "Бюф1зичн1 стандарта та шформацшш технологи в медицин!". Одесса, 2002. С. 14.

37. Еримбетов К. Д. Повышение эффективности лечения больных мультирезистентным туберкулезом легких при сочетании хирургических методов с адекватной химиотерапией // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. № 4. Ст. 39-40. j

38. Жамборов Х.Х. Социальные проблемы во фтизиатрии в современных условиях //Кубанский научный медицинский вестник. 1999. №3. С.60-61.

39. Жук H.A. Причины неэффективного лечения больных туберкулезом //Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. № 4. С.34-39.

40. Заболеваемость туберкулезом в России, ее структура и динамика /Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Дергачев A.B., Гордина A.B., Марьина Н.С., Матвеева М.В. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. № 7. С.4-11.

41. Ильина Е.А., Киреева Т.В., Потапова Н.И. Динамика формирования полирезистентности возбудителя туберкулеза в процессе лечения больных // Сб. резюме IV(XVI) Съезда фтизиатров. Йошкар-Ола, 1999. С. 20-21.

42. Казеозная пневмония /Ерохин В.В., Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Гиллер Д.Б. М.: Медицина, 2008. 190 с.

43. Казимирова Н.Е., Худзик Л.Б., Паролина Л.Е. Особенности течения туберкулеза легких среди населения экологически неблагополучных урбанизированных территорий // Нов. СПб врачеб. ведомости. 2003. №1. С. 76-79.

44. Калечиц О.М., Авдеев Г.С. Заболеваемость туберкулезом среди социально дезадаптированных групп населения // Проблемы туберкулеза. 1997. №9. С.11.

45. Капков Л.П. Значение показателей резервуара туберкулезной инфекции в оценке проводимых в России противотуберкулезных мероприятий // Б Ц Ж. 2000. №11-12. С. 35-38.

46. Капков Л.П., Корнилов В.Н., Горовенко Л.И. Причины роста посмертного выявления туберкулеза // Тезисы докладов IV (XII) съезда ассоциации фтизиатров. Йошкар-Ола, 1999. С. 22.

47. Кардаков Н.Л. Структура первичной инвалидности вследствие болезней системы кровообращения в Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. 2007. №2(64). С. 87-90.

48. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Некоторые особенности лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза у больных с остропрогрессирующими деструктивными формами туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. № 8. С. 3-5.

49. Клинико-лабораторная характеристика туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ /Буйнова Л.Н., Стрелис А.К., Янова Г.В. и др. // Проблемы туберкулеза и современные пути их решения. Томск, 2004. С.81-82.

50. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи / Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Юрьев A.C., Сура M.B. М.: Изд-во "Ньюдиамед", 2004. 404 с.

51. Клиническое течение и исходы туберкулеза легких у жителей эпизоотически неблагополучных районов / Нарышкина С.Л., Краснов В.А., Поташова В.А. и др. // Проблемы туберкулеза. 1991. №7. С.44-46.

52. Кобина С.А. Фармакоэкономика. Первый опыт в российской системе здравоохранения//Фармация. 1999. №5. С. 20-23.

53. Кононец A.C. Организация лечения больных туберкулезом в уголовно-исправительной системе // Химиотерапия туберкулеза: Руководство для врачей. М., 2000. Гл.4. С. 165-168.

54. Кононец A.C., Мишин В. Ю. Эффективность впервые выявленных больных туберкулезом легких с выОсокой лекарственной устойчивостью возбудителя/ /Инфекц. болезни. 2008. № 4. С. 68-71.

55. Кораблев Н. Медицинская и экономическая эффективность противотуберкулезных мероприятий // Новые информационные технологии и мониторинг туберкулеза: Материалы Всерос. науч.-прак. конф. с междунар. участием. М., 2000. С.76-77.

56. Корначев A.C., Семина H.A., Голубев Д.Н. Роль социальных факторов в эпидемическом процессе туберкулеза в России // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2007. № 1. С. 16-21.

57. Краснов В. А., Поташова В. А. Организация и эффективность стационарного лечения больных туберкулезом с впервые выявленным туберкулезом легких в Сибири // Проблемы туберкулеза. 1992. № 11-12. С. 17-19.

58. Краснов В.А., Мурашкина Г.С., Новикова Н.М. Эпидемиологическаяситуация по туберкулезу в Западной Сибири // Тезисы докладов IV (XII) съезда ассоциации фтизиатров. Йошкар-Ола, 1999. С. 25.

59. Лазарева Н.Б. Фармакоэкономическая эффективность использования капреомицина (Лайкоцин®) при терапии резистентных форм туберкулеза //Фарматека. 2007. №20 (154). С. 90-93.

60. Левашев Ю.Н., Елькин A.B., Гришко А.Н. Особенности развития туберкулеза в Северо-западном федеральном округе // Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. С. 19.

61. Левашев Ю.Н. Состояние и перспективы борьбы с туберкулезом на Северо-Западе России // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. №10. С.3-9.

62. Ленский Е.В. Эпидемиологические особенности туберкулеза в сельских районах с низкой плотностью населения: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Иркутск, 2007. 23с.

63. Литвинов В.И., Плавунов Н.Ф., Сельцовский П.П. Туберкулез в Москве (эпидемиологическая ситуация) // Тезисы докладов IV (XII) съезда ассоциации фтизиатров. Йошкар-Ола, 1999. С. 28.

64. Литвинов В.И., Медников Б.Л., Ловачева О.В. Фармакоэкономическое обоснование применение Майрина у больных очаговыми и инфильтративными формами туберкулеза легких: Метод. Рекомендации. М., 2000. 15 с.

65. Литвинов В.Н., Сон И.М., Сельцовский П.П. Эпидемиология туберкулеза и особенности организации противотуберкулезной помощи в мегаполисе // Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза: Сб. науч. тр. С-Петербург, 2005. С.22-23.

66. Лысов A.B., Иванова О.Г., Мордык A.B. Факторы, влияющие на эффективность химиотерапии у больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких // Вестн. С.-Петерб. гос. мед. академии им. И. И. Мечникова. 2006. № 4. С. 140-143.

67. Максимова Т.М. Социальный градиент в формировании здоровья населения. М.: ПЕР СЭ, 2005. 240 с.

68. Мальцев В.И., Ефимцева ТТС, Белоусов Д.Ю. Методология проведения фармако-экономических исследований // Украшський медичний часопис. 2002. №5 (31). С 59-72.

69. Медико-социальные проблемы качества медицинских услуг потребителям с социально значимыми заболеваниями /Васильева Т.П, Чумаков A.C., Рябова Э.Н. и др. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2007. №5. С 32-34.

70. Медников Б.Л. Пути оптимизации лекарственной терапии туберкулеза легких. М.: Бином, 2006. 128 с.

71. Медников Б.Л., Плаксин Д.И., Пиявский С.А. Фармакоэкономическая модель применения рифабутина у больных с впервые выявленным туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. 2002. №9. С.13-17.

72. Метод прогнозирования медикаментозного комплайенса в психиатрии: Методические рекомендации Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт имени В.М. Бехтерева, 2007. С 23-26.

73. Мишин В. Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез. М.: Росс. АМН, ЦНИИ туберкулеза, 2005. 184 с.

74. Мишин В. Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больныхтуберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины // Consilium medicum. 2008. № 3. С. 20-25.

75. Мишин В. Ю. Химиотерапия туберкулеза легких // Пульмонология. 2008. № 3. С. 5-14.

76. Мишин В.Ю., Степанян И.Э. Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях. Проблема лекарственной устойчивости // РМЖ. 2000. №12. С. 496-499.

77. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии. М., 2004. 204 с.

78. Мишин В.Ю. Современные режимы химиотерапии туберкулеза легких, вызванного лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными микобактериями // РМЖ. 2003. № 21. С. 1163-65.

79. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. №12. С. 18-23.

80. Молекулярная характеристика полирезистентных клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis из России /Генерозов Э.В., Акопян Т.А., Говорун В.М. и др.// Молекулярная генетика. 2000. №1. С. 11-17.

81. Молекулярно-генетическая характеристика устойчивых к рифампицину изолятов Mycobacterium tuberculosis, выделенных в Новосибирске /Норкина О.В., Филипенко M.JL, Никонова А.А. и др.// Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. № 12. С.22-25.

82. Мониторинг выявления и эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких в зоне курации ГУ Центральный НИИ туберкулеза РАМН /Пунга В.В., Ерохин В.В., Капков Л.П. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. №10. С. 6-12.

83. Морозова Т.И., Паролина Л.Е., Докторова Н.П. Критерии оценки эффективности химиотерапии в противотуберкулезном стационаре

84. Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. №6. С. 13-15.

85. Морозова Т.И. Медицинская и экономическая эффективность выявления больных туберкулезом // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. №10. С. 50-51.

86. Морозова Т.И., Завалев В.И., Моклецов E.H. Результативность краткосрочных курсов химиотерапии при туберкулезе легких // Тезисы докладов VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. С. 258.

87. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Причины и факторы формирования лекарственной устойчивости при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. № 9. С.6-9.

88. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Причины смерти от фиброзно-кавернозного туберкулеза легких в Свердловской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. №7. С. 36-38.

89. Новикова Т.И. Особенности течения и эффективность лечения туберкулеза легких, выделяющих полирезистентные микобактерии туберкулеза: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1998. 33 с.

90. Новожилова И.А. Значимость определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза для успешного лечения туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. N 4. С. 29-31.

91. О совершенствовании противотуберкулезной помощи населению Российской федерации: Приказ Минздрава России от 21 марта 2003 г № 109.

92. Омельяновский В.В. Клиническое и фармакоэкономическое снижение стоимости антибактериальной терапии: Дис.д-ра мед. наук. М., 2001. 298 с.

93. Онищенко Г.Г. О заболеваемости туберкулезом в Российской Федерации в 2004г //Аналитическая справка. 2005. Электронный ресурс. URL, www.rospotrebnadzor.ru (дата обращения: 28.05.2008).

94. Орлов В.А., Гиляревский С.Р. Экономическая оценка эффективности лечения //Здравоохранение РФ. 1997. №2. С. 13—16.

95. Особенности морфологии лекарственно-устойчивого туберкулеза /Ерохин В.В., Гедымин JI.E., Лепеха Л.Н. и др.// Туберкулез сегодня: материалы VII Российского съезда фтизиатров. — М.: Бином, 2003. С. 66.

96. Отечественный Циклосерин в комплексной терапии лекарственно-резистентного туберкулеза /Соколова Г.Б., Киртаева О.В., Лазарева Я.В., Цыбанев A.A. // Антибиотики и химиотерапия. 2008. № 5-6. С. 32-34.

97. Отраслевой стандарт (Российская Федерация) "Клинико-экономические исследования. Общие положения" (ОСТ 91500.14.0001-2002).

98. Оценка эффективности Амиксина в комплексной терапии туберкулеза органов дыхания /Ковалева Р.Г., Кондакова М.Н., Виноградова Т.И. и др. // Пульмонология. 2006. № 4. С. 78-82.

99. Падейская E.H. Дифторхинолон ломефлоксацин (Максаквин®): место среди фторхинолонов, возможности и перспективы // Антибиотики и химиотерапия. 1998. №10. С. 4-9.

100. Падейская E.H. Спарфлоксацин (пролонгированный дифторхинолон) антибактериальный препарат широкого спектра действия // Антибиотики и химиотерапия. 2002. №1. С. 26-34.

101. Пальцев М.А. Значение биомедицинских фундаментальных исследований для фтизиатрии // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. № 2. С.3-7.

102. Пальцев М.А. Молекулярная медицина и прогресс фундаментальных наук // Вест. Росс. Акад. Наук. 2002. том 72, № 1. С. 13-21.

103. Паролина JI.E. Особенности течения туберкулеза среди социально-дезадаптированных в современных условиях: Дис. . д-ра мед. наук. Саратов,2002. 291 с.

104. Паролина JI.E. Социально-демографическая характеристика больных туберкулезом // Тезисы докладов VII Российского съезда фтизиатров. М.,2003. С. 24.

105. Паролина JI.E., Завалев В.И., Морозова Т.И Туберкулез легких: социальные проблемы. Саратов: Изд-во СГМУ, 2003. 150 с.

106. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких /Зиновьев И.П., Эсаулова H.A., Нолвиков В.Г., Коковихина H.A. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. №4. С.37-38.

107. Перельман М.И. О критериях оценки противотуберкулезной помощи // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. №1. С.З.

108. Петрович С.В. Дизайн фармакоэкономического исследования // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. 2004. №1. С. 36-38.

109. Попова Ю.Н., Белоусов Д.Ю., Омельяновский В.В. Фармакоэкономические аспекты антибактериальной терапии // Антибиотики и химиотерапия. 2002. №9. С. 24 29.

110. Практический фармакоэкономический анализ как средство рационализации затрат на лекарственное обеспечение стационара /Батов В.В.,

111. Голубев С.А., Рабкин М.С., Иванченко А.Т. //Управление системой охраны здоровья населения и отраслью здравоохранения в Республике Беларусь: Материалы респ. науч-практ. конф. Минск, 2003. С. 112-115.

112. Принципы фармакоэкономики /Нургожин Т.С., Биртанова Е.А., Новиков C.B., Иванченко H.H. // Медицина. 2006. №10. С. 7-13.

113. Пунга В.В., Ковалева С.И., Жукова М.П. Современные проблемы выявления и лечения больных туберкулезом // Проблемы туберкулеза. 1997. №5. С. 7-9.

114. Распространение туберкулеза в России. Электронный ресурс. М., 2009. URL: http://www.tbpolicy.ru. (дата обращения: 20.05.2009).

115. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. // ВОЗ. — Женева, 1998. Пер. с англ. 47 с.

116. Реутская Л. А. Фармакоэкономический подход к вопросу использования генериков//Вестник фармации. 2001. №1-2. С. 35-36.

117. Ростовцев В.Я., Улащик B.C. Ресурсы эффективности и экономии в здравоохранении//Здравоохранение. 1996. №4. С. 48-50.

118. Рудой Н.М., Джохадзе В.А., Чубаков Т.Ч. Состояние и перспективы стационарного лечения больных туберкулезом, злоупотребляющих алкоголем // Проблемы туберкулеза. 1994. №4. С.8-10.

119. Русских O.E., Моисеева О.В. Заболеваемость детей из семейных контактов с больными, отбывавшими ранее наказание в исправительных учреждениях // Пермский медицинский журнал. 2007. №5. С. 126-130.

120. Русских O.E., Моисеева О.В. Медицинская и социальная характеристика больных туберкулезом из различных видов очагов // Вестник Российского государственного университета. 2006. №5. С. 103-107.

121. Русских O.E., Жиглова E.H. Медицинские и социальные факторы риска туберкулеза у дезадаптированных лиц // Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза: Сб. науч. тр. С-Петербург, 2005. С. 301-303.

122. Рыжков С.И. Влияние миграции населения на эпидситуацию по туберкулезу // Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. С.25.

123. Сагинтаева Г.Л., Смаилова Г.А., Аленова А.Х. Эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких при использовании многокомпонентных препаратов // Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. С.262.

124. Самойлова А.Г., Марьяндышев А.О. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза — актуальная проблема фтизиатрии // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. №7. С. 3-8.

125. Семенова О.В. Оценка применения многокомпонентных препаратов в лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. №3. С. 22-25.

126. Скачкова Е.И., Кучерявая Д.А. Оценка социальной дезадаптации как фактора риска развития туберкулеза // Информационно-аналитический вестник: Социальные аспекты здоровья населения. 2008. №2. С.591-750.

127. Скорняков С.Н., Егоров Е.А., Соколов В.А. Прогноз эффективности основного курса химиотерапии туберкулеза органов дыхания // Тезисы докладов VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. С. 262.

128. Смердин С.В. Опыт работы по предупреждению преждевременного прекращения лечения больными туберкулезом в Кемеровской области //Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. №3. С. 18-22.

129. Современные тенденции фармакоэкономики в Европе /Drummond М., Dubois D., Horisberger B.et al. //Клиническая фармакология и терапия. 2000. Т. 9. №4. С. 90-95.

130. Стрелис А.К., Лукьяненко Н.В., Султанов Л.В. Оценка микробиологических методов исследования туберкулеза, применяемых в Алтайском крае //Бюл. сиб. медицины. 2003. №1. С. 84-87.

131. Туберкулез легких, вызванный Mycobacterium tuberculosis различных генотипов /Сапожникова Н.В., Скворцова Л.А. и др. //Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. №10. С. 13-15.

132. Туберкулез. Выявление, лечение и мониторинг по К.Томену: вопросы и ответы. // Второе издание Под ред. Т. Фридена. Женева: ВОЗ, 2007. 214 с.

133. Тунгусова О.С., Марьяндышев А.О. Молекулярная генетика микобактерий туберкулеза/ / Проблемы туберкулеза. 2003. № 2. С.43-45.

134. Тунгусова О.С., Марьяндышев А.О. Молекулярные механизмы формирования лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (обзор литературы) //Проблемы туберкулеза. 2002. № 10. С. 48 — 49.

135. Факторы, снижающие дисциплину лечения у больных туберкулезом легких, и возможности повышения мотивации к лечению /Сухова Е.В, Барсуков В.Н., Сухов В.М., Зайнуллин Н.Р. // Пульмонология. 2007. Вып.2. С. 27-34.

136. Филатова М.С., Валиев Р.Ш. Проблема лекарственно-устойчивого туберкулеза в Республике Татарстан // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. № 12. С.22 25.

137. Хейфец Л.Б. Микробиологические аспекты выявления больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью // Проблемы туберкулеза иболезней легких. 2004. N 5. С. 3-6.

138. Хоменко А.Г. Туберкулез сегодня и завтра — проблема и пути решения //Проблемы туберкулеза. 1995. № 1. С.1-8.

139. Худушина Т.А., Маслакова М.Г., Волошина Е.П. Современная клинико-социальная характеристика впервые выявленных больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. 1999. № 2. С.20-22.

140. Цыбикова Э.Б., Сон И.М. Динамика показателей заболеваемости и смертности от туберкулеза в России в 2005 г. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. №3. С. 8-11.

141. Чуканов В.И. Основные принципы лечения больных туберкулезом легких // РМЖ. 1998. №17. С. 1138-42.

142. Чуканов В.И. Современные подходы к лечению больных туберкулезом органов дыхания // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы: Материалы Всерос. конф. М., 2000. С. 97-102.

143. Чуканов В.И., Кузьмина Н.В. Состояние иммунитета у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза//Проблемы туберкулеза. 1996. № 1. С. 17-19.

144. Шайнуров И.И., Полушкина Е.Е., Газизуллина E.H. Динамика основных эпидемиологических показателей в Удмуртской республике // Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. С.30-31.

145. Шакирова Д.Х., Сафиуллин P.C., Валиев Р.Ш. Фармакоэкономический анализ химиотерапии больных туберкулезом // Казанский медицинский журнал. 2004. том LXXXV (85), №2. С.149-151.

146. Шилова М. В. Туберкулез в России в 2004 году. М.: Фолиум, 2005. 112 с.

147. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2003 году. М.: Фолиум, 2004. 108 с.

148. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2007 году. М., 2008. 151 с.

149. Шилова М.В. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации и Москве в 1994 г // Проблемы'туберкулеза. 1996.2. С.7-8.

150. Эффективность химиотерапии туберкулеза у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы М. Tuberculosis с различными генотипами /Васильева И.А.,. Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. № 8. С.25-27.

151. Ягудина Р.И. Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в России Электронный ресурс. // Вестник Росздравнадзора. 2009. №2. URL: http://www.remedium.ru/section/health/detail.php?ID=24731. (дата обращения: 12.04.2009).

152. Absence of serious adverse reactions in a cohort of Peruvian patients receiving community-based treatment for multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB). /Furin JJ, Mitnick DC, Becerra M, et. al. // Int J Tuberc Lung Dis. 1999. 3(9 SI). P. 81-84.

153. A cross-cultural comparison of health status values /Patrick D.L., Sittampalam Y., Sommerville S.M. et al. //American Journal of Public Health. 1985. 95. P. 1402-1407.

154. A novel approach to monitoring adherence to preventive therapy for tuberculosis in adolescence /Starr M., Sawyer S.M., Carlin J.B. et al. // Journal of Paediatrics and Child Health. 1999. Vol. 35. №4. P. 350-354.

155. Adequacy of Treatment for Serious Mental Illness in the United States /Wang Ph., Demler O., Ronald K. et al. // American Journal of Public Health 92. 2002. №1. P. 92-98.

156. Altice F.L., Friedland G.H. The Era of Adherence to HIV Therapy //Annals of Internal Medicine. 1998. Vol. 129. №6. P. 503-505.

157. Bobrik A. Prison health in Russia: the larger picture // Journal of Public

158. Health Policy. 2005. №26. P. 30-59.

159. Botha F. J., Sirgel F.A., Parkin D.P. Early bactericidal activity of ethambutol, pyrazinamide and the fixed combinathion of isoniazid, rifampicin and pyrazinamide (Rifafater) in patients with pulmonary tuberculosis // Afr Med J. 1996. №86. P.155-158.

160. Bouvet, E. Les tuberculoses multiresistantes // Presse Med. 1995 Vol. 25. №8. P. 393-398.

161. British Tuberculosis Association. Ethionamide, cycloserine and pyrazinamide in the treatment of drug resistant tuberculosis. //Tubercle. 1963. №44. P. 195-214.

162. Broekmans J.F. Control strategies and programme management //Tuberculosis: back to the future. Chichester: Wiley, 1994. P. 171-188.

163. Cambau E., Sougakoff W, Jarlier V. Amplification and nucleotide sequence of the quinolone resistance-determining region in the gyrA gene of mycobacteria//FEMS Microbiol Lett. 1994. P. 116-149.

164. Characterization of pncA mutations in pyrazinamide-resistant Mycobacterium tuberculosis /Scorpio A., Lindholm-Levy P., Heifets L. et al. //Antimicrob Agents Chemother. 1997. №41. P. 540-545.

165. Chaulk C.P., Kazandjian V.A. Directly observed therapy for treatment completion of pulmonary tuberculosis: Consensus Statement of the Public Health Tuberculosis Guidelines Panel // Journal of the American Medical Association. 1998. №279. P. 943-948.

166. Citron K. Drug resistance in respiratory tuberculosis: chemotherapy with reserve drugs // In Rec. Adv. Resp. Tub. 2003. 6th ed. P. 90-123.

167. Clinical economics in clinical trials: the measurement of cost and outcomes in the assessment of clinical services through clinical trials /Schulman K.A., Ohishi A., Park J., GlickH.A.,EisenbergJ.M.//Keio Journal of Medicine. 1999. X-l. P. 1-11.

168. Cohn D., Bustreo F., Raviglione M. Drug resistance in tuberculosis: review of worldwide situation and WHO's global surveillance project // Clin. Infect. Dis. 1996. P. 23-28.

169. Contribution of rpo B mutations to development of rifampicin cross-resistance in Mycobacterium tuberculosis /Williams D., Spring L., Collins L. et al. //Antimicrobial agents and chemotherapy. 1998. Vol. 42. P. 1853-1857.

170. Corbett E.L, Watt C.S., Walker N. The growing burden of tuberculosis: global trends and interctions with the HIV-epidemic // Arch Intern Med. 2003. Vol. 163. P. 1009-1021.

171. Davidson B.L. A controlled comparison of directly observed therapy vs self-administered therapy for active tuberculosis in the urban United States // Chest. 1998. №114. P. 1239-1243.

172. Davis M.S. Variations in patients' compliance with doctors' orders: analysis of congruence between survey responses and results of empirical investigations //Journal of Medical Education. 1966. №41. P. 1037-1048.

173. Detention of persistently nonadherent patients with tuberculosis /Oscherwitz T., Tulsky J.P., Roger S. et al. //JAMA. 1997. Sep 10, 278(10). P. 843-846.

174. Drummond M.E., O'Brien B., Stoddart G.L. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes //Oxford university press. 1999. 305 p.

175. Dye C. Tuberculosis 2000-2010: control, but not elimination // Int J Tuberc Lung Dis. 2000, Vol. 4. P. 146-152.

176. Effectiveness of a Strategy to Improve Adherence to Tuberculosis Treatment in a Resource-Poor Setting. A Cluster Randomized Controlled Trial /Thiam S., LeFevre A.M., Hane F.et al. // JAMA. 2007. Vol. 297. №4. P. 24-31.

177. Enarson D.A. When bad news is good news. Tuberculosis in the Philippines/ / Int. J. Tuberc. Lung Disease. 2000. Vol. 4. №1. P. 2-3.

178. Evaluation of direct detection of Mycobacterium tuberculosis rifampin resistance by a nitrate reductase assay applied to sputum samples in Cotonou, Benin /Affolabi D., Odoun M., Martin A.et al. //J Clin Microbiol. 2007. 45. P. 2123-2125.

179. First-line tuberculosis therapy and drug-resistant Mycobacterium tuberculosis in prisons /Coninx R., Mathieu C., Debacker M. et. al.// Lancet. 1999. №353. P. 969-73.

180. Fox W. Self administration of medicaments. A review of published work and a study of the problems // Bulletin of the International Union Against Tuberculosis. 1961. 32. P. 307-331.

181. Frieden T.R, Sterling T.R., Munsiff S.S. Tuberculosis/ / THE LANCET. 2003. Vol. 362. P.887-899.

182. Gninafon M. Formation du personnel dans le cadre du Programme National Contre la Tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung Disease. 1999. Vol. 3. № 9. Suppl. l.P. 11-12.

183. Grueger J. The Role of Pharmacoeconomics in Healthcare Decision Making in the EU // Материалы 1-го интернационального конгресса «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации». 2007. С. 226.

184. Hill М., Houston N. Adherence to antihypertensive therapy // Chapter. 2000. №131. P. 390-392.

185. Hospital outbreak of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis infections. Factors in transmission to staff and HIV-infected patients /Beck-Sague C., W. Dooley S., Hutton M. D. et al.// J.A.M.A. 1992. №268. P.1280-1286.

186. How should we measure medication adherence in clinical trials and practice? /Lee J.K., Grace K.A., Foster T.G. et al. //Therapeutics and Clinical Risk Management. 2007. Vol 3. №4. P. 1230-1231.

187. Identifying barriers to effective tuberculosis control in Senegal: yearanthropological approach /Напе F., Thiam S., Fall A.S. et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2007. Vol. 11. P. 213-215.

188. Implications of multidrug resistance for the future of short-course chemotherapy of tuberculosis: a molecular study /Heym В., Honore N., Truffot-Pernot C. et al. // Lancet. 1994. Vol. 344. P. 293-298.

189. Jacobs R.F. Multiple drug-resistant tuberculosis // Clin Infect Dis. 1994. V. 19. P. 1-8.

190. Jefferson Т., Demicheli V., Mugford M. Elementary Economic Evaluation in Health Care. // BMJ books. 2000. 212 p.

191. Kobelt G. Методы фармакоэкономического анализа: минимизация затрат // Клиническая фармакология и терапия. 1999. №2. С. 50-51.

192. Kobelt G. Методы фармакоэкономического анализа: полезность затрат //Клиническая фармакология и терапия. 1999. №3. С. 60-64.

193. Kobelt G. Методы фармакоэкономического анализа: преимущества затрат // Клиническая фармакология и терапия. 1999. №4. С. 93-94.

194. Kochi A., Vareldzis В., Styblo К. Multidrug resistant tuberculosis and its control // Res. Microbiol. 1994. №144. P. 104-110.

195. Kurz X., Dresse A. Introduction to the theory of pharmacoeconomics // Revue Medicale de Liege. 1998. Supl. 53, №5. P.230-235.

196. La tuberculose a bacilles multiresistants en France en 1995 /Grosset J., Trystram D., de Benoist A.-C. et al. // Bull. Epid. Hebdo. 1998. 13. P. 53-54.

197. Mahmoudi A., Iseman M. Surgical intervention in the treatment of drug resistant tuberculosis // Amer. Rev. Resp. Dis. 1992. 145. P. 816.

198. Management of MDR-TB in resource-poor countries /Farmer P.E., Furin J.J., Bayona J.et. al. // Int J Tuberc Lung Dis. 1999. 3 (8). 643 p.

199. McKenna M.T., McCray E., Onorato I. The epidemiology of tuberculosis among foreign-born persons in the United States — 1986-1993 // N Engl. J Med. 1995. Vol. 332. P.1071-1076.

200. Miskinis K., Purvaneckiene. B. Drug-resistant tuberculosis in Lithuania //Tuber. Lung Dis. 1995. 76(Suppl. 2). 100 p.

201. Mukherjee J.S., Rich M.L., Socci A.R. Programmes and principles in treatment of multidrug-resistant tuberculosis // THE LANCET. 2004. Vol. 363. P. 474-481.

202. Multicentre evaluation of an automated BACTEC 960 system for susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis /Giampaglia CMS, Martins MC, Vieira GBO, et al. // Int J Tubetc Lung Dis. 2007. №11. P. 986-991.

203. Nationwide surveillance of drug-resistant tuberculosis in The Netherlands: rates, risk factors and treatment outcome /Lambregts-van Weezenbeek C.S.B., Jansen H.M., Nagelkerke N.J.D. et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1998. 2. P. 288295.

204. Nonadherence in tuberculosis treatment: predictors and consequences in New York City /Pablos-Mendez A.; Knirsch C.A.; Barr R.G. et al. // Am J Med. 1997. Feb; 102(2). P. 164-170.

205. Park S.K., Kim C.T., Song S.T. Outcome of chemotherapy in 107 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1998. 2. P. 877-884.

206. Principles of Phamacoeconomics. Second ed. /Bootman J.I., Townsend R.J., McGhan W.F., Song S.T. // Cincinnati: Harvey Whitney Boors Company. 1996. 576 p.

207. Raviglione M.C., Uplekar M. WHO's new Stop TB Strategy // Lancet. 2006. 367. P. 952-955.

208. Reider H.L. Drugs-resistant tuberculosis: issues in epidemiology and challenges for public health // Tubercle and Lung Disease. 1995. Vol.75. №5. P. 321-323.

209. Rennie T.W., Bothamley G.H., Engova D., Patient choice promotes adherence in preventive treatment for latent tuberculosis // Eur Respir J. — 2007. №30(4). P. 728-35.

210. Response to Lamivudine-Zidovudine plus Abacavir twice daily in antiretroviral-nanve, incarcerated patients with HIV infection taking directly observed treatment /Kirkland L.R., Fischl M.A., Tashima K.T. et al. // CI. Inf. Dis.2002. №34. P. 511-518

211. Risk factors for drug resistant tuberculosis in Leistershire — poor adherence to treatment remains an important cause of resistance /Pritchard A.J., Hayward A.C., Monk P.N., Neal K.R. // Epidemiol, and Infec. 2003. Vol. 130. № 3. P. 481483.

212. Sacristan J.A., Soto J., Galende I Evaluation of pharmacoeconomic studies: utilization of a checklist // Ann. Pharmacotherapy. 1993. Vol. 27. P. 11261233.

213. Selection of a gyrA mutant of Mycobacterium tuberculosis resistant to fluoroquinolones during treatment with ofloxacin /Cambau E., Sougakoff W., Besson M. et al. // J Infect Dis. 1994. P. 170-479.

214. Scorpio A., Zhang Y. Mutations in pncA, a gene encoding pyrazinamidase/nicotinamidase, cause resistance to the antituberculous drug pyrazinamide in tubercle bacillus // Nat Med. 1996. №2. 662 p.

215. Sbarbaro J.A. The patientphysician relationship: compliance revisited //Annals of Allergy. 1990. №64. P.325-332.

216. Self-study Modules on Tuberculosis. Electronic resource. URL: http://www2.cdc.gov/phtn/tbmodules/modules6-9/Default.htm/. (дата обращения: 12.08.2008).

217. Sero-positive African Americans' Beliefs about Alcohol and Their Impact on Anti-retroviral Adherence /Sankar A., Wunderlich Т., Neufeld S., Luborsky M. //AIDS Behav. 2007. №11(2). P. 195-203.

218. Sharma S.K., Liu J.J. Progress of DOTS in global tuberculosis control //Lancet. 2006. №367. P. 950-952.

219. Shilova M.V., Dye C .The resurgence of tuberculosis in Russia // Philos Trans R Soc LondBiol Sci. 2001. Vol. 356. P. 1069-1075.

220. Smith J.P. Healthy Bodies and Thick Wallets: the Dual Relation Between Health and Economic Status // Journal of Economic Perspective. 1999. Vol. 13. №2. P.145-166.

221. Stop TB Partnership and World Heath Organization. The Global Plan to Stop TB 2006-2015.- Geneva: World Health Organization, 2006. 275 p.

222. Taylor J.P., Bergmire-Sweat D., Suarez L. Epidemiology of drug-resistant tuberculosis in Texas //Am. J. Epidemiol. 1999. Vol. 149. № 4. P.359-365.

223. The use of legal action in New York City to ensure treatment of tuberculosis /Gasner M.R., Maw K.L., Feldman G.E., Fujiwara P.I., Frieden T.R. //N Engl J Med. 1999. Feb 4;340(5). P. 359-66.

224. Torrance G.W., Blaker D., Detsky A. Canadian guidelines for economic evaluation of pharmaceuticals // Pharmacoeconomics. 1996. Vol. 9. P.535-559.

225. Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin /Goble M., Iseman M.D., Madsen L.A., Feldman G.E. // N Engl J Med. 1993. №328 (8). P. 527-532.

226. Verbist L., Gyselen A. Antituberculosis activity of rifampin in vitro and in vivo and the concentrations attained in human blood // Am. Rev. Respir. Dis. 1968. Vol. 98. P. 923-932.

227. Which adherence measures predict clinical markers? /Holzemer W.L., Grimes R.M., Portillo C.J. et al. // International Conference on AIDS (15th: 2004 : Bangkok, Thailand). Int Conf AIDS, 2004. Jul 11-16; 15: abstract no. WePeB5784.

228. WHO. Global tuberculosis control: WHO Report 2000. Geneva, 2000. WHO/CDS/TB. 2000. 275 p.

229. WHO/IUATLD global working group on antituberculosis drug resistance surveillance // Int. J. Tuberc. Lung Disease. 1998. Vol. 2. № 1. P.72-89.

230. WHO/IUATLD. Anti-tuberculosis Drug Resistance in the World. 2nd Report. Geneva, 2000. WHO/CDS/TB. 278 p.

231. World Health Organisation: Adherence to long-term therapies, evidence for action. Electronic resource. Geneva, 2003. URL: www.who.int (дата обращения 24.05.2008).2.0-/