Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Магнитно-резонансная спектроскопия в диагностике метаболических изменений головного мозга при ишемическом инсульте

ои-э

На правах рукописи

ТРУФАНОВ Аргем Геннадьевич

МАГНИтаО-РЕЗОНАНСНАЯ СПЕКТРОСКОПИЯ В ДИАГНОСТИКЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Санкт-Петербург 2009

003485058

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны Российской Федерации

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук профессор ОДИНАК Мирослав Михайлович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук профессор ЛОБЗИН Сергей Владимирович доктор медицинских наук профессор ИВАНОВА Наталья Евгеньевна

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет имени акад. И.П. Павлова»

Защита диссертации состоится «21» декабря 2009 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.04 в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны Российской Федерации (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГОУ ВПО «Воешю-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны Российской Федерации

Автореферат разослан « » ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

ШАМРЕИ Владислав Казимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Церсброваскулярные заболевания в настоящее время приобретают все большее и большее значение в структуре общей заболеваемости и смертности. Особое положение при церюброваскулярной патологии занимает ишеми-ческий инсульт (Одинак М.М., 1998, 2005; Скоромец А.А. 1998; Гусев Е.И., 2005; Скворцова В.И., 2006).

Частота возникновения инсультов в мире составляет около 200 случаев (в Российской Федерации 350-530) на 100 тыс. населения ежегодно. Для США инсульт является третьей по частоте причиной смерти, стран Европы — второй, для мегаполисов России - первой (American Heart Association - 2003; Heart disease and stroke statistics - 2004 updates).

В последние годы были достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении ишемического инсульта. Однако эта патология является настолько многогранной, что даже усилий врачей всего мира не хватает для освещения всех аспектов данной проблемы от ее раннего выявления до последующего ведения и исхода ишемического инсульта (Скоромец А.А. с соавт., 1998; Гусев Е.И. с соавт., 2001, 2003; Одинак М.М. с соавт., 2002, 2005; Hankey G., 2002).

На госпитальном этапе после оценки клинической картины поступившего пациента несомненно требуется нейровизуализационное подтверждение диагноза. Среди инструментальных методов диагностики, по мнению большинства отечественных и зарубежных авторов, пальма первенства принадлежит МРТ, а точнее таким методикам, как диффузионно-взвешенные и перфузиошю-взвешенные изображения. Данные, полученные с использованием этих методик не только позволяют подтвердить клиническую картину заболевания, но и при совместном анализе отдифференцировать обратимые ишемичсскне изменения от необратимых (Ringleb P. et al., 2002; Во-gousslavsky J. et al., 2003; Albers G. et al., 2006). Это является очень важным моментом, так как на спасение клеток зоны ишемической полутени и направлены усилия врачей. Особенна актуальным это стало с появлением такого метода лечения, как тромболизис, который позволяет осуществить реканали-

зацшо в течение первых 3-4,5 часов и этим восстановить кровоток и, следовательно, доставку кислорода и питательных веществ до клеток ишемиче-ской полутени, находящихся в шоковом состоянии (Вознюк И.А., 2000; Верещагин Н.В., 2002; Одинак М.М., 2005; von Kummer R. et al., 1997).

Тем не менее, ни одна из нейровизуализационных методик не позволяет определить биохимический состав и его динамику при ишемическом инсульте. Исключением лишь является MP-спектроскопия, с помощью которой возможно in vivo неипвазивным способом определить содержание метаболитов, как в поврежденной, так и в морфологически неизмененной ткани мозга (Фокин В.А., 2008; Wild J., 2000; Yi L., 2002). Также с использованием данной методики можно оценивать эффективность терапии ишемического инсульта препаратами, влияющими на. метаболический состав головного мозга.

Однако, в настоящее время существует крайне мало публикаций по данной тематике, как в отечественной, так и зарубежной литературе. Не отслеживалось содержание измеряемых соединений при остром ишемическом инсульте и их дальнейшие изменения. Не разработана оценка влияния препаратов на измеряемые метаболиты головного мозга в различных зонах ишемического инсульта. Также не выявлены возможные корреляции между динамикой изменения данных МР-сиекгросконии и шкальной оценкой тяжести состояния для формирования раннего прогноза исхода ишемического инсульта. По оценке терапии различными группами препаратов и формированию прогноза ишемического инсульта с помощью MP-спектроскопии публикации отсутствуют.

На современном этапе развития при лечении ишемического инсульта наблюдается укрепление позиций двух групп препаратов, которые активно применяются в терапии мозговой ишемии - это нейропротекторы, основными из которых являются доноры холина, и антиоксиданты, целью которых является устранение лактацидоза в поврежденной ткани головного мозга (Федин А.И., Румянцева С.А., 2002, 2004; Виленский Б.С., 2005). Однако, пока не проведены исследования, позволившие бы визуализировать изменения метаболического состава головного мозга, на которые направлены действия этих групп препаратов.

Исходя из вышеизложенного целью работы является оценка изменений метаболического состава головного мозга при остром ишемнческом инсульте, его лечении с применением современной лекарственной терапии и формирования прогноза с применением МР-спектроскопии.

Задачи исследования

1. Оптимизировать оценку тяжести состояния пациентов с ишемн-ческим инсультом в острой стадии с использованием различных оценочных шкал в корреляции с метаболическим составом головного мозга.

2. Определить метаболические характеристики необратимой и обратимой зон ишемии головного мозга при ишемнческом инсульте и их динамику в процессе лечения.

3. Установить с помощью метода МР-спектроскопли влияние анти-оксидантных и нейротрофичсских препаратов на метаболический состав головного мозга в терапии ишемического инсульта.

4. Разработать систему прогнозирования исходов ишемического инсульта с применением корреляционного анализа клшшко-лучевых показателей.

5. Уточнить роль и значение МР-сиектроскопии в прогнозе заболевания.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале проведено обследование больных с острым ишемическим инсультом с целыо оценки динамики метаболического состава головного мозга при лечении и формировании прогноза данного заболевания с применением МР-спектроскоиии.

С использованием различных оценочных шкал (шкала ком Глазго, модифицированная шкала Рэнкина, индекс социальной адаптации Бартель) определена тяжесть состояний пациентов на 1,5 и 30 сутки с корреляцией неврологического статуса и концентраций и соотношений различных метаболитов головного мозга.

Впервые определено количественное содержание и изменение соотношений различных метаболитов в ядре инфаркта, ишемической полутени и неизменной ткани противоположного полушария в острейшей стадии и в ди-

намике. Установлено, что в 1-е сутки заболевания отмечается увеличение лактата, незначительное снижение Ы-ацетиласпартата, холина и креатина, а также увеличение соотношения лактат/креатин в зоне ядра инсульта и ише-мической полутени.

С применением МР-спектроскопии и различных оценочных шкал определена эффективность применения актиоксидантных и нейротрофических препаратов при лечении больных с ишемическим инсультом. При этом доказано, что она в большей степени коррелирует со шкалой N11188.

Показано, что при МР-спектроскопии эффективность консервативного лечения определяется содержанием лактата, инозитола и обеих фракций креатина, изменение концентраций которых отражают степень выраженности неврологического дефицита.

С применением метода корреляционного анализа впервые определено, что наибольшей эффективностью в отношении восстановления энергетического обмена, устранения состояния лактацидоза и повышенного уровня инозитола, обладают препараты доноров холина, влияющие не только на содержание лактата и инозитола, но и способствующие восстановлению аэробного пути окисления посредством влияния на содержание обеих фракций креатина в поврежденных клетках.

Впервые определен вклад различных оценочных шкал и данных МР-спектроскопии в прогнозе ишемического инсульта, основанный на определении количественного содержания и соотношения метаболитов головного мозга, приводящих к изменению неврологического статуса. Установлено, что снижение креатина в 1 сутки заболевания и его корреляция с неврологическим дефицитом по шкале ком Глазго (5 сутки) и модифицированной шкале Рэнкина (30 сутки) являются ранними неблагоприятными прогностическими признаками заболевания.

Практическая значимость

На основе проведенных исследований установлены четкие корреляционные связи между различными оценочными шкалами, применяемыми в неврологии для определения тяжести состояния больных и данных МР-

спектроскопии с определением 6 основных метаболитов головного мозга (И-ацетиласпартат, холин, креатин, креатинфосфат, лактат и инозитол).

По данным МР-спектроскопии определено содержание вышеперечисленных метаболитов в ядре инсульта, зоне ишемичсской полутени и в неповрежденном полушарии головного мозга при ишемическом инсульте в острейший и острый периоды.

Оценена эффективность нейропротективной терапии у больных с острым ншемическнм инсультом путем применения различных оценочных шкал и определения характерных изменений метаболитов головного мозга при МР-спектроскопии.

Результаты проведенного исследования имеют важное значение для понимания индивидуальных особенностей течения ишемического инсульта в зависимости от концентрации различных метаболитов в ядре, зоне ишемиче-ской полутени и противоположном полушарии головного мозга.

Полученные сведения углубляют представления о гетерогенности патологических процессов при ишемическом инсульте, что позволяет обосновать необходимость проведения комплексного инструментального мониторинга, как в дебюте заболевания, так и в динамике.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Характерными изменениями метаболитов головного мозга у больных в острейшую стадию ишемического инсульта является увеличение лактата, незначительное снижение Ы-ацетиласпартата, холина и креатина, а также увеличение соотношения лактат/креатин в зоне ядра инсульта и зоне шпемической полутени.

2. Эффективность консервативного лечения больных острым ишемическим инсультом определяется динамикой изменений метаболитов головного мозга в сочетании с изменением неврологического статуса.

3. Определяющим значением в прогнозе заболевания является содержание лактата, инозитола и обе1гх фракций креатина, концентрации которых отражают степень выраженности неврологического дефицита, оцениваемого с применением шкал ком Глазго и N11488, модифицированной шка-

лы Рэнкина и индексом социальной адаптации Бартель на 1,5 и 30 сутки заболевания.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу кафедры нервных болезней, а также отделений магнитно-резонансной томографии кафедры рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Основные научно-практические положения диссертации попользуются в учебном процессе на кафедрах нервных болезней, нейрохирургии и рентгенологии и радиологии для курсантов и слушателей факультетов подготовки и усовершенствования врачей.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на: IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 20С6), IV съезде нейрохирургов России (М., 2006), Всероссийском конгрессе лучевых диагностов (М., 2007), Невском радиологическом форуме (СПб., 2007, 2009), Ш-ем Всероссийском национальном конгрессе по лучевой диагностике и терапии (М.,-2009).

Всего сделано 7 докладов. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 4 публикации в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Положения диссертации легли в основу глав руководства для врачей «Магнитно-резонансная спектроскопия» - «ЭЛБИ-СПб», 2008.

Внедрено 3 рационализаторских предложения (№ 10531/4, 10532/4, 10533/4 от 21.06.2007 г.).

Личный вклад автора в выполнении" работы

Автором лично проведено комплексное клинико-лучевое обследование 134 больных с ишемическим инсультом в острую стадию заболевания. Проанализированы и сопоставлены данные неврологического обследования больных с острым ишемическим инсультом с применением различных оценочных шкал с результатами МР-спектроскопии.

Результаты комплексного обследования составили содержание работы и легли в основу положений, выносимых на защиту.

Тема диссертационного исследования тесно согласуется с научно-исследовательской работой ряда кафедр: нервных болезней, рентгенологии и радиологии, нейрохирургии. Автор является соисполнителем по теме НИР (Военно-медицинская академии, шифр «Полутень» № УМА.ОЗ.12.08.0609/0180), основные направления которой перекликаются с материалами диссертационного исследования.

Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны совместно с научным руководителем. Во всех совместных исследованиях по теме диссертации автору принадлежит формулирование общей цели и задач конкретной работы, а также научный анализ полученных данных.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа изложена на 151 странице, содержит 13 таблиц, 38 рисунков. Список литературы включает 206 источников, из них 86 отечественных и 120 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика обследованных больных

Всего было обследовано 134 пациента с острым ишемическим инсультом. Больные, поступившие в клинику нервных болезней ВМедА, различались но возрасту и полу: значительно преобладали мужчины, вследствие особенностей контингента больных, поступающих в клиники академии.

Также пациенты различались по времени поступления их в стационар, т.е. до проведения неврологического обследования и первого МР-исследования. Более 75% пациентов поступило в стационар в промежуток от 6 до 24 часов от времени начала клинической симптоматики.

Кроме этого, пациенты различались по объему ишемического повреждения головного мозга. Большинство пациентов, по данным ДВИ, имели объем ядра инсульта от 10 до 20 см3. Однако, стоит отметить достаточно большое количество больных с зоной поражения свыше 35 см3, что свидетельствует об обширном поражении головного мозга и, как следствие, тяжелом течении ишемического инсульта.

Все пациенты были разделены на 3 группы: группа получавшая доноры холина (48 больных), группа получавшая сукцинатсодержащие антиокси-дантные препараты (51 больной) и группа контроля (сравнения) получавшая терапию ишемического инсульта в соответствии с общепринятыми стандартами.

Протокол МР-исследования

Протокол исследования состоял из следующих этапов:

1. Выполнение диффузионно-взвешенной МРТ головного мозга.

2. Выполнение MP-спектроскопии по водороду:

• выбор области интереса и позиционирование исследуемого объема (векселей) по полученным диффузионно-взвешешшм изображениям в трех взаимно перпендикулярных плоскостях;

• ншммирование магнитного поля в автоматическом режиме;

• выбор параметров импульсных последовательностей;

• получение МР-спскгров.

3. Выполнение перфузионно-взвешенной МРТ головного мозга.

4. Анализ спектрограмм, построение параметрических карт и карт цветного картирования распределения метаболитов и их соотношений.

Многовоксельная методика позволяла располагать в головном мозге несколько вокселей одновременно, что делало возможным изучение поврежденной ткани в более обширной области головного мозга, чем при выполнении одновоксельной МР-спектроскопии.

Основное преимущество данной методики заключалось в возможности оценки степени изменений содержания метаболитов, как в пределах зоны ишемического повреждения ткани, так и в сравнении с неизмененной паренхимой с контралатеральной стороны.

Заключительным этапом исследования являлся анализ спектрограмм, построение параметрических карт и карт цветного картирования распределения метаболитов и их соотношений.

С помощью программного обеспечения (Spectroscopy Application на базе оболочки Syngo 2002В), установленного производителем (Siemens), про-

водили постпроцессорную обработку «сырых» данных. Полученная информация представлялась в виде МР-спектра, для математической обработки которого программным обеспечением в автоматическом режиме строилась кривая теоретического спектра.

Таким образом, отработанная нами методика МР-спектросконии по водороду позволила получить качественные МР-спектры. При этом на всех спектрах были определены следующие метаболиты: холин, две фракции креатина, Ы-ацетиласпартат, лактат и инозитол.

Результаты клшшко-лучевого обследования больных с первичным ишемическнм инсультом Результаты первичного неврологического обследования

У всех 134 больных при первичном неврологическом осмотре была выявлена остро развившаяся общемозговая и очаговая неврологическая симптоматика, наличие которой позволяло предположить ишемический инсульт.

Очаговая неврологическая симптоматика была представлена моторными, сенсорными, координаторными, речевыми и зрительными расстройствами.

Двигательные расстройства варьировали от легкого пареза в одной конечности (1 балл по шкале инсульта ШЛЯЙ) до гемиплегии (8 баллон по шкале инсульта МНвБ) и были определены у 126 (94%) больных. К ним мы относили также парез лицевой мускулатуры от легкой асимметрии лица до полного паралича нижней группы мышц (1-2 балла по шкале инсульта N11158), который наблюдали у 119 (88,9%) больных. Парез взора (1-2 балла по шкале инсульта ЫШББ) встречался у 14 (10,5%) больных.

Расстройства чувствительности были выявлены у 102 (76,1 %) больных, наиболее часто нарушалась поверхностная чувствительность в виде гипесте-зии по гемитипу (76 больных), реже - глубокая чувствительность в виде нарушения мышечно-суставного чувства (26 больных). У большинства больных сенсорные расстройства (1-2 балла по шкале инсульта МНЗБ) сопутствовали двигательным нарушениям (98 больных); у 4 больных была определена изолированная гемигипестезия без пареза.

Атаксия (1-2 балла но шкале инсульта NIHSS) была выявлена у 13 (9,7%) пациентов.

Речевые расстройства проявлялись чаще всего в виде дизартрии (86 (64,1%) пациентов), реже - афазии (57 (42,5%) больных), причем чаще встречалась моторная афазия" (31 больной), сенсорная, амнестическая и семантическая афазии были выявлены у 8, 11 и 7 пациентов, соответственно. Преобладание дизартрии (1-2 балла по шкале инсульта NIHSS) над афазией (1-3 балла по шкале инсульта NIHSS) объяснялось тем, что первая может развиваться при поражении обоих полушарий головного мозга, а вторая - только при инсульте в доминантном полушарии.

Часто выявляемым симптомом явилась гемианонсия (1-2 балла по шкале инсульта NIHSS), которая определена у 37 (27,6%) больных, причем у 4 больных нарушение полей зрения явилось единственным значимым неврологическим симптомом ОНМК. Расстройство высшей нервной деятельности в виде агнозии (1-2 балла по шкале инсульта NIHSS) также явилось довольно часто выявляемым симптомом ишемического инсульта (42 (31,3%) пациентов).

Общемозговые симптомы проявлялись угнетением уровня сознания у 82 (61,2%) пациентов от оглушения (1 балл по шкале инсульта NIHSS) до сопора (2 балла по шкале инсульта NIHSS), головокружением (24 больных -17,9%), головной болью (35 пациентов - 26,1%), тошнотой (28 пациентов -20,9%), рвотой (13 пациентов - 9,7%).

При сборе анамнеза и в ходе дополнительных обследований у большинства больных были выявлены репрезентативные клинические синдромы, предрасполагающие развитию ишемического инсульта: артериальная гинер-тензия (87,3%), атеросклеротяческое поражение магистральных артерий головного мозга (45,5%), аритмия (35,1%) и коагулопатии (40,3%). У 64 пациентов (47,8%) отмечалось сочетание репрезентативных синдромов.

Таким образом, ОНМК но ишемическому типу характеризовалось определенной клинико-неврологи ческой симптоматикой, проявления которой позволили предполагать данный диагноз и направить пациента на проведение МРТ головного мозга по неотложным показаниям.

и

Содержание-метаболитов у больных с ишемическнм инсультом в острейшей стадии

Нами были определены количественные характеристики различных метаболитов и их соотношения и 3 зонах головного мозга: ядре инсульта, зоне ишемическон полутени и морфологически неповрежденной ткани, за которую принимали ткань контралатералыюго полушария.

Для оценки характера влияния зоны: исследования на дисперсию метаболитов рассчитаны их числовые характеристики в каждой зоне.

Для ядра инфаркта и вещества головного мозга противоположного полушария достоверные различия (р<0,()5) выявлены для И-аиетиласнартата, ходша, двух фракций креатина и лактата.

Для зоны ишемическон полутени и вещества головного мозга противоположного полушария метаболитов, имеющих достоверные различия (р<0,05), выявлено меньше: это Ы-ацетиласпартат, холин, креатин и лактат.

Для ядра инфаркта и зоны ишемичсской полутени достоверные различия (р<0,05) выявлены только для второй фракции креатина и лактата.

Наиболее достоверно значимые изменения (р<0,001) выявлены между ядром, зоной ишемичсской полутени и противоположным, полушарием в содержании лактата и соотношения лактат/креатии; различалось также достоверно (р<0,05) содержание 1Ч-ацетиласпаргата и холнна.

Следовательно, наибольшее количество достоверных изменений но содержанию метаболитов было выявлено между неизмененным веществом головного мозга и ядром инфаркта. Кроме того, различия выявлены между зоной ишемичсской полутени и зоной ядра инфаркта. Полученные нами данные соответствуют общим представлениям о гетерогенности изменений вещества головного мозга при ОНМК по ишемнчоскому типу.

Оценка эффективности лекарственной терапии у больных с острым ишемическнм инсультом по изменениям метаболитов головного мозга

Целью данного анализа было определение влияния лекарственных средств на уровень содержания метаболитов в головном мозге. Для этого мы сравнивали значения, полученные на .1 сутки исследования, с данными на 5 сутки течения заболевания.

При статистическом анализе данных, полученных при МР-спектроскопии, были получены следующие результаты.

В группе больных с применением препаратов доноров холина не определено увеличения ни одного из метаболитов. Согласно результатам анализа применение этих препаратов способствует снижению уровня холина в ядре инсульта к 5 суткам заболевания, что является парадоксальным. Однако, к этому времени данные лекарственные средства вызывали максимальное, в сравнении с другими группами, снижение концентрации лактата и инозитола, что несомненно является благоприятным признаком. При этом также отмечалось снижение концентраций обеих фракций креатина, свидетельствующее об их включении в процессы окислительного фосфолирирования и началу выработки АТФ.

Оценка влияния антиоксидантных препаратов на метаболиты в области ядра инсульта позволила охарактеризовать ее как среднюю. Их воздействие на метаболитную карту во многом схоже с донорами холина, однако большим плюсом является максимальное увеличение М-ацетиласпартата. Из отрицательных моментов можем отметить возрастание второй фракции креатина и большие цифры лактата и инозитола, чем у больных, получавших доноры холина, Что также в какой-то степени является парадоксальным.

Что касается групп, в лечение которых входят исследуемые препараты, наибольшую эффективность в восстановлении энергетического баланса и перераспределение его в сторону аэробного окисления вносят препараты ней-ротрофического ряда, которые ведут к уменьшению концентрации обеих фракций креатина в цитоплазме, особенно второй фракции креатина (креа-тинфосфата), и значительному уменьшению анаэробного окисления и уровня внутриклеточного кальция, на что указывает снижение лактата и инозитола.

В ткани контралатерального полушария увеличение концентрации метаболитов было выявлено только в 3 случаях: нейротрофические препараты и антиоксиданты оказали отрицательное влияние на уровень креатина и, если при применении антиоксидаитов, цифры креатина увеличились незначительно, то доноры холина в большей степени способствовали росту количества данного соединения в цитоплазме, тем самым, уменьшая долю окислитель-

ного фосфолирирования по сравнению с анаэробным гликолизом. Кроме этого, при применении антиоксидантов в небольшой степени было определено увеличение уровня свободного внутриклеточного креатинфосфата, что приводило к еще большему смещению энергобаланса в сторону бескислородного механизма получения энергии клеткой.

Однако же, и доноры холина, и антиоксиданты с большим успехом сократили долю лактата и инозитола в клетках, что в какой-то мере восстановило баланс между аэробным и анаэробным механизмами окисления и также уменьшило внутриклеточные повреждения за счет уменьшения концентрации свободного Са2+,

В группе сравнения было отмечено снижение уровня всех метаболитов. Уровень креатина был даже ниже, чем в остальных двух группах, что являлось положительным моментом в отношении процессов энергообеспечения. Но в этой группе наблюдалось самое незначительное снижение уровня инозитола и лактата, при том, что цифры этих метаболитов оставались на достаточно высоких уровнях. Данное наблюдение свидетельствует о значительной степени лактацидоза в клетках и продолжающемся разрушении внутриклеточных мембран, что является тормозящим фактором восстановления поврежденной ткани мозга.

С помощью дисперсионного анализа нами были определены достоверные статистические различия между группами в ядре ишемического инсульта, зоне ишемической полутени и неповрежденной ткани головного мозга. Различия мезвду группами в зоне ядра инсульта Нами было выявлено достоверное различие между группой сравнения и больными, получавшими доноры холина, по содержанию второй фракции креатина, т.е. креатинфосфата, в ядре инсульта на 5 сутки от начала заболевания. Это может быть объяснено действием нейротрофических препаратов, приводящих к запуску процессов аэробного окисления, вследствие чего креа-тинфосфат мигрирует из цитоплазмы в митохондрии, что подтверждается снижением его концентрации у лиц, получавших лечение нейротрофически-ми средствами по сравнению с контрольной группой, в которой уровень второй фракции креатина остался практически на прежнем уровне.

Также были получены достоверные различия в содержании лактата в зоне необратимой ишемии у пациентов, получавших ненротрофичеекуто и антиоксндатную терапию, а имеино его снижение по сравнению с больными группы сравнения. Следствием этого при возобновлении аэробного механизма получения энергии клеткой является умень(пение лактацидоза.

Также определены достоверные различия в содержании инолитола между группой больных, получавших доноры холина и контрольной группой. Как известно, процесс образования ипозитолтрифосфата является пусковым механизмом для выхода ионизированного Са2+ в цитоплазму клетки с последующим нарушением синтеза АТФ и продукцией большого количества активных свободных радикалов в митохондриях, необратимо повреждающих их структуру, а также активацией фосфолипаз, разрушающих клеточные мембраны. Это снижение показывает уменьшение концентрации кальция и, как следствие, низкую активность фосфолипаз и увеличение продукции АТФ.

Различи« между группами и зоне ишемической полутени

При анализе метаболического состава зоны ишемической полутени нами были получены результаты, свидетельствующие о достоверном снижении лактата и инозитола в зоне ишемической полутени у лиц, получавших нейро-протективную и антиоксидантнуга терапию, по сравнению с больными не получавшими данные препараты. Это также показывает постепенное снижение доли анаэробного окисления в системе выработки клеткой энергии и снижение деструктивных внутриклеточных процессов.

При дальнейшем анализе были получены результаты, свидетельствующие о достоверном различии между группой доноров холина и контрольной группой, в отношении содержания второй фракции креатина. Данное обстоятельство демонстрирует аналогичную ситуацию по сравнению с ядром инсульта при применении нейротрофических препаратов.

Различия между группами по содержанию метаболитов в морфологически неповрежденной ткани головного мозга

При рассмотрении параметров метаболического состава в морфологически неповрежденной ткани было выявлено достоверное повышение первой

фракции креатина у больных, получавших нейротрофическую терапию, по сравнению с лицами группы сравнения и группы, получавшей антиоксиданты. Изменение содержания первой фракции креатина в «здоровой» ткани подтверждает мнение о системном характере ишемического инсульта, при котором повреждение затрагивает все зоны головного мозга в той или иной степени.

При анализе содержания лактата были получены достоверные отличия в группе, получавшей антиоксиданты, по сравнению с хрупной доноров хо-лина и контрольной группой. При этом уровень лактата у остальных групп был значительно меньше, чем в группе антиоксидантов.

При рассмотрении содержания инозитола в ткани контралатерального повреждению полушария было установлено, что его уровень достоверно различается во всех группах. Минимальное содержание данного метаболита определяется в группе больных, получавших антиоксидантную терапию, а максимальное в группе контроля. Это доказывает, что антиоксиданты при наличии условий практически здоровой ткани способны максимально эффективно бороться с уровнем инозитола и деструктивными внутриклеточными процессами.

Таким образом, наибольший вклад в развитие патогенеза ишемического инсульта вносят 3 метаболита: лактат, инозитол и обе фракции креатина. Содержание этих метаболитов достоверно различалось во всех зонах головного мозга при ишемическом инсульте.

В отношении лекарственных препаратов можно сделать вывод, что наибольшей активностью и эффективностью в отношении энергетического обмена, устранения лактацидоза и инозитола, обладают препараты доноры холина. Они способны влиять не только на содержание лактата и инозитола, являющихся продуктами запуска процессов получения энергии в условиях кислородного голодания, а также пусковыми факторами выхода Са2+ из внутриклеточных мембран с последующей инициацией дезинтеграции мембран, но и способны восстанавливать аэробный путь окисления, влияя на содержание обеих фракций креатина в поврежденных клетках.

С применением МР-спектроскопии также были определены изменения метаболитов головного мозга у больных, получавших различные схемы лечения, при сравнении зон: ядро инсульта-ишемическая полутень, ядро ин-сульта-норма, ишемическая полутень-норма.

Зона: Ядро инсульта - Ишемическая полутень

1-3 группы (нейротрофическая терапия - группа сравнения).

Получено достоверное снижение содержания лактата (р=0,004) у больных, получавших нейротрофическуго терапию, по сравнению с группой сравнения, Это может быть следствием восстановления под влиянием данных препаратов параметров аэробного дыхания, что привело к уменьшению степени лактацидоза.

Кроме этого в данной группе определялось достоверное снижение содержания инозитола (р=0,002) у больных, которые также получали нейро-трофическую терапию, по сравнению с группой сравнения. В данном случае это подтверждает восстановление процессов кислородного окисления, что приводит к снижению ннозитолтрифосфата, как одного из продуктов в каскаде ишемического повреждения.

2-3 группы (антиоксидантная, терапия — группа сравнения).

В результате анализа дашшх 1рупп было выявлено достоверное снижение лактата (р=0,003) у больных, получавших ангиоксидантную терапию, по сравнению с группой сравнения. Это доказывает эффективность антиок-сидантних препаратов в отношении лактата, являющегося продуктом реакций анаэробного окисления, который, несомненно, приводит к токсическому поражению клетки и ее гибели.

Таким образом, в зоне ядро инсульта-ишемическая полутень при применении доноров холина и антиоксидаптных препаратов у больных с острым ишемическим инсультом происходит достоверное снижение лактата и инозитола - при применении нейротрофических лекарственных средств, и лактата - при применении антиоксидантов. Данный факт является подтверждением эффективности проводимой терапии этими группами препаратов.

Зона: Ядро инсульта - Норма

1-3 группы (нейротрофическая терапия - группа сравнения).

При изучении статистических значений, полученных при рассмотрении параметров данной зоны, мы определили достоверное снижение лактата (р<0,001) у больных, получавших нейротрофическую терапию, по сравнению с группой сравнения. Полученный результат подтверждает полученные данные о том, что доноры холина способны устранять повышенную концентрацию лактата. которая образуется в результате кислородного голодания.

В доказательство влияния доноров холина на уровень анаэробного окисления и снижения деструктивных процессов внутри клетки за счет выхода свободных ионов кальция было выявлено достоверное снижение содержания ююзитола (р-0,026) у больных, получавших терапию данными препаратами, по сравнению с группой сравнения.

Кроме воздействия данной группы препаратов на параметры бескислородного дыхания, получены данные о влиянии нейрогрофичеекпх средств на энергетический обмен в нервной ткани. Это подтверждалось достоверным снижением содержания второй фракции креатина (р=0,027) у этих больных, в то время как у лиц находящихся в группе сравнения такого не происходило. Снижение концентрации второй фракции креатина объясняется его мшраци-ей из цитоплазмы клетки в митохондрии и включением и реакции аэробного окисления.

2-3 группы (антиоксиданшая терапия - группа сравнения).

Анализируя действие антиоксидаитаых препаратов в сравнении данных зон мы получили достоверное снижение Lac (р=0,002) у больных, при-, нимавшнх антиоксидантные препараты. В группе сравнения аналогичные результаты выявлены не были. Это опять же дало основание для подтверждения эффективности данной группы препаратов. Следует отметить снижение уровня инозитола (р~0,01) у этих же пациентов, по сравнению с группой сравнения.

Таким образом, в зоне ядро иисульта-норма мы отмечаем похожую с предыдущим анализом ситуацию. Однако в данном случае к влиянию нейро-трофических препаратов на уровни лактата и инозитола добавляется еще их влияние на энергетический обмен путем снижения в цитоплазме свободного креатиифосфата и увеличение интенсивности реакций окислительного фос-

фолирирования. Антиоксидантные препараты, помимо лактата, достоверно снижали количество инозитола в ткани головного мозга, что является показателем снижения активности деструктивных процессов внутри клетки.

Зона: Ишемическая полутень - Норма

1-3 группы (нейро фофическая терапия - группа сравнения).

Статистический анализ показал достоверное снижение лактата

(р<0,001) у пациентов с ишемическим инсультом, в терапию которых входили нейротрофические препараты, и отсутствие снижения лактата в группе сравнения.

Кроме этого, у этих больных достоверно снижалось содержание первой фракции креатина (р=0,047). Это отражает влияние доноров холина не только на креатинфосфат, но и на креатин, отражающую общую способность клетки к синтезу энергии для функционирования и жизнеобеспечения.

2-3 группы (антиоксидантная терапия - труппа сравнения).

При дальнейшем анализе было получено достоверное снижение лактата (р=0,01) у больных, принимавших антиоксидантные препараты, по сравнению с группой сравнения. Кроме этого, нами было определено снижение уровня инозитола (р=0,005) у этих же пациентов. Данные результаты полностью подтверждают снижение степени анаэробного окисления в ткани головного мозга при использовании данных препаратов.

Таким образом следует, что антиоксидантные препараты во всех сравниваемых группах показали свою эффективность в отношении устранения явлений анаэробного гликолиза в нервной ткани. Это доказывается достоверными различиями содержания лактата и инозитола в исследуемых областях головного мозга, которые являются маркерами процессов бескислородного получения энергии клеткой.

Однако, препараты доноры холина являются более эффективными в терапии острого ишемического инсульта, так как оказывают влияние не только на уровни лактата и инозитола, т.е. снижают уровень анаэробного дыхания, но и влияют на энергетический обмен пугем снижения концентрации обеих фракций креатина в цитоплазме нервных клеток, миграции их в митохондрии с включением в процессы окислительного фосфолирирования.

Формирование прогноза ишсмического инсульта на основе сравнения

шкальной оценки и метаболического состава головного мозга

Корреляционные связи метаболического состава, полученного на 1 сутки со шкальной оценкой, полученной на 1,5 н 30 сутки заболевания

Шкала ком Глазго - 1 сутки.

Было установлено, что оценка тяжести состояния больного по шкале ком Глазго в первые сутки от дебюта ишемического инсульта имеет достоверную положительную умеренную корреляцию с количеством инозитола в ядре инсульта (г=0,5782, р-0,049) и в зоне ишемической полутени (г=0,5808, р=0,048). Так как инозитол является одним из маркеров анаэробного окисления, то данная связь отражает зависимость тяжести состояния от выраженности бескислородного пуги синтеза энергии.

Также была получена сильная выраженная положительная корреляция с содержанием креатинфосфата в ядре инсульта (г=0,8155, р=0,002) и умеренно выраженная положительная корреляция его в зоне ишемической полутени (г=0,6006, р=0,039). Это может быть объяснено повышенным содержанием креатинфосфата в цитоплазме клеток ишемической полутени и нахождением его в свободном состоянии при разрушении клеток зоны ядра инсульта. Это также подтверждается наличием достоверной сильной положительной связи между долей креатинфосфата в общей структуре метаболитов ишемической полутени (г=0,7745, р=0,005).

Кроме этого, получена достоверная сильная отрицательная связь с отношением М-ацетиласпартата/креатинфосфата (г=-0,7181, р=0,013) в ядре инсульта. В первую очередь эта связь объясняется снижением уровня М-ацетиласпартата при ишемичесхом повреждении структур мозга, а также повышением уровня второй фракции креатина.

Шкала социальной адаптации Бартель - 30 сутки.

Умеренная отрицательная связь индекса социальной адаптации с долей лактата в зоне ишемической полутени (г=-0,6305, р=0,028) свидетельствует о выраженности процессов аэробного окисления и показывает их влияние на клиническую картину.

Обнаруженная умеренная отрицательная связь шкалы с долей креатин-фосфата в нормальной ткани (г=-0,5851, р=0,046), что указывает на его содержание в свободном виде, т.е. выключенном из реакций окислительного фосфолирирования, в цитоплазме нейронов. Снижение его содержания будет говорить о возобновлении реакций аэробного гликолиза.

-1 сутки.

Умеренная отрицательная связь шкалы инсульта Ы1Н с содержанием креатина в зоне ишемической полутени (-0,6554, р=0,021) свидетельствует о зависимости тяжести состояния больного от возникающего при ишемии дефицита энергонесущих соединений.

Выраженная отрицательная связь шкалы с содержанием 14-ацетиласпартата в морфологически непораженной ткани (г=-0,7544, р=0,005) показывает его значение как основного показателя стабильности биохимических процессов нервной ткани и выраженную зависимость клинической симптоматики от его концентрации в ней.

Умеренная положительная связь МШБ с отношением 14-ацетиласпартата/креатина в зоне ишемической полутени (г=0,6468, р=0,023) в первую очередь объясняется значительной разницей в концентрациях данных соединений. Также было замечено, что цифры первой фракции креатина уменьшаются во время ишемического повреждения значительно сильнее, чем это происходит с содержанием М-апетиласпаргата.

Умеренная отрицательная связь с долей креатина в зоне ишемической полутени (г=-0,6628, р=0,019) говорит о прямой зависимости снижения энергетического обмена с ухудшением состояния пациента с ишемическим инсультом.

МШЭ - 30 сутки.

Умеренная положительная связь шкааы с концентрацией лактата (г=0,5786, р=0,049) и его доли (г=0,6888, р=0,013) в зоне ишемической полутени свидетельствует о значительной роли лактацидоза, возникающего в условиях кислородного голодания, особенно, в клетках зоны ишемической полутени, что приводит к снижению функциональных возможностей этих ней-

ронов и является предрасполагающим фактором к их гибели без соответствующей терапии.

Положительная умеренная связь шкалы с долей креатинфосфата в нормальной ткани (г=0,5947, р=0,041) показывает степень выключения второй фракции креатина из реакций окислительного фосфолирирования и, напрямую, коррелирует со степенью неврологического дефицита.

Прогнозирование исхода заболевания но данным МР-спектроскопни на 1 сутки заболевания

Доля лактата по данным МР-спектроскопии в морфологически здоровой ткани мозга на 1-е сутки обратно связана с индексом социальной адаптации Бартель на 30 сутки и ее увеличение показывает возрастание риска инва-лидизации пациента. Также об этом будет говорить повышение концентрации креатинфосфата.

Прогноз по шкале к 30 суткам зависит от содержания лактата и

его доли в зоне ишемической полутени и долей креатифосфата в нормальной ткани головного мозга. Увеличение данных параметров будет приводить к ухудшению клинической картины.

Корреляционные связи метаболического состава, полученного на 5 сутки со шкальной оценкой, полученной на 1,5 и 30 сутки заболевания

Модифицированная шкала Рэнкина - 1 сутки.

Полученная выраженная отрицательная связь в 1-е сутки с концентрацией креатина (г=-0,7076, р=0,015) и его долей в ядре инсульта (г=-0,6703, р=0,024) показывает зависимость тяжести состояния к 5 суткам от уровня нарушения процессов кислородного окисления.

Умеренная отрицательная связь с содержанием холнна (г=-0,6214, р=0,031) и выраженная отрицательная связь с его долей (г=-0,7872, р=0,002) в нормальной ткани отражает влияние даже незначительных колебаний холнна на клиническую картину больного ишемическим инсультом.

Модифицированная шкала Рэнкина - 5 сутки.

Была получена умеренная отрицательная связь с концентрацией холина (г=-0,6882, р=0,040) и выраженная отрицательная связь с его долей в ядре инсульта (1—-0,7049, р=0,034). Эти данные являются продолжением вышеизло-

женного мнения о влиянии колебаний холина на тяжесть состояния пациентов с ишемическнм инсультом.

Выявлена положительная умеренная корреляция с соотношением лакт/креатин в нормальной ткани (т=0,634б, р-0.049). Данный параметр иллюстрирует соотношение процессов анаэробного окисления к процессам аэробного фосфолирирования и показывает примерное увеличение или уменьшение концентрации продуктов данных реакций в нервной клетке.

Шкала социальной адаптации Бартель - 1 сутки.

Умеренная положительная связь с долей креатина в ядре инсульта (г=0,6520, р=0,030) показывает зависимость индекса социальной адаптации от энергетических процессов, проходящих с участием креатина, т.е. от реакций окислительного фосфолирирования.

Умеренная положительная связь с долей 1Ч-ацетиласпартата в зоне игаемической полутени (г=0,6064, р=0,037) доказывает его роль как основного маркера жизнеспособности нервных клеток и прямую зависимость клинической картины от его концентрации в нервной ткани.

Выявленная умеренная положительная связь с долей холина в нормальной мозговой ткани (г=0,6398, р=0,025) показывает прямо пропорциональное отношение восстановления холинергических систем и состояния пациента.

Шкала социальной адаптации Бартель - 5 сутки.

Полученная в ходе анализа выраженная положительная связь с долей холина в ядре (г-=0,7075, р=0,050) показывает значение медиаторной системы в патогенезе ишемического инсульта и ее влияние на неврологический дефицит.

Выраженная отрицательная связь с соотношением лактат/креатин в нормальной ткани (г=-0,7100, р=0,037) иллюстрирует выраженность реакций анаэробного гликолиза в структуре всех процессов получения энергии клеткой.

Шкала социальной адаптации Бартель - 30 сутки.

Отрицательная умеренная связь с долей креатинфосфата в нормальной ткани (г=-0,6048, р=0,037) подтверждает сказанное и показывает значимость

энергетического обмена в патогенезе ишемического инсульта и его влияние на исход.

МШЯ -1 сутки.

Умеренная отрицательная связь с креатином (г=-0,6098, р=0,035) и его долей (г=-0,6410, р=0,025) в зоне ишемической полутени на 5 сутки показывает, что энергодефицит продолжает играть на этом этапе значительную роль в отношении тяжести состояния пациента.

Обратная умеренная связь с долей холина в неповрежденной ткани (г=-0,6646, р=0,018) иллюстрирует тот факт, что снижение основного нейроме-диатора нервной системы ведет к усугублению тяжести состояния пациента.

МГОЯ - 30 сутки.

Умеренная отрицательная корреляция с соотношением 14-ацетиласпартата/креатина (г=-0,6109; р=0,046) в зоне ишемической полутени означает, что в клетках происходит дальнейшее повышение креатина, что свидетельствует о необратимом повреждении митохондрий клеток ишемической полутени и их гибели.

Умеренная отрицательная связь с отношением холин/креатин (г=-0,6542; р=0,029) в полутени также свидетельствует об аналогичной ситуации, развивающейся в клетках пониженной жизнедеятельности.

Умеренная положительная связь с долей инозитола в зоне ишемической полутени (г=0,5859, р=0,045) показывает уровень деструкции мембран клетки фосфолииазами, активирующихся избытком кальция в цитоплазме, пусковым механизмом выхода которого и является инозитол.

Установлена умеренная положительная связь с соотношением ацетиласпартата/креатина (г=0,6208, р=0,031) в нормальной мозговой ткани. Выраженная положительная корреляция с соотношением холин/креатин (г=0,7475, р=0,005) и долей креатинфосфата (р=0,7094, р=0,010) в нормальной ткани. Повышение данных параметров говорит о снижении степени аэробного окисления в нервных клетках и увеличения соотношения холин/креатин и увеличения концентрации второй фракции креатина в цитоплазме клеток морфологически здоровой стороны.

Выявлена умеренная отрицательная связь с долей креатина (г=-0,6068, р=0,036) в нормальной мозговой ткани, что может свидетельствовать о необратимом повреждении мозговой ткани.

Прогнозирование исхода заболевания по данным МР-спектроскошш па 5 сутки заболевания

Снижение концентрации креатинфосфата в цитоплазме поврежденных нейронов в конечном итоге будет приводить к увеличению индекса Бартель к 30 суткам.

Уменьшение соотношений 1М-ацетила;:партата/креатина и холи-иа/креатина в ткани неповрежденного полушария и ишсмической полутени, а также увеличение доли инозитола и креатинфосфата в зоне ишемической полутени и креатина в неповрежденной ткани головного мозга будет приводить к достоверному нарастанию неврологического дефицита.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее значимыми изменениями метаболического состава головного мозга у больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу в острейшем периоде по данным МР-спектроскопии являются: увеличение лактата, незначительное снижение К- ац етил а с партата, холина и креатина в зоне ядра инсульта и ишемической полутени, а также увеличение соотношения лактат/креатин, коррелирующие с различными оценочными шкалами неврологического статуса больных.

2. Метаболитная карта различных зон в динамике заболевания характеризуется следующими изменениями: ядро инфаркта - незначительным снижением М-ацетиласпартата, креатина, лактата и инозитола; увеличением холина и креатинфосфата; ишемическая полутень - за исключением креатинфосфата, все остальные метаболиты имеют тенденцию к повышению; морфологически неизмененная ткань головного мозга - концентрация всех метаболитов снижается.

3. При консервативном лечении больных с ишемическим инсультом наибольшей эффективностью в отношении энергетического обмена, устранения повышенной концентрации лактата и инозитола, обладают препараты доноры холина, также способствующие восстановлению аэробного пути

окисления за счет влияния на содержание обеих фракций креатина в поврежденных клетках.

4. Эффективность применения актиоксидантных и нейротрофических препаратов к окончанию острого периода ишемического инсульта наилучшим образом оценивается с помощью индекса социальной адаптации Бар-тель. По данным шкал Рэнкшга и NIHSS вышеперечисленные лекарственные препараты имеют примерно одинаковую эффективность.

5. Ведущее значение в раннем прогнозе ишемического инсульта принадлежит изменению концентрации креатина в ядре инфаркта. Снижение креатина в 1-ые сутки заболевания и его корреляция с неврологическим дефицитом по шкале ком Глазго (5 сутки) и модифицированной шкале Рэнкина (30 сутки) являются неблагоприятными прогностическими признаками. К увеличению неврологического дефицита (шкала NIHSS - 5 сутки) приводит также увеличение концентрации инозитола в зоне ишемической полутени. Нарастание клинической симптоматики (шкала NIHSS - 5 сутки) наблюдается и при увеличении содержания лакхата в зоне ишемической полутени и креатинфосфата в нормальной ткани противоположного полушария.

6. Увеличение концентрации креатинфосфата, доли инозитола в ядре и в зоне ишемической полутени и креатина в противоположном полушарии, уменьшение соотношений N-ацетиласлартат/креатин и холии/креатин в ишемической полутени и неизмененной ткани мозга могут приводить к нарастанию неврологического дефицита.

7. Благоприятными прогностическими признаками является снижение концентрации обеих фракций креатина, уменьшение уровня лакгата и инозитола во всех зонах головного мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В диагностике ишемического инсульта МРТ целесообразно сочетать с проведением водородной MP-спектроскопии, с использованием мно-говокссльной методики.

2. При анализе полученных спектров необходимо сравнивать не только абсолютные значения содержания метаболитов, но и их соотношения между собой.

3. Для оценки эффективности проводимой консервативной терапии у больных с ишемическим инсультом целесообразно определять концентрацию метаболитов головного мозга в динамике с корреляцией тяжести состояния пациентов.

4. В прогнозе заболевания необходимо учитывать не только динамику клинической симптоматики, но и изменения метаболического состава головного мозга.

5. В нейропротективной терапии ишемического инсульта целесообразно совместное применение препаратов доноров холина и антиоксидан гов с целью усиления воздействия на патогенетические звенья ишемического инсульта.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Одинак, М.М. Диффузионная и перфузионная MP-томография в сравнении с Т1 и Т2 взвешенными изображениями в диагностике ишемического инсульта в острейшей стадии / М.М. Одинак, А.Г. Труфанов, И.В. Пья-нов, В.А. Фокин // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль - 2006 - С. 120.

2. Одинак, М.М. Клинико-неврологическая симптоматика острого ишемического инсульта: сопоставление с данными МРТ/ М.М. Одинак, А.Г. Труфанов // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль -2006-С. 121.

3. Пьянов, И.В. Ишемический инсульт в острейшей стадии: возможности диффузионной и перфузионной магнитно-резонансной томографии / И.В. Пьянов, В.А. Фокин, С.Ю.Голохвастов, А.Г. Труфанов // Материалы IV съезда нейрохирургов России. -М., 2006 - С. 512-513.

4. Труфанов, А.Г. Динамика перфузионных нарушений в острейшем периоде ишемического инсульта // Материалы Всероссийского конгресса лучевых диагностов. - М., 2007. - С. 378.

5. Возшок, И.А. Сравнительный анализ традиционной МРТ с диффузионной и перфузионной МРТ в диагностике ишемического инсульта

/ H.A. Вознюк, B.A. Фокин, С.Ю. Голохвастов, H.B. Цыган, А.Г'. Труфа-нов // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - № 1(17).-С. 384.

6. Возшок, И.А. Применение метода ультразвуковой допплерографии в ранней диагностике ишемического инсульта / И.А. Вознюк, С.Ю. Голохвастов, В.А. Фокин, А.Г. Труфанов и др. И Невский радиологический форум «Новые горизонты». - СПб, 2007. - С.16-17.

7. Пьянов, И.В. Острейший ишемический инсульт: применение диффу-зионио-взвешенной и перфузионно-взвешенной МР-томографии / И.В. Пьянов, В.А. Фокин, А.Г. Труфанов, С.Ю. Голохвастов // Невский радиологический форум «Новые горизонты». - СПб, 2007. - С. 44-45.

8. Фокин, В.А. Гетерогенность перфузионных нарушений в области обратимой ишемии прн инсульте / В.А. Фокин, Вознюк И.А., А.Г. Труфанов, С.Ю. Голохвастов, Н.В. Цыган II Невский радиологический форум «Новые горизонты». - СПб, 2007. - С. 56-58.

9. Труфанов, А.Г. Водородная МР-спектроскопия в диагностике острого периода ишемического инсульта / А.Г. Труфанов, В.А. Фокин // Материалы 11-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии. - М. - Медицинская визуализация. - 2008. - С. 288-289.

10. Фокин, В.А. МР-диффузия и МР-перфузия в динамической оценке зоны перфузионных расстройств острого периода ишемического инсульта / В.А. Фокин, А.Г. Труфанов, С.Ю. Голохвастов II Материалы 11-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии. - М. -Медицинская визуализация. - 2008. - С. 300-301.

11. Фокин, В.А. МР-спектроскопия по водороду в острейшей стадии ишемического инсульта / В.А. Фокин, М.В. Резванцев, А.Г. Труфанов // Невский радиологический форум-2009. - Сбсрник научных работ, - СПб.: Издательство СПбГМУ, 2009. - С. 566-567.

12. Одннак, М.М. Оценка эффективности тромболитнческои терапии при ишемичсском инсульте 1 М.М, Одинак, И.А. Голохвастов, С.Ю.

Возник, А.Г. Труфанов и др. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009. -№ 1(25). - С. 414.

13. Одинак, М.М. Сопоставление результатов иерфузионно-взвешенной и диффузионио-взвешенной МРТ с данными магнитно-резонансной спектроскопии / М.М. Одинак, В.А. Фокин И.А., Возток И.А., А.Г.Труфанов и др. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009. 1(25). - С. 541-542.

14. Ефимцев, А.Ю. Диффузионная тензорная МРТ и МР-трактография: первый опыт применения в диагностике различных заболеваний головного мозга / А.Ю. Ефимцев, В.А. Фокин, А.Г. Труфанов, Б.В. Мартынов // Материалы Ш-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии. - 2009. - М. - Медицинская визуализация. - С. 144.

15. Фокин, В.А. Возможности MP-спектроскопии по водороду в острейшей стадии ишемического инсульта / В.А. Фокин, А.Г. Труфанов, М.В. Резванцев // Материалы Ш-го Всероссийского национального кошресса по лучевой диагностике и терапии. - 2009. - М. - Медицинская визуализация. -С. 442.

16. Одинак, М.М. Магнитно-резонансная спектроскопия по водороду в диагностике и мониторинге острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу / М.М. Одинак, И.А. Возник, В.А. Фокин, Н.В. Цыган, А.Г. Труфанов и др. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. -2009, -№ 2(26). - С. 39-43.

17. Магнитно-резонансная спектроскопия (Руководство для врачей). -СПб.: «ЭЛБИ-СПб», 2008. - 239 с. (соавт. Тютин Л.А., Фокин В. А.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДВИ - диффузионно-взвешенное изображение

MP-спектроскопия - магнитно-резонансная спектроскопия

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПВИ -- перфузионно-взвешенное изображение

NIHSS - Шкала инсульта Национального института здоровья

Подписано в печать 02.11.09 Формат 60x84/16

Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №844

Типография BMA им. С.М. Кирова 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Актуальность проблемы

Цереброваскулярные заболевания в настоящее время приобретают все большее значение в структуре общей заболеваемости и смертности. Особое место в структуре цереброваскулярной патологии занимает ишемический инсульт (Одинак М.М., 1998, 2005; Гусев Е.И., 2005; Скворцова В.И., 2006; Скоромец А.А. 1998). По данным ВОЗ, в 2006 году в мире уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний составил 688 на 100 тыс. чел. и значительно превышал показатели смертности вследствие травм (217 на 100 тыс. человек) и новообразований (152 на 100 тыс. человек) (http ://www. who. intf).

Частота возникновения инсультов в мире составляет около 200 случаев (в Российской Федерации 350-530) на 100 тыс. населения ежегодно. Для США инсульт является третьей по частоте причиной смерти, для стран Европы - второй, для мегаполисов России — первой (American Heart Association 2003; Heart disease and stroke statistics — 2004 updates).

К 2030 году ВОЗ предсказывает увеличение смертности от цереброваскулярной патологии и первое место в общих причинах смертности и инвалидности (www.who.int).

По данным Национальной Ассоциации по борьбе с инсультом в Российской Федерации ежегодно регистрируется более 400 тысяч инсультов, причем у значительного числа лиц они развиваются в полностью трудоспособном возрасте. Около 25% больных с инсультом погибают в первые сутки от начала заболевания; 60% лиц впоследствии становятся инвалидами, и всего лишь 20% возвращаются к своей профессиональной деятельности (www.nabi.ru).

В последние годы были достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении ишемического инсульта. Однако данная патология является настолько многогранной, что даже усилий врачей всего мира не хватает для освещения всех аспектов данной проблемы, от раннего выявления до последующего ведения и исхода ишемического инсульта (Гусев Е.И. с соавт., 1997, 2001, 2003; Скоромец А.А. с соавт., 1998; Одинак М.М. с соавт., 2002", 2005; Hankey G., 2002).

Одним из значительных достижений последнего времени стало внедрение знания особенностей клинической картины ишемического инсульта среди населения путем разработки различных социальных программ, транслируемых по общественному телевидению информационных роликов. Данные программы имеют цель ознакомления населения с наиболее частыми проявлениями ишемического инсульта. Так как клиническая диагностика является ведущей в постановке диагноза ишемического инсульта, то его раннее выявление на догоспитальном этапе даже не медицинским персоналом и вызов скорой медицинской помощи значительно улучшает прогноз для каждого такого пациента. К сожалению, данные программы активно используются за рубежом, тогда как у нас, пока что, не получили широкого распространения (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Виленский Б.С. с соавт., 2002; Одинак М.М., 2002; Верещагин Н.В., 2003; Акимов Г.А., 2004).

На госпитальном этапе после оценки клинической картины у поступившего пациента несомненно требуется нейровизуализационное подтверждение инсульта. Среди инструментальных методов диагностики, по мнению большинства отечественных и зарубежных авторов, пальма первенства по эффективности в настоящее время принадлежит методу МРТ, а точнее — таким методикам, как ДВ-МРТ и ПВ-МРТ, которые позволяют в течение первых часов и даже минут заболевания диагностировать инсульт мозга с высокой точностью. Данные, полученные с использованием этих методик, не только позволяют подтвердить клиническую картину заболевания, но, и при совместном анализе, отдифференцировать обратимые ишемические изменения от необратимых (Ringleb P. et al., 2002; Bogousslavsky J. et al., 2003; Albers G. et al., 2006). Это является очень важным моментом, так как на спасение клеток зоны ишемической полутени, или пенумбры, и направлены усилия врачей. Особенно актуальным это стало с появлением такого метода лечения, как тромболитическая терапия, которая позволяет осуществить река-нализацию в зоне ишемии в течение первых 3-4,5 часов и этим восстановить кровоток и, следовательно, обеспечить доставку кислорода и питательных веществ клеткам ишемической полутени, находящимся в «шоковом» состоянии (Вознюк И.А., 2000; Верещагин Н.В., 2002; Одинак М.М., 2005; von KummerR. etal., 1997).

Тем не менее, ни одна из нейровизуализационных методик не позволяет определить биохимический состав головного мозга и его динамику при ишемическом инсульте. Исключением является лишь MP-спектроскопия, с помощью которой возможно in vivo неинвазивным способом измерить содержание метаболитов, как в поврежденной, так и в морфологически неизмененной ткани мозга (Окользин А.В., 2007; Фокин В.А., 2008; Wild J., 2000; Yi L., 2002). Также с использованием данной методики можно оценивать эффективность терапии ишемического инсульта препаратами, влияющими на метаболический состав головного мозга.

Однако в настоящее время существует крайне мало публикаций по данному направлению, как в отечественной, так и в зарубежной литературе. Не отслеживалось содержание и дальнейшие изменения измеряемых соединений при остром ишемическом инсульте. Не разработана оценка влияния препаратов на измеряемые метаболиты головного мозга в различных зонах ишемического инсульта. Также не проводилось выявление возможных корреляций между динамикой изменения данных MP-спектроскопии и шкальной оценкой тяжести состояния для формирования раннего прогноза исхода ишемического инсульта. По оценке терапии различными группами препаратов и формированию прогноза ишемического инсульта с помощью МР-спектроскопии публикации отсутствуют.

На современном этапе развития неврологии при лечении ишемического инсульта наблюдается укрепление позиций двух групп препаратов, которые активно применяются в терапии данной патологии — это нейротрофические лекарственные средства, основными из которых являются доноры холина, и антиоксиданты, целью которых является устранение лактоацидоза в поврежденной ткани головного мозга (Федин А.И., Румянцева С.А., 2002, 2004; Ви-ленский Б.С., 2005). Однако пока не проведены исследования, позволяющие оценивать изменения метаболизма состава головного мозга в ходе дифференцированной терапии препаратами указанных групп.

Исходя из вышеизложенного, целью работы является оценка изменений метаболического состава головного мозга при остром ишемическом инсульте, его лечении с применением современной лекарственной терапии и формирования прогноза с применением МР-спектроскопии.

Задачи исследования

1. Оптимизировать оценку тяжести состояния пациентов с ишемическом инсультом в острой стадии с использованием различных оценочных шкал в корреляции с метаболическим составом головного мозга.

2. Определить метаболические характеристики области ишемии-гипоксии головного мозга при ишемическом инсульте и их динамику в процессе лечения.

3. Установить с помощью метода MP-спектроскопии влияние анти-оксидантных и нейротрофических препаратов на метаболический состав головного мозга в терапии ишемического инсульта.

4. Разработать систему прогнозирования исхода острого периода ишемического инсульта с применением корреляционного анализа клинико-лучевых показателей.

5. Уточнить роль и значение метода MP-спектроскопии в прогнозе заболевания.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале проведено обследование больных с острым ишемическим инсультом с целью оценки динамики метаболического состава головного мозга при лечении и формировании прогноза данного заболевания с применением МР-спектроскопии.

С использованием различных оценочных шкал (шкала ком Глазго, NIHSS, модифицированная шкала Рэнкина и индекс социальной адаптации Бартель) определена тяжесть состояний пациентов на 1, 5 и 30 сутки с корреляцией неврологического статуса и концентраций и соотношений различных метаболитов головного мозга.

Впервые определено количественное содержание и изменение соотношений различных метаболитов в ядре инфаркта, ишемической полутени и неизменной ткани противоположного полушария в острейшей стадии ише-мического инсульта и в динамике заболевания. Установлено, что в первые сутки заболевания отмечается увеличение лактата, незначительное снижение N-ацетиласпартата, холина и креатина, а также увеличение соотношения лак-тат/креатин в зоне ядра инсульта и ишемической полутени.

С применением MP-спектроскопии и различных оценочных шкал определена эффективность применения актиоксидантных и нейротрофических препаратов при лечении больных с ишемическим инсультом. При этом доказано, что она в большей степени коррелирует со шкалой NIHSS.

Показано, что при MP-спектроскопии эффективность консервативного лечения определяется содержанием лактата, инозитола и обеих фракций креатина, изменения концентраций которых отражают степень выраженности неврологической симптоматики.

С применением метода корреляционного анализа впервые определено, что наибольшей эффективностью в отношении восстановления энергетического обмена, устранения состояния лактоацидоза и повышенного уровня инозитола обладают препараты доноров холина, влияющие не только на содержание лактата и инозитола, но и способствующие восстановлению аэробного пути окисления посредством влияния на содержание обеих фракций креатина в поврежденных клетках.

Впервые определен вклад различных оценочных шкал и данных МР-спектроскопии в прогноз ишемического инсульта, основанный на определении количественного содержания и соотношения метаболитов головного мозга, приводящих к изменению неврологического статуса. Установлено, что снижение креатина в 1 сутки заболевания и его корреляция с неврологическим дефицитом по шкале ком Глазго (5 сутки) и модифицированной шкале Рэнкина (30 сутки) являются ранними неблагоприятными прогностическими признаками заболевания.

Практическая значимость

На основе проведенных исследований установлены четкие корреляционные связи между различными оценочными шкалами, применяемыми в неврологии для определения тяжести состояния больных, и данными МР-спектроскопии с определением 6 метаболитов головного мозга (N-ацетиласпартат, холин, креатин, креатинфосфат, лактат и инозитол).

По данным MP-спектроскопии определено содержание вышеперечисленных метаболитов в различных зонах головного мозга при ишемическом инсульте в острейший и острый периоды.

Оценена эффективность нейропротективной терапии у больных с острым ишемическим инсультом путем применения различных оценочных шкал и определения характерных изменений метаболитов головного мозга при МР-спектроскопии.

Результаты проведенного исследования имеют важное значение для понимания индивидуальных особенностей течения ишемического инсульта в зависимости от концентрации различных метаболитов в ядре инфаркта мозга, ишемической полутени и противоположном полушарии головного мозга.

Полученные сведения уточняют представления о гетерогенности патологических процессов при ишемическом инсульте, что позволяет обосновать необходимость проведения комплексного инструментального мониторинга, как в дебюте заболевания, так и в динамике.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Характерными изменениями метаболитов головного мозга у больных в острейшую стадию ишемического инсульта являются увеличение лактата, незначительное снижение N-ацетиласпартата, холина и креатина, а также увеличение соотношения лактат/креатин в зоне ядра инсульта и ише-мической полутени.

2. Эффективность консервативного лечения больных острым ише-мическим инсультом определяется динамикой изменений метаболитов головного мозга в сочетании с изменением неврологического статуса.

3. Определяющим значением в прогнозе заболевания является содержание лактата, инозитола и обеих фракций креатина, концентрации которых отражают степень выраженности неврологического дефицита, оцениваемого с применением шкал ком Глазго и NIHSS, модифицированной шкалы Рэнкина и индексом социальной адаптации Бартель на 1, 5 и 30 сутки заболевания.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу неврологических отделений, а также отделений магнитно-резонансной томографии кафедры рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Основные научно-практические положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах нервных болезней, нейрохирургии и рентгенологии и радиологии для курсантов и слушателей факультетов переподготовки и усовершенствования врачей академии.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на: IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), IV съезде нейрохирургов России (Москва, 2006), Всероссийском конгрессе лучевых диагностов (Москва,

2007), Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2007, 2009), III-ем Всероссийском национальном конгрессе по лучевой диагностике и терапии (Москва, 2009).

Всего сделано 7 докладов. По теме диссертационного исследования опубликовано 17 печатных работ, из них 3 публикации в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Соавтор руководства для врачей «Магнитно-резонансная спектроскопия»

Внедрено 3 рационализаторских предложения (№ 10531/4, 10532/4, 10533 от 21.06.2007 г.).

Личный вклад автора в выполнение работы

Автором лично проведено комплексное клинико-лучевое (МРТ с выполнением MP-спектроскопии) обследование 134 больных с ишемическим инсультом в острую стадию заболевания.

Проанализированы и сопоставлены данные неврологического обследования больных с острым ишемическим инсультом с результатами МР-спектроскопии с применением различных оценочных шкал.

Результаты комплексного обследования определили содержание работы и легли в основу положений, выносимых на защиту.

Тема диссертационного исследования тесно согласуется с научно-исследовательской работой ряда кафедр: нервных болезней, рентгенологии и радиологии, нейрохирургии. Автор является соисполнителем по теме НИР (Военно-медицинская академия, шифр «Полутень» №

VMA.03.12.08.0609/0180), основные направления которой связаны с материалами диссертационного исследования.

Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны совместно с научным руководителем. Во всех совместных исследованиях по теме диссертации автору принадлежит формулирование общей цели и задач конкретной работы, а также научный анализ полученных данных.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа изложена на 151 странице, содержит 13 таблиц, 38 рисунков. Список литературы включает 206 источников, из них 86 отечественных и 120 зарубежных.

118 ВЫВОДЫ

1. Наиболее значимыми изменениями метаболического состава головного мозга у больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу в острейшем периоде по данным MP-спектроскопии являются: увеличение лактата, незначительное снижение N-ацетиласпартата, холина и креатина, а также увеличение соотношения лактат/креатин в зоне ядра инсульта и ишемической полутени, коррелирующие с различными оценочными шкалами неврологического статуса больных.

2. Метаболитная карта различных зон в динамике заболевания характеризуется следующими изменениями: ядро инфаркта — снижением N-ацетиласпартата, креатина, лактата и инозитола; увеличением холина и креа-тинфосфата; ишемическая полутень — за исключением креатинфосфата, все остальные метаболиты имеют тенденцию к повышению; морфологически неизмененная ткань головного мозга - концентрация всех метаболитов снижается.

3. При консервативном лечении больных с ишемическим инсультом наибольшей эффективностью в отношении энергетического обмена, устранения повышенной концентрации лактата и инозитола обладают препараты доноров холина, также способствующие восстановлению аэробного пути окисления за счет влияния на содержание обеих фракций креатина в поврежденных клетках.

4. Эффективность применения антиоксидантных и нейротрофических препаратов к окончанию острого периода ишемического инсульта наилучшим образом оценивается с помощью индекса социальной адаптации Бар-тель. По данным шкал Рэнкина и NIHSS вышеперечисленные лекарственные препараты имеют примерно одинаковую эффективность.

5. Ведущее значение в раннем прогнозе ишемического инсульта принадлежит изменению концентрации креатина в ядре инфаркта. Снижение креатина в 1-е сутки заболевания и его корреляция с неврологическим дефицитом по шкале ком Глазго (5 сутки) и модифицированной шкале Рэнкина (30 сутки) являются неблагоприятными прогностическими признаками. К увеличению неврологического дефицита (шкала NIHSS - 5 сутки) приводит также увеличение концентрации инозитола в зоне ишемической полутени. Нарастание клинической симптоматики (шкала NIHSS - 5 сутки) наблюдается и при увеличении содержания лактата в зоне ишемической полутени и креатинфосфата в нормальной ткани противоположного полушария.

6. Увеличение концентрации креатинфосфата в ядре инсульта (увеличение индекса Бартель к 30 суткам), в ишемической полутени и креатина в противоположном полушарии (шкала NIHSS — 30 сутки), уменьшение соотношений N-ацетиласпартат/креатин и холин/креатин в ишемической полутени и неизмененной ткани мозга, а также доли инозитола также могут приводить к нарастанию неврологического дефицита.

7. Благоприятными прогностическими признаками являются снижение концентрации обеих фракций креатина, уменьшение уровня лактата и инозитола.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При диагностике ишемического инсульта МРТ целесообразно сочетать с проведением водородной MP-спектроскопии, желательно использовать многовоксельную методику (CSI).

2. При анализе полученных спектров необходимо сравнивать не только абсолютные значения содержания метаболитов, но и их соотношения между собой.

3. Для оценки эффективности проводимой консервативной терапии у больных с ишемическим инсультом целесообразно определять концентрацию метаболитов головного мозга в динамике с корреляцией тяжести состояния пациентов.

4. В прогнозе заболевания необходимо учитывать не только динамику клинической симптоматики, но и изменения метаболитного состава головного мозга.

5. В нейропротективной терапии ишемического инсульта целесообразно совместное применение препаратов доноров холина и антиоксидантов с целью усиления воздействия на патогенетические звенья ишемического инсульта.

121