МАКУЛОПАТИЯ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ЛУЧЕВЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ

Заргарян, Асмик Ерджаниковна

Диссертации по медицине → Глазные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:МАКУЛОПАТИЯ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ЛУЧЕВЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Заргарян, Асмик Ерджаниковна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.07

Автореферат диссертации по медицине на тему МАКУЛОПАТИЯ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ЛУЧЕВЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ

На правах рукописи

Заргарян Асмик Ерджаниковна

МАКУЛОПАТИЯ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ЛУЧЕВЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ

14.01.07 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 ноя шг

Москва-2012

005055603

Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Научный руководитель: Доктор медицинских наук,

академик РАМН, профессор

Бровкина Алевтина Федоровна

Официальные оппоненты:

Гусева Марина Раульевна - доктор медицинских наук, профессор, ГОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.Й. Пирогова» Минздравсоцразвития России, профессор кафедры.

Шишкин Михаил Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, ГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова», заведующий кафедрой.

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение Научно-исследовательской институт глазных болезней РАМН

часов на заседании диссертацион-Д.208.071 .(Й при'ГБОУ ДПО «Российская Медицинская Академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

п1

Защита состоится » 12 г. в/С/

ного совета Д.208.071.03 при ГБОУ ДПО «Р<

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан « ■> 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Мосин Илья Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Одной из наиболее сложных и актуальных проблем современной медицины является лечение больных злокачественными опухолями. В офтальмоонкологии такой проблемой можно признать увеальную меланому, которая является первичной злокачественной опухолью. Она занимает первое место по частоте среди внутриглазных новообразований [Бровкина А.Ф., 1990; Гришина Е.Е.,1998; Mahoney М., 1990].

Брахитерапия (БТ) как основной, а в ряде случаев и безальтернативный метод лечения меланом хориоидеи (MX) находит все большее применение для локального разрушения опухоли. Наряду с расширением показаний к ее применению в литературе все больше внимания уделяют радиационным осложнениям со стороны тканей глаза. Среди них к основной причине практически необратимой утраты зрения можно отнести радиоиндуцированную макулопатию. Частота возникновения ее по данным литературы, значительно разнится (18%-20% -90%). Причиной возникновения необратимых изменений в макуле считают прямое радиоиндуцированное поражение, что позволяет многим авторам расценивать макулопатию как необратимое осложнение БТ [Панова И.Е., 2004; Jensen А., 2005; Finger Р.,2010; Horgan N.,2008].

Отсутствие единого взгляда на частоту возникновения постлучевых макулопатий, а также критериев прогнозирования подобных осложнений после БТ явились основанием для разработки данной темы. Цель исследования: изучить частоту постлучевой макулопатии после локального облучения экстрамакулярно расположенных MX, предложить механизм ее развития.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние сетчатки в макулярной зоне у больных с дистантно расположенной меланомой хориоидеи.

2. Выявить частоту и обосновать причины появления радиационной макулопатии после брахитерапии меланомы хориоидеи, предложить меры профилактики.

3. Оценить характер течения макулопатий, возникающих после транспупиллярной термотерапии меланомы хориоидеи.

Научная новизна полученных результатов

1. Доказана связь дистантной макулопатии с метрическими характеристиками опухоли.

2. Предложен возможный механизм развития дистантной макулопатии при МХ.

3. Установлено неблагоприятное действие меланомы хориоидеи при комбинации ее с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД), что выражается усугублением течения макулодистофии.

4. Выделены факторы риска развития постлучевой макулопатии при локальном разрушении меланомы хориоидеи.

Практическая значимость полученных результатов

Детальное исследование макулярной зоны (клинические и функциональные методы исследования) при экстрамакулярно расположенных меланомах позволило определить прогностические факторы, определяющие состояние зрительных функций после лечения.

Внедрение основных результатов в практику

Представленные по результатам исследования рекомендации используются в работе городского офтальмоонкологического центра при Офтальмологической клинической больнице Департамента здравоохранения Москвы. Результаты исследования в виде статей и тезисов опубликованы в научно-практических журналах, сборниках и используются в педагогическом процессе на кафедре офтальмологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Дистантная макулопатия развивается практически у каждого третьего больного с экстрамакулярно расположенной меланомой хориоидеи малых и средних размеров.

2. Частота встречаемости дистантной макулопатии зависит от метрических характеристик меланомы, что подтверждает роль нарушения гемодинамики в хориоидее.

3. Частота постлучевой макулопатии коррелируется с диаметром основания опухоли и поверхностной дозой облучения после БТ.

4. Четкое индивидуальное планирование БТ, учитывающее соотношение диаметра опухоли и размера офтальмоаппликатора при экст-рамакулярно расположенных МХ, позволяет предупредить повреждение макулярной зоны и снижение зрительных функций.

5. При расположении края опухоли не далее 3 мм от фовеолы целесообразно использовать транспупиллярную термотерапию (ТТТ) по центральному краю меланомы в комбинации с БТ на оставшуюся центральную и периферическую ее части.

Личный вклад соискателя. Соискателем лично проведено клиническое обследование всех больных (282 глаза). Автор, владея методиками исследования, принимала личное участие в интерпретации результатов оптической когерентной томографии (ОКТ) и флюоресцентной ангиографии (ФАГ), по показаниям проводила медикаментозную терапию.

Апробация работы состоялась на конференции кафедры офтальмологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России 08.06.2012.

Результаты работы доложены на научной конференции офтальмологов Челябинской области (декабрь, 2011), на научной конференции «Макула» (Ростов-на-Дону, май 2012), на Федоровских чтениях (Москва, июнь 2012), на Российском Офтальмологическом Форуме (Москва, октябрь 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей и тезисов, из них 4-в научных журналах, 2 из которых входят в перечень журналов, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах и состоит из введения, четырех глав, содержащих обзор литературы и собственные исследования, заключения, выводов, прак-

тических рекомендаций. Библиографический указатель включает 166 работ, в том числе 56 отечественных и 110 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 12 таблицами, 47 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика клинического материала,

методики исследования

Клиническая часть работы выполнена на базе офтальмологической клинической больницы, обследован 141 человек с экстрамаку-лярной локализацией МХ. При отборе больных руководствовались основным критерием: отстояние края опухоли от фовеолы не ближе 3 мм. Во всех случаях оценивали состояние макулярной зоны до лечения. Средний возраст больных 57,70±1,23 лет (17-82 года). Проми-ненция опухоли колебалась от 0,9 до 5,38мм (в среднем 3,49±0,16мм), максимальный диаметр основания - 15мм (средний - 9,37±0,25мм).

У 124 больных состояние макулярной зоны изучено в динамике (до и после локального разрушения опухоли). При обследовании использовали стандартный протокол обследования офтальмологических больных. Состояние глазного дна и макулярной области фоторе-гистрировали, дополнительно проводили ОКТ и по показаниям ФАГ.

Статистическая обработка

Все полученные количественные показатели обработаны методом вариационной статистики. Для каждого количественного параметра были определены: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (5), ошибка среднего (т), медиана (Ме), 95% доверительный интервал. Для сравнения числовых данных (после проверки количественных данных на нормальное распределение) использовали I-критерий Стьюдента и его р - значимость. Также применяли непараметрический метод, и- критерий Манна-Уитни для несвязанных совокупностей. Статистически значимым считалось отличие при р<0,05 (95% уровень значимости) и при р<0,01 (99% уровень значимости).

Статистическая обработка данных выполнена на персональном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excell» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 6.0, StatSoft Inc.

Результаты исследования и их обсуждение

Частота дистантной макулопатии

Выделены 3 группы больных: 1 группа включала больных (62 чел.) с неизмененной макулярной зоной; 2 группа (28 чел.) до лечения наряду с MX имела признаки макулопатии. В 3 группу (51 чел.) вошли больные с MX и ВМД (билатеральное поражение макулярной зоны).

Таким образом, среди обследованных больных нормальная маку-лярная зона была выявлена только в 43,97% случаев. Макулопатия при дистантном расположении MX диагностирована у 31,11% больных. При сопоставлении размеров опухолей в этих группах оказалось, что меланомы во второй группе (наличие дистантной макулопатии) были в 1,3 раза больше в диаметре и проминенции. Полученные показатели статистически достоверны (р<0,05). Следует отметить, что больные II группы были несколько моложе больных остальных групп (средн. возраст 50,42±2,17). Указанная возрастная особенность второй группы позволяет исключить возраст как фактор, усугубляющий состояние макулярной зоны. Обращает на себя внимание и факт большой частоты сочетания MX и ВМД (36,17%) в 3 группе, возраст которых оказался значительное старше (р < 0,05).

С учетом локализации опухоли выявлено превалирование дистантной макулопатии при локализации MX в наружной половине глазного дна. В целом в этой группе больных макулопатия встречалась у каждого третьего больного (1: 2,94), а при локализации опухоли во внутренней половине соотношение составило 1:3,7. Несмотря на то, что разница этих показателей оказалась статистически недостоверной, можно утверждать, что MX в процессе своего роста создает неблагоприятные условия для нормальной гемодинамики, независимо от ее локализации. Сказанное находит подтверждение и в

мировой литературе [Yanoff М.,1984; Gass J.D.,1985; Skalicky S.E., 2009].

Преэкваториальная локализация опухоли в целом имела место в 14 глазах: проминенция опухоли в среднем составила 4,62±0,70мм, средний диаметр ее - 10,50±0,99мм. Дистантная макулопатия была выявлена у 3-х больных. Поскольку количество наблюдений невелико, проведение статистического анализа не представлялось возможным. И тем не менее, локализация опухоли в преэкваториальной области оказывает также неблагоприятное влияние на хориоидальную гемодинамику, что проявляется патологическими изменениями в ма-кулярной области.

Больные с постэкваториальной локализацией меланомы встречались значительно чаще (81 случай), что совпадает с данными литературы [Бровкина А.Ф., 2002; Стоюхина A.C., 2011; Seregard S., 1996].

Метрические характеристики опухоли с учетом локализации во внутренней и в наружной половине глазного дна представлены в таблице 1и 2.

Таблица 1

Метрическая характеристика постэкваториальных МХ (внутренняя половина глазного дна)

Метрические характеристики 1 группа (25) (М±т) 2 группа (8) (М±т) 3 группа (21) (М±т)

Толщина 4,72±0,44 5,52±0,24 3,43±0,56

Диаметр 9,60±0,52 12,23±0,94* 9,17±0,79

*статистическая значимость р=0,021 по сравнению с нормой (контрольной группой).

Таблица 2

Метрическая характеристика постэкваториальных МХ (наружная половина глазного дна)

Метрические характеристки 1 группа (М±т) 2 группа (М±т) 3 группа (М±т)

Толщина 2,64±0,23 3,61 ±0,43 3,41±0,42

Диаметр 7,13±0,36 10,47±0,44* 9,57±0,74

*статистическая значимость р=0,01 по сравнению с нормой

Из таблицы 1 следует, что опухоли 2 группы по своим параметрам соответствовали опухолям средних размеров. Как показал анализ, диаметр в указанной группе был достоверно больше, чем в остальных группах (р=0,021). Это свидетельствует о том, что диаметр опухоли более 11мм значительно увеличивает риск развития дистантных изменений в макулярной зоне, даже при ее контралатераль-ной по отношению к макуле локализации (внутренняя половина).

Показатели, приведенные во 2 таблице, позволяют статистически обосновать роль увлечения диаметра опухоли для развития дистантной макулопатии (р=0,01).

Сопоставляя данные наблюдения с анатомическими особенностями сетчатки и хориоидеи, можно предположить, что изменения в макулярной зоне возникают вследствие нарушения питания сетчатки в результате выключения из гемодинамики участка хориокапилляр-ного слоя. Иными словами, чем больше диаметр опухоли, тем шире область страдания хориокапиллярного слоя и соответственно тем грубее изменения макулярной зоны.

Таким образом, дистантную макулопатию можно расценить как симптом растущей меланомы хориоидеи, возникающей уже при средних ее размерах. Это оказалось характерным для опухолей как наружной, так и внутренней половины глазного дна.

Клиническая картина опухолеассоцированной дистантной макулопатии

Все больные при наличии дистантной макулопатии предъявляли жалобы на метаморфопсии, небольшое снижение центрального зрения (0,9-0,4). Длительность нарушения центрального зрения по анамнезу варьировала от 3 месяцев до 1,5 года: с момента появления первых жалоб через 6 месяцев к врачу обратились 16 больных, 12 больных - в течение года. Средние показатели остроты зрения в этой группе были 0,6±0,03. В качестве иллюстрации позволим себе привести клинические примеры. При биомикроофтальмоскопии в маку-лярной зоне монолатерально выявляли сглаженность фовеолярного рефлекса, крапчатость вследствие перераспределения пигмента, мелкие сухие дистрофические очажки (рис. 1а). При более низкой остроте зрения (0,6-0,4) выявляли куполообразную элевацию сетчатки с нечеткими границами (отслойка нейроэпителия) и/или отек сетчатки в центральной ее зоне (рис. 26).

При ОКТ исследовании макулярной зоны была визуализирована нежная эпиретинальная мембрана, диффузный или кистозный маку-лярный отек, субфовеолярная отслойка нейроэпителия (в том числе и субклиническая), увеличение толщины сетчатки, отсутствие фовеолярного контура, дефекты в пигментном эпителии и ее атрофия (рис. 16, 2в).

Рис. 1а. Фото глазного дна - до лечения офтальмоскопически в макулярной зоне выявлен сглаженный фовеолярный рефлекс, крапчатость вследствие перерас-

пределения пигмента. Рис. 16. ОКТ того же глаза. Фовеолярный контур отсуствует, эпиретинальная мембрана, диффузный отек сетчатки, участки атрофии пигментного эпителия.

Рис. 2а. Фото глазного дна Рис. 26. Дистантная макулопатия (тот же глаз). MX локализовалась контралатерально макулярной зоне. Жалобы на снижение зрения появились в течение последних 6 месяцев. Visus С)Д=0,6.

Рис. 2в. ОКТ-томограмма того же больного. Выявлена отслойка нейроэпителия.

Сочетание поражения МХ и ВМД (3 группа) выявлено у 51 больного (102 глаза). Возраст больных варьировал от 42 до 82 лет (в среднем - 65,67±1,28), при этом соотношение женщин и мужчин -3:1(37:14). Поскольку в группу больных с ВМД вошли пациенты с различной тяжестью поражения макулярной зоны, на основе функциональных данных и данных ОКТ исследования мы разделили больных на две подгруппы: За (больные с минимальными изменениями макулярной зоны и высокой остротой зрения) и 36 (выраженные изменения на стороне опухоли). У обследуемых больных За группы в макулярной зоне обоих глаз выявили ослабление фовеоляр-ного рефлекса, друзы, крапчатость вследствие перемещения пигмента

(сухая форма ВМД). Как показал анализ, в 3 группе изменения в ма-кулярной зоне в виде сухих мелких друз и участков перераспределения пигмента в обоих глазах имели почти симметричный характер у 32 больных, что было подтверждено и функциональными методами исследования (За группа).

В 18,63 %случаев (36 группа) патологические изменения маку-лярной зоны оказались более выраженными на стороне расположения опухоли и представляли собой не только ВМД, но и дистантную опу-холеассоцированную макулопатию. Как показал детальный анализ, опухоли в этой группе по диаметру были достоверно больше (р< 0,05).

Таким образом, более грубое поражение макулярной зоны и относительно низкая острота зрения на стороне локализации опухоли следует расценивать как следствие наложения двух патологических процессов (таблица 3 и 4).

Таблица 3

Метрические характеристики меланомы (внутренняя половина)

при ВМД

Группы больных Параметры МХ (Ь х (1) мм Острота зрения

Больной глаз Парный глаз

1 (норма) 4,12±0,38 х 9,33±0,46 1,0 1,0

3 а 2,67±0,34 х 7,75±0,60 0,83±0,05 0,85±0,05

3 б 4,59±0,8х12,19±0,58*| 0,54±0,04 0,9±0,08

*р<0,05по сравнению с нормой (I группой) |р<0,05по сравнению с подгруппой За.

Таблица 4

Изменение остроты зрения в обследуемых группах при локализации МХ в наружной половине глаза

Группы больных Параметры МХ (1г х с!) мм Острота зрения

Сторона МХ Парный глаз

1 (норма) 2,64±0,23 х 7,13±0,36 1,0 1,0

3 а 2,43±0,28 х 8,14±0,74 0,89±0,05 0,83±0,05

36 4,01±0,51x10,31±0,81* 0,55±0,06 0,89±0,03

Статистическая значимость *р<0,05 по сравнению с нормой.

Следовательно, для больных 36 группы получена та же закономерность, что и для 2 группы с аналогичной локализацией опухоли: в обеих группах МХ достоверно превышали по диаметру опухоли 1 группы больных (нормальная макулярная зона). Необходимо подчеркнуть, что опухоли в За группе (с минимальным билатеральным поражением макулярной зоны) были по размерам меньше, чем в двух остальных группах.

Частота и характер изменений макулярной зоны после локального разрушения опухоли

Локальное лучевое разрушение МХ проведено 124 больным: из них 102 больным - БТ, 17 - ТТТ, в 5 случаях - комбинированное лечение (БТ и ТТТ).

До лечения отсутствие изменений в макулярной зоне имело место у 50 больных, острота зрения у них была в пределах нормы (1,0).

Монолатеральное (дистантное) поражение макулярной зоны выявлено у 27 больных, билатеральное - у 47 (сочетание МХ и ВМД).

В целом после локального разрушения МХ (БТ, ТТТ или их комбинация) осложнения в виде макулопатии диагностировано почти в половине случаев (22 глаза).

Изменения макулярной зоны после БТ

Из 61 больного (61 глаз), которым была проведена БТ, изменения в макулярной зоне до облучения отсутствовали в 40 глазах, лучевая макулопатия возникла почти у половины из них (19 человек). Средний возраст в этой группе составил 53,11±1,26 года (36 - 76 лет). Средняя проминенция опухоли достигала у них 3,98±0,23мм, средний диаметр основания - 9,78±0,33мм. Диаметр облученной склеры был равен в среднем 16,53±0,31мм, доза ионизирующего излучения на склеру - 883,0±57,67 Гр. Появление изменений в макулярной области отмечено в течение 3-20 месяцев (в среднем через 5,18±1,34мес.). При преэкваториальной локализации МХ (4 случая) постлучевая макулопатия развилась только в одном случае через Змесяца после БТ. При этом имело место относительно близкое расположение границы облучаемой зоны от фовеолы (6мм), диаметр облученной зоны составил 19мм, а доза облучения склеры в 1,4 раза превышала усредненные аналогичные показатели в трех других случаях.

Хотя количество наблюдений в данной группе невелико, можно предположить, что предпосылкой появления макулопатии явилось не только приближение границ облучаемой области к макуле, но и увеличение дозы и диаметра зоны облучения тканей глаза.

Постэкваториально в наружной и внутренней половинах глазного дна опухоль локализовались в 36 случаях (по 18 глаз).

В верхне-височном квадранте опухоль располагалась в 8 случаях. Постлучевые изменения макулярной зоны были выявлены у 5 больных, при этом важно подчеркнуть, что во всех случаях край облучаемой зоны отстоял от фовеолы в среднем на 2,6мм (2,0-2,75мм). Следует отметить, что возникновение изменений в макулярной области мы могли наблюдать даже при относительно небольшой дозе облучения склеры (625Гр). Полагаем, что в подобных случаях постлучевые изменения макулярной зоны можно рассматривать как планируемое осложнение.

К факторам риска планируемых осложнений в виде постлучевых макулопатией следует отнести и юкстапапиллярную локализацию

опухоли. У троих наших больных меланома локализовалось юкстапа-пиллярно в верхне-наружном (2 глаза) и нижне-наружном (1 глаз) квадрантах. И по данным литературы, самым значительным фактором риска для развития радиационной макулопатии является отстояние границы опухоли менее чем на 4мм от фовеолы [Bergman L., 2003; Gtinduz К.,1999; Puusaari I., 2003]. При отстоянии границы опухоли от фовеа более чем на 1,5мм (lPd) процент возникновения пострадиационной макулопатии значительно уменьшался [Summanen Р.,1996].

В нижне-височном квадранте опухоль локализовалось в 7 случаях. Постлучевая макулопатия развилась у 5 больных, при этом самое близкое расстояние границы облучаемой зоны от фовеолы составило 2,75мм (в среднем 3,95мм). И в этой группе также обращает на себя внимание высокая доза облучения склеры (1318 Гр) при диаметре облучаемой зоны 14мм. Только у одного больного при склеральной дозе всего 393,4Гр (в 3,5 раза меньше чем у остальных больных в этой группе) развилась постлучевая макулопатия. Однако диаметр облучаемой зоны у этого больного составил 19мм.

Постлучевая макулопатия развилась у 5 из 18 больных с локализацией меланомы в назальной половине глазного дна.

Таким образом, при локализации опухоли в височной половине глазного дна риск развития макулопатии достоверно выше, чем при назальной локализации меланомы. Постлучевые изменения в сетчатке тяжелее протекают при облучении заднего полюса глаза, что объясняется наличием большого количества капилляров и особенностями кровообращения в макулярной зоне. Однако основной причиной возникновения макулопатий при MX следует считать нарушение микроциркуляции в хориокапиллярном слое не только в зоне расположения меланомы, но и дистантно.

Как известно, макулярная зона свободна от сосудов, связанных с ретинальным бассейном, ее питание осуществляется только сосудами хориокапиллярного слоя. В процессе роста опухоли, распространения ее в хориоидее и нарушения ее структуры меняется и структура над-

лежащей базальной пластинки, формируются друзы, кистозные полости, отслойка пигментного эпителия [Зиангирова Г.Г., Антонова О.В., 2008]. Это приводит к нарушению ее функции. Кроме того, в момент проведения БТ основная лучевая нагрузка приходится на склеру, прилежащие к ней наружные слои меланомы и окружающую опухоль здоровую хориоидею. Именно поверхностная доза облучения играет, по нашему мнению, основную роль в формировании постлучевой макулопатии. Увеличение склеральной дозы облучения до 1000 Гр - серьезный фактор риска появления радиоиндуцированной макулопатии. Суммируя изложенное выше, позволим себе заключить, что из 40 больных с внемакулярной локализацией МХ после БТ лучевые повреждения макулы развились практически у каждого второго (22 глаза). Но необходимо подчеркнуть, что в 8 глазах край облучаемой зоны отстоял от фовеолы всего на 2 -Змм и поэтому появление постлучевой макулопатии предполагалось.

Следовательно, макулопатия, как дистантное осложнение БТ, выявлена практически в каждом четвертом случае. У всех больных этой группы расстояние было более Змм, а поверхностная доза облучения оказалась достаточно большой (1035 Гр) при среднем диаметре обучаемой зоны 17.3мм (рис. 3 и 4), что согласуется с данными литературы (Ришаап, 2004).

р =0.007

■ Нет МП я МП

< 600 Гр >600

>600 Гр

Рис.3. Частота возникновения постлучевой макулопатии в зависимости от дозы облучения склеры.

р = 0.0002 ■ Нет МП

si мп

д OA-14мм д OA-17мм д OA-19мм

Рис.4. Зависимость развития постлучевой макулопатии от диаметра облучаемой зоны.

Изменения макулярной зоны после ТТТ

Изменения в макулярной зоне до ТТТ отсутствовали у 8 больных из 12. Макулопатия развилась только в одном случае. Необходимо отметить, что край опухоли у этого больного отстоял всего на Змм от фовеолы, а количество аппликацией за два сеанса составило 19. В остальных 7 случаях, хотя край опухоли и отстоял от фовеолы на 2-9 мм (средний - 4,64мм), развития макулопатии мы не наблюдали даже в тех случаях, когда было достаточно близкое расположение опухоли к фовеоле (2-Змм). Таким образом, мы имеем основание согласиться с мнением авторов (Линник Л.Ф., 2004; Shields C.L.,1998), подтверждающих большие сберегающие возможности ТТТ при близко расположенных к макуле меланомах. Наш, хотя и небольшой опыт, подтверждает возможность прецизионного разрушения меланомы центрального отдела глазного дна.

Особенности дистантной макулопатии после локального разрушения меланомы хориоидеи

Дистантная макулопатия до БТ была выявлена в 21 глазу. После проведенной БТ у этой группы больных уже через 3 месяца было замечено значительное снижение остроты зрения (рис 5).

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 о

В Внутр.пол. П Наруж.пол.

до БТ 6 мес 15 мес

Рис. 5. Изменения центрального зрения после БТ с учетом локализации опухоли.

Таким образом, степень выраженности постлучевых изменений сетчатки в макулярной зоне зависит не только от поверхностной дозы облучения и диаметра облучаемой зоны, но и от исходного состояния сетчатки. Чем более выражены изменения в макулярной зоне до БТ, тем выше вероятность их усугубления после облучения.

ТТТ как самостоятельный метод лечения МХ применяли у 3-х больных, имевших дистантную макулопатию. Во всех случаях, несмотря на близкое расположение границ опухоли к фовеоле или наличие дистантной макулопатии, при помощи прицельно дозированной ТТТ удалось добиться не только разрушения опухоли, но и улучшения зрения, сниженного ранее за счет дистантной макулопатии.

В трех случаях, была проведена комбинированная терапия (БТ и ТТТ). Изменения в макулярной зоне оказались грубее, а изменения со стороны сосудов более выраженными. По данным литературы процент таких изменений высок (61,3%), при этом чаще страдают капил-

ляры сетчатки, и высок процент возникновения гемофтальма и неова-скулярных осложнений [Вай1ета е1 а1., 2003].

Характер течения ВМД на стороне локализации меланомы хо-риоидеи после ее локального разрушения

Сочетания ВМД и меланомы были выявлены в 47 глазах. БТ как метод лечения применяли у 41 больного, ТТТ - у 6.

Постэкваториально в височной половине опухоль локализовалось в 22 случаях. При этом у 12 больных изменения в макулярной зоне были почти симметричными с двух сторон (мелкие сухие друзы, участки перераспределения пигмента, нежная эпиретинальная мембрана). Острота зрения тоже была одинакова и колебалась от 1,0 до 0,5. В остальных 10 случаях, кроме вышеописанных изменений в макулярной зоне на стороне локализации МХ, выявили субфовеолярную отслойку нейроэпителия и отек сетчатки (дистантная макулопатия). В среднем острота зрения на стороне локализации МХ составила 0,54, а на парном глазу - 0,86.

У 5 больных из 12 (симметричное поражение макулярной зоны) после БТ изменения на стороне МХ прогрессировали по типу вышеописанных постлучевых изменений. В этих случаях имелись все факторы риска для прогрессирования изменений в макулярной зоне (граница облучения в среднем отстояла от фовеолы всего на 2,75мм, диаметр облучения составил более 17мм при средней поверхностной дозе 565Гр).

Как было отмечено ранее, в 10 глазах на стороне меланомы в макулярной зоне до БТ имелись изменения, обусловленные сочетанием двух патологических процессов. После БТ во всех случаях отмечено усугубление дистрофических изменений в макулярной зоне с ухудшением зрительных функций.

Во внутренней половине глазного дна постэкваториально меланома локализовалась в 16 случаях. Из них в 5 наблюдениях изменения в макулярной зоне оказались несимметричными, и острота зрения на стороне расположения МХ была ниже, чем на противополож-

ной стороне. Опухоли у этих больных имели достоверно большие размеры (средний диаметр-12,73мм). После БТ во всех случаях отмечено прогрессирование дистрофических изменений в макулярной зоне и ухудшение зрения.

В 11 случаях изменения в макулярной зоне в обоих глазах были симметричными. После проведенной БТ в 6 случаях при среднем сроке наблюдения 26 месяцев были зарегистрированы более грубые изменения в макулярной зоне при дозе облучения склеры в этих случаях равной 897,5 Гр и диаметре облучения более 17мм.

В трех случаев меланома локализовалось преэкваториально во внутренней половине глазного дна. После БТ при среднем сроке наблюдения 37,6 месяцев острота зрения снизилась (от 0,8 до 0,3) у одного больного, что было обусловлено осложненной катарактой, а не усугублением патологических изменений в макулярной зоне. Транспупиллярная термотерапия была проведена 6 пациентам с ВМД. Явного изменения состояния макулярной зоны с ухудшением центрального зрения после ТТТ зарегистрировано не было.

Таким образом, наибольшее повреждающее действие на центральные отделы сетчатки оказывает БТ. Что касается ТТТ, хотя количество случаев и невелико, можно все же предположить, что этот метод лечения является более щадящим для постэкваториальных меланом хориоидеи, особенно при близком расположении их к макулярной зоне.

Анализ собственных наблюдений и данных литературы позволил сформулировать факторы риска развития постлучевой макулопатии.

К ним следует отнести:

1.близость границы облучения от фовеолы (в пределах Змм) вне зависимости от дозы облучения на склеру;

2. наличие дистантной макулопатии;

3. величина поверхностной дозы облучения при условии отстояния края облучаемой зоны от фовеолы более Змм;

4. диаметр зоны облучения: чем больше площадь облучения, тем более вероятно развитие макулопатии при одинаковой дозе облучения и отстоянии края облучаемой зоны от фовеолы;

5. юкстапапиллярная локализация МХ независимо от стороны поражения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Обоснована целесообразность обязательного исследования маку-лярной зоны, в том числе и проведение ОКТ, всем больным МХ при ее экстрамакулярном расположении.

Методики, направленные на уменьшение поверхностной дозы облучения склеры, могут способствовать уменьшению вероятности постлучевых осложнений.

При наличие дистантной макулопатии или ВМД следует рекомендовать ТТТ как более прецизионный метод лечения.

Выводы

1. Дистантные изменения макулярной зоны сетчатки при экстрамаку-лярной локализации МХ встречаются более чем у 1/3 больных (31,11%).

2. Фактором риска возникновения дистантной макулопатии являются МХ с диаметром основания более 11мм, независимо от стороны локализации.

3. При комбинированном поражении МХ и ВМД больше прогрессирует возрастная макулодистрофия на стороне пораженного мелано-мой глаза.

4.Частота радиоиндуцированных макулопатий после БТ экстрамаку-лярно расположенной МХ средних размеров рутениевыми ОА встречается почти в половине случаев. Ее частота возрастает при локализации границы опухоли от 5мм и ближе к фовеоле. 5. Поражение макулярной зоны до лечения резко ухудшает прогноз сохранения зрительных функций после БТ.

6. Профилактикой радиоиндуцированной макулопатии следует признать ограничение показаний для БТ большими размерами меланом и уменьшение лучевой нагрузки на склеру.

7. ТТТ, благодаря меньшему повреждающему действию на здоровые ткани, обладает лучшими функционально-сбергающими возможностями и может быть рекомендована при лечении парацентральных начальных МХ даже при наличии дистантных изменений в макуляр-ной зоне.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Заргарян А.Е, Хиониди Я.Н. Радиационная макулопатия// "Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения" Сборник научных трудов. - М., 2010.-С.194-195.

2. Заргарян А.Е. Макулопатия как осложнение брахитерапии меланомы хориоидеи (обзор литературы) //"X Всероссийская школа офтальмологов" Сборник научных трудов М., 2011-С.334-337.

3. Бровкина А.Ф., Заргарян А.Е., Туркина К.И., Шутько Е.Ю. Макулопатия как дистантный опухолеассоцированный симптом увеальной меланомы//Х Всероссийская школа офтальмологов. Сборник научных трудов,- М., 2011.- С. 329-331.

4. Заргарян А.Е Макулопатия как осложнение локальных методов лечения меланом хориоидеи //Медицинская наука Армении,-2011.-Т. Ь.1- №4.-С.31-38.

5. Бровкина А.Ф., Заргарян А.Е., Туркина К.И., Шутько Е.Ю. Меланома хориоидеи и макулопатия//Вестник офтальмологии.-2011.- №6.-С.З-6.

6. Заргарян А.Е. Локальные методы разрушения меланомы и их влияние на макулярную зону// ОКБ Сборник научных трудов,-2011.- С.136-139.

7. Бровкина А.Ф., Заргарян А.Е., Хиониди Я.Н. Радиоинду-цированная макулопатия// Вестник офтальмологии.-2012.-№2.- Стр. 3-7.

8. Бровкина А.Ф., Заргарян А.Е. Макулопатия после транспу-пиллярной термотерапия меланомы хориоидеи//ж. Опухоли головы и шеи.-2012.-№ 2.-С.13-18.

Заказ № 109-П/10/2012 Подписано в печать 30.10.2012 Тирал^ЙРэкз. Усл. п.л.1

"Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; e-mail:info@cfr.ru

Оглавление диссертации Заргарян, Асмик Ерджаниковна :: 2012 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Введение.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МЕЛАНОМ ХОРИОИДЕИ, МЕТОДЫ ИХ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ И ПОСТЛУЧЕВЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

Частота меланомы хориоидеи и ее клиническая характеристика.

1.2. Органосохранные лучевые методы лечения и частота встречаемости постлучевых макулопатий.

1.2.1 Брахитерапия меланомы хориоидеи.

1.2.2. Транспупиллярная термотерапия меланомы хориоидеи.

1.2.3 Комбинированное лечение меланомы хориоидеи.

1.3.Современные методы диагностики изменений сетчатки в макулярной зоне.

1.3.1. Характеристики оптической когерентной томографии и нормальной сетчатки в свете ОКТ.

1.3.2. Оптическая когерентная томография при диагностике изменений макулярной зоны.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ И ИСПОЛЬЗУЕМЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2 Характеристика методов исследования больных меланомой хориоидеи.

2.3. Характеристика методов лечения.

2.3.1 Трансскеральное облучение.

2.3.2 Транспупиллярная термотерапия.

2.4. Методы обработки и анализа результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1.Морфологическая анатомия сетчатки макулярной зоны и особенности ее кровоснабженияЗб 3.2 Дистантная опухолеассоциированная макулопатия.

3.2.1. Частота дистантной опухолеассоциированной макулопатии.

3.2.2.Клиническая картина опухлеассоцированной дистантной макулопатии.

3.3.Макулярная зона при сочетание ВМД и меланомы хориоидеи.

3.4. Частота и характер изменений макулярной зоны после локального разрушения опухоли

3.4.1. Характер изменений макулярной зоны после БТ.

3.4.2.Характер изменений макулярной зоны после ТТТ и комбинации ТТТ и БТ.

3.4.3. Особенности течения дистантной макулопатии после локального разрушения меланомы хориоидеи.

3.4.4.Характер течения ВМД в глазу пораженной меланомой хориоидеи после ее локального разрушения.

ГЛАВА 4. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ПРОГНОЗ И МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСТЛУЧЕВЫХ МАКУЛОПАТИИ

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Заргарян, Асмик Ерджаниковна, автореферат

Одной из наиболее сложных и актуальных проблем современной медицины является лечение больных злокачественными опухолями. В офтальмоон-кологии такой проблемой можно признать увеальную меланому (УМ), которая является первичной злокачественной опухолью. Она занимает первое место по частоте среди внутриглазных новообразований [22].

Брахитерапия (БТ) как основной, а в ряде случаев и безальтернативный метод лечения меланом хориоидеи (МХ) находит все большее применение для локального разрушения опухоли. Наряду с расширением показаний к ее применению в литературе все больше внимания уделяют радиационным осложнениям со стороны тканей глаза. Среди них к основной причине практически необратимой утраты зрения можно отнести радиоиндуцированную макулопатию. Частота возникновения ее по данным литературы, значительно разнится (18%-20% -90%). Причиной возникновения необратимых изменений в макуле считают прямое радиоиндуцированное поражение, что позволяет многим авторам расценивать макулопатию как необратимое осложнение БТ [40,61,68,82,84,86,87,95,98].

Отсутствие единого взгляда на частоту возникновения постлучевых макуло-патий, а также критериев прогнозирования подобных осложнений после БТ явились основанием для разработки данной темы.

Цель исследования: изучить частоту постлучевой макулопатии после локального облучения экстрамакулярно расположенных МХ, предложить механизм ее развития.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние сетчатки в макулярной зоне у больных с дистантно расположенной меланомой хориоидеи.

2. Выявить частоту и обосновать причины появления радиационной ма-кулопатии после брахитерапии меланомы хориоидеи, предложить меры профилактики.

3. Оценить характер течения макулопатий, возникающих после транс-пупиллярной термотерапии меланомы хориоидеи.

Научная новизна полученных результатов

1. Доказана связь дистантной макулопатии с метрическими характеристиками опухоли.

2. Предложен возможный механизм развития дистантной макулопатии при МХ.

4. Выделены факторы риска развития постлучевой макулопатии при локальном разрушении меланомы хориоидеи.

Практическая значимость полученных результатов

Внедрение основных результатов в практику

Представленные по результатам исследования рекомендации используются в работе городского офтальмоонкологического центра при Офтальмологической клинической больнице (ОКБ) Департамента здравоохранения Москвы. Результаты исследования в виде статей и тезисов опубликованы в научно-практических журналах, сборниках и используются в педагогическом процессе на кафедре офтальмологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дистантная макулопатия развивается практически у каждого третьего больного с экстрамакулярно расположенной меланомой хориоидеи малых и средних размеров.

4. Четкое индивидуальное планирование БТ, учитывающее соотношение диаметра опухоли и размера офтальмоаппликатора при экстрамакулярно расположенных МХ, позволяет предупредить повреждение маку-лярной зоны и снижение зрительных функций.

5. При расположении края опухоли ближе 3 мм от фовеолы целесообразно использовать транспупиллярную термотерапию (ТТТ) по центральному краю меланомы в комбинации с БТ на оставшуюся центральную и периферическую ее части.

Заключение диссертационного исследования на тему "МАКУЛОПАТИЯ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ЛУЧЕВЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ"

Выводы

1. Дистантные изменения макулярной зоны сетчатки при экстрамакулярной локализации МХ встречаются более чем у 1/3 больных (31,11%).

3. При комбинированном поражении МХ и ВМД больше прогрессирует возрастная макулодистрофия на стороне пораженного меланомой глаза. 4.Частота радиоиндуцированных макулопатий после БТ экстрамакулярно расположенной МХ средних размеров рутениевыми ОА встречается почти в половине случаев. Ее частота возрастает при локализации границы опухоли от 5мм и ближе к фовеоле.

5. Поражение макулярной зоны до лечения резко ухудшает прогноз сохранения зрительных функций после БТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Обоснована целесообразность обязательного исследования макулярной зоны, в том числе и проведение ОКТ, всем больным МХ при ее экстрамаку-лярном расположении.

При наличие дистантной макулопатии или ВМД следует рекомендовать ТТТ как более прецизионный метод лечения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Заргарян, Асмик Ерджаниковна

1. Бровкина А.Ф. О показаниях к энуклеации и органосохранному лечению при опухолях сосудистой оболочки//Тезисы докладов У11 Республиканской конференции Лит. ССР «Актуальные вопросы офтальмологии».- Каунас, 1980.-С. 52-54.

2. Бровкина А.Ф., Зарубей Г.Д., Магарамов Д.А. и др. Современные направления в лечении меланом// Офтальмоонкология: научный обзор. М.-1981 .-С.30-40.

3. Бровкина А.Ф., Зарубей Г.Д., Каплина A.B. и др. О причинах энуклеации после комбинированного лечения меланом хориоидеи// Вестник Офтальмологии,-1982.-N З.-С. 48-51.

4. Бровкина А.Ф., Мезенцева Г.А. Двухсторонние увеальные мелано-мы// Вестник Офтальмологии,-1984.-N2.-С.31-33.

5. Бровкина, А.Ф., Зарубей Г.Д., Фишкин Ю.Г. Обоснованность использования брахитерапии при увеальных меланомах юкстапапил-лярной локализации //Вестник Офтальмологии. -1991.-№6.-С. 41-44.

6. Бровкина А.Ф., Зарубей Г.Д. Об эффективности брахитерапии при увеальных меланомах// Офтальмологический журнал.-1993.-N 1.-С. 1-4.

7. Бровкина А. Ф., Зарубей Г. Д., Вальский В.В. Критерии оценки эффективности брахитерапии увеальных меланом, осложнения и их профилактика//Вестник Офтальмологии. -1997.-N3.-C. 14-16.

8. Бровкина А.Ф. Современные аспекты лечения увеальных меланом// Вестник Офтальмологии.-1999.-N3.-115.-С. 3-5.

9. Бровкина А.Ф., Кешелава В.В. Результаты сочетанной лучевой терапии хориоидальных меланом // Вестник офтальмологии. 2001.-№ 3.- С. 3-5.

10. Ю.Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология: Руководство для врачей. М., 2002.

11. Бровкина А.Ф., Кешелава В.В., Баласанян В.О. Отдаленные результаты сочетанной лучевой терапии увеальных меланом//Клиническая офтальмология.-2004.-N1 .-С.32-34.

12. Бровкина А.Ф. Органосохранное лечение внутриглазных опухолей (тенденции развития)// Вестник офтальмологии. 2004.- № 1.- С. 2225.

13. З.Бровкина АФ., Склярова Н.В., Юровская Н.Ы. Флюоресцентная ангиография в диагностике беспигментных меланом хориоидеи // Вестник Офтальмологии.- 2004.-№6.- С. 8-11.

14. Бровкина А.Ф. Обоснование органосохранного лечения меланом хориоидеи, показания, противопоказания // Сборник научных трудов международного симпозиума «Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения». -М., 2007. С. 195-199.

15. Бровкина А.Ф. Органосохранное лечение увеальных меланом: Границы безопасности// Вестник PAMH.-2007.-N8.-C.42-45.

16. Бровкина А.Ф., Панова И.Е. Осложнения транспупиллярной термо-терпии мелном хориоидеи, возможности их профилактики// Вестник 0фтальмологии.-2010.-N3.-C. 18-22.

17. Бровкина А.Ф., Борисова 3.J1. Оптимизация показаний к транспупиллярной терапии меланом хориоидеи// Вестник Офтальмоло-гии.-2010.-N4.-C.48-52.

18. Булгакова Е.С. Лечение малых меланом хориоидеи методом транспупиллярной диод-лазерной термотерапии: Дис. . канд. мед. наук.-М.,2006.-С.124

19. Вит В.В. Лучевой патоморфоз злокачественных меланом увеального тракта глаза человека// Офтальмологический Журнал.-1989.-N6.-С.321-325.

20. Волков В.В. Лазерное лечение внутриглазной меланомы// РМЖ Клиническая Офтальмология.-2001.-Т.2.- N 1.-С.5-8.

21. Кравченко И.З., Коленко О.В., Сорокин Е. JT. Динамика частоты увеальных меланом в Дальневосточном регионе (2004-2006гг)// Сборник научных трудов международного симпозиума «Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения». М., 2007. - С. 4952.

22. Кулакова Л.П. Отдаленные результаты лечения меланомы сосудистой оболочки//Сборник научных трудов "Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения" М.: Медицина, 1998.- С.108-109.

23. Либман Е.С., Бровкина А.Ф., Безруков A.B. Отдаленные результаты лечения меланом: Сравнительная оценка энуклеации и органосо-хранных методов лечения// Офтальмологический журнал- 1989.-N6.-С.336-338.

24. Линник Л.Ф., Семикова Т.С., Яровой A.A. и др Транспупиллярная диод-лазерная термоперапия: Возможности в лечении малых меланом хориоидеи//Клиническая офтальмология (РМЖ).-2004.-Ы2.-С. 77-81.

25. Линник Л.Ф., Семикова Т.С., Яровой A.A. и др. Сравнительная оценка методов брахитерапии и диодлазерной транспупиллярной термоперапии при лечении меланом хориоидеи малых разме-ров/Юфтальмохирургия.-2004.-Ы2.-С.64-70.

26. Линник Л.Ф., Яровой A.A. Семикова Т.С., и др. Малые меланомы хориоидеи: Брахитерапия или термотерапия?// Российский Онкологический Журнал.-2005 .-N4.-C.9-13.

27. Линник Л.Ф., Семикова Т.С., Яровой A.A., Магарамов Д.А. Брахи-терапия с одновременной транспупиллярной диод-лазерной термотерапией и самостоятельная брахитерапия в лечение меланом хо-риоидеи: Сравнительный анализ// PM5K.-2005.-N 1.-18-23.

28. Матненко Т.Ю., Лебедев О.И. Заболеваемость меланомой сосудистой в Омске и Омской области// Сборник научных трудов международного симпозиума «Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения». М., 2007. - С. 53-55.

29. Мякошина Е.Б. Флюоресцентная ангиография и оптическая когерентная томография в дифференциальной диагностике начальной меланомы и невусов хориоидеи// Дис. .канд. мед. наук М.,- 2007.

30. Панова И.Е., Пилат A.B. и др. Лучевые повреждение сетчатки и зрительного нерва при брахитерапии увеальной меланомы// Воспалительные заболевания органа зрения: Материалы межрегиональной научно-практической конференции.- Челябинск, 2004.-С. 177-178.

31. Панова И.Е., Бухтиярова Н.В., Ефименко И.Н. Транспупиллярная термотерапия в органосохранном лечении увеальной меланомы// Офтальмохирургия и Терапия.~2004.-Ы3.-С.33-37.

32. Панова И.Е., Семенова Л.Е., Пилат A.B. и др. Многокомпонентное лечение увеальной меланомы// Офтальмохирургия .-2007.-N2.-C.24-27.

33. Саакян C.B., Вальский Е.А., Семенова Е.А., Амирян А.Г. Транс-пупиллярная термотерапия рецидивов и остаточных меланом хо-риоидеи: Предварительные результаты// Вестник Офтальмологии.-2009.-N6.-C. 11-14.

34. Саакян C.B., Мякошина Е.Б., Юровская H.H. Дистантная опухолеас-социированная макулопатия при начальной меланоме хориоидеи// Российский Офтальмологический журнал.-2011 .-т. 4.-N 2.-С41-45.

35. Семенова Е.А., Вальский В.В., Саакян C.B., Амирян А.Г. Транс-пупиллярная термотерапия в лечении рецидивов и остаточных меланом хориоидеи: Предварительные результаты// Вестник Офталь-мологии.-2009.-1Ч 6.-С.11-15.

36. Семенова Е.А. Транспупиллярная термотерапия остаточных меланом хориоидеи // Дис.канд. мед. наук / Е. А. Семенова- М., 2010.

37. Стоюхина A.C., Гришина Е.Е., Давыдов Д.В. Результаты энуклеаций как метода лечения больших увеальных меланом //Офтальмологические ведомости -2010.-Т.З, -№1.- С. 16-21.

38. Стоюхина A.C. Обоснование возможности первичной косметической реабилитации больных увеальной меланомой Дис. . канд. Мед. наук / A.C. Стоюхина М., 2011.

39. Терентьева Л.С., Фомкин В.П. Возможность органосохранного лечения увеальных меланом больших размеров// Офтальмологический Журнал.-1989.-N 6.-С. 338-341.

40. Терентьева JI.C., Вит В.В. Современные технологии в диагностике и лечении увеальной меланомы// Сборник трудов научно-практической конференции с международным участием «Российский общенациональный офтальмологический форум». М., 2009. -Т.2. - С. 74-78.

41. Шпак А.А., Яровой А.А., Магарамов Д.А., Булгакова Е.С. Оптическая когерентная томография в диагностике изменений сетчатки при пигментных опухолях хориоидеи// Вестник Офтальмологии.-2009.-Т. 125.- № 6.-С. 8-10

42. Щуко А.Г., Малышева В.В. Оптическая когерентная томограгия в офтальмологии.- Иркутск, 2005.- С.110.

43. Яровой А.А., Магарамов Д.А., Булгакова Е.С. Результаты десяти лет применения комбинированного лечения меланомы хориоидеи стадии Т2 брахитерапией и транспупиллярной термотерапией// Вестник Офтальмологии .-2011.-N1.-C.38-42.

44. Aaberg Т.М., Bergstrom C.S. , Hickner Z.J.,Lynn M.J. Long-term results of primary transpupillary thermal therapy for the treatment of choroidal malignant melanoma//Br J Ophthalmol.- 2008 Jun.-92(6).-P.741-6

45. Albert D., Puliafito C. A., Fulton A.B. et al // Amer. J. 0phth.-1980.-Vol.89.-P.323-328.

46. Anastassiou G., Bornfeld N., Schueler A., et al. Ruthenium-106 plaque brachytherapy for symptomatic vasoproliferative tumours of the retina// Investigative Ophthalmology and Visual Science.2004.-V.45.-P.3425-3434.

47. Avery R.B., Diener-West M., Reynolds S.M., et al. Histopathologic characteristics of choroidal melanoma in eyes enucleated after iodine 125 brachytherapy in the collaborative ocular melanoma study //Arch Ophthalmol.- 2008.-V. 126.-№2.-P.207-212.

48. Archer D.B., Amaoka W.M.K., Gardner T.A. Radiation retinopa-thy-clinical, histopathological, ultrastructural and experimental correlations// Eye-1991 .-N5 .-239-251.

49. Bartlema et al. Combined plaque radiotherapy and transpupillary thermotherapy in choroidal melanoma: 5 years' experience// Br.J. Ophthalmol.-2003.-N87.-P. 1370-1373.

50. Bernd AS, Voykov B, Zrenner E: Maculopathy with areolar retinal pigment epithelium defects //Ophthalmologe.^ 10.-v. 107.-№ 10.-P.960-966.

51. Bergman L., Nillsson B. Ruthenium brachytherapy for uveal melanoma, 1979-2003//Opthalmology.-2005.-N7.-P.112-115.

52. Bianciotto C., Shields C.L., Pirondini C., Mashayekhi A, et al. Proliferative radiation retinopathy after plaque radiotherapy for uveal melanoma// Ophthalmology -2010 May.-N 17 (5)-P. 1005-12.

53. Bosworth JL, Packer S, Rotman M, et al. Choroidal melanoma: 1-125 plaque therapy//Radiology.- 1988.-169.-P.249-251.

54. Blumenthal E.Z., Pe'er J. Multifocal choroidal malignant melanoma: at least 3 melanomas in one eye// Arch Ophthalm.-l 999.-117(2).-P.255-258.

55. Brown G.C., Shields J.A., Sanborn G et al. Radiation retinopa-thy//Ophthalmology-1982.-N89-P. 1494-501.

56. Browning D. J., Antoszyk A. N. Retinal tear and detachment after transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma// Am J Ophthalmol. -2003 May .-135 (5).-P.729-30.

57. Collaborative ocular melanoma study randomized trial of 1-125 brachy-therapy for medium choroidal melanoma: visual acuity after 3 years report N 16// 0phthalmol.-2001 .-Vol. 108.-Issue 2.-P.348-356.

58. Currie Z.L., Rennie I.G., Talbot J.F. Retinal vascular changes associated with transpupillary thermotherapy for choroidal melanomas//Retina.-2000.-20 (6).-620-626.

59. Damato B.E. Tumour fluorescence and tumour-associated fluorescence of choroidal melanomas. //Eye. 1992, - v. 6 (Pt. 6), - P. 587 - 593.

60. Desmettre T. Heat shock protein hyperexpression on chorioretinal layers after transpupillary thermotherapy / T. Desmettre , C.A. Maurage ,S. Mordon // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. - Vol.42. - P.2976-2980

61. De Potter P., Shields C.L., Shields J.A., Carter J.R. Impact of enucleation versus plaque radiotherapy in the management of jux-tapapillary choroidal melanoma on patient survival//Br. J. Oph-thalmol.-l994.-78(2).- P.109-14.

62. De Potter P, Shields C.L., Shields J.A. New Treatment Modalities for uveal melanoma//

63. Shields C.L., Shields J.A., Cater J.R., Brady L.W. Plaque radiotherapy for juxtapapillary choroidal melanoma. Visual acuity and survival outcome// Arch Ophthalmol.-1996.-114(11).-P. 1357-65.

64. Ellsworth R. Cobalt plaques for melanoma of the choroid // Ocular and adnexal tumors.-ed. Jacobiec I.-Birmingham Aesculapius Publishing Co.-l 978.-P.76-79.

65. Espinoza G., Rosenblatt B., Harbour J.W. Optical coherence tomography in the evaluation of retinal changes associated with suspicious choroidal melanocytic tumors//Am J Ophthalmol.-2004.-N 137(1) .-P.90-95.

66. Jakubowska B. Szpakowicz U., Pogrzebielski A., Starzycka M. Ro-manowska Dixon B. The analysis of 1125 brachytherapy complications in cases of uveal melanoma// Klinika oczna.-2005.-V.107.-№l-3.-P.49-53.

67. Jensen A.W., Petersen I.A., Kline R.W., Stafford S.L., Schömberg P.J., Robertson DM. Radiation complications and tumor control after 1251 plaque brachytherapy for ocular melanoma//lnt J Radiat Oncol Biol Phys.-2005 .-63 .-P. 101 -108.

68. Journee-de-Korver JG, Oosterhius JA, de Wolff-Rouendall D, Kemme H. Histopathological findings in human choroidal melanomas after transpupillary thermotherapy//5r J Ophthalmol. -1997.-81 .-P.234-9.

69. Finger P. T Tumour location affects the incidence of cataract and retinopathy after ophthalmic plaque radiation therapy/Aßr J Ophthalmol.-2000.-N84.-P. 1068-1070.

70. Finger P.T., Kurli M. Laser photocoagulation for radiation retinopathy after ophthalmic plaque radiation therapy// Br J Ophthalmol .-2005.-89.-P.730-738.

71. Finger P. T., China K. J., Guo P. Risk Factors for Radiation Maculopathy after Ophthalmic Plaque Radiation for Choroidal Melanoma//Am. J. Ophthalmol.-2010,- Vol. 149.- Issue 4.-P.608-615.

72. Foerster M.H., Bornfeld N., Schulz U., Wessing A. et al. Complications of local beta radiation of uveal melanomas// Graefe's Arch Clin Exo Ophthalmol.-1986.-224.-P.336-340.

73. Font R.L., Spaulding A.G., Zimmerman L.E. Diffuse malignant melanoma of the uveal tract:a clinicopathologic report of 54 cases// Trans Am Acad Opthalmol.-1968.-72.-877-895.

74. Friendell H.L., Thomas C.I., Krohmer J.S. Beta ray application to the eye, with description of applicator utilizing Sr - 90 and its use // Am. J. Opthalmol.-1950.-Vol.33N 4.-P.525-535.

75. Friendell H.L., Thomas C.I., Krohmer J.S. An evolution of the clinical use of a strontium 90 beta - ray applicator with a review of the underlying principles//Am. J. Ophthalmol.- 1954.-Vol.71.-l .-P.25-39.

76. Gass J.D., Anderson D.R., Davis E.B. A clinical, fluorescein angiographic and electron microscopic correlation of cystoids macular edema//Am J Opthalmol.-1985.-Jul 15.-100(1 ).-P.82-86

77. Gass J.D. Stereoscopic atlas of macular diseases.-Toronto, 1987.

78. Ginderdeuren van R., Limbergen van E., Spileers W. 18 Years' experience with high dose rate strontium-90 brachytherapy of small to medium sized posterior uveal melanoma// Br J Ophthalmol. -2005 October.-N 89(10).-P. 1306-1310.

79. Gupta A., Dhawahir-Scala F., Smith A., Young L., Charles S. Radiation Retinopathy: Case report and review // BMC Ophthalmology 2007, v.7.-№ 10.-P.1186.

80. Gunduz K., Shields C.L., Shields J.A., Cater J. et al Radiation retinopathy following plaque radiotherapy for posterior uveal melanoma//Arch. Ophthal.-1999.-117.-P.609-641.

81. Horgan N., Shields C.L., Mashayekhi A. et al. Early macular morphological changes following plaque radiotherapy for uveal melanoma// Ret-ina.-2008.-28.-P.263.

82. Hurst et al Ocular Melanoma: A Review and the Relationship to Cutaneous Melanoma//Arch Dermatol.-2003.-139.-1067-1073.

83. Keunen JE, Journee-de-Korver JG, Oosterhuis JE. Transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma with or without brachytherapy: a dilemma IIBr J Ophthalmol.-1999 ,.-V.83.-№ 8.-P.987-988.

84. Kilic E. Clinical and Cytogenetic Analyses in Uveal Melanoma// In-vestig. Ophthalmol, and Visual Science.-2006.-Vol.47.-P.3703-370.

85. Krohn et al. Posterior uveal melanoma. Distribution of the sites of origin and patterns of tumour extent in the ocular fundus//Br J Ophthalmol -2008.-92.-P.751-756.

86. Leonard B.C.,Shields J.A., McDonald P. R. Malignant melanoma of uveal tract in children and young adults//Can. J. Ophthalm.-1975.-Vol.l0.-P.871-879.

87. Lommatzsch P. Radiotherapie der intraokularen tumoren// Klin. Mbl. Augenheilk.-1979.-Bd. 174.-N6.-P.948-959

88. Lommatzsch PK. Results after beta-irradiation (106Ru/106Rh) of choroidal melanomas: 20 years' experiencd/ Br J Ophthalmol.- 1986 Nov.-70(11).-P.844-851

89. Lommatzsch P.K., Lommatzsch R. Treatment of juxtapapillary melanomas// Br J.Opthalmol.-1991 .-75(12).-P.715-7.

90. Materin M. A., Raducu R., Bianciotto C., Shields C. L. Fundus Autofluorescence and Optical Coherence Tomography Findings in Choroidal Melanocytic Lesions// Middle East Afr J Ophthalmol. -2010.-N17(3):.-P.201-206.

91. Midena E., Pilotto E.,de Belvis V.,Zaltron S. et al Choroidal vascular changes after transpupillary thermotherapy for choroidal melano-ma//Ophthalmology .-2003 .-N 110(11).-P.2216-22.

92. Missotten L., Dirven W., Van der Schueren A et al. Results of treatment of choroidal malignant melanoma with high-dose-rate stroncium-90 brachytherapy//Graefes Arch Clin Exp Opthalmol.-1998.-236.-P.164-173.

93. Moore, R.F. Choroidal sarcoma treated by the intraocular insertion of radon seeds / R.F. Moore // Br. J. Ophthalmol.- 1930.-Vol.14.-P. 145-152.

94. Muscat S., Srinivasan S., Sampat V, et al.Optical coherence tomography in the diagnosis of subclinical serous detachment of the macula secondary to a choroidal nevus//Ophthalmic Surg Lasers 2001 Nov-Dec.-32(6) -P.474-6.

95. Newell F.W., Harper P.V. et al. Irradiation of the posterior ocular segment with radioactive yttrium// Am. J. Ophthalmol.-1956.-Vol. 42.-1.-P.85-88.

96. Oosterhuis JA, Journee-de Korver HG, Kakebeeke-Kemme HM, et al. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanomas// Arch Ophthalmol.-1995.-N 113.-P.315-321.

97. Oosterhuis JA, Journee-de Korver JG, Keunen J.E. Transpupillary thermotherapy. Results in 50 patients with choroidal melanoma// Arch Ophthalmol.- 1998.-N116.-P 157-162

98. Ozdek S. et al A possible mechanism for transpupillary thermothera-py: nitric-oxide-related cellular damage// Can. J. 0phthalmol.-2007.-Vol.42.-P.609-612

99. Parkin D.M. Whelan S.L. Raymond L., Young J. Cancer in five continents.// International Agency in for research on cancer.-1997.-Vol.7.-N 143

100. Peyman G.A. et al Transpupillary thermotherapy threshold parameters: funduscopic, angiographie, and histologie findings in pigmented and nonpigmented rabbits// Retina.-2003.-Vol.23.-P.371-377.

101. Pilotto E., Vujosevic S. , Belvis De V., Parrozzani R. , Boccassini B. et al. Long-term choroidal vascular changes after iodine brachytherapy versus transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma//Eur J Oph-thalmol.-2009.- 19(4).-P. 646-53.

102. Puusaari I., Heikkonen J., Summanen P., Tarkkanen A. Iodine brachytherapy as an alternative to enucleation for large uveal melano-mas//Kivela Tophthalmology.- 2003.-110(1 l).-p.2223-34.

103. Quivery J.M., Char D.H., Phillips T.L., Weaver K.A. High intensity 125 -iodine (125 I) plaque traetment of uveal melanoma//Int J Radiat Oncolo Biol Phys.- 1993.-N26.-P.613-618.

104. Raman R., Pal S.S., Krishnan T. et al High-resolution optical coherence tomography correlates in ischemic radiation retinopathy// Cutaneous and Ocular Toxicology.-2010.-Vol.29 (1).-P.57-61.

105. Ramrattan R.S., van der Schaft T.L., Mooy C.M., Bruijn W.C. Mor-phometric analysis of Bruch's membrane, the choriocapillaris, and the choroid in aging// Invest Opthalmol Vis Sci.- 1994.-35(6).-P.2857-64.

106. Reese AB., Howard GM. Flat uveal melanomas//Am J Ophthalm.-1967.-64.-P. 1021-1028.

107. Reichel E., Shore J.W., Brucker A.J., Shields J.A. et al Occult choroidal melanoma presenting as a serous macular detachment//Retina.-1995.-15(2).-P.167-9.

108. Roth D. B., Hampton Sr R. Nonpseudophakic cystoid macular edema

109. Sagoo M. S., Shields C.L., Mashayeki A. et al. Plaque radiotherapy for juxtapapillary choroidal melanoma overhanging the optic disc in 141 consecutive patients //Arch Ophthalmol. -2008.-V.126.-№l 1.-P.1515-1522.

110. Saornil M.A., Egan K.M., Gragoudas E.S. et al. Histopathology of proton beam-irradiated vs enucleated uveal melanomas.// Arch Ophthalmol. 1992.- V.110.-№8.-P.l 112-1118.

111. Sayanagi K, Pelayes DE, Kaiser PK, Singh AD. 3D Spectral domain optical coherence tomography findings in choroidal tumors// Eur J Ophthalmol. -2011 May-Jun.-21 (3).-P.271 -5.

112. Schaudig U., Hassenstein A., Bernd A.,Walter A. and Richard G. Limitations of imaging choroidal tumors in vivo by optical coherence tomography//Graefe s Arch Clin Exp Ophthalmol.-1998.-236(8).-P.588-92

113. Scott O. C. N., Young T. A., Kobe L. H., Leu M. Y. et al. Assessment of central vision and macular structure in patients undergoing iodine-125 brachytherapy for ciliochoroidal melanoma//Am J Clin Oncol .- 2008.-31(5).-P.488-92.

114. Seregard S., Landau I. Transpupillary thermotherapy as an adjunct to ruthenium plaque radiotherapy for choroidal melanoma// Acta Ophthalmol Scand. 2001. - 79.- P. 19-22.

115. Shields J.A., McDonald P.R. Improvements in the diagnosis of posterior uveal melanoma//Arch. Ophthalmol.-1974.-Vol.91.-P.259-264.

116. Shields J.A., Shields C.L., Donoso L.A. Management of posterior uveal melanoma.// Surv Ophthalmol1991.-36(3).-P.161-195.

117. Shields C.L., Shields J.A., Cater J.R. et al. Transpupillary thermother-apy for choroidal melanoma//Opthalmology.-1998.-V 105 N 6.-P.581-590.

118. Shields C.L., Shields J.A. Transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma//Curr Opin Ophthalmol.-1999.-10(3).-P. 197-203.

119. Shields C.L., Shields J.A., Cater J.R., Gunduz K., Miyamoto C., Mi-caily B., Brady L.W. Plaque radiotherapy for uveal melanoma. Long-term Visual Outcome in 1106 Consecutive Patients//Arch Ophthalmol.-2000.-N118.-P. 1219-1228.

120. Shields C.L., Chao A., Cater J., et al. Combined plaque radiotherapy and transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma: tumor control and treatment complications in 270 consecutive patients/Mrc/z Ophthal-mol.- 2002.-120.-P.933-940.

121. Shields CL, Shields JA, Perez N, Singh AD, Cater J. Primary transpupillary thermotherapy for small choroidal melanoma in 256 consecutive cases: outcomes and limitations//Ophthalmology- 2002.-109(2).-P.225-234.

122. Shields CL, Shields JA. Recent developments in the management of choroidal melanoma// Curr Opin Ophthalmol. 2004.-15(3).-P.244-251.

123. Shields C. L. , Mashayekhi A. , Materin M. A. , Luo K. C. et al Optical coherence tomography of choroidal nevus in 120 patients// Retina.-2005.- Vol. 25 Issue 3 - P.243-252.

124. Shields C.L., Materin M.A., Shields J.A Review of optical coherence tomography for intraocular tumors// Curr Opin Ophthalmol. 2005.-16 (3).-P. 141-54.

125. Shpak A.A., IarovoT A.A., Magaramov D.A., Bulgakova E.S. Optical coherence tomography in the diagnosis of retinal alterations in the presence of pigmented choroidal tumors// Vestn Oftalmol. -2009 Nov-Dec.-125(6).-P.8-10.

126. Sia S, Harper C, McAllister I, et al. Iodine-125 episcleral plaque therapy in uveal melanoma. Clin Experiment Ophthalmol. -2000.-28.-P.409-413.

127. Sinclair W.K., Trott W. G. The construction and measurement of beta ray applications for use in ophthalmol.// British J. Radiol.-1956.-Vol. 29 N3.-P. 15-23.

128. Singh A.D., Topham A. Incidence of uveal melanoma in the United States: 1973- 1997//0phthal.-2003.-Vol.110.-N 5.-P.956-961.

129. Singh A.D., Bergman L., Seregard S. Uveal melanoma: epidemiologic aspects//Opth. Clin North Am.-2005.-l 8(1).-P. 75-84.

130. Skalicky S.E., Giblin M., Figueira E. C., Conway R.M. Central retinopathy associated with ciliary body and choroidal melanomas// Br. J. Ophthalmol.-2009.-V.93.-P.45-46.

131. Souckova I, Soucek P. Optical coherence tomography in benign and malignant melanocytic tumors //Cesk Slov Oftalmol. -2008 Nov.-64(6).-P.228-30.

132. Stack R, Elder M, Abdelaal A, et al. New Zealand experience of 1125 brachytherapy for choroidal melanoma//Clin Experiment Ophthalmol. 2005.-33.-P.490-494.

133. Stallard H. Malignant melanoma of the choroid in treated with radioactive applicators//Trans, ophthalmol. Soc. I960.- Vol. 79.-P.373-392.

134. Summanen P., Immonen I., Kivela T., Tommila P. Radiation related complications after ruthenium plaque radiotherapy of uveal melano-ma//Br J Ophthalmol.-1996.-Aug80(8).-P.732-9.

135. Tadrous P.J.Methods for imagiang the structure and function of living tissues and cells I. Optical coherence tomography// J. Pathol.-2000.-191(2).-P. 115-119.

136. Ting F.S., Kwok A.K. Treatment of epiretinal membrane: an update// Hong Kong Med J.-2005.-Vol 11 .-P.496-502.156. . Viebahn M, Barricks ME. Potentiating effect of diabetes in radiation retinopathy //Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1993.-№25.-P.379-380.

137. Vidal J.L., Bacin F., Albuisson E., Rozan R. "Melanoma 92." Epidemiological study of uveal melanoma in France// J Fr Ophthalmol.-1995.-18(8-9).-P.520-528.

138. Vinores S.A., KUchle M., Mahlow J., Chiu C. et al Blood-Ocular barrier breakdown in eyes with ocular melanoma, a potential role for vascular endothelial growth factor, vascular permeability factor// Am J of Pathology.- 1995.-Vol.147.-N 5.-P.1289-1297.

139. Wilkinson et al. Dosimetric comparison of 106Ru and 1251 plaques for treatment of shallow (<=5 mm) choroidal melanoma lesions//Br. J. Radiol.-2008.-81 .-P.784-789.

140. Win P.H., Robertson D.M., Buettner H., McCannel C.A. et al. Extended follow-up of small melanocytic choroidal tumors treated with transpupillary thermotherapy//Arch Ophthalmol.- 2006 Apr.-124(4).-P. 503-6.

141. Wolter J.R. Three basic types of foveal involvment in choroidal mela-nomas//Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol.-1982-218.-P.237-243.

142. Wolter J.R. Foveal pathology in cilliary body melanoma//Opthalmic Surg.-1982.-13(4).-P.309-11.

143. Yanoff M., Fine B.S., Brucker A.J., Eagle R.C. Pathology of human cystoid macular edemaII Surv.Opthalmol.-1984May.-28.-P.505-l 1.

144. Yaravoy A.A., Magaramov D.A., Bulgakova E.S. Which choroidal melanoma should be treated with primary transpupillary thermotherapy? Our experience from 78 patients//Eur J ophth.-2010Feb.-20(l).-P. 186-93.

145. Zamber R.W., Kinyoun J.L. Radiation retinopathy//West J Med. 1992 .-N 157.-P.530-533.

146. Zacks D.N., Pinnolis M. K, Berson E. L., Gragoudas E. S, Melanoma-associated retinopathy and recurrent exudative retinal detachments in a patient with choroidal melanoma// Am J Ophthalmol.- 2001 Oct.-N132(4).-P.578-81.