Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Малоинвазивные методы индивидуального мониторинга с использованием информационных систем при бронхиальной астме у детей

На правах рукописи

ХУЗИНА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

МАЛОИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ИНДИВИДУАЛЬНОГО МОНИТОРИНГА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНФОРМАЦИОННЫХ СИСТЕМ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 ФЕВ 2013

Пермь-2013

005049621

005049621

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор- д.м.н., профессор И.П. Корюкина).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов «ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России» Фурман Евгений Григорьевич

Официальные опноненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских болезней лечебного и стоматологического факультетов «ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России» Репецкая Марина Николаевна

доктор медицинских наук, заведующая педиатрическим стационаром ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН» Акатова Алевтина Анатольевна

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 1 марта 2013 г. в «_££_» часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.02 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

Автореферат разослан _ января 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Щекотов Владимир Валерьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) является одним из распространенных хронических заболеваний детского возраста и имеет высокую медико-социальную значимость. Вне зависимости от тяжести и степени контроля бронхиальная астма - хроническое заболевание, в основе которого лежит аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью. Воспалительный характер заболевания определяет соответствующие подходы к диагностике, лечению и мониторированию бронхиальной астмы у детей. Ведущим паттерном воспаления при БА детского возраста является эозинофильный [И.И. Балаболкин, 2008, Я.И. Жаков, Ю.Л. Мизерницкий, 2011]. Однако в последнее время обсуждается и роль неэозинофильного паттерна местного воспаления при БА [М.М. Чепур-ная, 2008, Д.С. Коростовцев, 2011, McGrath, 2012], данный факт требует уточнения при БА детского возраста и установления корреляций с особенностями течения заболевания. Исследование секретов дыхательных путей может быть использовано для мониторирования воспаления при БА у детей [И.И. Балаболкин, 2003, Я.И. Жаков, 2011, Brightling 2006, Dodig 2011]. С этой целью применяется исследование ряда иммуноаллер-гических показателей, маркеров воспаления и биомаркеров, в том числе в выдыхаемом воздухе. Однако отсутствуют четкие количественные критерии уровня маркеров воспаления в индуцированной мокроте и конденсате выдыхаемого воздуха у детей с БА. В этом направлении необходимы дальнейшие исследования с целью уточнения диагностической роли маркеров воспаления для мониторирования воспаления при БА детского возраста. Многочисленные исследования продемонстрировали, что значительная доля пациентов имеет недостаточный контроль над заболеванием [Ю.Л. Мизерницкий, 2010, Cabana MD, 2001, De Diego 2005,GINA 2008]. Одной из актуальных задач современной педиатрической пульмонологии и аллергологии является не только своевременная диагностика и адекватная терапия БА у детей, но и качественный мониторинг эффективности проводимого лечения в целях профилактики обострений и предупреждения прогрессирования заболевания [И.А. Геппе, 2011, Национальная программа «Бронхиальная астма у детей, Стратегия лечения и профилактика» 2012]. Этим объясняется все расширяющийся арсенал диагностических методик для динамической оценки функционального состояния респираторного тракта, включающий, помимо показателей вентиляционной функции, определение уровней оксида азота в выдыхаемом воздухе [Ю.Л. Мизерницкий, 2009, Я.И. Жаков, 2010, Цыпленкова С.Э. 2010]. Повышению эффективности мониторинга БА у детей могло бы способст-

вовать использование комплекса малоинвазивных диагностических методик. Современный комплексный мониторинг бронхиальной астмы детского возраста для оценки контроля включает анализ клинических симптомов путем применения опросников ACQ-5 и ACT, состояние функции внешнего дыхания, маркеров воспаления и объема требуемой терапии. Верификация же степени контроля над БА у детей при использовании различных малоинвазивных методов требует уточнения.

Дистантный мониторинг с использованием информационных систем (Интернет-технологий и мобильных устройств) может дополнять очную консультацию врача и лечебно-диагностический процесс новыми инструментами мониторирования состояния больного и контроля за течением бронхиальной астмы (БА) у детей. Дистанционные технологии мониторирования БА у детей могут помочь в улучшении комплаенса, совершенствуют и ускоряют обратную связь «пациент-врач» [Гулиева И.Ф. 2011,Фролов C.B. 2011]. Предложена система дистанцированного консультирования больных в экстренных ситуациях («астма-телефон») [E.H. Леликова и Ю.Л. Мизерницкий 2007]. Зарубежный опыт указывает на большие потенциальные возможности телемониторинга [Arendt N.L. 2005, Johan С. 2009]. Таким образом, целесообразно продолжить разработку и изучение эффективности различных моделей дистантного мониторинга БА у детей с использованием современных информационных систем.

Цель работы

Установить степень контролируемости бронхиальной астмы детского возраста при использовании различных малоинвазивных методов мониторинга с учетом паттерна местных воспалительных изменений и проводимой терапии; разработать модель дистантного мониторирования заболевания с использованием информационных систем.

Задачи исследования

1. Оценить степень контроля бронхиальной астмы детского возраста и результаты комплексного применения опросников ACQ-5 и ACT, выявить особенности клинического течения заболевания у детей с различной степенью контроля.

2. Установить особенности лабораторных и функциональных изменений при бронхиальной астме в зависимости от степени контроля.

3. Изучить особенности бронхиальной астмы в зависимости от паттерна местных воспалительных изменений с использованием малоинвазивных методик и предложить маркеры для мониторирования заболевания.

4. Разработать и оценить эффективность модели дистантного монито-рирования бронхиальной астмы у детей.

Научная новизна

Впервые уточнена степень контролируемости БА у детей при одновременном использовании нескольких инструментов мониторинга. Установлены особенности течения и степени контроля бронхиальной астмы у детей в зависимости от паттерна локального воспаления (по данным исследования индуцированной мокроты и конденсата выдыхаемого воздуха) у детей. Показано, что эозинофильный паттерн воспаления встречается у 46 %, а нейтрофильный у 54 % детей с бронхиальной астмой. Впервые установлены изменения уровня эозинофильного катионного протеина при бронхиальной астме у детей в индуцированной мокроте с учетом местного паттерна воспаления. Установлено снижение уровня интерлейкина-10 в конденсате выдыхаемого воздуха на фоне проводимой терапии ИГКС. Впервые предложена модель дистантного мониторирования БА у детей с использованием современных информационных технологий и оценена ее эффективность.

Практическая значимость

Для более точного установления степени контроля бронхиальной астмы у детей 7-17 лет одномоментно рекомендуется использовать несколько малоинвазивных методик: оценка симптомов заболевания (опросники ACT/ ACT для детей 4-12 лет, ACQ-5), определение местных маркеров аллергии (анализ индуцированной мокроты, конденсата выдыхаемого воздуха) и состояния ФВД.

Показатели местного аллергического воспаления больше зависят от объема получаемой терапии, нежели от текущей степени тяжести. Установлено, что нейтрофильный паттерн отмечается у 54 % детей с бронхиальной астмой, он характеризуется более тяжелым течением заболевания, наличием сопутствующей бронхолегочной патологии, высоким уровнем эозинофильного катионного протеина (ЕСР) в индуцированной мокроте.

Результаты, полученные в ходе исследования, обосновывают необходимость проведения базисной противовоспалительной терапии детям с бронхиальной астмой, с учетом, установленного у больных паттерна местного воспаления и показателей его активности, в том числе среди больных с легким интермиттирующим и персистирующим течением заболевания.

Используемые малоинвазивные методики, направленные на оценку симптомов заболевания и выраженности местного воспаления могут быть рекомендованы к широкому применению в лечебных учреждениях для мониторинга течения бронхиальной астмы у детей.

Внедрение Интернет-мониторинга с использованием мобильных устройств в качестве дополнительного инструмента оценки в лечебно-диагностическом процессе может способствовать лучшему самоконтролю и повышению комплаентности, а, следовательно, и более успешной терапии, направленной на достижение контроля над заболеванием.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования применяются в практической деятельности ЛПУ г. Перми (ГДКП № 6, ГДКБ № 10, ДККБ), а также в процессе преподавания на кафедре педиатрии ФПК и ППС, кафедре детских болезней лечебного и стоматологического факультетов ПГМА.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития РФ, номер государственной регистрации 01.2.00709667. Исследование было поддержано грантом РФФИ № 07-07-96000 р-урал.

Апробация диссертации

Результаты работы были представлены на всероссийской конференции «Актуальные проблемы педиатрии», Уфа (2008), на конгрессе «Новые технологии в педиатрии и детской хирургии», г. Москва (2010), на XX юбилейном конгрессе Европейского Респираторного общества, Барселона (2010 г.), на конференции «Молодые ученые», Пермь, 2012. На конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва (2012) и на Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва (2012). Результаты работы были представлены и обсуждены на заседаниях Пермского общества пульмонологов-аллергологов (2011-2012 г.). Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по педиатрии и кафедры пропедевтики детских болезней, детских инфекций, госпитальной педиатрии № 1, педиатрии ФПК и ППС, детских болезней лечебного и стоматологического факультетов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, среди них 1 монография в соавторстве «Мониторирование бронхиальной астмы у детей», 8 статей, из них 3 статьи в журналах, входящих в список, рекомендованных ВАК и одна работа в зарубежном журнале (European Respiratory Journal). Получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2012610366.

Личный вклад исследователя

Автор лично осуществляла общеклинический осмотр больных с бронхиальной астмой, анализировала первичную медицинскую документацию, результаты анкетирования - ACT, ACQ-5, PAQOLO. Исследовала ФВД с проведением спирографического исследования. Проводила забор индуцированной мокроты, мазков-отпечатков секретов слизистой носа, индуцированной мокроты, образцов слюны. Разработала и внедряла систему Интернет-мониторинга бронхиальной астмы у детей. Автор осуществляла составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц, 26 рисунков, 2 клинических примера. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающей 206 источников, из них 75 отечественных и 131 зарубежных авторов.

Положения, выносимые на защиту

1. Комплексное использование нескольких инструментов оценки (опросники ACT, ACQ-5, исследование ФВД, локальных маркеров воспаления) дает наиболее полное представление о степени контролируемости бронхиальной астмы в детском возрасте.

2. Малоинвазивные методы оценки локального воспаления при бронхиальной астме детского возраста путем исследования индуцированной мокроты и конденсата выдыхаемого воздуха позволяют установить разные паттерны местного воспаления и их изменения с учетом течения и степени контроля над заболеванием у детей.

3. Созданная модель дистантного мониторирования бронхиальной астмы у детей с использованием информационных систем может быть использована с 8-летнего возраста, удобна для врача и пациента, повышает комплайнс и может способствовать более благоприятному течению заболевания.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал и методы исследования

Работа выполнена в 2008-2012 г. в г. Перми на базах педиатрических ЛПУ (ГДКП № 6, ГДКП № Ю, ГДГБ № 15), кафедре педиатрии ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера.

Представлены результаты проспективного когортного исследования 96 детей (от 7 до 17 лет) с ранее установленным диагнозом «Бронхиальная астма», отобранных методом сплошной выборки. Верификация диагноза «Бронхиальная астма» проводилась согласно рекомендациям Национальной программы «Бронхиальная астма. Стратегия лечения и профилактика» (М, 2008). 78 детей обследованы углубленно с определением паттерна местного воспаления. С целью изучения маркеров местного воспаления в индуцированной мокроте выделили подгруппу детей -50 человек, группу сравнения составили практически здоровые дети, не имеющие в анамнезе аллергической патологии (10 человек). Для изучения возможности применения маркеров местного воспаления в конденсате выдыхаемого воздуха выделили подгруппу детей с БА- 18 человек, группу сравнения составили практически здоровые дети, не имеющие в анамнезе аллергической патологии (12 человек). У 35 детей были изучены результаты обследования и течения заболевания в зависимости от включения в систему дистантного мониторирования, среди них 17 детей с использованием Интернет-технологий 18 человек- дети, наблюдающиеся в поликлинических условиях, были группой сравнения. Группы были сопоставимы по полу и возрасту. Исследования рассмотрены и одобрены этическим комитетом.

Использованы общеклинические, лабораторные, инструментальные и статистические методы исследования. Материалами для исследования служили первичная медицинская документация: результаты анкетирования родителей и детей; результаты тестирования - «АСТ» и «АСТ для детей от 4-х лет», ACQ5; результаты исследований ФВД: протоколы спирографических исследований; мазки секрета слизистой носа на эозинофилию и индуцированной мокроты; образцов индуцированной мокроты для иммуноаллергологического исследования; образцы конденсата выдыхаемого воздуха. При проведении мониторирования дети были обследованы в динамике: лабораторные показатели, оценка ФВД, анкетирование и объективное исследования были проведены с интервалом 3-6-12 месяцев (в зависимости от исходных показателей уровня контроля БА).

Анамнез изучался по историям развития (учетная форма № 112/у) и с помощью опроса родителей. Проводилась выкопировка следующих

данных: длительность заболевания, сопутствующая патология, частота и характер обострений за последний год, потребность в р2-агонистах короткого действия, объем получаемой терапии. Степень тяжести заболевания контроля оценивалась согласно рекомендациям GINA (2008) и Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (М, 2008)

Объективное обследование проводилось традиционными методами с акцентом на состояние органов системы дыхания. Диагноз «бронхиальная астма» был установлен ранее и являлся необходимым для включения в исследование. Все дети были распределены по степени тяжести заболевания.

Для оценки эффективности терапии и контроля бронхиальной астмы у детей применялись ежедневный дневник с мониторированием пиковой скорости выдоха. Для мониторирования симптомов использовали опросник «ACT» (Asthma Control Test. QualityMetric Incorporated®) для пациентов от 12 лет и подростков. Также, отдельно для детей с 4-х летнего возраста до 11 лет использовали опросник «ACT для детей с 4 лет». У 28 детей старше 8 лет применяли опросник ACQ-5, версии ACQ (Asthma Control Questionnaire).

Иммуноаллергологическое обследование включало исследование мазков со слизистой носовой полости на эозинофилию, цитологическое исследование мазков индуцированной мокроты, определение уровня ЕСР в индуцированной мокроте и конденсате выдыхаемого воздуха. Уровень ЕСР определялся иммуннохемилюменисцентным твердофазным пробирочным методом на автоматическом анализаторе «Immulite-2000» (DPC). Забор индуцированной мокроты нами проводился согласно адаптированному к целям исследования протоколу Европейского Респираторного Общества (ERS).

Методика получения конденсата выдыхаемого воздуха заключалась в следующем: пациент в течение 15 минут выдыхал воздух, который проходил через оригинальное охлаждающее устройство и конденсат оседал в пробирке. Уровни С - реактивного белка (СРВ), общего Ig Е, интер-лейкинов (ИЛ-1, ИЛ-4 и ИЛ-10) определяли с помощью наборов тест систем «Вектор-бест» (Россия) иммуноферментного анализа на ИФА-ана-лизаторе.

С целью оценки ФВД выполнялось спирографическое исследование на спирометре «MicroUSB» (MicroMedical, Великобритания) с применением специальной программы «Spida». Для оценки степени обструк-тивных нарушений бронхов у детей использовался метод флоуметрии (регистрация и расчет параметров кривой «поток-объем»). Регистрировалась кривая «поток-объем» форсированного выдоха и с помощью микропроцессора вычислялись легочные объемы и его скоростные показатели в % от долженствующего норматива.

С целью изучения возможности применения информационных систем для дистантного мониторирования бронхиальной астмы в детском возрасте был создан специальный web-сайт «Виртуальный Астма-центр» (www.astmacentr.ru) и его wap-версия для мобильных устройств (wap.asthmacenter.ru). Получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2012610366. Информационный канал между врачом и пациентом, в зависимости от ситуации, осуществлялся с помощью: мобильной связи (отправка sms-сообщений) и с помощью Интернета (электронная почта, сообщение с web-страницы «Виртуальный Астма-центр», с использованием программы Skype). Был создан электронный on-line архив персональных страниц пациентов (п = 50) с возможностями дистантного мониторинга. У всех включенных в исследование пациентов имелось информированное согласие на участие в нем. Обработка персональных данных осуществлялась в соответствии с Федеральным законом № 152-ФЗ «О персональных данных» от 27.10.2006.

Статистическая обработка. Осуществляли с помощью пакетов программ STATISTICA 6.0., Microsoft Exel ХР. Для количественных признаков были рассчитаны среднеарифметическое значение (М) ± стандартное отклонение и 95 % доверительный интервал (ДИ) для среднего. Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака (количество обследованных), частота проявления признака в процентах и 95 % ДИ. Анализ вида распределения осуществлен с использованием критерия Шапиро-Уилка. Для ряда данных гипотеза о нормальности была отвергнута. При ненормальном распределении использовали медиану (Me) и значения 25-го и 75-го перцентилей. Для статистического анализа количественных данных при их нормальном распределении использовали ¿-критерий Стьюдента, при распределении отличном от нормального — критерий Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Для изучения связи между двумя переменными использовались методы корреляционного анализа Спирмена (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При оценке степени контроля бронхиальной астмы у детей г. Перми с использованием опросника ACT установлено: контролируемое течение заболевания у 23 % детей, среди них Vi больных были с легким интермиттирующим течением, Ул - с легким персистирующим и % имели тяжелое течение. Неконтролируемое течение бронхиальной астмы имели 27,6 % детей, обследованных с помощью АСТ-теста, среди них 62,5 % — больные с легким интермиттирующим течением, 25 % -

с легким персистирующим, 12,5 % - бронхиальная астма средней степени тяжести. Структура БА по степени клинического контроля при различной степени тяжести заболевания (по данным АСТ-теста) представлена на рис. 1.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

П неконтролируемое течение

□ частичный контроль

□ полный контроль

ЛИБА

ЛПБА

БА сРеДнеи БА

степени

Рис. 1. Структура БА по степени клинического контроля при различной степени тяжести заболевания (по данным АСТ-теста)

При контролируемом течении (по данным АСТ-теста) 75 % детей (больные с ЛИБА и ЛПБА) не получали базисной терапии в течении 6 месяцев; 25 % обследованнных (дети с тяжелой БА) использовали комбинированную терапию (ИГКС + (32-агонист ДД) в суточной дозе 320 мкг по будесониду пропионату.

Среди детей с неконтролируемым течением заболевания преобладают дети с ЛИБА - 62,5 % (из них 60 % не получают базисной терапии), 25 % - ЛПБА (при этом 60 % обследованных используют противовоспалительные препараты), БА средней степени тяжести- 12,5%. Дети БА средней степени тяжести на фоне базисной терапии по данным АСТ-теста не достигли полного клинического контроля, 62,5 % имели частичный контроль и 37,5 % неконтролируемое течение.

Дети с тяжелой БА, получающие адекватное лечение в виде комбинированных препаратов по данным АСТ-теста имели полный контроль над заболеванием на момент обследования.

При оценке степени контроля БА детей г. Перми с использованием опросника АСС>-5 получены следующие результаты: полного контроля достигли 50 % детей с БА, недостаточный (промежуточный) у -32%, неконтролируемое течение БА - у 18%. Среди детей с легким интермиттирующим течением БА полный контроль был достигнут у 88 %, промежуточный - у 12 %; с легким персистирующим течением -полный контроль зафиксирован у 38,5 % пациентов, промежуточный контроль - 38,5 %, 23 % имели неконтролируемое течение (рис. 2).

У пациентов со среднетяжелым течением полный контроль зарегистрирован не был, промежуточный контроль — у 75 %, неконтролируемое течение - 25 % (рис. 2).

неконтролируемое течение

□ промежуточный контроль

□ полный контроль

ТЯЖРГТИ

Рис. 2. Степень контроля над заболеванием у детей с различной степенью тяжести БА по данным опросника ACQ-5

Выделена группа детей (и = 28), которым единовременно проведено тестирование с использованием двух видов опросников (ACT и ACQ-5) с целью оценки их сопоставимости. Для изучения информативности тестов определения клинического контроля результаты, полученные при тестировании, сопоставлены с объективной оценкой контроля врача. Врачебная оценка степени контроля проводилась согласно критериям, предложенным в Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика. 2012» с учетом наличия дневных и ночных симптомов, необходимости использования препаратов неотложной помощи, наличия обострений и показателей ФВД. По результатам тестирования ACQ-5 полного контроля достигли 50 % (п = 14) обследованных больных, по результатам АСТ-теста - 25 % (и = 7), полного контроля с позиций врача достигли 29 % детей (и = 8). Результаты представлены на рис. 3.

БА средней степени

ЛПБА

11)0% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% ?С)% 10% 0%

ЛИБА

□ неконтролируемое течение

□ частичный

□ полный контроль

Рис. 3. Сравнительная оценка степени контроля бронхиальной астмы по данным ACQ-5, АСТ-теста и объективным критериям врача

При полном контроле Б А по результатам ACQ-5 (п = 14) 7 детей имели соответствующие показатели АСТ-теста - 50 %. При частичном контроле по результатам ACQ-5 (п = 9) соответствующие показатели ACT имели 5 детей- 55%, (у 4-х значения АСТ-теста были ниже 19 баллов). При неконтролируемом течении результаты тестов сопоставимы в 100 %. Расхождение результатов степени контроля может быть объяснено использованием разных временных интервалов, в течение которых проводится оценка симптомов (неделя для ACQ-5 и 4 недели для ACT) и дополнительной оценкой показателей ФВД при врачебной оценке. При этом установлены связи между показателем ACQ-5 и ACT (,г = -0,876; р< 0,05).

Таким образом, в среднем по наблюдаемой группе детей от 18 до 27,6 % больных имели неконтролируемое течение БА (по данным ACQ-5 и ACT соответственно). Эти данные подтверждают необходимость расширения целей терапии вплоть до полного контроля.

Вопросники ACQ-5, АСТ-тест и АСТ-детский являются скринин-говыми и могут применяться для быстрой предварительной оценки контроля БА и для решения вопроса о необходимости дальнейшего обследования с целью коррекции базисной терапии. Тем не менее, стоит отметить, что вопросники, используемые в настоящее время у детей, не включают некоторые очень значимые составляющие контроля БА, как,

ACQ-5

ACT

объективная оценка контроля врачом

например, частоту обострений, нежелательные явления и приверженность к терапии. Следовательно, при определении уровня контроля БА у детей одних вопросников может быть недостаточно. Необходимо учитывать также частоту обострений, переносимость терапии и потребность в препарате для купирования симптомов (для детской версии ACT).

При оценке активности локального воспаления по данным индуцированной мокроты получены следующие результаты: эозинофилия в целом по группе обследованных больных БА составила 19,52±5,4 %, что характеризует высокую активность аллергического воспаления в слизистой оболочке бронхиального дерева у этих пациентов. Эозинофилия ИМ здоровых детей составляет 3,2±1,1 % (Р= 0,024). Установлены взаимосвязи между ACT и эозинофилией назального секрета (г = -0,687; р < 0,05), между эозинофилией индуцированной мокроты и эозинофилией назального секрета (г = 0,769; р < 0,05. В зависимости от преобладающего типа клеток в ИМ обследованные дети были разделены на две основные группы: первая - с эозинофильным паттерном ИМ (при эози-нофилии ИМ более 10 %) и вторая - с нейтрофильным паттерном (эозинофилия ИМ менее 10 %). У 4 детей форменные элементы в мокроте обнаружены не были - «аклеточный» паттерн. По результатам исследования обнаружено, что эозинофильный паттерн был у 46 % детей с БА, а нейтрофильный - у 54 %.

Таблица 1

Результаты цитологического исследования индуцированной мокроты у детей с бронхиальной астмой

Показатель Эозинофильный паттерн, % М± m Нейтрофильный паттерн, % М±т Достоверность

Содержание эозинофилов 57,17± 7,9 2,1±0,7 Р= 0,000

Содержание нейтрофилов 42,91± 7,9 98,54± 0,4 Р= 0,000

Группа больных с эозинофильным паттерном ИМ включала детей с БА средней степени тяжести - 45,5 % (дети, получающие комбинированную терапию ИГКС+ ДДР2-АГ в средней дозе 800 мкг/сут по БМП), также 45,5 % составили дети с ЛПБА и 9 % - дети с ЛИБА. При нейтрофильном паттерне в 35,3 % представлены больные с ЛИБА, в 15,2 % - ЛПБА, в 38,5 % - БА средней степени тяжести, в 11 % - дети

с тяжелой БА (тяжелая БА была представлена исключительно в группе нейтрофильного паттерна ИМ).

Структура больных по степени контроля по данным ACT в группах эозинофильного и нейтрофильного паттерна БА представлена на рис. 4. Необходимо отметить, что по данным собственного исследования полный контроль над течением заболевания ассоциируется с нейтрофильным паттерном ИМ при использовании у этой группы больных более низких доз ИГКС в составе комбинированной терапии (352,2±112,5 мкг/сут по БМП).

эозинофильный нейтроф ильный

паттерн паттерн

Ж |Шч

45,5 / 54,5

54

□ полный контроль * Ш промежуточный контроль ■ некотролируемое течение

Рис. 4. Структура больных по степени контроля при эозинофилъном и нейтрофшьном паттернах ИМ (*Р = 0,043 для полного контроля)

При исследовании уровня ЕСР в ИМ получены следующие результаты: уровень ЕСР в ИМ при эозинофильном паттерне воспаления составил 107,1±36,97 нг/мл, а при нейтрофильном паттерне воспаления - 159±47 нг/мл (Р = 0,411).

Детально изучен уровень ЕСР в ИМ у детей с различной степенью тяжести БА: ЛИБА- 73,75±23,91 нг/мл, ЛПБА- 105,3±21,01 нг/мл, БА средней степени тяжести - 92,2±27,14 нг/мл, тяжелая БА - 19,4±12,99 нг/мл. Дети с тяжелой БА, получающие комбинированную терапию (ИГКС+ пролонгированный (32-агонист) в течении длительного времени, имеют нормальный уровень ЕСР в ИМ, что позволяет говорить об отсутствии выраженной активности аллергического воспаления в этой группе больных в результате терапии.

Уровень ЕСР в ИМ у детей, имевших обострение БА в предшествующие 3 месяца составил 118,03±14,5 нг/мл. У детей, не имевших обострений по данным медицинской документации уровень ЕСР в ИМ составил 58,2±9,05 нг/мл (р = 0,024) (рис. 5).

140

120

i

2

100

80

40

20

118,03

58,2

0 фиксируется обострение БА за предшествующие 3 месяца

С без обострений *

Рис. 5. Уровень ЕСР в ИМ в зависимости от предшествующего обострения БА (*Р < 0,05)

Не отмечено достоверных различий уровня ЕСР в зависимости от степени достигнутого клинического контроля: средний уровень ЕСР при полном контроле (по данным ACQ-5) составил 92,04±12, нг/мл, при промежуточном уровне контроля- 129,9±43,9 нг/мл, при неконтролируемом течении - 59,6±27,8 нг/мл. Полученные результаты свидетельствуют о том, что достижение контроля над симптомами заболевания не соответствуют выраженности иммунологического воспаления на уровне бронхиального дерева. В то же время, показатель ЕСР в ИМ у детей с БА может быть использован в качестве дополнительного инструмента оценки контроля аллергического воспаления. При совокупном использовании инструментов оценки контроля клинических симптомов (опросники ACT и ACQ-5) и локального воспаления (уровень ЕСР в ИМ), а также состояния ФВД установлен меньший уровень полного контроля (рис. 6).

Использование показателя ЕСР в ИМ в качестве дополнительного инструмента контроля в совокупности с данными опросников и ФВД наиболее полно характеризует группу полного контроля.

Для характеристики воспаления при БА на топическом уровне были определены концентрации цитокинов, СРБ и IgE общего в конденсате выдыхаемого воздуха. Результаты представлены в табл. 3.

Полный контроль -50%

Неконролируе мое

*Р< 0,05

Недостаточный jKmfFfionb - 32%

(А)

Полный контроль -17,9%*

Неконтролируемое течение - 25%

/С

Недостаточный контроль \ 57,1%

(Б)

Рис. 6. Результаты оценки степени контроля БА у детей при использовании вопросника ACQ-5 (А) и при использовании трех инструментов оценки контроля: вопросников (ACQ-5 и ACT), ОФВ; и ЕСР в ИМ (Б)

Таблица 3

Уровень цитокинов и биомаркеров в конденсате выдыхаемого воздуха и индуцированной мокроте

Показатель Контрольная группа, КВВ «=16 Me [25, 75] БА (КВВ) гс = 24 Me [25, 75] БА (ИМ) п = 8 Me [25, 75] Достоверность Me [25, 75]

ИЛ-1, пг/мл 0,868 [0,447; 3,340] 1,815 [0,525; 4,408] 22,435 [0,86; 101] р < 0,05 БА в КВВ — БА вИМ

ИЛ-4, пг/мл 7,6 [0,071; 17,8] 0 [0; 8,2] 11,56 [0; 45,85]

ИЛ-10, пг/мл 0,296 Г0; 0,5921 0 Г0; 1,221 1,92 [0; 3,091

СРБ, мг/л 0 [0; 1,431 1,57 [0,716; 1,862] 1,14 [0,787; 2,86]

IgE, МЕ/мл 0,960 [0,317; 2,00] 2,33 [0,499; 4,665] 5,495 [2,66; 42,86] р < 0,05 БА в КВВ - БА вИМ

*данные представлены в виде медианы, 25 % и 75 % перцентиля

Общий ^Е в более высоких концентрациях определяется в ИМ (5,495 [2,66; 42,86] МЕ/мл) по сравнению с содержанием 1§Е в КВВ (2,33 [0,499; 4,665] МЕ/мл, р < 0,05). Были установлены корреляции между ^Е и ИЛ-4 в КВВ (г = 0,442; р < 0,05), ^Е и ИЛ-10 в КВВ {г = 0,586; р < 0,05). Отсутствует корреляция между уровнем общего в сыворотке и ^Е в КВВ. Средний показатель ЕСР в КВВ детей с БА составил 8,9±7,1 нг/мл, в ИМ у этих же больных - 131,2± 36,88 нг/мл (Р = 0,000). У детей без атонической патологи в анамнезе уровень ЕСР в КВВ был < 1,00 нг/мл.

С целью изучения факторов, потенциально влияющих на концентрацию про и противовоспалительных цитокинов оценены показатели цитокинов, СРБ и 1§Е общего в КВВ у детей в зависимости от объема базисной терапии, результаты представлены в табл. 4.

Таблица 4

Показатели уровня цитокинов, СРБ и ^Е общего в КВВ в зависимости от объема базисной терапии

Показатель Без базисной терапии ИГКС, 323±63 мкг/сут в среднем по группе Достоверность

ИЛ-1(3, г/мл 4,77±1,8 3,29±1,9 Р = 0,596

ИЛ-10, г/мл 24,6±8,6 1,65±1,6 Р= 0,013

ИЛ-4, пг/мл 1,19±0,6 0,18±0,1 Р =0,106

СРБ, мг/л 1,33±0,28 1,26±0,2 Р = 0,832

1дЕ, МЕ/мл 3,33±1,07 2,16±0,8 Р = 0,404

Как видно из таблицы, отмечается повыщение уровня 1Ь-10 у детей, не получающих превентивного лечения ИГКС.

Для изучения возможности использования информационных систем для дистантного мониторирования БА у детей был создан специальный web-сайт «Виртуальный Астма-центр» (www.astmacentr.ru) и его wap-вepcия для мобильных устройств (wap.asthmacenter.ru). Web-сайт был протестирован в качестве «ядра» комплексной модели мониторинга бронхиальной астмы у детей с использованием Интернет-технологий. Созданы два функциональных модуля дистантного мониторирования для пациентов и их родителей. В первом модуле мониторирование осуществлялось с использованием web-caйтa «Виртуальный Астма-центр». Второй модуль включал в себя использование пациентом / родителем wap-вepcии для мобильных устройств (wap.asthmacenter.ru).

Дата рождения - 23 мая 1992 Ноиер полиса: 9368623 Адрес: г. Пермь. Юршэ 7-188. Контактные телефоны; 266310789058627672

Информация о родителях: Татьяна Александровна Константин Васильевич

Основной диагноз: бронхиальная астма легкое лерсистиртящее тетенне.неполная клиническая ремиссия Сопутствующий диагноз: ТромбоиитолэП|Я.иаследствениая. дезэфегационная Дата установления диагноза бронхиальная астиа: октябрь 2001 Длительность заболевания (кол-во лет): 13

Результаты обследовании: I

Рис. 7. web-сайт «Виртуальный Астма-центр» (www.astmacentr.ru) и wap-вepcuя для мобильных устройств (wap.asthmacenter.ru)

При динамическом обследовании через 3 месяца отмечено уменьшение степени тяжести течения БА в группе дистантно-мониторируемых детей. В группе дистантно-мониторируемых детей структура изменилась разнонаправлено: уменьшилась доля ЛПБА до 41,2 % за счет увеличения ЛИБА до 35,3 % и БА средней степени тяжести- 17,6%. В группе сравнения наблюдается тенденции к «утяжелению» БА: доля ЛИБА уменьшилась до 16,7 % за счет увеличения ЛПБА - 50 % и БА средней степени тяжести - 33,3 % обследованных. Соответственно увеличился и объем получаемой терапии, в том числе и ИГКС, тем не менее, доля детей в группе, не включенных в систему дистантного мониторинга, была выше (72,2 %). В группе обследованных с Интернет-мониторингом доля детей с увеличением объема базисной терапии составила 52,3 %. Стоит отметить, что увеличение объема базисной терапии в группе детей без дистантного мониторинга диктовалось исключительно клиническими проявлениями заболевания и частотой обострений, тогда как в группе дистантно-мониторируемых детей объем получаемой терапии определялся уровнем ЕСР в индуцированной мокроте независимо от наличия клинических симптомов.

Увеличение доли ИГКС в базисной терапии, несмотря на изменения в структуре БА привело к улучшению степени контроля:

показатели ACT в группе дистантного мониторинга составили 22±2,44, в группе сравнения - 23,4±1,2. В первой группе 41,6% детей достигли полного контроля над течением заболевания, в группе сравнения — 50 %.

Обращает внимание увеличение пропуска школьных занятий в группе детей без использования Интернет-мониторинга— 2,3 дня/мес при исходных 1,7дн/мес. В группе дистантного мониторинга отмечается недостоверная тенденция к уменьшению: 1,08 дн/мес при исходных 1,4. Доля детей с увеличением пропуска школьных занятий в группе дистантного мониторинга составила 23,5 %, в группе сравнения - 44,4 %. Отмечено уменьшение числа обращений за неотложной помощью с 0,7±0,05 на одного больного за 3 месяца до 0,4±0,002 в группе дис-тантно-мониторируемых детей. В группе сравнения, напротив, отмечается увеличение числа обращений за медицинской помощью с 0,6±0,08 до 0,8±0,02.

Изучены предпочтения детей и их родителей, использующих Интернет-мониторирование. Все включенные в исследование дети и их родители использовали web-сайт «Виртуальный астма-центр». Обратная связь «пациент-врач» осуществлялась с помощью электронной почты, отправки сообщений с web-страницы «Виртуальный астма-центр». 30 % обследуемых (среди которых подростки 15-17 лет) имели возможность использовать wap-мониторинг, и нашли эту модель дистантного мониторинга наиболее оптимальной.

выводы

1. Установлено, что полный контроль бронхиальной астмы по данным АСТ-теста достигнут у 23 % обследованных детей, а по данным АСС)-5 - у 50 %. При сравнении АСТ-анкетирования с АС(}-5 сопоставимость их результатов колеблется от 50 % при полном контроле до 100 % при неконтролируемом течении. Установлена высокая связь между показателями АСТ и АС<3-5 (г = -0,876; р < 0,05).

2. При совокупном использовании инструментов оценки клинических симптомов (опросники АСТ и АС(2-5), контроля местного воспаления (уровень эозинофильного катионного протеина в индуцированной мокроте) и состояния ФВД установлен меньший уровень контроля БА у детей по сравнению с данными анкетирования АС<3-5 (17,9 %,р< 0,05).

3. При исследовании местного воспаления установлено, что эозино-фильный паттерн отмечается у 46 % детей с бронхиальной астмой со средним уровнем эозинофилии 57,17±7,9% и уровнем эозинофильного катионного протеина в ИМ 107,1±36,97 нг/мл. Нейтро-фильный паттерн отмечается у 54 % детей с бронхиальной астмой со средним уровнем эозинофилии 2,1±0,7 % (р < 0,05) и уровнем эозинофильного катионного протеина в индуцированной мокроте 159±47 нг/мл (р > 0,05). Контролируемая бронхиальная астма ассоциируется с нейтрофильным паттерном ИМ (23 %, р < 0,05), неконтролируемая бронхиальная астма более легкого течения чаще наблюдается при эозинофильном паттерне (45,5 %).

4. Уровень эозинофильного катионного протеина в индуцированной мокроте отражает активность местного воспаления при бронхиальной астме у детей и ассоциируется с более частыми обострениями заболевания и может быть использован в качестве критерия оценки контроля локального воспаления.

5. Установлено, что уровень цитокинов и маркеров аллергии, определяемых в конденсате выдыхаемого воздуха ниже, чем в индуцированной мокроте, в частности показатель ИЛ-1Р в конденсате выдыхаемого воздуха детей, больных бронхиальной астмой составил 1,815 [0,525; 4,408] нг/мл, а в индуцированной мокроте у этих же детей - 22,435 [0,86; 101] нг/мл (р < 0,05). Уровень ИЛ-10 в конденсате выдыхаемого воздуха у обследуемых детей без базисной терапии составил 24,6±8,6 нг/мл, на фоне приема ИГКС - 1,65±1,6 пг/мл (р = 0,013), что можно рассматривать в качестве одного из критериев эффективности проводимой терапии.

6. Использование для мониторинга бронхиальной астмы информационных систем (веб-сайта и мобильных устройств) в течение 3 месяцев может способствовать лучшему самоконтролю и повышению комплаентности детей с бронхиальной астмой. При этом в группе больных с использованием современных информационных технологий для мониторинга бронхиальной астмы отмечалась тенденция к снижению числа обращений за неотложной помощью, числа госпитализаций по поводу обострений бронхиальной астмы и пропуска школьных занятий.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

1. С целью наиболее полной оценки степени контроля БА у детей рекомендуется единовременно оценивать выраженность симптомов заболевания с использованием опросников ACT и ACQ-5, определять состояние ФВД и уровень локальных маркеров воспаления (содержание эозинофилов, нейтрофилов и уровня эозинофильного катионного протеина) в индуцированной мокроте и содержание ИЛ-10 в конденсате выдыхаемого воздуха.

2. В ходе индивидуального мониторинга для прогнозирования особенностей течения заболевания и установления возможного ответа на терапию БА необходимо определять паттерн местного воспаления (эозинофильный или нейтрофильный) и уровень ЕСР в индуцированной мокроте. При уровне эозинофилии в индуцированной мокроте менее 10 % расценивать тип воспаления как «нейтрофильный паттерн», характеризующийся более тяжелым клиническим течением.

3. С целью улучшения комплайнса дополнять очное консультирования больных с Б А Интернет-мониторингом в течение 3-х месяцев с использованием мобильных устройств, применяя в качестве модели «Виртуальный астма-центр» (www.astmacentr.ru, wap.astmacentr.ru).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение Интернет-технологий для дистантного мониторинга бронхиальной астмы у детей / Е.Г. Фурман, И.П. Корюкина, A.M. Ярулина, Е.А. Хузина // «Актуальные проблемы педиатрии» сборник научных работ под редакцией профессора А.Г. Мутало-ва.-Уфа, 2008.-С. 152-154.

2. Определение эозинофильного катионного протеина в индуцированной мокроте при бронхиальной астме детского возраста / Е.Г. Фурман, И.П. Корюкина, A.M. Ярулина, Е.А. Хузина // сборник материалов XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2009. - С. 416.

3. Использование WAP-связи и мобильного телефона для удаленного мониторинга бронхиальной астмы у детей / Е.А. Хузина, Е.Г. Фурман // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения под редакцией Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева, выпуск 10.-М., 2010.-С. 215-217.

4. Мониторирование бронхиальной астмы у детей / Е.Г. Фурман, И.П. Корюкина, Е.А. Хузина // монография. - Пермь, 2010. - 76 с.

5. Мониторирование бронхиальной астмы у детей / Е.А. Хузина, Ю.М. Печенкин, Т.С. Тонкова // материалы межрегиональной научной сессии «Молодые ученые - здравоохранению Урала». -Пермь, 2010.-С. 59-62.

6. Использование современных информационных технологий для мониторинга бронхиальной астмы у детей / Е.А. Хузина, Е.Г. Фурман, C.B. Малинин // «Врач и информационные технологии» № 4, 2012, С. 28-32.

7. Метод анкетирования как инструмент контроля бронхиальной астмы у детей / Е.А. Хузина, A.M. Ярулина // материалы научной сессии молодых ученых с международным участием «Молодые ученые - здравоохранению Урала». - Пермь, 2012. - С. 171-177.

8. Паттерны локальных маркеров воспаления и степень контроля над бронхиальной астмой у детей, получающих ингаляционную корти-костероидную терапию / Е.А. Хузина, Е.Г. Фурман, A.M. Ярулина // Пермский медицинский журнал, 2012 том XXIX № 2. - С. 51-58.

9. Сравнительный анализ применения методов анкетирования ACQ-5 и ACT для оценки контроля бронхиальной астмы у детей / Е.А. Хузина, Е.Г. Фурман, A.M. Ярулина, И.П. Корюкина // «Здоровье семьи -21 век» http: //www.fh-21.perm.ru/download/2012-l-25.pdf

10. Correlation between nasal secretion eosinophilia and induced sputum eosinophilia in pediatric asthma / Evgeniy Forman, Irina Koryukina, Ekaterina Khuzina // European Respiratory Journal. - Vol. 36. -supp. 54. - P. 466.

11. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2012610366 «Виртуальный астма-центр» от 10.01.2012 Е.Г. Фурман, И.П. Корюкина, С.В. Малинин, Е.А. Хузина.

Подписано в печать 17.01.2013. Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ № 11/2013.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства Пермского национального исследовательского политехнического университета. Адрес: 614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к. 113. Тел. (342)219-80-33.