Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Магнитная резонансная релаксометрия в исследовании плазмы крови здоровых и онкологически больных женщин
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.19
Оглавление диссертации Чистякова, Светлана Анатольевна :: 2004 :: Москва
Список сокращений и условных обозначений
Введение
Глава I. Обзор литературы
Мировой опыт использования магнитной резонансной релаксометрии в биологии и медицине
Глава И. Материал и методы исследования.
2.1 Характеристика обследованных групп больных
2.2. Общая характеристика материала для исследования
2.3. Ядерная магнитная резонансная релаксометрия сыворотки крови
2.4.Статистическая обработка данных
Глава III. Результаты собственных наблюдений.
3.1. Результаты исследования релаксационных показателей сыворотки крови у женщин-доноров, практически здоровых женщин в различные физиологические периоды жизни
3.2. Результаты определения времени спин-решетчатой релаксации сыворотки крови у женщин с новообразованиями молочных желез
3.2.1. Результаты изучения магнитно-релаксационных характеристик сыворотки крови у женщин с доброкачественными и злокачественными новообразованиями молочных желез
3.2.2. Результаты исследования релаксационных показателей сыворотки крови у женщин с доброкачественными и злокачественными новообразованиями молочных желез на фоне лучевой терапии и после оперативного лечения
3.2.3. Результаты определения времени спин-решетчатой релаксации сыворотки крови у женщин с рецидивом злокачественных новообразований молочных желез
3.3. Результаты изучение параметра магнитной релаксации сыворотки крови у женщин с патологией эндометрия
3.4. Результаты тестирования магнитно-релаксационных качеств сыворотки крови женщин с доброкачественными и злокачественными опухолями кожи
3.5. Результаты использования метода ЯМР-релаксометрии для оценки влияния различных условий хранения на свойства донорской плазмы
3.6. Результаты изучения концентрации белка и белковых фракций в сыворотке здоровых женщин и онкологических больных 100 Заключение 103 Выводы 109 Список использованной литературы
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.
ДЛТ - дистанционная лучевая терапия.
MP - магнитный резонанс. РК - рак кожи.
РМЖ - рак молочной железы.
РЭ - рак эндометрия.
ЯМР - ядерный магнитный резонанс.
Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Чистякова, Светлана Анатольевна, автореферат
Актуальность темы.
Ядерная магнитная резонансная спектроскопия изучает свойства материи при воздействии на нее электромагнитного излучения в радиочастотном диапазоне. Полезная информация исходит от ядер химических элементов, обладающих магнитным моментом.
Высокая эффективность и достоверность метода сделали абсолютно необходимым использование его в клинической практике, поставили в ряд самых быстроразвивающихся отраслей медицины и вынесли на передовые рубежи научной медицинской мысли.
Исследование с помощью ядерного магнитного резонанса позволяет производить визуализацию структурных компонентов органов и тканей человека, дифференцировать патологически измененные от нормально функционирующих с точным указанием размеров и локализации процесса. Развитие метода обеспечивается совершенствованием технических характеристик ЯМР-томографов, направленным на увеличение разрешающей способности и графической точности аппаратов.
Другим перспективным направлением в применении ядерного магнитного резонанса является ЯМР-спектроскопия. Если на МР-томографах проводится специальная обработка электромагнитных сигналов релаксирующих протонов, позволяющая получить изображение, то при MP- спектроскопии используют непосредственный их анализ. Интенсивность сигнала определяется местоположением и взаимоотношением ядер водорода в макромолекулах. На основе информации, получаемой о ядрах протонов, входящих в состав воды, с помощью метода ЯМР-релаксометрии, стало возможным изучение структуры и функции ее молекул [36]. Вода играет важную роль в живых системах, регулируя в значительной степени структуру и функции биологических биополимеров, в частности, белков. Однако не только вода влияет на белки, но и растворенные макромолекулы оказывают влияние на взаимодействующую с ними воду, вызывая изменения структурных, динамических и энергетических характеристик воды.
Метод стал все чаще использоваться в медико-биологических исследованиях, а в отдельных работах даже претендовать на способ «ранней доклинической диагностики рака», после того, как в литературе появились сообщения об увеличении времени протонной ЯМР-релаксации в сыворотке крови при ряде онкологических заболеваний [63, 90, 101, 102, 107]. Большое количество исследований проводилось только на животных [32, 87, 93, 105]. У людей обнаружено увеличение времени спин-решетчатой релаксации при раке легкого, желудка, молочной железы, заболеваниях крови, при токсическом поражении печени, активном гломерулонефрите, панкреатите, ожоговой болезни [13, 16, 28, 32, 37, 39, 50, 52, 75, 87, 106,128].
Однако в ряде работ [32, 34,87, 93, 115] диагностическая ценность параметров ЯМР-релаксации сыворотки крови для выявления и мониторинга онкологических заболеваний подвергалась сомнению, поскольку были выявлены значительные области перекрывания значений спин-решетчатой релаксации больных и здоровых людей. Не проводилось исследование параметра у доноров, не во всех работах контрольные группы сформированы корректно.
Мы считаем, что необходимы более глубокие исследования, направленные на изучение релаксационных характеристик сыворотки крови у онкологических больных и в контрольной группе.
Исходя из вышеизложенного, можно заключить, что на сегодняшний день весьма актуальной является проблема определения чувствительности и специфичности метода ядерной магнитной резонансной ре-лаксометрии в онкологии, а также возможности использования его в других областях медицины.
Цель исследования: определить диагностические возможности и сферы применения метода ядерной магнитной резонансной релаксометрии плазмы крови в клинической практике.
Задачи исследования:
1.Разработать оптимальную методику ЯМР-релаксометрии плазмы крови.
2. Оценить чувствительность и специфичность метода ЯМР - релаксометрии плазмы крови у женщин с новообразованиями молочных желез, эндометрия, кожи.
3. Определить возможность метода ЯМР - релаксометрии плазмы крови в оценке состояния гомеостаза больных на фоне лучевой терапии и находящихся в послеоперационном периоде.
4. Обозначить место ЯМР-релаксометрии в общем комплексе лучевых методов диагностики онкологических заболеваний.
5. Применить метод ЯМР-релаксометрии в оценке качества донорской плазмы.
Научная новизна исследования.
1. Разработана стандартная методика для анализа плазмы крови методом ЯМР-релаксометрии на приборе-анализаторе ЯМ резонанса «Пальма».
2. Впервые на большом материале и в однотипных условиях получены ЯМР - характеристики плазмы кадровых доноров крови (женщин) и практически здоровых женщин в различные физиологические периоды жизни, включая беременность и лактацию.
3. Впервые проведено сравнительное исследование времени спин-решетчатой релаксации у женщин с доброкачественными и злокачественными новообразованиями. Показано отсутствие прогностического значения релаксационного ЯМР - анализа в оценке тяжести поражения раком. Установлено, что уменьшение времени релаксации в динамике лечения пациентов с радикальными операциями по поводу рака молочных желез является положительным тестом при оценке стабилизации гомеостаза. Обнаружена зависимость изучаемого параметра от проводимого лечения.
4. Впервые исследованы магнитно-релаксационные характеристики донорской плазмы при различных условиях хранения.
Практическая значимость исследования.
Установленные данные значительно расширяют современные представления о диапазоне нормы параметров спин - решетчатой релаксации в плазме крови практически здоровых женщин.
Обнаружены существенные отклонения Т1 у женщин с опухолевым поражением молочных желез, эндометрия, кожи. Показано, что на данном этапе развития метода ЯМР-релаксометрии использование его в качестве основного диагностического исследования при онкологической патологии преждевременно. Результаты применения данного метода при изучении проблем патогенеза и лечения больных с новообразованиями открывают дополнительные возможности в их решении. Установлено отсутствие определенного прогностического значения ЯМРанализа в развитии опухолевого процесса: не всегда величина времени релаксации Т1 при злокачественных формах болезни достоверно выше, чем при доброкачественных.
Определение времени спин-решетчатой релаксации предложено использовать для оценки качества плазмы, тестирования её на соблюдение условий хранения.
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 124 страницах печатного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, проиллюстрирована 13 таблицами, 25 рисунками. Указатель литературы содержит 67 работ отечественных авторов и 63 работы зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Магнитная резонансная релаксометрия в исследовании плазмы крови здоровых и онкологически больных женщин"
Выводы
1. Время спин-решетчатой релаксации зависит от физиологического периода жизни женщины: повышается у беременных, кормящих и пожилых. Каждому периоду свойственна стабильность параметра.
2. Время спин- решетчатой релаксации увеличивается у женщин со злокачественными опухолями молочных желез и их рецидивами; имеет крайнюю нестабильность при процессах, расцениваемых как предрак и в состоянии стойкой ремиссии после лечения по поводу рака.
3. Время спин- решетчатой релаксации увеличивается у женщин с патологией эндометрия в виде гиперпластических процессов и рака.
4. Время спин- решетчатой релаксации увеличивается у женщин с опухолями кожи, при злокачественном перерождении наблюдаются максимальные для исследования значения.
5. Время спин- решетчатой релаксации уменьшается на фоне проведения лучевой терапии и увеличивается после оперативного лечения.
6. Метод не является строгоспецифичным для онкологических больных, позволяет оценивать количественные и качественные свойства белка сыворотки или плазмы крови.
7. Существующая в настоящее время методика заготовки и хранения донорской плазмы позволяет полностью сохранять её магнитно-релаксационные характеристики.
8. Метод ЯМР-релаксометрии может быть использован в практической трансфузиологии для оценки качества донорской плазмы и соблюдения режимов её хранения и транспортировки
Заключение.
Тот, кто обращается к старому, способен открывать новое»,- сказал Конфуций. Появившиеся ещё в 1956 году релаксометры - приборы, регистрирующие не только спектр магнитного резонанса, но и время спин-решетчатой релаксации (Т1) и спин-спиновой (Т2) релаксации при фиксированных условиях резонанса для одного анализируемого ядра [45], не получили широкого распространения в медицине. Из методик, основанных на явлении ядерного магнитного резонанса и относящихся к новым медицинским технологиям, в настоящее время продолжает стремительно развивается система компьютерной обработки ЯМР-сигнала и методов программного обеспечения, позволяющих преобразовать этот сигнал в трехмерное объемное изображение, что является особенно востребованным и необходимым для решения сложных диагностических задач в различных клинических ситуациях.
Однако эти методики не позволяют судить о функциональных особенностях измененной ткани. Ценность метода ЯМР - релаксометрии связана с возможностями исследования свойств молекул воды, входящей в состав организма. Вода является одним из самых важных и распространенных компонентов живых тканей. На основе информации, получаемой о ядрах протонов, входящих в состав воды, стало возможным исследование её молекул в составе биообъектов [1, 3, 6, 27, 37, 41, 42, 46, 51, 56, 57, 75]. В то же время при исследовании сыворотки крови человека методом ядерной магнитной резонансной релаксометрии посредством измерения времени спин-решеточной релаксации, в основе которого лежит изменение структурных и динамических свойств воды, производится оценка количественных и качественных свойств белка сыворотки.
Имеющийся по литературным данным интерес к ЯМР-релаксометрии обусловлен, прежде всего, использованием её в онкологической практике в качестве диагностического метода. Большое количество исследований проводилось только на животных. У людей обнаружено увеличение времени спин-решеточной релаксации при раке легкого, желудка, молочной железы. Но фундаментальных работ по исследованию данных нозологий нам не встретилось.
Нам представилось интересным изучить релаксационные характеристики сыворотки крови у женщин с различными видами новообразований, первоначально сформировав адекватную группу контроля с учетом физиологических периодов жизни женщины.
При исследовании женщин - доноров (абсолютно здоровые, они были взяты в качестве контроля для основной контрольной группы) мы выяснили, что параметр Т1 весьма стабилен, диапазон колебаний его значений не велик. Т1=1,72± 0,02 сек, минимальное значение 1,69 сек, максимальное 1,74 сек. Коэффициент вариабельности 0,7%.
Нам встретились работы по исследованию параметра Т1 у здоровых людей в зависимости от пола и возраста, но ни в одной из них женская популяция не исследовалась широко с учетом различных физиологических состояний. Впервые нами были исследованы «практически здоровые» женщины, разделенные на группы согласно физиологическому периоду на женщин репродуктивного возраста (18-44 лет, средний возраст составил 32± 1,77 лет), с учетом беременности и лактации, находящихся в перименопаузе (45-58, среднее 51Д5±0,71 лет) и менопаузе (59-65, среднее 61,75± 0,75 лет). В каждой группе величина Т1 была стабильной. В первой группе Т1= 1,72±0,03 сек, во второй Т1=1,74±0,01 сек, в третьей Т1=1,85±0,03 сек. Выявлена тенденция к увеличению значения времени спин-решеточной релаксации с возрастом. У беременных и родильниц имеется достоверное увеличение времени спин-решетчатой релаксации на 0,12 сек. Т1=1,84±0,03 сек, притом, что средний возраст исследуемых составил примерно 27,5. Таким образом, мы выяснили, что параметр Т1, оставаясь стабильным на протяжении жизни, достаточно чутко реагирует на физиологические изменения, присущие периодам беременности и лактации, а также повышается у пожилых женщин.
Такое глубокое и прицельное исследование контрольной группы не случайно. Известно, что женский организм подчинен влияниям половых гормонов с преобладанием какого-либо, в зависимости от возраста. Гормональный статус, с одной стороны, влияет на общую «наводненность» организма; с другой стороны, на рецепторный аппарат клеток и молекул, изменяя характер практически всех биологических процессов, в том числе взаимодействия вода-белок, что и обуславливает динамику времени спин-решеточной релаксации. Оценив Т1 в норме на фоне преобладания разных половых гормонов, в том числе эстрогенов, мы получили возможность корректного сравнения Т1 больных с контрольной группы, учитывая, что объектом исследования стала сыворотка женщин с эстрогензависимыми опухолями.
К эстрогензависимым опухолям в нашем исследовании относятся новообразования молочной железы и эндометрия. В последние годы отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты гормонально-зависимых опухолей. В первую очередь это относится к раку эндометрия и молочной железы. По данным Международного агентства по изучению рака, практически во всех развитых странах возросла заболеваемость раком эндометрия и в среднем составила 15,3 JШй.
Рост заболеваемости гормонально-зависимыми опухолями связан не только с увеличением средней продолжительности жизни, но и с повышением в популяции женщин частоты различных эндокринных и обменных нарушений (сахарный диабет, ожирение, ановуляция, гиперэстрогения, гиперхолесте-ринемия и др.), причисляемых к «болезням цивилизации».
При исследовании сыворотки женщин с новообразованиями молочных желез любого рода было зафиксировано достоверное увеличение времени спин-решеточной релаксации, причем в большей степени у женщин со злокачественным перерождением опухоли, такое сравнение было проведено впервые. Т1доброкач.=1,88 ±0,07 сек, Т1ЗЛокач.=2,38 ±0,02 сек. Кроме того, мы не обнаружили зависимости параметра Т1 от тяжести поражения раком, которая отмечается в некоторых работах, правда в опытах с животными. При исследовании сыворотки крови женщин доброкачественными новообразованиями обратило на себя внимание не столько повышение Т1, сколько его крайняя нестабильность.
При исследовании сыворотки женщин после перенесенного радикального лечения по поводу рака молочной железы, находящихся на диспансерном наблюдении, мы выявили, что в случае рецидива опухоли изменения Т1 носят такой же характер, как и при её дебюте. Стойкая ремиссия не сопровождается возвращением Т1 к нормальному, вариабельность его сравнима с показателями при различных мастопатиях.
Аналогичные изменения времени спин-решетчатой релаксации получены и в группе с патологией эндометрия, Т1 повышено. У женщин, объединенных в подгруппу «предрак», среднее значение времени релаксации составило 2,18±0,0б сек, в подгруппе с раком эндометрия Т1=2,05±0,03сек. Но достоверных различий в величине, как в случае с новообразованиями молочных желез, при гиперплазии эндометрия (расценивается как фоновое заболевание, предрак) и раке эндометрия не получено.
Таким образом, при наиболее социально значимых эстрогензависимых опухолях параметр Т1 значительно превышает среднестатистический. В литературе имеются сведения об увеличении времени спин-решетчатой релаксации у больных раком легких и желудка, о большом разбросе значений у онко-гематологических больных. Нам не встретилось работ по исследованию релаксационных характеристик сыворотки у больных с новообразованиями кожи.
Это исследование представляется очень интересным, учитывая тот факт, что опухоли кожи имеют другой этиопатогенез, для них не характерно состояние гиперэстрогении. Но не зависимо от этого мы обнаружили значительное увеличение времени релаксации, Т1 при доброкачественных опухолях кожи составило 2,3 6± 0,15сек, Т1 при злокачественных опухолях кожи составило 2,28± 0,02сек, достоверных различий в исследуемом контингенте не обнаружено. Более того, цифры были самые высокие за всё исследова-ние.Т1=2,47сек самое большое время спин-решеточной релаксации среди всех исследованных групп.
Выявили влияние проводимого лечения на протонную релаксацию. Так, время спин-решетчатой релаксации уменьшается на фоне дистанционной лучевой терапии у раковых больных с 2,27± 0,15 сек до 1,95± 0,35сек.
Однозначно влияние оперативного лечения на величину Т1: и в случае доброкачественного, и в случае злокачественного процесса любой локализации после операции наблюдается значительное и достоверное увеличение её на 0,35-0,36 сек. с любого рода новообразованием
Итогом этого этапа работы стал вывод о том, что для больных с любого рода новообразованием характерно увеличение времени спин-решетчатой релаксации, не зависимо от локализации процесса. Необходимо отметить, что все больные обследовались на стадии клинических проявлений, поэтому метод служил как дополнительный. Повышение Т1 у женщин с доброкачественными новообразованиями должно настораживать докторов.
Значение Т1 определяется не «наводненностью» организма (иначе, при опухолях кожи Т1 не повышалось бы столь значительно), а количественными и качественными свойствами белка: концентрация, состав белковой фракции, количество низкомолекулярных соединений. Как следует из литературных данных (использование ЯМР-релаксометрии для диагностики в нефрологии, гематологии, хирургии, токсикологии), изменение одного из этих параметров не является специфичным только для онкологических больных и может иметь место и при других заболеваниях. Низкомолекулярные соединения присутствуют в сыворотке всех людей, но в разных концентрациях. К ним относятся глюкоза, холестерин, липиды, пептиды. Причины резкого возрастания их количества при ряде патологий (ожог, опухоль, воспаление) к настоящему моменту не изучены. Это может быть результатом выброса в кровь продуктов распада, а может быть и результатом эндогенного синтеза. Т.е. в большей степени Т1 отражает состояние эндотоксикоза.
Повышение Т1 протонов воды сыворотки является результатом конкуренции низкомолекулярных соединений с водой за места сорбции на белке и изменений, происходящих в гидратной оболочке белка в результате связывания его с лигандом.
Учитывая высокую чувствительность метода и его способность характеризовать функциональные свойства белка, мы попытались применить его в практической трансфузиологии с целью оценить влияние различных условий хранения на свежезаготовленную донорскую плазму при существующих методах заготовки.
Плазма это жидкая составляющая крови, лишенная клеточных элементов и представляющая собой, в основном, водный раствор белка. Поэтому любые метаморфозы, происходящие в ней, будут сказываться и на релаксационных характеристиках. В результате эксперимента мы обнаружили, что существующая методика заготовки и хранения (в герметичных контейнерах с однократным замораживанием при -25°С) позволяет полностью сохранить релаксационные свойства без изменений. На протяжении 6 месяцев время релаксации сохраняло исходное значение 1,72±0,03 сек. В то время как даже однократное нарушение режима (размораживание и повторное замораживание) и разгерметизация пластикатного контейнера приводят к существенному изменению параметра. Нарушение целостности контейнера влечет за собой уменьшение Т1 до 1,55±0,04 сек при комнатной температуре и до 1,68±0,02 сек при-25°С. Размораживание с повторным замораживанием - увеличение Т1 до 2,01±0,02 сек.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Чистякова, Светлана Анатольевна
1. Аксенов С.И. Роль воды в процессах функционирования биологических структур и в их регулирования,// Биофизика.- М.,. 1985. - т.ЗО, вып. 2, С.220-224.
2. Андроникашвили Э. Л., Мревлишвили Г. М., Привалов И. Л Состояние и роль воды в биологических объектах. М. - 1967.
3. Вашман А.А., Пронин И.С. Ядерная магнитная релаксация и ее применение в химической физике. М., «Наука». 1979.
4. Воробьев А.И., Ломрачева Е.В., Мещерякова Л.М. Осечинскии И.В., Шкловский-Корди Н.Е. Дозы радиационных нагрузок и эпидемиологические исследования в Чернобыльском регионе. //Терапевтический архив. 1994.- №7.- С. 3-7.
5. Водный Э.К., Харченко В.П., Гуров С.Н., Добровольская Н.Ю., Большакова С.А. Некоторые прогностические факторы в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы. // Вопр. онкологии. -2000. том 46. - №6. - С. 57-68.
6. Галил-Оглы Г.А., Дмтриев Г.И., Карякина Н.Ф., Боженко В. К., Калачи-хина О. Д. Оценка возможности применения времени ЯМР спин-решетчатой релаксации в сыворотке крови для диагностики онкологических заболеваний. //Вестник АМН СССР.- 1987.- №12.- С. 1-9.
7. Ю.Гангардт М.Г., Карякина Н.Ф. Павлов А.С. Боженко В.К., Папищ Е.А. Многопараметрический способ диагностики злокачественных новообразований.// Патент №2154272, 1998г.
8. Гангардт М.Г, Журавлев А. К. 1Н и 2Н ЯМР релаксация в растворах сывороточного альбумина. //Молекулярная биология. - 1987.- т.21.- № 2.-С.434-441.
9. Горюнов А.С. Сравнение действия химических факторов производства на организм человека методом протонной магнитной релаксации. //1999.
10. Глинский Г. И., Николаев В. Т., Иванова В. В., Шемчук В. С., Лисецкий В. А. // Экспериментальная онкология. 1980.- т. 2,.- №1.- С. 68.
11. Еровиченков А.А., Рослый И.М., Анохина Г.И. и соавт. //Российский журнал инфекционной патологии. 1997. - №4. - С. 3-9.
12. Закс JI. Статистическое оценивание. М.: Статистика, 1976.- 600 с.
13. Киваева JI.C. ЯМР релаксация гидратной воды в растворах белков. //Молекулярная биология. -1994. - т. 28. - № 2. - С.300-306.
14. Козинец Г.И., Попова О.В., Игнатов С.В., Гангардт М.Г. ЯМР релаксация плазмы крови больных с ожогами. //Лаб. дело. - 1991.- №3.- С. 1316.
15. Козинец Г.И., Новодержкина Ю.К. Стабильность кроветворения и его адаптационные возможности. //Клиническая лабораторная диагностика. 1997.- №5. - С16.
16. Козинец Г.И., Погорелов В.М., Котельников В.М. и др. О стабильностикроветворения и его лабораторных показателей. // Лаб. дело. 1988.-№7. - С.3-7.
17. Козинец Г.И., Погорелов В.М., Шмаров Д.А., Боев С.Ф., Сазонов В.В. Клетки крови современные технологии их анализа. - М.: Триада -фарм, 2002.-200с.
18. Козинец Г.И., Высоцкий В.В., Погорелов В.М., Еровиченков А.А., Ма-лов В.А. Кровь и инфекция. М.: Триада - фарм, 2001. - 456 с.
19. Линденбратен Л.Д., Королюк И.П. Медицинская радиология и рентгенология (основы лучевой диагностики и лучевой терапии): Учебник. -М.: Медицина, 1993г.- 560 с.
20. Лукьянов И.В., Кригер Ю.Г., Навалихин Е.З. Исследование содержания воды в ткани поджелудочной железы при остром экспериментальном панкреатите по данным ЯМР-релаксации. //Сибирский биологический журнал. 1991. -№1. - С.17-21.
21. Лундин А.Г., Федин Э.И. ЯМР-спектроскопия. М.: Наука, 1986.
22. Лундина Т. А. Ядерные магнитные резонансные характеристики биологических жидкостей организма у больных гломерулонефритом.// Автореферат .дис. канд. мед. наук. Красноярск, 1990. -22с.
23. Мурза Л. И., Найдич В.И., Бунто Т.В., Богданов Г.Н. //Всесоюзный симпозиум «Магнитный резонанс в биологии и медицине». -Черноголовка, 1977. С.76—77.
24. Нейман И. М. Основы теоретической онкологии. М., 1961. - с. 1—189.
25. Общая онкология: Руководство для врачей // Под ред. Н. П. Напалкова. -Ленинград : Медицина, 1989. 648с.
26. Павлов А.С., Гурвич A.M., Корякина Н.Ф. и др. //Ядерно-магнитная (радиочастотная) томография. Вести, рентгенол. 1983.- № 6. - с. 55-61.
27. Папиш Е.А., Корякина Н.Ф. ЯМР-релаксация сыворотки крови онкологических больных. // Медицинская радиология, 1988. №8. - С.
28. Попова О.В., Гангардт М.Г. Исследование ядерной магнитной релаксации сыворотки крови у ликвидаторов аварии на ЧАЭС. // Тезисы доклада Научного симпозиума «Экологические факторы и кроветворение». -Москва, 1992. С. 86.
29. Попова О.В., Куликов С.А., Козинец Г.И. Метод ядерной магнитной резонансной релаксации и его диагностические возможности в клинической медицине. // Клиническая лабораторная диагностика, 1999. №10. -С.31.
30. Ревокатов О.П., Гангардт М.Г., Мурашко В.В., Журавлев А.К. ЯМР-релаксация в сыворотке крови человека и диагностика злокачественных новообразований. // Биофизика. 1982. - Т. 27. - №2. - С. 336—338.
31. Руководство по гематологии: В 2 т. T.I // Под ред. А.И.Воробьева. 2-е изд., перераб., и доп. - М.: Медицина, 1985. - 448 с.
32. Русанов А.В. Разработка средств и методов для анализа жидких биологических сред на основе эффекта ЯМР. //Автореф. дисс. канд. техн. наук.-М., 1988.-18с.
33. Сахаров Б.В., Волков В.Я. Факторы, вызывающие повреждение биологических мембран при медленном замораживании. Исследование тканей эритроцитов методом ЯМР- релаксации. //Криобиология. 1989. - №3. -С. 13-18.
34. Сергеев А.И., Мурза Л.И., Ванин А.Ф., Найдич В.Я.// Протонная магнитная релаксация тканей животных при химическом канцерогенезе. Экспериментальная онкология. -1981. T.III. - №3. - С. 65- 68.
35. Соколов В.А., Лиховецкая З.М., Попова О.В., Панченков Н.Р., Горбунова Н.А., Козинец Г.И. К механизму действия плазмафереза при токсической и гипертоксической формах дифтерии //Тезисы III конференции Московского общества гемафереза. М., 1995. - С.20.
36. Торчинов A.M., Мурашко В.В., Журавлеа А.К., Гангардт Г.М., Малиев Ф.М. Применение метода протонной ЯМР-релаксации в диагностике рака тела матки. //Акушерство и гинекология. 1990. - № 8. - С. 67-68.
37. Троицкий Г.В., Рыбалка А.Н., Багдасарьян С.Н. и др. Использование физико-химических характеристик сывороточного альбумина для диагностики рака яичников и матки. // Вопросы онкологии. 1982. - Т. 28. - № 1. - С. 28—33.
38. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. // М.: Медицина. 1975. - 295 с.
39. Фаррар Т., Беккер Э. Импульсная и фурье-спектроскопия ЯМР. М.-1977.-214с.
40. Цибулевский А.Ю. Метод контроля токсических поражений печени, основанный на применении содержания общей воды и магнитно-релаксационных характеристик. // Бюл. эксп. биологии и медицины. 1995. Т. 120. - № 12. - С. 584-586.
41. Цхай И.В., Попова О.В., Куликов С.А., Козинец Г.И. Магнитно-резонансная спектроскопия сыворотки крови у больных с острым панкреатитом // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - №9. - с. 18-20.
42. Цыб А.Ф. Сравнительная оценка ЯМР-релаксометрии сыворотки периферической лимфы и крови у здоровых людей и больных опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями. // Мат. VIII Всесоюзной конф. «Магнитный резонанс в биологии и медицине». Звенигород. -19
43. Цыба Н.Н., Попова О.В., Гангардт М.Г., Козинец ГИ. ЯМР-релаксометрия сыворотки крови у гематологических больных. // Гематология итрансфузиология. 1994. -№1.-С. 11-13.
44. Цыба Н.Н., Попова О.В. ЯМР сыворотки крови при гематологической патологии // Тез. докл. Научного симпозиума «Экологические факторы и кроветворение».- М. 1992. - С.100-101.
45. Цымбалюк В.И. Определение относительной концентрации свободных аминокислот в ликворе больных ДЦП методом спектроскопии ЯМР. // Укр. В1сник психоневрологи. 1995. - T.III. - № 3. - С. 207-209.
46. Черкасов В.Л., Еровиченков А.А., Полякова A.M. и соавт. //Эпидемиология и инфекционные болезни, 1998. - №6. - С.17-21.
47. Чиссов В. И. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. // Руководство для врачей. М.: Медицина, 1989.-С. 207-234.
48. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. и др. Основные показатели онкологической помощи населению России в 2000 году. // Рос. онкол. журнал. 2002. - №1. - С. 35-39.
49. Чернуха В.И., Сметник В.В., Герщтейн Е.С. и др. Рецепторы эпидер-мального фактора роста при аденоматозе эндометрия. // Бюлл. экспер. биол. 1999, - №1. - С. 45-49.бО.Шапот B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста. М. - 1975.
50. Шмаров Д.А., Крехнов Б.В., Попова О.Н., Кучма Ю.М., Лепков С.В. Пролиферативная активность и клеточный состав костного мозга. // Ге-матол. и трансфузиол. 1992. - №7-8. - С.6-9.
51. Щетинин В.В., Чистякова С.А., Попова О.В., Козинец Г.И. ЯМР-релаксометрия сыворотки крови у больных с различными видами опухолевого поражения молочных желез. //Проблемы гематологии и переливания крови. М. - 2003. -№ 2. - С. 63.
52. Эмануэль Н.М, Мурза Л.И., Найдич В.И., Богданов Г.Н., Бунто Т.В. Протонная магнитная релаксация в тканях печени и перевиваемых гепа-том. //Доклады АН СССР. 1975. - Т.225. - С.460-462.
53. Юшманов B.C. Нарушения строения и метаболизма в биологических системах при патологических процессах по данным ЯМР-томографии и ЯМР спектроскопии живых организмов, клеток и тканей. //Автореф.дис. канд. мед. наук. - М. - 1992. - 33 с.
54. Ядерно-магнитный резонанс в медицине. Корниенко В.Н., Рушанов И.И., ЦыбА.Ф. и др. М. - 1985.
55. Ярмоненко С.П. Кризис радиобиологии и ее перспективы с изучением гоместаза. // Мед. радиология и радиационная безопасность. 1997. -Т.42. - № 2. - С. 5-10.
56. Ярмоненко С.П, Радиобиология человека и животных. М.: Высшая школа. - 1988.- 424 с.
57. Azaroual, Imbenotte М., Cartigny В., Lhermitte М. Identification and quantification of exogenous metabolites in biological liquids with new development in NMR spectroscopy in one and two dimensions. // Acta. Clin. Belg. Suppl. -1999. №1. - P. 97-100.
58. Bairactari E., Katopodis K., Siamopoulos K.S., Tsolas O. // Paraquat induced renal injury studied by 1H nuclear magnetic resonance spectroscopy of urine. / Clin. Chem. - 1998. - Vol. 44. - P. 1256-1261.
59. Back J.L. Analysis of serum by high-field proton NMR. // Clin. Chem. 1982. -Vol. 28, №9.-P. 1873-1877.
60. Bakker C.J.C., Vriend J. Multi-exponential water proton spin-lattica-relaxation in biological tissues and its implications for quantitative NMR imaging. // Phys. in med. Biol. 1984. - Vol. 29. - P. 509 -518.
61. Beall P.T., Asch В., Chang D.C. et al. Distinction of normal, preneoplastic and neoplastic mouse mammary primary cell cultures by water nuclear magnetic resonance relaxation time. // J. nat. Cancer Inst. 1980. -Vol. 64.-P. 335—338.
62. Beall P.T., Hazlewood C.F., Rao P.N. Nuclear Magnetic Resonance patterns of intracellular water as a function of Hela Cell Cycle. // Science. -1976. Vol. 192. - P. 904—906.
63. Beall P.T., Medina D., Hazlewood C.F. The systemyc effect of elevated tissue and serum relaxation times for water in animals and humans with cancer. // NMR: Basic Principles and Progress Ed. P. Diehl. Berlin.1981.-P. 39—57.
64. Beall P.T., Narayana P.A., Amtey S.K. et al. The systemic effect of cancer on human sera. // Society of Magnetic Resonance in Medicine: Annual Meeting, 2-nd: Proceedings. San Francisco. - 1983. - P. 30—31.
65. Bloch F. Nuclear induction. // Phys. Rev. 1946. - Vol.70. - P. 460-474.
66. Bottomley P.A., Hardy С J. Relaxation in pathology: Are T1 and T2 diagnostic? Society of Magnetic Resonance in Medicine: Annual Meeting, 4th: Abstracts. London. - 1985. - P. 28-29.
67. Bocee W., Huisman P., Smidt J. Tumor detection and nuclear magnetic resonance. // J, Nat. Cancer, Inst. 1974. - Vol. 52. - P. 595- 598.
68. Cramer W. On biochemical mechanism of growth. // J. Physiol. London. — 1916.-Vol. 50.-P. 322—334.
69. Certaines J. Nuclear magnetic resonance study of cancers systemic effect on the proton relaxation time (T- and T) of human serum. // Cancer Detect. Prev. -1981. Vol. 4. - P. 267—271.
70. Ceckler T.L. Nuclear Magnetic Resonance in protein of blood. // Planta. Med. 1992. - Vol.51. - P. 30-36.
71. Coletta F. et al. Magnetic resonance spectroscopy in human plasma, macro-molecular water solutions and water. // Magn. Reson. Imaging. 2000. - Vol. 4. - P. 209-228.
72. Cooke R., Kuntz J.D. Hydratation of macromolecules. // Am. Rev. Bioph. Bioegn.1984. Vol. 3. - P. 95-126.
73. Damadian R. Tumor detection by nuclear magnetic resonance. //Science. -1976.-Vol.171.-P.l 151-1153.
74. Escanye I.M. Comparative proton nuclear magnetic resonance in cancerous and healthy tissues of mice, with variable frequency and temperature. // C. R. Soc. Biol. Paris. 1983. - Vol. 177 - P. 347—351.
75. Floyd R.A., Leign J.S., Chance В., Mico M. Time course of tissues water proton spin-lattice relaxation in mice developing ascites tumor. // Cancer Res. 1974.-Vol. 34.-P. 89—91.
76. Floyd R.A., Tatsuro Y., Leigh l.S. Changes in tissue water proton relaxation rates dining the early phases of chemical carci-nogenesis. // Proc. nat. Acad. Sci. USA. 1975. - Vol. 72. - P. 56—58.
77. Fossel E.F., Brodsky G., De Layer J.L. Nuclear magnetic resonance for the differentiation of benign and malignant breast tissues and axillary lymph nodes. // Ann. Surg. 1983. - Vol. 198. - P. 541— 545.
78. Frey H.W., Knipsel R.R., Kruvv J. Proton spinrelaxation studies of proton in tissues of tumours mice. // J. nat. Cancer Inst. 1972. - Vol. 49. - p.903-906.
79. Friedman G.B., Sandhu H.S. NMR in blood. // Magn. Reson. Rev.1981.-Vol. 6.-P. 247—307.
80. Fullerton G.D., Cameron I.L., Ordd. V.A. Frequency dependence of magnetic resonance spine-lattice relaxation of protons in biological materials.
81. Radiology. 1994. - Vol. 151. - P. 135 -138.
82. Fullerton G.D., Potter I.L., Dombluth N.C. NMR relaxation of protons in tissues and other macromolecular water solutions. // Magn. Reson. Imaging.1982.-Vol. 2. P. 209-228.
83. Gadian D.G. Proton NMR Studies of Brain Metabolism. // Phi. Trans. R. Soc. bond. A 333. -1990. P. 561-570.
84. Goldsmith M., Samins S.M., Nicholson J.K., Sweatman B.C. Pattern recognition analysis of high resolution 1HNMR spectra of urine, A nonlinear approach to the classification of toxicological data. // NMR Blamed. 1990. -Aug.-Vol.3. - P. 166-172.
85. Guiot P. Medical application of nuclear magnetic resonance spectroscopy. // Beige Radiol. 1982. - Vol. 65. - P. 305—319.
86. Hamamah S., Seguin F., Bujan L„ Barthelemy C. Quantification by magnetic resonance spectroscopy of metabolites in seminal plasma able to differentiate different forms of azoospermia. // Hum. Reprod, 1998 Jan. -Vol.13.-Р.132-135/
87. Halle B, Andersson T, Forsen S, Lindman B. Protein hydration from water oxygen -17 magnetic relaxation. // J, of American Chem. Soc. 1981. -Vol. 103.-№3,-P. 500-507.
88. Hazlewood C.F. A view of significance and understanding of the physical properties of cell associated water. // Cell Associated Water / Ed. J. Cledd et al. New York, 1979. - P. 165—259.
89. Hazlewood C.F. Water content and proton spin relaxation time for malignant and nonmalignant tissues from mice and humans. // J. nat. Cancer Inst. 1984. - Vol. 52. - P. 625-626.
90. Hazlewood C.F., Chang D.C., Medina D. et al. Distinction between the preneoplastic and neoplastic state of murine mammary glands. // Proc. nat.
91. Acad. Sci. USA. 1972. - Vol. 69. - P. 1478—1480.
92. Hollis D. P., Saryan L. A., Econorou J. S. Nuclear magnetic resonance stadies of cancer. V. Appearence and development of tumor systemic effect in serum and tissues. // J. nat. Cancer Inst, 1974.- Vol. 53. - P. 807—815.
93. Hope P. L. NMR to measure brain pH. // Lancet. 1984. - Vol.2 - P. 292.
94. Iijima K., Kiyohara H., Tanalca M., Matsumoto Т., Cyong J.C., Yamada H. Preventive effect of taraxasteryl acetate from Inula britannica subst. japonica on experimental hepatitis in vivo. //Planta, Med. 1995 Feb.~ol.61. -P.50-53.
95. Kaufman L., Crooks L. E. Hardware of NMR imaging. / Nuclear Magnetic Resonance in Medicine / Ed.L.Kaufman et al. //Tokyo. -1981. P. 187-192.
96. Kimmich R., Nusser W., Winter F. In vivo NMR field-cycling relaxation spectroscopy reveals N H relaxation sinks in the back bones of proteins.// Phys. Med. Biol, 1994.- Vol. 29. - P. 593- 596.
97. Kiricuta I. G. Tissue water content and nuclear magnetic resonance in normal and tumor tissue. // Cancer Res. 1985. - Vol. 36. - p. 1164—1167.
98. Koenig S., Bryant R. Hallenga K., Jacob G. Magnetic cross-relaxation among protons in protein solutions. // Biochemistry. 1988. - Vol.17. - № 20. - P. 4348-4352.
99. Koivula A., Suominen K., Timonen Т., Kivinitty K. The spin-lattice relaxatione time in the blood of healthy subject and patients with malignantblood disease. // Phys. Med. Biol. 1992. - Vol. 27. - P. 937-947.
100. Ling G.R., Foster M.A., Hutchmson I.M.S. Comparison of NMRwater proton T relaxation times of rabbit tissue at 24 MHz and 2,5 MHz. / Ibid. 1991. Vol. 25 - P. 748-751.
101. Ling G.N., Tucker M. Nuclear magnetic resonance relaxation and water contents in normal mouse and rat tissues and in cancer cells. // J. nat. Cancer Inst. 1990. - Vol. 64. - P. 1 199—1207.
102. Ling G.N., Murphy R.G. NMR relaxation of water protons under the influence of proteins and other linear polymers. // Physiol. Chem-Phys. -1992 -Vol. 14.-P. 209-211.
103. Mansfield P., Pykett J. L. Biological and medical imaging by NMR. // J. Magn. Res. 1978. - Vol. 29. - P. 355—373.
104. Matson G.B., Weiner M. W. Spectroscopy. / In: Stark D.D. and Bradley W.G. (eds.): Magnetic Resonance Imaging. 2-nd edition. St. Louis (USA). -//Mosby Book Inc. 1992. - Vol. 1. - P. 438-478.
105. McLachlan L. A. Cancer-induced decreases in human plasma proton NMR relaxation rates. // Phys. Med. Biol. 1980. - Vol. 25 - P. 309-315.
106. McLachlin A.C., Takeda H., Chance B.P. NMR studies on perfused mouse liver. / Frontiers of Biological Energetics // Ed. P. L. Dutton et al. -New York. 1988. - Vol.2. - P. 1351-1363.
107. Mervin D., McGuire C. W., Cory D. A., Smith I. A. NMR process in blood and its products: in vitro study. // Amer. J. Roentgeiiol. 1996.- Vol. 146. -P.1293-1297.
108. Moore W. Basic physics and relaxation mechanisms. // Brit. med. Bull. -1985.-Vol. 2. P.120-124.
109. Medina D., Obern С. I., Asch B.B. Distinction between preneoplastic mammary cell populations in vitro by cytochalasin B-induced multinucleate. // Cancer Res. 1980. - Vol.40. - P. 323-333.
110. Odelblad E., Bark B.N., Lindstrom G. Proton magnetic resonance ofhuman red blood cells in heavy water exchange experiments. // Arch. Bio-chem. 1956. - Vol. 63. - P.221-226.
111. Petroff O.A. CerebralpHbyNMR. /Lancet. 1993. - Vol. 2. -P.105-106.
112. Potier P. Application of NMR to various biol. patterns. // Bull. Mem. Acad. roy. Med. beig. 1982. - Vol. 137. - P. 448-452.
113. Parsell E.M., Torrey H.C., Pound R.V. Resonance absorption by nuclear magnetic moments in a solid. // Phis. Rev. 1946. - Vol. 69. - P. 38-38.
114. Pykett I.L., Newhouse I.H., Buonanno F.S. Principles of nuclear magnetic resonance imaging. // Radiology. 1992. - Vol. 143. - P. 157-168.
115. Raeymaekecs H.H., Bovengs D., Eisedrath H. Determinants of water proton T1 in blood serum. // Magn. Res. Med. 1988. - Vol. 6. - P. 212-216.
116. Samuel M. The present and perspectives in the use of nuclear resonance in medicine. // Cas. Lek. Ces. 1992. - Vol. 17. - P. 1537-1541.
117. Sauzade M. Theoretical basis of nuclear magnetic resonance and medica diagnostic application. // Bull. Mem. Acad. roy. Med. Belg. 1992. - Vol. 137.-P. 438-447.
118. Shan s., Ranade S.S., Phadke R.S. Significance of water proton spin-lattice relaxatione times in normal and malignant tissues and their subcellular fractions. // Magn. Reson. Imag. 1992. - Vol. 1. - P. 155-164.
119. Torri G.M. The spin-lattice relaxatione time in the blood of healthy subject and patients with malignant blood disease. // Phys. Med. Biol. 1992. - Vol. 27. - P. 937-947.
120. Zimmerman J.R., Brittin W.E. Nuclear magnetic resonance studies in multiple phase systems: lifetime of water molecule in an absorbing phase in silica gel. //J. of Phys. Chem. 1957. - Vol. 6. - P. 1328-1333.