Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Математическое моделирование взаимосвязи структура - активность агонистов диоксиновых рецепторов
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Базарин, Кирилл Петрович :: 2002 :: Томск
Введение
Основные положения, выносимые на защиту:
Глава 1. Современные методы выявления количественной взаимосвязи структура-активность и характеристика агонистов диоксинового рецептора (обзор литературы)
1.1 Общие механизмы биологического действия ксенобиотиков
1.2 Характеристика агонистов диоксинового рецептора
1.3 Выявление взаимосвязи между структурой и активностью химических соединений
Гпава 2. Материалы и методы
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Корреляционный анализ данных
3.2. Анализ карт распределения электростатического потенциала
3.3. Построение математических моделей активности
3.3.1. Нейросетевое моделирование
3.3.2. Регрессионный анализ
Гпава 4. Анализ результатов исследования и их обсуждение
4.1. Выявление групп дескрипторов, высоко коррелирующих с активностью
4.2. Построение моделей
Выводы
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Базарин, Кирилл Петрович, автореферат
Актуальность проблемы: Число всех возможных химических соединений в природе огромно. Одна из важнейших задач медицины - определить, какие из них являются лекарством от неизлечимых в настоящее время заболеваний, какие потенциально опасны. Современный человек контактирует со значительным количеством веществ, никогда ранее не встречавшихся в природе, их список растет изо дня в день. Классический подход к вопросу, -синтез и последующее биологическое тестирование, - позволяет достаточно полно и объективно изучить свойства исследуемого вещества. Однако, синтез химического соединения - процесс трудоемкий и дорогостоящий. Тестирование соединения также требует больших затрат времени и существенных материальных вложений.
Современная тенденция решения проблемы заключается в создании моделей, позволяющих до этапа синтеза провести предварительную оценку свойств соединений, используя в качестве исходной информации лишь данные об их структурных формулах (Стьюпер Э, 1982; Немухин А.В.,1998). В таком случае синтезировать и изучать можно только те вещества из группы, которые, по предварительной оценке, обладают искомыми свойствами. Развитие вычислительной техники и информационных технологий делает все более распространенными и эффективными методы аппаратного и математического моделирования в различных областях медицинских исследований и, в частности, в фармакологии и патофизиологии (Арчаков А.И.,1996). Построение математических моделей дает возможность связать математическим соотношением основные параметры изучаемого процесса, условия, определяющие его свойства и закономерности функционирования (Пирузян Л. А., 1972).
Выявление взаимосвязи между структурой и свойствами химических соединений является одним из самых перспективных и бурно развивающихся направлений в современной науке (Loughney D. А.,1992; Kubinyi Н, 1993; Filimonov D. А.,1996). Так, например, сдним из главных приоритетов в развитии суперкомпьютеров корпорация IBM поставила их использование в области конструирования соединений с заданными свойствами.
Тем не менее, до настоящего времени не существует сформированного решения задачи (Голендер В.Е., 1978; Стьюпер Э., 1982; Иванов А.С., 1995; Арчаков А.И., 1996). В ряду перспективных решений проблемы отмечается использование методов квантовой химии для расчета моделей активности химических соединений (Чанг Р. 1988; Немухин А.В., 1998; Mekenyan O.G., 1994). Квантовая теория позволяет описать структуру материи на максимально достигнутом глубоком уровне и, следовательно, дает возможность адекватно моделировать ее свойства (Мелешина A.M., 1974; Ладик Я., 1975; Степанов Н.Ф., 1991).
Значительный интерес для изучения представляют агонисты диоксинового рецептора. Эти химические соединения в последнее время привлекает внимание исследователей в связи с чрезвычайно высокой опасностью для здоровья человека и широкой распространенностью в окружающей среде (Федоров Л. А., Мясоедов Б.Ф., 1990; Shrenk D., Karger А., 1992). В силу высокой химической стабильности, диоксины и дибензофураны практически не подвергаются метаболизму и действуют в неизменном виде, что делает их крайне удобным объектом для моделирования. Кроме того, до настоящего времени нет четких представлений о структуре диоксинового рецептора и его эндогенного лиганда, а также недостаточно изучен механизм взаимодействия между рецептором и ксенобиотиком (Okey А.В., Riddick D.S., 1994).
В связи с вышеизложенным, основной целью работы явилась разработка новых методов прогнозирования токсических свойств ксенобиотиков, в частности, агонистов AhR, исследование связи их структуры и клеточно-молекулярных механизмов токсичности.
Для достижения этой цели поставлены следующие задачи.
1. Доказать возможность построения эффективных предикторных моделей на основе выборки ограниченного объема
2. Доказать преимущество использования квантово-химических расчетных данных в качестве дескрипторов для формирования моделей взаимосвязи структура-активность.
3. Определить тип взаимодействия между рецепторным образованием и изучаемыми агонистами
4. Локализовать реакционный центр молекул галогенированных дибензо(пара)диоксинов и дибензофуранов
Научная новизна исследования
1. Разработан эффективный метод моделирования свойств химических соединений на основе данных об их электронной структуре.
2. Впервые подобный метод применен к оценке свойств агонистов диоксинового рецептора
3. Впервые для построения моделей в экспериментальной патофизиологии и токсикологии использованы нейронные сети.
4. Выяснена значимость структурных элементов соединений-агонистов AhR для проявления ими специфичной активности.
5. Локализован реакционный центр молекул полигалогенированных дибензодиоксинов и дибензофуранов,
6. Определен механизм взаимодействия полигалогенированных дибензодиоксинов и дибензофуранов с AhR
7. Райф зработана система прогнозирования токсичности и биологической активности агонистов AhR с учетом их специфической рецепции в клетках
Практическая значимость работы:
Предложенный нами метод позволяет строить эффективные модели КССА на выборках малого объема. Это имеет большое значение для практики, где соотношение точность прогноза/объем выборки во многом определяет экономическую эффективность метода, кроме того, данная система не требует больших вычислительных мощностей, все расчеты выполняются на персональном компьютере.
Нами локализован реакционный центр молекул полигалогенированных дибензодиоксинов и дибензофуранов, определен механизм их взаимодействия с рецептором, сформированы представления о влиянии распределения заместителей на результирующую активность соединения. Эти результаты имеют большое практическое значение, так как позволяют более точно описать ключевой момент патогенеза интоксикации агонистами AhR, что может быть использовано для разработки специфической антидотной терапии.
Работа является фрагментом комплексной НИР "Разработка и внедрение методов и средств прогноза, мониторинга, профилактики токсичности при комбинированном действии ксенобиотиков" и "Биомониторинг химических веществ", проводимой в рамках программы ВОЗ/ООН/МОТ по безопасности химических веществ и программы Государственного комитета по науке и технике (№ госрегистрации 0.69.07).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Для построения адекватных моделей взаимосвязи структура-активность достаточна выборка небольшого объема.
2. Использование квантовохимических расчетных данных позволяет эффективно решать задачу прогнозирования биологических свойств соединения, опираясь на информацию о его структурной формуле.
3. Взаимодействие дибензодиоксинов и дибензофуранов с AhR идет по донорно-акцепторному механизму, где молекула агониста выступает в качестве акцептора электронов.
4. Реакционный центр молекул дибензодиоксина и дибензофурана локализуется в латеральных областях молекулы и представлен атомами углерода в положениях 2,3,7,8 и их заместителями.
Заключение диссертационного исследования на тему "Математическое моделирование взаимосвязи структура - активность агонистов диоксиновых рецепторов"
Выводы
Таким образом, резюмируя результаты проведенных исследований, можно заключить следующее:
1. Предложенный нами метод выявления взаимосвязи между структурой и биологической активностью химических соединений позволяет строить высоксоэффективные модели, базируясь на выборке малого объема. Это особенно важно для практики, где соотношение объем выборки \ точность прогноза является ведущим показателем, определяющим экономическую эффективность метода.
2. Квантовохимический подход позволяет не только достичь высокой точности работы моделей, но также дает возможность в ходе виртуального эксперимента делать выводы о конкретных особенностях механизма проявления соединением биологического эффекта.
3. С наибольшей вероятностью реакционный центр молекулы дибензофуранов и диоксинов образован атомами углерода в положениях 2,3,7,8 и галогенами-заместителями в соответствующих положениях.
4. Соединения с большей активностью характеризует смещение электронной плотности на НВМО атомов реакционного центра.
5. Для взаимодействия с рецептором важно наличие зон отрицательных потенциалов в латеральных областях молекулы. Их смещение ведет к снижению активности соединения.
6. Взаимодействие с рецептором идет по донорно-акцепторному механизму, где молекула диоксина выступает в качестве акцептора электронов
Заключение
Резюмируя все вышесказанное, можно сделать следующие
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Базарин, Кирилл Петрович
1. Абаренков И.В. Начала квантовой химии. М.: Высш. Шк., 1989. -302 с.
2. Авидон В. В. Критерии сравнения химических структур и принципы построения информационного языка для информационно-логической системы по биологически активным соединениям. // Хим.-фарм. журн. 1974. - № 8. - С. 22—25.
3. Авидон В. В., Аролович В. С. Анализ сходства химических структур на основе дескрипторного языка ФКСП. II Науч.-техн. информ. 1975. - Сер. 2, № 5. - С. 26—31.
4. Авидон В. В., Лексина Л. А. Дескрипторный язык для анализа сходства химических структур органических соединений. // Науч,-техн. информ. 1974. - Сер. 2, № 3. - С. 22—25.
5. Авидон. В. В., Козлова С. П., Аролович В. С. Кодирование циклических фрагментов для анализа сходства химических структур органических соединений. // Науч.-техн. информ. 1974. -Сер. 2, № 12. - С. 21—23.
6. Адлер Ю. П., Маркова Е. В., Грановский Ю. В. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий. М.: Наука, 1976. - 280 с.
7. Александров Е. А. Основы теории эвристических решений. Прдход к изучению естественного и построению искусственного интеллекта. М.: Советское радио, 1975. - 254 с.
8. Альберт А. Избирательная токсичность. Т.1. М.: Медицина, 1989. -400с.
9. Антонов Н.С., Гевонян М.И., Цейрова Л.Т. Количественные соотношения структура-активность при учете непостоянства вкладов заместителей в биологическую активность химических соединений. II Хим.-фарм. журн. -1982. №3. - С. 325-330.
10. Аркадьев А. Г., Браверман Э. М. Обучение машин классификации объектов. М.: Наука, 1971. - 192 с.
11. Аркадьев А.Г.,Браверман Э.М. Обучение машин классификации объектов. М.: Наука, 1970. - 383 с.
12. Арчаков А.И., Иванов А.С. Рациональное компьютерное конструирование новых лекарственных средств. // Вестн. РАМН. -1996.-№1.-с.60-63
13. Базарин К.П., Пушной Г.В., Егорова А.Б., Россиев Д.А. Компьютерное моделирование эмбриотропного и мутагенного эффектов ксенобиотиков. //Студент, наука,цивилизация: Сб. мат. конф. Красноярск, 1998. -С. 221-222.
14. Базарин К.П., Пушной Г.В., Егорова А.Б., Россиев Д.А. Создание компьютерных экспертных систем оценки эмбриотропного и мутагенного эффектов ксенобиотиков. //Актуальные проблемы патофизиологии: Сб. мат. конф. СПб, 1999.-С. 13-14.
15. Баренбойм Г.М., Маленков А.Г. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска. М.: Наука, 1986. - 362с.
16. Браиловскии В. Л. Алгоритм распознавания объектов со многими параметрами и его приложения. //Изв. АН СССР. Техн. Кибернетика. 1964, № 2. - С. 30—39.
17. Буркерт У., Аллинжер Н. Молекулярная механика. М.: Мир, 1986.-364 с.
18. Вапник В. Н. Задача обучения распознаванию образов. -М.: Знание, 1971. -60 с.
19. Вапник В.Н., Алгоритмы обучения распознаванию образов. / Под ред. В. Н, Вапника. М.: Сов. радио, 1973. - 201 с.
20. Вапник. В. Н., Червоненкис А. Я. Теория распознавания образов. М.: Наука, 1974. -416с.
21. Васильчиков В. В., Тяжелова В. Г. Применение аппарата потенциальных функций в задачах анализа ИК-спектров. //Проблемы биологической кибернетики. М.: Наука, 1970. - С. 95—101.
22. Влэдуц Г. Э., Гейвандов Э. А. Автоматизированные информационные системы для химии. М.: Наука, 1974. - 312 с.
23. Гантман А.И., Кисмол О.С., Применение машиной графики в задачах физической и квантовой химии. М.: Мир, 1988. - 400с.
24. Гиллер С. А. Конструирование лекарств. //Наука и человечество. М.: Наука, 1968. - С. 368—383.
25. Гиллер С. А., Глаз А. Я., Голендер В. Е. И др. Применение методов теории распознавания образов для прогнозирования фармакологической активности химических соединений. //Хим,-фарм. журн. 1976. - № 12. - С. 18—24.
26. Голендер В.Е., Розенблит А.Б., Вычислительные методы конструирования лекарств. Рига: Зинатне, 1978. - 238 с.
27. Горбань А.Н., Россиев Д.А. Нейронные сети на персональном компьютере. Новосибирск: Наука, 1996. - 278 с.
28. Доугерти К. Введение в эконометрику: пер. с англ. М.: ИНФРА-М, 1999.-402 с.
29. Дрейпер Н., Смит Г. Прикладной регрессионный анализ. В 2-х кн. Кн.2: пер. с англ. М.: Финансы и статистика, 1987. - 351 с.
30. Дьюар М. Теория молекулярных орбиталей в органической химии: пер. с англ. М.: Мир, 1972. - 592 с.
31. Езекиел М., Фоке К. А. Методы анализа корреляций и регрессий: пер. с англ. М.: Статистика, 1966. - 560 с.
32. Елисеева J1.И. Рукавишников В.О. Группировка, корреляции, распознавание образов. М.: Статистика, 1977. - 142 с.
33. Иванов А.С., Люлькин Ю.А., Скворцов B.C. и др. Рациональное компьютерное конструирование новых лекарственных средств: обзор методов // Вестник РАМН. -1995. №12. - С.
34. Кадыров Ч.Ш., Тюрина Л.А., Симонов В. Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. Ташкент.: Фан. 1989. - 164 с.
35. Калоус, Витез, Павличел, Зденек. Биофизическая химия. М.: Мир, 1985. -446с.
36. Комский А.С. Прогнозирование лекарственных средств, обладающих максимальной активностью в данном ряду. //Хим.фарм. журн. 1976. - №5. - С. 69-74.
37. Котловский Ю.В., Бекерев В.Е., Яманова М.Е., Иванов В.В. Новые данные о гепатотоксичноости акрилатов. //Метаболические аспекты действия на организм индустриальных химических соединений. Красноярск, 1988. - С. 51.
38. Ладик Я. Квантовая биохимия для химиков и биологов. -М.: Мир, 1975. 256 с.
39. Лазарев Н.В. Неэлектролиты. Опыт биолого-физико-химической систематики. Л.: Изд-во Воен.-мор. мед. акад., 1944.-271с.
40. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1973. - 343 с.
41. Лекявичус Р.К. Химический мутагенез и загрязнение окружающей среды. Вильнюс: Моксклас, 1983. - 15с.
42. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. М.: Медицина, 1994.-256 с.
43. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. Новосибирск: Наука, 1981. - 240 с.
44. Мекенян О.Г., Тархов А.Е., Швец В.И. Учет конформационной гибкости молекулы в исследованиях зависимостей структура-свойство. //Вопр. мед. химии. -1997, №1.- С. 127-138.
45. Мелешина A.M. Курс квантовой механики для химиков. -Воронеж: ВГУ, 1974. 380 с.
46. Метаболизм ксенобиотиков в организме животных и человека.- М.: ВИНИТИ, сер. Токсикология, 1981. Т. 12. - 78 с.
47. Насибуллин Р.С., Байгулова О.В., Пономарева В.А., Фахретдинова Е.Р. Квантовохимическое моделирование взаимодействия хлорированных диоксинов с клеточными фосфолипидами. //Токсикол. вестн. 1999. - №4. - С. 112-117.
48. Немухин А.В. Компьютерное моделирование в химии. //Сорос, образов, журн. 1998. - №6. - С. 48-52
49. Пирузян Л. Д., Рудзит Э. А. Роль отбора в поиске лекарств. //Хим.-фарм. журн. 1972. - № 2. - С. 14—17.
50. Стрейтвизер Э. Теория молекулярных орбит для химиков-органиков: Пер. с англ. М.: Мир, 1965. - 436 с.
51. Стьюпер Э, Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М. :Мир, 1982.-422 с.
52. Ту Дж., Гонсалес Р. Принципы распознавания образов. -М.: Мир, 1978.-441 с.56. . Уильяме В., Уильяме X. Физическая химия для биологов. М.: Мир, 1976. -600с.
53. Усов В. В., Кожевников С. П. Возможности применения ЭЦВМ для прогноза фармакологического действия лекарственных веществ //Связь фармакологической активности веществ с их физико-химическими свойствами. Л., 1969. - С. 69—70.
54. Федоров Л.А. Диоксины как экологическая опасность: ретроспектива и перспективы. М.: Наука, 1993. - 266 с.
55. Федоров Л.А., Мясоедов Б.Ф. Диоксины: химико-аналитические аспекты проблемы//Успехи химии. 1990, №1. - С. 1818-1830
56. Феллер В. Введение в теорию вероятностей и ее приложения: Пер. с англ. Т. 1. - М.: Мир, 1967. - 498 с.
57. Фокин А.В., Борисов Ю.А., Коломиец А.Ф. Некоторые корреляции строения и свойств полигалогенированных дибензо-пара-диоксинов//Хим.-фарм. журн. 1986. - №7. - С. 787-791.
58. Чанг Р. Физическая химия с приложением к биологическим системам. М.: Мир, 1988. - 660с.
59. Adamson G. W., Bush J. A. Method for relating the structure and properties of chemical compounds //Nature, 1974. Vol. 248. - P. 406—407.
60. Adamson G., Bush I. A comparison of the performance of some similarity and dissimilarity measures in the automatic classification of chemical structures //J. Chem. Inform. Сотр. Sci. 1975. - Vol 15, N 1. - P. 55—58.
61. Alien M.P., Tildesley D.J. Computer simulation of liquids. — Oxrord: Oxford Univ. Press., 1989. 264p.
62. Andrae U., Greim H. Initiation and promotion in thyroid carcinogenesis, tissue specific toxicity // Biochem. Mech. 1992. - N7. - P. 70-93.
63. Aouama, Т., Gelboin, H.V., Gonzelez, F.J. Mutagenic activation of 2-amino-3-methylimidazo(4,5,-f) quinoline by complementary DNAexpressed human liver P-450 //Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - P. 2060-2063.
64. Applications of artificial intelligence for chemical inference //J. Amer. Chem. Soc. 1969. - Vol. 91, N 11. - P. 2977—2981.
65. Ayrton, A.D, McFarlae, M., Walker, R. et al. Induction of the P450 family proteins by polycyclic aromatic hydrocarbons: possible relationship to their carcinogenecity //Toxicology. 1990. - Vol. 60. - P. 173-186.
66. Berry D.L., Zachariah P.K., Namkung M.J. et al Transplacental induction of carcinogen-hydroxylating systems with 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin //Toxicol. Appl. Pharmacol. 1976. -Vol.36. - P. 569-548.
67. Berry. D.L., Slaga, T.J., Wilson, N.M. et al Transplacental induction of mixed-function oxygenases in extra-hepatic tissues by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin // Biochem. Pharmacol. 1977. - Vol.26. -P. 1383-1388.
68. Bock K. W. Aryl hydrocarbon or dioxin receptor: Biologic and toxic responses // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1993. - Vol. 125. -P. 1 -42.
69. Bock, K. W. Role of UDP-glucuronosyltransferases in chemical carcinogenesis // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1991. -Vol. 26. -P. 129-150.
70. Boer F.P., van Remoortere F.P., North P.P. et al. //Acta Crystallograph. 1972. - Vol. 28B. - P. 1023-1029.
71. Brown P. J. Keys to correlate biological, activity with molecular structure of chemical compounds // The Statistician. 1971. - Vol. 20, N 4. - P. 3—49.
72. Burchbach K.M., Poland A., Bradfield C,A. Cloning of the AhReoeptor oDNA reveals a distinctive ligand-activated transcription factor//Acad. Sci. USA. 1992. -Vol. 89. - P. 8185-8189.
73. Cammarata A. Some electronic factors in drug—receptor interactions //J. Med. Chem. 1968. - Vol. 11, N 6. - P. 1111—1115.
74. Cammarata A. Interrelationship of the regression models used for structure—activity analysis //J. Med. Chem. 1972. - Vol. 15, N 6. - P. 573—577.
75. Carlsted-Duke, J.M.B., Elfstroem, G., Hoegberg, В., Gustafsson, J.-A. Oncogeny of the rat hepatic receptor for 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and its endocrine independence // Cancer Res. 1979. - Vol. 39. - P. 4653-4656.
76. Carrier F., Owens R. A., Nebert D. W., Puga A. //Mol. Cell. Biol. -1992.-Vol. 12.-P. 1856-1863.
77. Clark A. The mode of action of drugs on cells. London: Edward Arnold, 1933.-344 p.
78. Cloney R. D., King J., Scherr V. M., Forgash A. J. A molecular orbital study of some substituted benzyl propynyl ethers as insecticide synergists //Molecular and quantum pharmacology. Dordrecht, Boston: D. Reidel Publ. Co., 1975. P. 333—347.
79. Coulson C.A. //Trans. Far. Soc. 1937. - Vol. 33. - P. 1479.
80. Cramer Hi. R. D., Redl G„ Berkoff С. E. Substructural analysis. A novel approach to the problem of drug design //J. Med. Chem. 1974. -Vol. 17.-P. 533—535.
81. CSD System Design, Programming Documentation — Cambridge: Cambridge Univ. Press, 1992. 257 p.88. de Morais, S.M.F., Giannone, J.V., OkeyA.B. //J. Biol. Chem. -1994. Vol. 269. - P. 2129-3734.
82. Denison M.S., Fisher J.M., Whitlock J.P. Jr. The DNA recognition site for the dioxin-Ah receptor complex. Nucleotide sequence and functional analysis //J. Biol Chem. 1988. -Vol. 263. - P. 7221-7224.
83. Digiovanni, J., Berry, D.L., Juchau, M.R., Slaga, T.G. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin: potent anticarcinogenic activity in CD-1 mice //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1979. - Vol. 86. - P. 577584.
84. Ehrlich P. Three Harber lectures to Royal Inst. Public Health. -London: Lewis, 1907. -271 p.
85. Henry E.C., Kende A.S., Rucci G., et al. Flavone antagonists bind competitively with 2,3,7,8 TCDD to the Aryl Hydrocarbon Receptor but inhibit nuclear uptake and transformation IIMol. Pharm. - 1999. -Vol. 55. - P. 716-725.
86. Elferink C. J., Gasiewicz. T. A., Whitlock J. P.Jr. //J. Biol. Chem. -1990.-Vol. 265.-P. 708-712.
87. Eliel E. L. Chemistry in three dimensions IIEd. W. A. Waar. Chemical Structures. The international language of chemistry. Berlin: Springer, 1993. Vol. 2. - P. 232-251.
88. Ema M., Sogawa K., Waranabe N. Et al. cDNA cloning and structure of mouse putative Ah receptor IIBiochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol. 184. - P. 246-253.
89. Femandez-Salguero P., Hilbert D.M., Rudikof T.S. et al. Aryl hydrocarbon receptor-deficient mice are resistant to 2,3,7,8-tetrachlorod-ibenzo-p-dioxin induced toxicity //Toxicol. Appl. Pharmacol. 1996. - Vol. 140. - P. 173-179.
90. Femandez-Salguero P., Pineau Т., Hilbert D.M. et al. Immune system impairment and hepatic fibrosis in mice lacking the dioxin-binding Ah receptor //Science. 1995. - Vol. 268. - P. 722-726.
91. Fine J.S., Silverstone A.E., Gasiewicz T.A. Impairment of prothymocyte activity by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin //J. Immunol. 1990.-Vol. 144. - P. 1169-1176.
92. Flanders K.C., Ludecke G., Engels S. et al. Localization and actions of transforming growth factor-Os in the embryonic nervous system//Dev. Biol. -1991. Vol. 113.-P. 183-191.
93. Fujisawa-Sehara A., Sogawa K., Yamane M., Fujii-Kuriyama Y. //Nucleic Acids. Res. 1987. - Vol. 15. - P. 4179-4191.
94. Gasiewicz T.A., Kende A.S., Rucci G., Whitney В., Willey J.J. Analysis of stuctural requirements for Ah receptor antagonist activity: ellipticines, flavones and related compounds IIBiochem. Pharmacol. -1996.-Vol. 52.-P. 1787-1803.
95. Gillner M., Bergman J., Cambilleau C. et al. Interactions of indoles with specific binding sites for 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in rat liver//Mol. Pharmacol. 1985. - Vol. 28. - P. 357-363.
96. Gonzalez F.J., Jaiswal A.K., Nebert D.W. //Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1986. - Vol. 51. - P. 879-890.
97. Gradelet S., Astorg P., Leclerc J. et al. Effects of canthaxantin, astaxantin, lycopene and luteine on liver xenobiotic-metabolizing enzymes in the rat //Xenobiotica. 1996. - Vol. 26. - P. 49-63.
98. Hansch C., Maloney P., Fujita T. Correlation of biological activity of plienoxyatic acids with Hammet constants and partition coefficients //Nature. 1962. - Vol. 194, N 4824. - P. 178—180.
99. Herbert C.D., Cao Q., Birnbaum L.S. Inhibition of high-density growth arrest in human squamous carcinoma cell by 2,3,7,8tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) //Carcinogenesis. 1990. - Vol. 11. - P. 1335-1342.
100. Hlller S. A., Golender V. E., Rosenblit А. В., Rastrigin L. A. Cybernetic methods of drug design. Statement of the problem. The perceptron approach //Comput. Biomed. Res. 1973. - N 5. - P. 411— 421.
101. Holtje H.-D., Kier L. B. A theoretical approach to structure-activity relationships of chloramphenicol and congeners //J. Med. Chem. -1974.-Vol. 17, N8.-P. 814—819.
102. Kim К. H. //J. Comput. Aid Molec. Design. — 1993. -Vol. 7. P. 71—72.
103. Kleman M.I., Poellinger L., Gustafsson J-A. Regulation of human dioxine receptor function by indolocarbazoles, receptor ligand of dietary origin //J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. - P. 5137-5144.
104. Knutson J.C., Poland A. Keratinization of mouse teratoma cell line XB produced by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin: An in vitro model for toxicity //Cell. 1980. - Vol. 22. - P. 27-36.
105. Korolkovas A. Essentials of molecular pharmacology. Background for drug design. New York: Wiley-lnterscience, 1973. - 308 p.
106. Kouri R.E., Rude Т.Н., Joglekar R. 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin as cocarcinogen causing 3-methylcholantrene-initiated subcutaneous tumors in mice genetically "non responsive" at Ah locus //Cancer Res. 1978. -Vol. 38. - P. 2777-2783.
107. Kowalski B. R., Bender C. F. Pattern recognition. A powerful approach to interpreting chemical data //J. Amer. Chem. Soc. 1972. -Vol. 94, N16.-P. 5632—5639.
108. Kowalski B. R., Bender C. F. Pattern recognition. Linear and nonlinear methods for displaying chemical data IIJ. Amer. Chem. Soc. -1973. Vol. 95, N 3. - P. 686—693.
109. Kubinyi H., 3D QSAR in Drug design. Theory, methods and applications /Ed. H. Kubinyi. Leiden: ESCOM, 1993 344 p.
110. Kurl R.N., Villee C.A. A metabolite of riboflavin binds to the 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) receptor //Pharmacology. -1985.-Vol. 30.-P. 241-244.
111. Landers J. P., Bunce, N. J. //J.Biochem. 1991. - Vol. 276. - P. 273-287.
112. Lin Т. K. Quantum statistical calculation for correlation of biological activity and chemical structure. Drug-membrane penetrations //J. Med. Chem. 1974. - Vol. 17, N 7. - P. 749-751.
113. Loughney D. A., Schwender C.F. //J. Comput. Aid. Molec. Design. — 1992. — Vol. 6. — P. 569-581.
114. Lusska A., Wu L„ Whitlock J. P. Jr. //J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267.-P. 5146-5151.
115. Ma Q., Whitlock J.P.Jr. The aromatic hydrocarbon receptor modulates the hepa Iclc7 cell cycle and differentiated state independently of dioxin //Cell. Biol. 1996. - Vol. 16. - P. 2144-2150.
116. Martin Y. C. Modern Drug Research: Path to Better and Safer Drugs/ Ed. Y. C. Martin et al. — New York: Raven Press, 1989. 507 P'
117. Mathews R.J. A comment on structure-activity correlation obtained using pattern recognition methods //J. Amer. Chem. Soc. 1975. -Vol. 97. - P. 935—936.
118. Mekenyan O.G., Veith G.D., Call D.J., Ankley G.T. A QSAR evaluation of Ah receptor binding of halogenated aromatic xenobiotics //Environm. Health Perspect. 1996. - Vol. 104, N.12. - P.1302-1310.
119. Mekenyan O. G., Karabunarliev S. N., Ivanov J. M., Dimov D. //Computers & Chemistry. 1994. - Vol. 18. - P. 173-178.
120. Merchant M., Morrison V., Santostefano, M., Safe, S. //Arch. Biochem. Biophys. 1992. - Vol. 298. - P. 389-394.
121. Murray J.S., Zilles B.A., Jayasuriya K., Politzer P. Comparative analysis of the electrostatic potentials of dibenzofuran and some dibenzo-p-dioxins. //J. Amer. Soc. 1986. -V. 108, №5. - P. 915-918.
122. Neal R.A., Beatty P.W., Gasiewitcz T.A. Studies of the mechanisms of toxicity of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1979. - Vol. 320. - P. 204-213.
123. Okino S. Т., Pendurthi U. R., Tukey R. H. //J. Biol. Chem. 1992. -Vol. 267.-P. 6991-6998.
124. Okino S. Т., Pendurthi U. R., Tukey R. H. //Pharmacogenetics. -1993. Vol.3. - P. 101-109.
125. Parke D.V., Lewis D.F.V. Metabolic activation of carcinogenens and toxic hemicals //Hum. Toxicol. 1989. - Vol.7, № 5. - P. 397-404.
126. Perdew G.H. Association of the Ah receptor with the 90-kDa heat shock protein //J. Biol. Chem. 1988. - Vol. 263. P. 3802-3805.
127. Perdew G.H., Babbs C.F. Production of Ah receptor ligands in rat fecal suspension containing tryptophan ol indole-3-carbinol // Nutr. Cancer. -1991. Vol. 16. - P. 209-218.
128. Perdew G.,H. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol. 182.-P. 55-62.
129. Perrin C. Testing of computer assisted methods for classification of pharmacological activity //Science. 1974. - Vol. 183. - P. 551— 552.
130. Pohjanvirta R., Tuomisto J. Short-term toxicity of 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin in laboratory animals: effects, mechanisms and animal models //Pharmacol. Rev. 1994. - Vol. 46. -P. 483-549.
131. Poland A., Knudson J.C. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin and related aromatic hydrocarbons: Examination of the mechanism of toxicity //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1982. - Vol. 22. - P. 517554.
132. Poland A., Kende A. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin:Environmental confminant and molecular probe //Fed. Proc. -1976.-Vol. 35.-P. 2404-2411.
133. Pongatz I., Mason G.G.F., Poellinger L. //J. Biol. Chem. 1992. -Vol. 267. - P. 3728-3734.
134. Pottenger L.H., Christou M., Jefcoat J.R. IIArch. Biochem. Biophys. -1991.-Vol. 286.-P. 488-497.
135. Prokipcak R.D., Okey A.B. //Arch. Biochem. Biophys. 1988. - Vol. 267. - P. 811-826.
136. Pullman В., Courrire Ph., Berthod H. Molecular orbital studies on conformation of hallucinogenic indolealkylamines and related compounds. The isolated molecules and solvent effect //J. Med. Chem. 1974. - Vol. 17, N 4. - P. 439—447.
137. Purcell W. P., Bass G. E., Clayton J. M. Strategy of drug design. A guide to biological activity. New York: Wiley-lntersci., 1973. - 194 p.
138. Purcell W. P., Clayton J. M. Application of regression analysis to anti-tumor activities of various acetylenic carbamates //J. Med. Ghem.- 1968.-Vol. 11,N 2.-P. 40—45.
139. Purcell W. P., Singer J. A., Sundaram K., Parks G. L. Quantitative structure-activity relationships and molecular orbitals in medicinal chemistry //Medicinal chemistry. New -York: Wiley, 1969. - P. 164— 192.
140. Rannung U., Rannung A., Sjoberg U. et al. Structure elucidation of two tryptophan-derived, high affinity Ah receptor ligands //Chem. Biol.- 1995.-Vol. 2.-P. 841-845.
141. Redl G., Cramer R. D., Berkoff С. E. Quantitative drug design //Chem. Soc. Rev. 1974. - Vol. 3, N 3. - P. 273—292.
142. Reilly K.M., Melton D.A. Short-range signalling by candidate morphogens of the TGFO family and evidence for a relay mechanism of induction //Cell. -1996. Vol. 86. - P. 743-754.
143. Reiners J. J., Jr., Scholler A., Bischer P., Cantu A.R., Pavone A. //Arch. Biochem. Biophys. 1993. - Vol. 301. - P. 449-454.
144. Reyes H., Reisz-Porszasz S., Hankinson O. Identification of the Ah receptor nuclear translocator protein (Arnt) as a component of the
145. DNA binding form of the Ah receptor //Science. 1992. - Vol. 256. -P. 1193-1195.
146. Richards W. G., Horsley I. A. Ab initio molecular orbital calculations for chemists. Oxford, 1970. - 102 p. (Oxford Sci. Res. Papers; 4).
147. Romkes K., Piskorska-Puszczynska J., SafeS. Effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin on hepatic and uterine estrogen receptor levels in rate //Toxicol Appl. Pharmacol. 1987. - Vol. 87. - P. 306314.
148. Saatcioglu F., Perry D. J., Pasco D. S., Fagan, J. B. //Mol. Cell. Biol. 1990 - Vol. 10. - P. 6408-6416.
149. Safe S. Comparative toxicology and mechanism of action of polychlorinated dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1986. - Vol. 26. - P. 371-399.
150. Safe S. //Crit. Rev. Toxicol. 1990. - Vol. 21. - P. 51-88.
151. Schmitz H-J., Hagenmaier A., Hagenmaier H. et al. Potency of mixtures of polychlorinated biphenyls as inducers of dioxin-receptor-regulated CYP1A activity in rat hepatocytes and H4IIE cells //Toxicology. 1995. - Vol. 99. - P. 47-54.
152. Schrenk D., Lipp H-P., Wiesmciller T. et al. Assessment of biological activities of mixtures of polychlorinated dibenzo-p-dioxins: Comparison between efined mixtures and their constituents //Arch. Toxicol. -1991. Vol - P. 114-118.
153. Schrenk D., Sc r 3 , Bock K.W. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin as growth г. uulator in mouse hepatocytes with high and low affinity Ah receptor //Carcinogenesis. -1994. - Vol. 15. - P. 27-31.
154. Sewaii С. H., Lucier G. W., Tritscher A. M., Clark G. C. //Carcinogenesis. 1993. - Vol. 14. - P. 1885-1893.
155. Shrenk D., Karger A., Lipp H-P., Bock K.W. 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and ethinylestradiol as co-mitogens in cultured rat hepatocytes //Carcinogenesis. 1992. - Vol. 13. - P. 453456.
156. Shrenk D., Riebniger D., Till M. et al. Tryptanthrins: A novel class of agonists of the aryl hydrocarbon receptor //Biochem. Pharmacol. 1997. - Vol. 54. - P. 165-171.
157. Shrenk D. Impact of Dioxine-Type Induction of Drug-Metabolizing Enzymes on the Metabolism of Endo- and Xenobiotics //Biochem. Pharmacology. 1998. - Vol. 55. - P. 1155-1162.
158. Sutter T.R. et al. //J. Biol. Chem. -1994. Vol. 269. - P. 3092-3099.
159. Swanson H.I., Bradfield C.A. The AhReceptor: genetics, structure and function //Pharmacogenetics. 1993. - Vol. 3. - P. 213-230.
160. Tritscher A.M., Seacat A.M., Yager J.D. et al. Increased oxidative DNA damage in livers of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin treated intact but not ovariectomized rats //Cancer Lett. 1996. - Vol. 98. - P. 219-225.
161. Vanden H.J.P., Clark G.C., Kohn M.C. et al. Dioxin-responsive genes: Examination of dose-response relationship using quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction //Cancer Res. -1994.-Vol. 54.-P. 62-68.
162. Vaziri C., Schneider A., Sherr D.H., Faller D.V. Expression of the aryl hydrocarbon receptor is regulated by serum and mitogenic growthfactors in murine 3T3 fibroblasts //J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 27. -P. 5921-5927.
163. Watson A.J., Hankinson O. //Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 6874-6878.
164. Whitelaw M., Pongratz I., Wilhelmsson A. et al. Ligand-dependent recruitment of the Arrit coregulator determines DNA recognition by the dioxin receptor//Mol. Cell. Biol. 1993. - Vol. 13. - P. 2504-2514.
165. Whitlock J.P. Jr. Mechanistic aspects of dioxin action //Chem. Res. Toxicol. 1993. - Vol. 6. - P. 754-753.
166. Wohl A. Electronic molecular pharmacology: The benzothiadiazine anti hypertensive agents. Multiple regression analysis relating biological potency and electronic structure //Mol. Pharm. 1970. - Vol. 6, N3. - P. 195—205.
167. Worner W., Shrenk D. Influence of liver tumor promoters on apoptosis in rat hepatocytes induced by 2-acetylaminofluorene, ultraviolet light or transforming groth factor (31 //Cancer Res. 1996. -Vol. 56. - P. 1272-1278.