Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Лучевая терапия неоперабельного рака легкого

-- г™ г- Л Л

!' I !) и Л

2 ^ МАР 1997

На правах рукописи

МУС

Виктор Федорович

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА

ЛЕГКОГО

Специальность: 14.00.19 - лучевая диагностика,

лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

г. Санкт-Петербург

1997

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

КОРЫТОВА Л.Й. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г.В.МУРАВСКАЯ доктор медицинских наук, профессор С.В.КАНАЕВ доктор медицинских наук, профессор Н.П.ФАДЕЕВ

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский институт диагностики и хирургии Минздрава РФ

Защита диссертации состоится " ^ 1997 г.

на заседании диссертационного совета (Д 074.23.01) при Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте МЗ РФ (г. Санкт-Петербург, п. Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 70/4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан "2 & ОЭ^гххлЛ 199^ г.

Ученый секретарь диссертационного совета

КОРЫТОВА Л.И.

Актуальность исследования. Проблема улучшения результатов лечения рака легкого (РЛ) до настоящего времени остается актуальной, что обусловлено как увеличением заболеваемости, так и недостаточно удовлетворительными результатами лечения. В структуре онкозаболеваний в РФ РЛ по частоте занимает 2-е место, а среди мужчин - первое. Ежегодный прирост заболеваемости больных данной категории составляет 3,8% и в 1980 г. она достигла 14,3%, а в 1990 г. уже 36,2% (Двойрин В.В. с соавт., 1991; Мерабишвили В.М., 1996; Bondy Р.К.,1987)). Смертность от этой патологии составляет 17,1% (мужчин- 33%, женщин- 11%) и за 10 лет (с 1980 г. по 1990 г.) возросла на 32,8%. По этому показателю РЛ занимает первое место среди онкологических больных. Вследствие скрытого течения заболевания, позднего обращения к врачу и несовершенства диагностики в широкой медицинской сети только 13% больных РЛ поступает в специализированные стационары в ранних стадиях, когда возможно радикальное оперативное лечение (Березкин Д.П. с соавт., 1989; Напалков Н.П. с соавт., 1988; Bondy Р.К.,1987; Steinfeld К. et al.,1991). Лечение больных с местно распространенным процессом, а также неоперабельных по общему состоянию или отказавшихся от операции, может осуществляться консервативными методами (лучевой терапией, химиотерапией или их комбинацией).

Прогресс в улучшении результатов лучевой терапии (ЛТ) , связан-ный с внедрением высокоэнергетических установок, позволил достичь 5-летней выживаемости при лечении таких больных, сопоставимой с результатами хирургического лечения с учетом стадии (Жаков И.Г.,1983; Жарков В.В., 1990; Ishida Т. et al.,1990; Jie С, Wever A.M. et al.,1991). Однако, несмотря на это, лучевая терапия применяется в среднем только у 50% больных, которым она показана.

Применение различных методик только при лучевой терапии, а также {маличных комбинаций лучевого воздействия с использованием противоопухолевых препаратов при проведении моно- и

полихимяотерапии, позволило несколько уменьшить лучевые нагрузки, увеличить число и длительность ремиссий, но не повысило выживаемость больных с распространенным РЛ , которая по критерию 5-летнего наблюдения колеблется в пределах 5-8% (Березкин Н.П. с соавт., 1989; Двойрин В.В. с соавт., 1991; Hayduk J. et al., 1990; Kutschera W„ 1986).

Неудовлетворительные результаты лучевого и

комбинированного методов лечения обычно связывают с необоснованным расширением показаний к их применению, так как даже у больных с 1 стадией в 50% наблюдений могут быть установлены отдаленные метастазы (Jancer К. et al., 1990; Mirvis S.E.,1982; Ruffle P.,1989). По данным (Вагнер Р.И. с соавт., 1986; Напалков Н.П. с соает., 1989; Fukuda М. et al., 1990; Kamel А. et al., 1991), кроме метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, у больных с впервые установленным диагнозом при малодифференцированных формах РЛ в 60% наблюдений имеются поражения органов брюшной полости или костей, в 30% - головного мозга. Поэтому для улучшения результатов лечения было предложено дополнять локальную ЛТ общим лучевым воздействием (ОО) в виде тотального (ТОТ) или субтотального (СТОТ) облучения тела (Жаков И.Г. с соавт., 1982; Корытова Л.И. с соавт., 1990; Armstrong J., 1989; Morgan DA., 1981) или облучением головного мозга (Богатырева 'Г.И. с соавт., 1980; Вешлер 3. с соавт., 1992; Шишкова Т.В. с соавт., 1982; Eichhorn H.J.,1981; Welken et al.,1989). Оценка эффективности этих мероприятий носит пока противоречивый характер.

Расширение показаний к консервативным методам лечения и желание добиться максимальной их эффективности привело к повышению суммарных доз и увеличению объемов облучаемых тканей, что, в свою очередь, обусловило возрастание числа осложнений. Поэтому в последнее время все большее значение придается объемному планированию. Эти же цели, т.е. повышение эффективности лечения при снижении числа осложнений,

преследует применение различных радиомодификаторов

(Горожанская Э.Г. с соавт., 1989; Демидчик Ю.Е. с соавт., 1989; Ильин Н.В. с соавт., 1990; Корытова Л.И., 1986).

Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности терапии больных неоперабельным РЛ путем применения стандартизованных схем лучевого и комбинированного лечения с учетом основных прогностических факторов.

В соответствии с поставленной целью в ходе выполнения работы были решены следующие задачи:

1. С учетом основных прогностических факторов разработаны, обоснованы и клинически апробированы стандартизованные схемы лучевого и комбинированного лечения больных неоперабельным раком легкого.

2. Проведено клинико-экспериментальное обоснование методики и показаний к 00 (общее облучение).

3. Решены физико-технологические задачи проведения ОО.

4. Разработана и клинически апробирована методика комбинированного лечения (ЛТ на фоне интранодального введения циклофосфана) при наличии метастазов в периферические лимфоузлы.

5. Обоснованы показания и сроки проведения повторной ЛТ, а так же лучевого лечения больных с СВПВ (синдром верхней полой вены), наличием полостей распада и первично-множественным характером процесса.

6. Разработан алгоритм объемного планирования ЛТ .

7. Разработана и апробирована схема медикаментозной поддержки при проведении ЛТ.

8. Изучена динамика и информативность некоторых показателей, характеризующих иммунный статус.

Новвзиа исследования:

1. Впервые разработаны, научно обоснованы и клинически апробированы стандартизованные схемы лучевого и комбинированного лечения неоперабельного рака легкого с учетом основных

прогностиггческих факторов, обоснованием оптимальных объемов облучения и вариантов дозно-временных соотношений.

2. Впервые осуществлено клинико- экспериментальное обоснование методики ОО при лечении данной категории больных как эквивалента ПХТ (полихимиотерапия) с решением физико-технологических задач ее проведения на мегавольтных установках.

3. Проанализированы непосредственные и отдаленные результаты клинического использования разработанных стандартизованных методик лечения неоперабельного рака легкого.

4. Разработана и апробирована методика объемного планирования лт.

Теоретическое значение работы состоит в обосновании принципиальных возможностей стандартизованного подхода к выбору лечебной тактики при лечении больных неоперабельным раком легкого, опосредованного цитостатического эффекта ТОТ и возможности замены им ПХТ.

Практическое значение :

1. Разработаны и внедрены в клиническую практику стандартизованные методики обследования, лучевого и комбинированного лечения больных неоперабельным раком легкого с учетом основных прогностических факторов, повышающих эффективность проводимой терапии.

2. Расширяется контингент больных, которым возможно проведение консервативных методов лечения.

3. Облегчается выбор схемы лечения с учетом индивидуальных особенностей больного и течения заболевания.

4. Снижается число и тяжесть лучевых повреждений.

5. Реальность применения разработанных методик в любом радиологическом учреждении.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Стандартизованные подходы к выбору лечебной тактики при лечении больных неоперабельным раком легкого научно

обоснованы. Разработанные с учетом основных прогностических факторов схемы лечения позволяют с высокой эффективностью проводить индивидуализированное консервативное. лечение данной категории больных.

2. Клинико-экспериментально обоснованная схема ОО при мелкоклеточном раке легкого, основанная на опосредованном цитостатнческом эффекте, является эффективным средством воздействия на субклинические проявления процесса и может быть рекомендована как эквивалент ПХТ.

3. Предложенная и апробированная в клинических условиях система физико-технологического обеспечения ОО на мегавольтных терапевтических аппаратах адекватна и отвечает современным требованиям, предъявляемым к подготовке и проведению лт.

Апробация работы проведена на заседании Проблемной комиссии по лучевой терапии и медицинской физики ЦНИРРИ МЗ РФ и на заседании С-Петербургского Общества рентгенологов и радиологов .

Основные положения диссертационного исследования докладывались на IV (1986) и V (1991) Всесоюзных съездах онкологов, XII (1984) и XIII (1990) Всесоюзных съездах рентгенологов и радиологов , Всесоюзных (1981,1983,19851989,1991), республиканских и других конференциях, симпозиумах, совещаниях, заседаниях Санкт-Петербургского отделения Всероссийской ассоциации лучевых терапевтов. Результаты работы внедрены в клинику ЦНИРРИ МЗ РФ.

Основные положения диссертации отражены в 46 печатных работах. Из них 9 - в центральных журналах, 4 - в иностранных, 10 - в сборниках научных трудов. Методические рекомендации находятся на утверждении в МЗ РФ.

Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, изложена на 240 страницах машинописи, включая 23 таблицы и 25 рисунков. Указатель , литературы

включает 456 наименований, в том числе 136 отечественных и 320 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Характеристика клинического материала В период с 1.01.85 г. по 31.12.93 г. в клинику института было госпитализировано 806 больных неоперабельным раком легкого. Подавляющее большинство пациентов составили мужчины - 754 человека (93,5%), 69,3% которых были в возрасте 51-70 лет.

Соотношение мужчин и женщин составило 14:1.

Больные обследовались по стандартизованной схеме.

При клинико-биохимическом исследовании крови были выявлены следующие изменения: анемия и лейкопения, установленные у одинакового количества больных - 64 (11,3%) и 60 (10,6%) соответственно; лимфопения, отмеченная у 31,7% (178 человек), повышенное СОЭ - у всех, гипопротеинемия - почти у трети больных (29,3%), повышенный уровень протромбина у 13,0% (62 человека).

Общее состояние больных, оцененное по шкале Карновского, у большинства больных соответствовало индексу 70 и выше.

Фибробронхоскопия выполнена 520 пациентам, т.е. в 92,2% случаев. Она не проводилась 34 больным с периферическим раком-из-за ее нецелесообразности, 6 - раком Пэнкоста и 4 -выраженным СВПВ- из-за тяжести состояния.

Рентгенологически обследованы все больные, а часть из них -лучевыми методами комплексно (УЗИ, КТ, сцинтиграфия и цветная термография). Анализ результатов показал, что методика одновременного рентгено-эндоскопического обследования доступна, достоверна и высокоинформативна, позволяет поставить правильный диагноз в 80-90% случаев. Другие методы диагностики дают ценную дополнительную информацию, которая, однако, при неоперабельном РЛ, не оказывает существенного влияния на выбор лечебной тактики и методики облучения. Значимость их резко возрастает при обследовании больных с подозрением на распад

возрастает при обследовании больных с подозрением на распад опухоли, прорастании в крупные сосуды или другие органы, а так же в дифференциальной диагностике лучевых повреждений и рецидивов (процидивоп) опухоли.

Морфологическая верификация у 543 пациентов (96,3%) получена одним способом - цитологически, а у 499 (88,5%) -двумя, т.е. цитологически и гистологически. Совпадение цитологических и гистологических заключений отмечено в 96,3%.

Половину всех больных составили пациенты с эпидермоидным (плоскоклеточным, высокодифференцированным) раком. Низкодиф-ференцированные формы встретились у 71 пациента, что составило 13,6% случаев всех больных и 26,2% - эпидермоидного. Аденокарцинома выявлена в основном (22 случая из 26) у больных с периферическим раком. 81,2% больных отмечали внезапное начало заболевания, когда им диагностировали острые пневмонию, бронхит или респираторное заболевание, по поводу которых они лечились консервативно амбулаторно или стационарно.

2/3 больных (72,4%) имели различной степени выраженности патологию сердечно-сосудистой системы и каждый четвертый из них в прошлом перенес инфаркт миокарда. Сердечно-легочная недостаточность выявлена у 63,1% больных: I ст. - 46,7%, II ст. -11,8% и III ст. - у 4,6%. У 68,4% пациентов имелась сопутствующая легочная патология.

При исследовании функции внешнего дыхания установлено ее снижение в различной степени у 100% пациентов на стороне поражошя и у 13,8% -в обоих легких.

С целью выявления более тонких, достоверных и индивидуальных критериев корректной оценки эффективности проведенного лечения у части больных произведено изучение лимфоцитов периферической крови.

Полученные данные показали, что среди больных с различными морфологическими типами опухоли отсутствовали достоверные различия в процентном содержании средних показателей различных субпопуляций лимфоцитов и их функциональной активности, но

отмечены изменения этих показателей в группах с различной распространенностью процесса.

Стадирование опухолей производили с учетом рекомендаций ВОЗ от 1987 г.

Из 806 госпитализированных больных лечение запланировано 564, а 242 пациентам, среди которых было 26 женщин, по различным причинам было отказано в лечении сразу или после проведения симптоматической терапии.

Исходя из предусмотренной в каждом протоколе возможности, в зависимости от переносимости, объективных данных и контрольных обследований, первичные планы лечения были изменены у 51 из 564 больных.

Среди больных, которым планировалось лечение по протоколам, преобладали пациенты III стадии (87,0%), т.е. имевшие большую местную распространенность по фактору Т (3-4) или N(N3) (табл.1).

Одной из задач, решавшаяся в ходе исследования, было обоснование показаний к повторной ЛТ при наличии местных рецидивов, с продолженного роста или прогрессирования заболевания; лечение больных с метастазами в надключичные лимфатические узлы или с наличием полостей распада.

Повторная облучение проведена 23 больным в сроки 6-12 месяцев от момента окончания первичной ЛТ. С учетом ранее проведенного лучевого лечения на область рецидива подводили дозу

40-50 ГР.

Методика обследования больных

Учитывая отсутствие единого взгляда на проблему лечения и рекомендаций к выбору метода его проведения, нами было предпринято исследование с целью выработки стандартных схем обследования и лечения больных неоперабельным РЛ с учетом

Распределение больных раком легкого по стадиям и протоколам лечения

№ Т Итого Всего Стадия

прото- №

кола 1 2 3 4 абс. % 1 11 Ша Шб

0-1 4 46 14 2 66 276 49,6 3 47 165 61

1 2 5 92 54 9 160

3 1 33 6 10 50

0-1 . 1 1 . 2 И 2,0 1 6 4

2 2 2 3 - 5

3 . - 2 2 4

0-1 2 4 4 . 13 58 10,5 1 7 29 21

3 2 1 15 9 3 28

3 2 6 2 6 17

0-1 . 1 - . 1 22 4,0 1 . 19 2

4 2 1 12 6 - 19

3 - - 1 1 2

0-1 1 14 5 - 20 122 21,9 - 16 77 30

5 2 - 46 26 6 78

3 15 4 5 24

0-1 - 2 1 3 67 12,0 1 - 50 16

6 2 1 17 29 1 48

3 - 8 3 5 16

Итого абс 18 313 171 54 .556 556 100 6 70 346 134

% 3,2 56,3 30,8 9,7 1,1 12,6 62,2 24,1

последних достижений науки и техники, а также реальных возможностей практического здравоохранения. Основными принципами стандартизации, которых мы придерживались в данной работе, являлись: минимально необходимая достаточность, доступность и возможность воспроизведения и реализации в любом медицинском учреждении радиологического профиля, использование только серийно выпускаемых диагностического и лечебного оборудования и препаратов.

Алгоритм обследования больного РЛ имеет конечной целью постановку диагноза с обязательной морфологической верификацией и определением анатомической распространенности процесса, а также выявление сопутствующей патологии, ее тяжести и степени компенсации.

Методы обследования больных были разделены на основные (обязательные) и дополнительные. К первым отнесены методы обследования бронхолегочной системы: рентгенологический, эндоскопический и морфологический. Рентгенография органов грудной клетки включала в себя обзорный снимок в прямой и двух боковых проекциях и томографию бронхиального дерева в трахеобронхиальной плоскости.

Для уточнения распространенности процесса всем больным, при отсутствии противопоказаний, проводилась бронхоскопия. С целью получения морфологической верификации исследовалась мокрота и материал, полученный при БФС или трансторокальной (трансбронхиальной) пункции.

Лабораторное обследование включало в себя как обязательные для всех больных клинические анализы, так и биохимическое исследование крови.

Из дополнительных методов обследования больным до начала лечения проводилось радиоизотопное исследование легких, печени и костной системы, определение функции внешнего дыхания, ультразвуковое исследование средостения и органов фудной полости, а по показаниям - и других систем и органов. При необходимости, для уточнения характера местного роста (степени

инвазии в окружающие ткани и органы), распространенности процесса (как местной, так и общей) и проведения дифференциальной диагностики, особенно при подозрении на рецидив или распад, выполнялась компьютерная томография (рентгеновская или магнитно-резонансная). Обязательными были консультации терапевта, невропатолога, окулиста.

После завершения обследования и постановки развернутого диагноза составлялся общий план лечения, в котором указывались показания к ЛТ, методика ее проведения, и выполнялась предлучевая подготовка , включавшая составление анатомо-топографических срезов тела и дозиметрическое обеспечение выб(>аиного варианта облучения.

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты технико-экспериментальных исследований

В современных условиях лечение некоторых форм рака легкого без общего противоопухолевого воздействия является не адекватным. Поэтому повышение эффективности оказания специализированной медицинской помощи данной категории больных в последнее время связывают с использованием лучевой терапии с целью общего воздействия на организм опухоленосителя в виде ТОТ или СТОТ. Проблема эта сложная, связанная как с радиобиологическим обоснованием, решением физико-технических и дозиметрических задач, так и клинико-психологических аспектов.

В задачу этого раздела, выполненного совместно с вед.н.сотр. Шатинииой H.H. и др. сотрудниками лаборатории методов повышения эффективности ЛТ, руководимой д.б.н. проф. Шутко А.Н., входило клинико-экспериментальное исследование схем ЛТ с использованием ОО с целью обоснования и дальнейшей оптимизации сочетанного лучевого лечения.

Эксперименты проводили на мышах-самцах линии C57BL х СВА. Суспензии опухолевых клеток перевивали в мягкие ткани правой задней конечности. Размер опухоли определяли прижизненно специальным устройством, а массу - рассчетным

путем или взвешиванием. Количество метастазов в легких и их диаметр определяли методами, подробно описанными Шутко А.Н. с сотр.(1984).

Локальное и общее лучевое воздействие осуществляли на установке РУМ-17 при мощностях поглощенных доз 5,96; 0,87; 0,05 Гр/мин. Формирование полей облучения проводили с помощью универсального стандартного экрана. Объем облученного костного мозга рассчитывали по методу Ерр е1 а!.(1993). Дозиметрические измерения проводили рентгенометром "Сименс".

В первой серии экспериментов исследовалось влияние однократного СТОТ в различных объемах на опухоль в логарифмическую фазу ее развития и на организм опухоленосителя .

Из пяти вариантов облучения три были основными: для них было характерно облучение различных объемов костного мозга и экранирование всех 4-х конечностей, включая опухоль. Вспомогательные варианты (2К и ЗК) служили для уточнения данных двух основных (2 и 3). Общий принцип этих вариантов заключался в сохранении обмена облученного костного мозга на уровне соответствующего основного варианта, но с иной топографией и включением в объем облучения двух из четырех конечностей, в том числе и опухоли. Контролем служили необлученные животные с перевивной опухолью.

Полученные данные позволили констатировать, что при проведении однократного СТОТ происходит замедление темпа роста необлученной (находящейся под экраном) опухоли, независимо от объема облучаемой кроветворной ткани (в пределах 75-10%) и топографии облученной зоны.

В то же время при облучении первичной опухоли замедление темпа роста ее происходило прямопропорционально подведенной дозе, что, однако, не оказывало влияния на продолжительность жизни животных.

Контроль периферической крови животных-опухоленосителей показал, что, независимо от дозы облучения в диапазоне 1,6-6,5 Гр, количество эритроцитов сохраняется в пределах ошибки метода,

т.е. доза однократного СТОТ, примененная в работе при облучении различных объемов костного мозга, не является дозой, существенно повреждающей эритропоэз.

Различий в действии ионизирующего излучения на здоровые ткани при различных вариантах СТОТ ни по характеру и глубине появляющихся повреждений, ни по их распространенности и частоте выявлено не было.

Во второй серии использовали мышей на 18 сутки с момента перевивки опухоли, т.е. в более позднюю (линейную) фазу ее развития, характеризующуюся истощением лнмфо- и эритропоэза, более медленным, но агрессивным ростом опухоли, обуславливающим генерализацию процесса, проявляющуюся появлением метастазов, увеличением их количества и размеров. СТОТ животных-опухолсносигелей осуществлялось в варианте последовательного ОПТ (верхняя часть туловища без включения в зону облучения опухоли) в дозе АД макс. ТОТ. Результатом явилось укорочение средней продолжительности жизни в среднем на 4,4 суток (Р<0,05), преимущественно за счет появления случаев ранней гибели, без существенной динамики со стороны первичной опухоли и метастазов, что указывало на увеличение радиочувствительности опухоленосителей на поздней фазе развития новообразования без увеличения супрессорного эффекта на рост метастазов.

С учетом этих фактов было сделано заключение, что использование при проведении СТОТ больших доз за одну фракцию может оказаться весьма рискованным применительно к распространенным случаям заболевания, а механизм реализации терапевтическогго действия СТОТ в эксперименте не может быть объяснен прямым ингибирующим действием радиации на опухоль и метастазы.

На втором этапе было проведено изучение влияния на организм опухоленосителя СТОТ , проведенного в различных режимах фракционирования дозы в сочетании с локальным облучением. При этом вначале проводили локальное, а через 72

часа - однократное , либо фракционированное СТОТ по. выбранным схемам .

Рентгенологический контроль, проведенный через 15 и 50 суток после окончания облучения, позволил выявить пострадиационные изменения в легких на 50 сутки только у крыс, подвергшихся сочетанному облучению. При этом изменения чаще встречались среди животных при сочетании локального и фракционированного СТОТ, чем среди крыс, у которых локальное воздействие сочеталось с однократным СТОТ, и составила соответственно 50

% и 20 % (Р<0,05).

В ходе работы был зарегистрирован факт генерализации радиоиндуцированных изменений в пределах всего правого легкого после сочетанного лучевого воздействия на его диафрагмальную долю.

Сравнительный анализ распространенности и выраженности радиоиндуцированных нарушений в легких животных после сочетания локального и субтотального облучений свидетельствовал об увеличении частоты развития более тяжелой патологии у крыс при фракционированном СТОТ , чем при однократном .

Иную направленность имели показатели динамики массы животных . Более выраженное снижение массы крыс наблюдалось при сочетании локального и однократного СТОТ.

При планировании исследования по изучению эффекта ТОТ на организм опухоленосителя за основу нами была взята схема сочетанного лучевого воздействия, предложенная Qasim и Eichhorn (1981 г.) . Наряду с ней было выбрано несколько схем сочетанного лучевого воздействия с обратной последовательностью (локальное + ТОТ) . В качестве контроля служили необлученные или подвергшихся только локальному облучению крысы. ТОТ осуществляли в ранней экспоненциальной фазе роста опухоли или в более поздней фазе- редукции (или линейного роста).

Изучали три варианта облучения:

Первый : 3 дня сочетание локального облучения поЮ Гр с ТОТ по 0,1 Гр, а в дальнейшем- только ТОТ по 0,1 Гр х 6 раз.

Второй: 3 дня локальное облучение по 10 Гр сочеталось с ТОТ по 1,5 Гр, а в дальнейшем - только ТОТ по 0,1 Гр х 5 раз.

Третья схема состояла из локального облучения в режиме крупного фракционирования 10 Гр х 3 раза ежедневно с однократным облучением нижней половины тела в дозе 8 Гр сразу после выполнения последней фракции 10 Гр, затем через 4 дня -однократное облучение верхней половины в дозе 8 Гр или 7 ГР.

Эффект применения изучаемых схем ТОТ выразился в замедлении роста перевитой опухоли, нарастающем и следующем порядке: контроль ; 2, 3 и 1 варианты. Максимальный эффект сопутствовал схемам с фракционированным ТОТ и состоял в уменьшении объема опухоли в 1,7-3,2 раза в различных сериях экспериментов (р< 0,05).

Анализ результатов проведенных экспериментов показал, что выживаемость изменялась только в группах животных, облученных в экспоненциальной фазе роста опухоли, т.е. до появления рентгенологически определяемых метастазов в легких. Усиление эффекта при сочетанном лучевом воздействии наблюдалось лишь в случаях, когда ТОТ проводилось после локального облучения и в режиме мелкого фракционироования, а не однократно.

Облучение, проведенное в поздней фазе редукции линейного роста, оказалось неэффективным по всем критериям(выживаемости, средней продолжительности жизни, изменениям массы опухоли и животных) вне зависимости от суммарных очаговых доз и последовательности проведения воздействия.

Физико-технические и дозиметрические аспекты оо (выполнен совместно со ст.н.с. отдела радиационной физики

Перелетовым О.Н. Руководитель д.т.н. И.А.Ермаков) Широкое внедрение ОО человека в радиологическую практику диктует использование серийно выпускаемых промышленностью радиотерапевтических установок, применяемых для проведения локальной лучевой терапии. С другой стороны сохраняется требование равномерного дозного распределения во всем облучаемом объеме, что не может быть осуществлено с использованием стандартных методик облучения и расчета поглощенных доз, применяемых при локальном облучении, в том числе и крупными полями сложной конфигурации, без учета следующих особенностей: большие размеры и протяженность полей по направлению продольной оси человека, меняющуюся в значительных пределах неоднородность тканей, обусловливающую разброс доз в 20-25%; проникновение излучения вглубь тела под разными углами по отношению к вертикальному лучу, приводящее к неравномерности доз до 10%; увеличение в 2-3 раза РИП, затрудняющее его измерение; фигуру пациента, особенно при билатеральной методике ОО. Единственным путем при таком ограничении является создание технологий ОО, при которых максимально возможные поля облучения для данного типа радиотерапевтитческой установки используются с экранирующими приспособлениями (компенсаторами), позволяющими выравнивать дозные поля в пределах допустимого уровня.

Дозиметрическое и технологическое обеспечение СТОТ и ТОТ имеют некоторые особенности. СТОТ предполагает прямое воздействие ионизирующего излучения на удаленные от первичного очага опухолевые клетки с облучением значительного объема тела, тогда как при локальном облучении такое воздействие считается недопустимым и всячески минимизируется. Поэтому требования, предъявляемые к количественному учету поглощенных доз и пространственному воспроизведению при его осуществлении, являются определяющими. Особенно это важно при однократном

подведении больших доз излучения (до 8 Гр), т.к. неравномерность дозного распределения для различных срезов относительно опорной точки, может достигать 5-20%.

Учитывая повышенные требования к точности подведения дозы к клеткам кроветворной и лимфоидной тканей, особенности антропологических характеристик тела и геометрических условий облучения, за отправную линию вычислений мы приняли продольную центральную ось пациента, а за опорную точку при дозиметрических расчетах - точку пересечения пучка с этой осью. Доза во всех точках этой "центр-линии" принималась за 100%. Выравнивание дозного распределения, связанное с "рельефностью" тела и неоднородностью тканей, осуществлялась с помощью телесных компенсаторов, а формирование полей - свинцовых блоков.

Таким образом, технологическое и дозиметрическое обеспечение ОО базировалось на выравнивании распределения дозы вдоль продольной оси тела в пределах, поставленных терапевтической задачей, и составлении протокола предлучевой подготовки, включающего результаты прямых контрольных измерений.

При проведении стот на ЛУ больной располагался на полу на низком лежаке под радиационной головкой, которая поворачивалась в сторону нижних конечностей на угол 25°. В процессе облучения осуществлялся двойной поворот пациента, т.е. вокруг горизонтальной и вертикальной осей. При этом с каждого поля подводилась половинная доза. Одновременно облучалась одна из половин тела: верхняя - от "макушки" до пупка, или нижняя -от пупка до н/3 голеней.

Методика "двойного переворота" пациента, при которой он занимает положение лицом вверх и вниз и головой в сторону к источнику и от него, обеспечивает снижение неравномерности распределения дозы по всему облучаемому объему тела на 10--15%, в пределах изменения угла поворота радиационной головки аппарата от 0 до 30° при РИП=166-180 см.

Описанная схема СТОТ наиболее целесообразна при подведении на средний план поглощенной дозы порядка 6-8 Гр в режиме однократного воздействия.

Главной отличительной особенностью ТОТ по сравнению с другими видами (СТОТ, крупнопольного локального) облучений является то, что предполагаемое прямое воздействие ионизирующего излучения на удаленные от очага опухолевые клетки сопровождается полным облучением кроветворной и лимфоидной тканей. Поэтому с точки зрения физико-технического и дозиметрического обеспечения речь идет об облучении всего тела человека с минимальной неравномерностью.

Выбор технологии проведения ТОТ определялся физико-техническими возможностями терапевтических установок, дозиметрического контроля в процессе подготовки и во время сеанса облучения, уровнем математического обеспечения .

С целью создания комфортности положения пациента выбрана билатеральная схема облучения, т.е. вариант облучения горизонтальным пучком, полученным при повороте радиационной головки на 90° с одновременным поворотом диафрагмы вокруг своей оси до положения диагонали светового поля на полуширине тела человека (стандартного) на терапевтическом столе.

Результаты измерений показали, что профиль дозного поля от аппарата "Рокус-М" имеет конфигурацию, позволяющую получить размер поля в 175 см лишь на уровне 40% изодозы. При этом часть тела попадает в зону значительного градиента доз. Для устранения такого положения необходимо применение

выравнивающих приспособлений, которые должны представлять собой не просто дополнение тела до фигуры правильной геометрической формы, а более сложную конструкцию, выравнивающую спад дозы по краям поля. В этой связи был разработан компенсатор из тканеэквивалентного материала, устанавливаемый на терапевтическом столе в непосредственной близости от пациента. С целью адаптации к пациентам с различными конституционными параметрами, он выполнен из трех отдельных элементов,

перемещением которых в секторе расхождения лучей пучка можно выравнить дозное поле вдоль продольной центральной линии пациента (рис. 1).

Рис. 1. Общая схема выравнивания распределения поглощенной дозы вдоль продольной оси тела пациента при использовании горизонтального пучка максимальных размеров

Размеры элементов-фильтров зависят от ряда параметров: высота каждого из них должна быть равна максимальной толщине тела в горизонтальном положении ; ширина определяется антропологическими данными, а толщина зависит от функции распределения дозы в воздухе и материала фильтров. Поглощенную дозу в каждой точке по - ходу луча определяли вычислениями с учетом гетерогенности тканей.

Из рис. 2 видно, что максимальная поверхностная доза в районе плеча может превышать дозу на центральной оси пациента

на 25%.

В результате прямых измерений была получена непосредственная дозиметрическая информация о дозном распределении по центральной продольной оси тела больных ( табл. 2).

Рис. 2. Распределение поглощенной дозы

в поперечной плоскости тела человека.

Таблица 2.

Распределение относительной величины мощности дозы по центральной продольной оси пациента

60Со Ротовая полость Уроренъ промежности Уровень коленных суставов Уровень стоп

Правое положение 1,06-1,12 1,00 1,00 1,07-1,09

Левое положение 1,05-1,09 1,00 1,00 1,03-1,05

Таким образом, разработанная технология выравнивания дозного распределения вдоль центральной продольной оси человека при проведении ТОТ на единичном серийном источнике фотонного ионизирующего излучения, позволяет достичь единого качества дозиметрического обеспечения вне зависимости - от размеров

пациента, его конституционных особенностей и реализовать ее в любом учреждении.

Программное обеспечение объемного дозиметрического планирования

Эта часть работы выполнена совместно с н.с. Каганским В.Н. отдела биоматематики (рук. д.ф.-м.н. Л.И.Масарский).

Применение вычислительной техники при планировании повысило точность дозиметрических расчетов; расширило возможности оптимизации дозиметрических планов. Однако во всех случаях расчеты дозных распределений были двухмерными, т.е. проводились для одной из интересующих плоскостей - поперечной, сагиттальной или фронтальной. Таким образом, весьма актуальной представлялась задача объемного планирования, т. е. расчета дозных распределений в облучаемом объеме. При ее решении применительно к использованию ЭВМ серий ЕС и СМ наиболее целесообразным представлялась разработка программного обеспечения, позволяющего проводить расчеты дозных распределений в нескольких заданных плоскостях. Этот подход позволяет получить достаточно полную информацию о дозном распределении в облучаемом объеме и, в то же время, может бьггь реализован на ЭВМ этих серий без использования нестандартных периферийных устройств.

Для расчета объемных дозных распределений на ЭВМ серии ЕС была разработана программа "КАОЗО". Она позволяет осуществлять расчеты для произвольного числа поперечных плоскостей. При расчете центрация всех полей в одной точке не предполагается. Более того, точки центрации могут располагаться в разных поперечных плоскостях.

При трехмерных расчетах на ЭВМ аланов ЛТ, за основу брались данные об относительных дозных распределениях и профилях поля вдоль главных осей прямоугольного поля (центрально-осевое распределение ).

Информацию о взаимном расположении органов и тканей в поперечной плоскости, проходящей через точку расчета, получали из анатомо-топометрического среза соответствующей плоскости. Используя введенные топометрические данные, рассчитывалось дозное распределение в центральной плоскости, определялось максимальное значение дозы и производилось построение изодозных кривых с нормировкой на это значение. Затем рассчитывались дозные распределения в остальных плоскостях и строились изодозные кривые с нормировкой на максимальное значение дозы в центральной плоскости.

Согласно современным клиническим и радиобиологическим данным наиболее адекватной постановкой по оптимизации является задача подведения максимума дозы на опухоль при условии, что в здоровых тканях она не превысит толерантных значений. Тогда планирование сводится к задаче линейного программирования, поскольку величины доз могут быть выражены как линейная комбинация независимых переменных.

Для статического режима в качестве независимых переменных могут быть выбраны значения дозы в максимуме ионизации.

В результате решения оптимизационной задачи находятся значения, которые нетрудно пересчитать в количество мониторных единиц, отпускаемых с каждого поля. Суммарные значения доз в максимуме ионизации и показаний монитора рассчитываются на весь курс лучевого лечения.

Вместе с тем, в случае облучения двумя встречными полями (передним и задним), расчеты могут быть выполнены и непосредственно для сагиттальной плоскости, поскольку источники также расположены в этой плоскости и поэтому эффективные радиологические пути могут определяться на основе одного анатомо-топометрического среза, выполненного для сагиттальной плоскости. Этот случай представляет значительный интерес, поскольку облучение двумя встречными полями часто встречается в

клинической практике, в частности, при тотальном и субтотальном облучениях.

Результаты клинических исследований

Учитывая, что развитие опухоли сопровождается воспалительным процессом, всем больным проводилась

противовоспалительная, антибактериальная и симптоматическая терапия, направленная на коррекцию выявленных при клинико-лабораторном обследовании отклонений со стороны систем и органов, особенно сердечно-сосудистой и свертывающей. Противоопухолевое лечение было лучевым или комбинированным -химио-лучевым.

При разработке стандартизованных схем лучевой терапии (протоколов) из множества прогностических факторов за основу были выбраны: локализация, распространенность ( т.е. с выходом или без выхода за пределы одной половины грудной клетки), морфология и степень дифференцировки клеток опухоли, выраженность сопутствующей патологии и осложнений , первичность лечения (проводился ли до этого какой-либо вид специфического лечения). На основании этих критериев разработано 6 протоколов.

Показанием к лучевой терапии являлось наличие верифицированного неоперабельного РЛ при отсутствии абсолютных противопоказаний.

Локальное лучевое воздействие заключалось в дистанционном статическом облучении первичного очага и зон регионарного метастазирования на высокоэнергетических терапевтических установках "ЛУЭ-15 У" и "РОКУС-М". Для выполнения условия равномерного воздействия на первичный очаг и пути регионарного метастазирования при одновременном щажении здоровых тканей облучение проводилось с двух встречных полей сложной конфигурации в положении больного лежа поочередно на спине и животе с верхними конечностями под головой. Границы поля превышали на 2 см рентгенологически определяемые края опухоли и увеличенных лимфоузлов. Ателектазированная часть легкого

включалась в зону облучения в минимально необходимом объеме (в пределах границ поля облучения).

Внутренняя граница поля проходила по медиастинальной плевре, наружная - по паравертебральной линии противоположной стороны-при отсутствии изменений в средостении (расширения границ или его смещения), или по медиастинальной плевре- в случаях наличия таких изменений; нижняя - на расстоянии не менее 3 см книзу от бифуркации трахеи, а верхняя доходила до вырезки грудины или нижней трети шеи с включением в объем облучения надключичных областей и экранированием гортани.

Надключичные области включались в объем облучения при локализации опухоли в верхних долях легких, или в нижней доле слева, при метастатическом поражении всех групп ЛУ средостения или надключичных и МК.РЛ.

Минимальная суммарная очаговая доза, подводившаяся с таких полей, составляла 48-50 Гр (при обычном фракционировании или эквивалентная ей - при других режимах фракционирования).

Основным режимом облучения являлось обычное фракционирование дозы. Для уменьшения действия ионизирующего излучения на спинной мозг придерживались ритма чередования переднего и заднего полей 2:1, т.е. 2 раза облучение осуществлялось спереди и один раз - сзади.

В случаях проведения ЛТ с паллиативной целью лечение на этом заканчивалось. При проведении ЛТ по радикальной программе, облучение продолжали с отдельного уменьшенного поля до суммарных доз 60-70 Гр.

При наличии выраженной сопутствующей патологии (сердечно-легочной недостаточности III ст., ожирения III ст., сахарного диабета III ст.) и местно ограниченной опухоли лечение продолжалось после 2-3 недельного перерыва, т.е. проводилась терапия по расщепленному курсу. Суммарную очаговую дозу при этом увеличивали на 10-15%.

В случаях низко- или недифференцированных типов опухоли лечение было комбинированным, сочетавшим общее (ОО или

ПХТ) и местное (ЛТ) противоопухолевое воздействия. При недифференцированных раках (в том числе и мелкоклеточном) общее воздействие чередовалось с локальным облучением (альтернирующий курс), а при низкодифференцированных осуществлялось их последовательное применение. Общее воздействие начиналось в конце или после окончания АТ (т.е. местного воздействия).

Повторная ЛТ проводилась у больных при наличии продолженного роста или истинного рецидива сразу после установления диагноза, но не ранее 6 месяцев с момента окончания предыдущего курса паллиативного лечения и 10-12 месяцев -радикального, т.е. после полной реализации эффекта первичного лечения. В объем облучения включалась только область рецидива. Облучение проводилось в режиме обычного фракционирования до суммарной очаговой дозы 40-50 Гр. Направление пучка излучения зависело от локализации опухоли и расположения предшествующих полей облучения.

При метастазах в головной мозг облучали весь его объем (с экранированием глаз) или часть (в случае точного установления топики метастаза). Режимы фракционирования были различными. Суммарные очаговые дозы находились в пределах 40 Гр. При симптомах компрессии головного мозга облучение осуществлялось только в режиме обычного фракционирования. Во всех случаях облучения головного мозга обязательно проводилась дегидратационная терапия.

ЛТ осуществлялась на фоне неспецифической метаболической радиосенсибилизации витаминами А (по 100 тыс. МЕ в течение 10 дней с начала лучевого лечения), С (по 2 гр. на протяжении всего периода лучевой терапии).

Принципы индивидуализации протоколов Протоколы № 1 и № 2 предусматривали проведение ЛТ по радикальной программе, т.е. облучение до суммарных поглощенных очаговых доз 60-70 Гр, больных дифференцированным

нераспространенным раком легкого любой локализации (в том числе с послеоперационным рецидивом) в полном соответствии с изложенной методикой .

Протоколы № 3 и № 4 рассчитаны на лечение больных с паллиативной целью.

Протокол № 3 предполагал паллиативное лечение больных распространенным, т.е. с выходом за одну половину грудной клетки, местно распространенными опухолями и/или с метастазами в подмышечные лимфатические узлы или другие органы, любой локализации и морфологической формы. Лечение включало облучение локорегионарной зоны в режиме обычного фракционирования до суммарной очаговой дозы 40 Гр с последующим общим воздействием в виде ТОТ или СТОТ или

пхт.

Протокол № 4 рассчитан на повторное лечение в нерадикальных дозах (40-50 Гр) больных дифференцированными типами рака с истинным рецидивом или процидивом после ЛТ .

Протокол № 5^.4) предусматривал лечение по радикальной программе больных раком легкого с низко- или недифференцированными (в том числе мелкоклеточным) типами, нераспространенным, без отдаленных метастазов, в удовлетворительном состоянии. В случае мелкоклеточного рака (протоколы № 5(;|_2)). ПРИ отсутствии тяжелой сопутствующей патологии и возрасте не старше 65 лет, больному планировалась лучевая терапия (протокол № 5-1), заключавшаяся в чередовании (альтернирующий курс) локального облучения всей локорегионарной зоны в режиме среднего фракционирования (с! = 3 Гр, Б = 45 Гр) с тотальным облучением тела (с1 = 0,1 Гр, п = 2, Он = 0,2 Гр, N 10, О = 1,0 Гр) ( "н" - недельные показатели) по билатеральной методике с поворотом пациента вокруг горизонтальной оси.

При наличии осложняющих факторов (тяжелая сопутствующая патология и возраст старше 65 лет) больному проводилось комбинированное лечение, заключавшееся в чередовании недельных

циклов полихимиотерапии (1-3-5 недели) с облучением локо-регионарной зоны в режиме среднего фракционирования (с1 = 3 Гр; О = 45 Гр) (протокол 5(2)).

Протокол № 5(3_ 4) рассчитан на лечение больных с низкодифференцированными типами рака легкого. При отсутствии отягощающих факторов, больному проводилась лучевая терапия , включавшая последовательное облучение локо-регионарной зоны в режиме среднего фракционирования по описанной методике и однократное СТОТ по одной из схем: все туловище с включением головы по 5 или 6 Гр или поочередно верхней и нижней половин (с 4-х недельным перерывом) 7,5 Гр с дневным дроблением (протокол 5(3). При наличии осложняющих факторов осуществлялось комбинированное лечение, заключавшееся в последовательном проведении облучения локо-регионарной зоны в режиме обычного фракционирования (О = 60-70 Гр) с последующей, полихимиотерапией, которая начиналась в конце ЛТ или после ее окончания (протокол 5(4)) .

Протокол № 6 предполагал лечение больных раком легкого, осложненного СВПВ (компрессионным синдромом) или с первично-множественными опухолями. Больные с СВПВ расценивались нами как ургентные и лечение их начиналось сразу после поступления в клинику. Проводилось облучение с переднего поля всего средостения в режиме обычного фракционирования дозы. После снятия симптомов компрессии лечение продолжалось, с учетом показаний, по одному из выше названных протоколов.

При первично-множественных опухолях лечение рака легкого осуществлялось в соответствии с показаниями по одному из протоколов, а вторая опухоль, если до этого лечение ее не проводилось, - по индивидуальному плану.

Сложной проблемой при лечении больных раком легкого является облучение метастазов в периферические (надключичные и подмышечные) лимфатические узлы. С целью преодолений различий между радиочувствительностью метастаза и толерантностью кожи к облучению, нами была разработана и

клинически апробирована методика комплексного лечения,

заключавшаяся в сочетании локального облучения с интранодальным введением циклофосфана. Разовая и суммарная дозы препарата зависели. от размеров узла, а количество и ритм введений определялись полученным эффектом. Введение циклофосфана осуществлялось 1-2 раза в неделю за 30-60 минут до облучения, которое проводилось в режиме обычного фракционирования в суммарных очаговых дозах 40-45 Гр. У всех больных, леченных по данной методике, получен непосредственный полный ответ.

При определении показаний к проведению ЛТ при наличии у больных полостей распада необходимо учитывать его локализацию -в участке ателектаза или в первичном очаге. Это очень существенно, т.к. наличие распада в ателектазированном участке легкого не лимитирует выбор методики облучения^ часто вообще может не приниматься во внимание. Распад самой опухоли вынуждает ограничиваться паллиативным лечением, а применение при облучении локо-регионарной зоны полей сложной конфигурации позволяло подводить суммарные очаговые дозы 45 - 50 Гр без каких-либо серьезных осложнений.

Непосредственные результаты лечения.

Оценка результатов лечения проводилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ на основе динамики клинических данных и результатов комплексного лучевого и эндоскопического обследований как сразу после окончания лечения, так и в более отдаленные сроки.

Учет дозовой нагрузки на критические органы осуществлялся по контрольным точкам общепринятым способом или с помощью специально разработанной программы на ЭВМ (БС, СМ) с учетом толерантности тканей этих органов.

Подавляющее большинство больных перенесло лечение удовлетворительно. У 92,3% больных улучшилось общее состояние, прекратились боли в грудной клетке, облегчилось дыхание; у всех больных прекратилось кровохарканье; у 83,1% -уменьшился кашель, из влажного он стал сухим или уменьшилось

количество мокроты, она стала менее вязкой и отходить в основном по утрам; у 76,4% больных улучшился аппетит, а каждый пятый из них прибавил в весе. В 68,1% случаев уменьшилась одышка и она стала проявляться только при значительной физической нагрузке.

У 93,7% пациентов к концу лечения СОЭ значительно снизилась, а у трети из них - нормализовалась. Такие же изменения отмечены в количестве лимфоцитов.

Не отмечено существенной динамики в показателях красной крови и лейкоцитов.

Из зафиксированных при проведении однократного СТОТ общих реакций необходимо выделить тошноту, которая в разной степени наблюдалась у всех больных. Среди гематологических показателей отмечена тенденция к лейкопении и только у 2 больных она достигала уровня 1.0109/ л , что потребовало проведения гемостимулирующих мероприятий и на одну неделю задержало выписку. Нормализация всех показателей происходила в течение 10-12 дней. При дальнейшем наблюдении в течение 6 месяцев отклонений от обычного течения у больных ни по каким показателям не вьивлено. На низкодозное фракционированное ТОТ ни общих, ни местных реакций не выявлено.

В процессе лечения у части больных возникли явления эпидермита или эзофагита 1 степени, не потребовавшие, однако, внесения коррекции в план лечения.

Лучевые пульмониты 1-2 степени развились у 11,2% пациентов, но только у 7 человек они привели к короткому перерыву в лечении с назначением антибактериальной терапии.

Все это нашло отражение в интегральном показателе -индексах Карновского и ВОЗ, которые у 94,3% больных поднялись на 1, а у 3,4% - на 2 пункта.

Ближайшие результаты ЛТ, представленные в таблице 3, показывают, что в течение 6 месяцев с момента ее окончания продоложается реакция опухоли на проведенное лечение и,

Таблица 3

Непосредственные и ближайшие результаты лечения больных РЛ в соответствии

с протоколами

-§ £ Результат ы лечения

то-ко- Конец лечения Через 6 месяцев. Всего

ла П Р ЧР ОР п п Р ЧР ОР Р

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

1 : 8 9,5 58 69,0 18 21,5 - - 13 15,4 37 44,0 5 6,1 29 34,5 84 77,1

2 - - 4 - - - - - 1 2 - - 1 4 3,7

з - 5 2 1 - 5 1 . - 7' 6,4

4 - - 2 - 1 - - - - - 1 - - - 2 - 3 2,7

5 1 9,1 8 72,8 2 18,2 - - 4 36,4 5 45,4 > 2 18,2 11 10,1

Всего 9 8,3 77 70,6 23 21,1 - - 19 17,4 50 45,9 6 4,6 34 31,2 109 100

Примечание: в горизонтальных графах - % от: общего числа больных в протоколе,

а в графе "Всего" и в вертикальных графах - % от общего числа обследованных больных

следовательно, окончательную оценку эффективности облучения следует проводить по истечении этого срока.

Лучевые пневмонии выявлены у 25,7 больных в сроки от 2 до 5 месяцев.

Через 6 месяцев после окончания лучевого лечения у большинства больных выявлены изменения легких, чаще всего в виде фиброза парамедиастинальных и прикорневых зон. Какой-либо связи выраженности таких изменений в легких с перенесенной ранее лучевой пневмонией не установлено.

Таким образом, оценка результатов через 6 месяцев после окончания лт оказалась более достоверной и объективной, чем сразу по ее завершении.

Отдаленные результаты лечения.

Их оценивали по частоте рецидивов (процидивов) и продолжительности жизни. О состоянии первичного очага судили на основании данных рентгено-эндоскопического и морфологического обследований, а у части больных-комплексного обследования лучевыми методами.

Анализ результатов комплексного обследования больных сразу и в различные сроки после окончания ЛТ позволил выявить местный рецидив (или процидив) у 71 пациента: у 45 - в области первичной опухоли, у 18 - региональный и у 8 - локо-регионарный.

Отдаленные результаты по критериям выживаемости и средней продолжительности жизни изучены у всех 564 человек, прошедших лечение в клинике института.

Статистическая обработка их проводилась с помощью ЭВМ на основе разработанного алгоритма с использованием методики Каплана-Мейера для непараметрических данных и Вилкоксона - для нецензурированных выборок (таблица 4).

Анализ полученных данных показал, что на первом году наблюдения умерло 230 больных (40,8%), из них половина - в первые три месяца после окончания ЛТ , т.е. еще до срока минимально необходимого для полной реализации эффекта

Таблица 4

Выживаемость больных, лечившихся по протоколам (в %)

№ Протокола Выживаемость(годы)

1 2 3 4 5

1 69,3 36,2 22,1 18,0 16,1

2 69,1 36,0 0 0 0

3 .58,4 . 38,1 18,4 16,8 -

4 93,0 53,3 28,0 20,9 16,2

44,2 10,3 6,0 0 0

56,4 18,2 13,2 0 0

52,2 19,8 10,0 6,9 1,9

6(7) . 76,9 43,9 23,8 - -

облучения. На втором году умерло еще 160 пациентов. Таким образом в первые два года после окончания лечения умерло 390 (69,1%) больных .

В эту группу попало большинство больных, у которых были выявлены осложнения в виде СВПВ и/или ателектаза, пациенты с большим местным распространением опухоли и/или низкой степенью дифференцировки клеток ( т.е. лечившиеся по протоколам №3,5 и №6(1)); половина больных, лечившихся по протоколу №2, и все больные (протокол № 5), которым в качестве общего воздействия применялась ПХТ.

В этот же период умерли больные, у которых ЛТ оказалась неэффективной и у них в процессе или в течение ближайших 3-х месяцев после лечения отмечено профессирование заболевания.

Достоверного различия в выживаемости больных с дифференцированным раком, лечившихся по радикальным программам, нет. Исключение составляет протокол № 4, в котором выживаемость в первые 4 года существенно выше, чем у пациентов, лечившихся по протоколам № 1 ,2 и 6(2)- Однако к 5-му году наблюдения эти различия нивелировались .

Анализ погодовой выживаемости и средней продолжительности жизни больных с низко- и недифференцированными формами рака, леченных по протоколу № 5, выявил существенное, статистически достоверное их отличие от таковых показателей при дифференцированном раке . Если в первый год выживаемость больных, леченных по всем протоколам, сопоставима, то уже на втором году она резко различается: двухлетний срок пережило больше 36% больных, лечившихся по протоколам №1,2,4,6(2) и только единицы- из числа больных, леченных по протоколу №5. При этом показатели у больных с низкодифференцированными типами выше, чем при мелкоклеточном (Р<0,05) . В то же время применение в качестве общего воздействия при обеих формах ОО вместо ПХТ дало улучшение результатов как по критерию погодовой выживаемости, так и по средней продолжительности жизни. Это подтверждается тем фактом, что все больные, которым проводилась ПХТ, умерли в течение первых двух лет, в то время как при 0:0 часть из них этот срок пережила. Годовая выживаемость больных, лечившихся по протоколу составила

44,2%, прошедших лечение по протоколу 5(3) -56.4%; двухгодичная - 10,3% и 18,2% соответственно, при средней продолжительности жизни 13,8 и 18,6 месяцев (Р<0,05).

Анализ результатов лечения больных с заболеванием, осложненным СВПВ (протокол 6(|)), или с первично-множественным характером процесса (протокол 6(2)) так же позволил выявить некоторые тенденции. Наличие СВПВ существенно влияло на показатели выживаемости приводя к тому, что подавляющее число больных , независимо от программы облучения (радикальной или паллиати-вной), умерло в первые два года после его окончания. Средняя продолжительность жизни для всей группы - 21,1 месяца; леченных по радикальной программе -19,4, а по паллиативной -25,5 месяцев при сопоставимой погодовой, в том числе и 5-летней, выживаемости, вне зависимости от морфологической формы рака (Р<0,05).

Показатели пятилетней выживаемости и средней продолжительности жизни больных с первично-множественными опухолями, при локализации их в легких, ничем не отличалась от таковых . при одиночном раке. Однако выявлена тенденция к ухудшению результатов при локализации второй опухоли экстрапульмонально, (средняя продолжительность жизни составила 26,1 и 21,4 месяца соответственно). Существенного влияния сроков и последовательности появления и лечения второй опухоли на результаты лечения нами не отмечено.

При анализе отдаленных результатов проведено изучение влияния некоторых прогностических факторов на результаты лечения.

На группе больных, лечившихся по протоколу №1, рассмотрено влияние на результаты ЛТ локализации процесса в легком (центральный, периферический), стадии и "¡ЧТ), наличия

осложняющих факторов (СВПВ и/или ателектаз), предшествующего оперативного лечения .

Анализ показал, что наличие осложнений в виде СВПВ и/или ателектаза оказывает заметное влияние на снижение выживаемости, которое сказалось несмотря на то. что в ходе лечения эти осложнения удалось купировать у всех (с СВПВ) или большинства (с ателектазом) больных. Отрицательное действие данных факторов на выживаемость более отчетливо просматривалось в. отдаленные сроки. Так, если при лечении больных с неосложненным раком легкого 2 года и более прожил 31% пациентов, то при наличии СВПВ или ателектаза - 15,8% и 12%, а 5 и более лет из них прожило всего по одному пациенту (Р<0,05).

В тоже время отсутствие достоверных различий в выживаемости и средней продолжительности жизни среди групп больных, прошедших лечение по протоколу №1, указывает на отсутствие существенного влияния на результаты ЛТ локализации процесса, его морфологической формы.

Нами не выявлено влияния возраста и локализации опухоли на непосредственные и отдаленные результаты. В то же время

существует прямая связь выживаемости с морфологической формой и степенью дифференцировки опухоли и обратной - с наличием СВПВ или ателектаза. Не установлено зависимости этого показателя от непосредственных результатов облучения.

ВЫВОДЫ

1. Разработанные с учетом основных прогностических признаков стандартизованные протоколы обследования и лечения больных неоперабельным раком легкого способствуют достижению 16,1% общей прямой 5-летней выживаемости при дифференцированных типах опухоли и 18,2% 2-летней - при недифференцированных (в том числе мелкоклеточном).

2. Неоперабельный рак легкого, независимо от морфологического строения и степени дифференцировки опухоли, требует проведения лучевой терапии в радикальных дозах 60-70 Гр с включением в объем облучения первичного очага и путей лимфооттока.

3. Результаты одного курса общего облучения в виде тотального или субтотального облучений тела при низко- и недифференцированных типах рака легкого 121 больного по общему противоопухолевому эффекту аналогичны одному курсу полихимиотерапии (по критерию 1 и 2 летней, общей прямой выживаемости, р<0,05).

4. Разработанная и апробированная в клинических условиях при лечении 56 больных мелкоклеточным раком легкого система физико-технического и технологического обеспечения общего облучения с использованием болюсов, коррегирующих анатомические и биологические особенности больного, отвечает требованиям, предъявляемым к подготовке и проведению лучевой терапии (неравномерность распределения дозы не превышает +5% от уровня на центральной продольной оси , р<0,05).

5. Применение полей сложной конфигурации на фоне обязательной неспецифической коррегирующей терапии

способствовало снижению частоты постлучевых пульмонитов до

25,4% .

6. Проведение повторного лучевого лечения при местном рецидиве или процидиве целесообразно в случае выявления продолженного роста, но не ранее 6 месяцев после окончания первичного лучевого лечения. Лучевая терапия осуществляется в режиме обычного фракционирования до суммарных доз 40-50 Гр с ограничением . объема облучения областью рецидива или продолженного роста.

7. При наличии синдрома верхней полой вены лучевая терапия является методом выбора. Облучение осуществляется через прямое переднее поле в режиме обычного фракционирования до снятия симптомов компрессии, наступающее обычно при подведении суммарных доз 15-20 Гр.

8. Суммарные очаговые дозы - 60-70 Гр при облучении больных с синдромом верхней полой вены, ателектазом легкого и раком Пэнкоста, а также при повторной лучевой терапии не улучшают прогноз (по критерию средней продолжительности жизни в сравнении с нерадикальными дозами 40-50 ГР, Р> 0,05).

9. Разработанная методика комбинированного лечения больных с метастазами рака в периферические лимфатические узлы -облучение в сочетании с интранодальным введением циклофосфана

является эффективным воздействием у подавляющего большинства больных .

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Методом выбора лечения больных неоперабельным РЛ является ЛТ. Облучение следует осуществлять на высокоэнергетических терапевтических установках через встречные поля -сложной конфигурации, включающих всю локо-регионарную зону в статическом режиме при использовании режима обычного фракционирования дозы. Минимальная суммарная очаговая доза при этом, независимо от морфологического типа опухоли, должна

быть не ниже 50 Гр. При лечении по радикальной программе дозы на очаг доводятся с отдельного поля до значении 60-70 Гр.

2. Включение в объем облучения надключичных лимфатических узлов показано при их метастатическом поражении, вовлечении в процесс всех групп лимфатических узлов средостения, мелкоклеточном раке, при локализации опухоли в верхних долях и нижней доле левого легкого.

3. Основным методом лечения больных РА, осложненного СВПВ, является ЛТ, которую необходимо начинать сразу после установления диагноза путем облучения через прямое поле всего средостения в режиме обычного фракционирования на фоне интенсивной симптоматической терапии. После снятия компрессии дальнейшее лечение проводится в соответствии с морфологией опухоли и общим состоянием больного.

4. При низкодифференцированном и МКРЛ показано сочетание локального облучения с общим противоопухолевым воздействием, в качестве которого с успехом может быть использовано лучевое в виде ТОТ или СТОТ.

5. При метастатическом поражении периферических лимфоузлов облучение их целесообразно сочетать с внутринодальным введением химиопрепаратов.

6. Кровохарканье, наличие полостей распада в опухоли и плеврита не являются абсолютным противопоказанием к ЛТ. Вопрос о возможности и целесообразности ее проведения решается индивидуально в каждом конкретном случае.

7. При наличии синдрома верхней полой вены лучевая терапия является методом выбора. Начинать ее необходимо сразу при поступлении больного в клинику путем облучения всего средостения через прямое переднее поле в режиме обычного фракциронирования до снятия симптомов компрессии. Дальнейшее лечение осуществляется в соответствии с морфологическим типом опухоли.

8. При планировании ЛТ возможно использование разработанных в институте программ для объемного планирования.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Достижения по рентгенологии, радиологии и радиобиологии.// В кн.: "Ежегодный доклад" Д., 1983.

2. К вопросу о повторной лучевой терапии больных раком легкого. //Тез. докл. V Всерос.сьезда рентгенологов-радиологов. Смоленск, ноябрь,1986. с. 257-258. (Соавт.: Парфенов A.A.).

3. Опыт применения цветной термографии для оценки характера патологического процесса в легком и эффективности лечения.// Теэ.докл. Всес.научн.конф. "Системы диагностического изображения в лучевой диагностике и их клиническое применение". Обнинск. 3-4 июня 1986 г. (Соавт.: Ловягин Е.В.).

4. Лучевая терапия при метастатическом - поражении периферических лимфатических узлов у больных со злокачественными новообразованиями. //Метастазирование злокачественных опухолей. Новые подходы. 1 ез.докл. Всес.симпоз. 14-16 октября 1987. Киев, с. 90 (Соавт.: Хазова 1 .В., Парфенов A.A., Владимирова В.А.).

5. О некоторых вопросах лечения больных раком легкого// I ез докл. Всес.научн.конф. "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической рентгено-радиологии". Л., 1988 (ссавт.: Парфенов A.A.).

6. Стандартизация лечения мелкоклеточного рака легкого.// Сб.трудов: Стандартизация методов лучевой терапии злокачественных новообразований, Л., 1988 (Соавт.: Парфенов A.A.).

7. Сцинтиграфическая и рентгенобронхологическая оценка распространенности броихогс иного рака.//Мед.радиология.1987. №10,с. 2026. (Соавт.: Ловягин Е.В., Яковлева A.A., Моерман Б.А.).

8. Система автоматизированного анализа эффективности лучевой терапии. //Тез.докл. Всес.н.конф. "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической рентгено-радиологии" Л., 1988. (Соавт.: Гут Р.Э., Камышина Т.В., Осипова Т.Т., Цыбульский В.М., Герасимяк В.Г.).

9. Программное лечение больных раком легкого. //Тез.локл. Республиканской конференции. Томск, 1989, т. 2.

10. Стандартизация лечения больных неоперабельным раком легкого.//Мед.радиология. 1990. №9.

11. Физико-техническое и дозиметрическое обеспечение тотального облучения тела человека фотонного излучения.// Мед.радиология. 1991. №12, с. 30-34. (Соавт.: Дударев A.A., Перелетов О.Н., Корытова Л.И., Шутко А.Н., Синицын Р.В., Ильин Н.В.).

12. Общее лучевое воздействие при лучевой терапии неоперабельного рака легкого.//Мед.радиалогия. 1992. №3-4. с. 22 (Соавт.: Перелетов О.Н., Ларионова Л.Н., Владимирова В.А.).

13. Технологическое обеспечение и результаты применения субтотального облучения при лечении больных лимфогранулематозом и раком легкого.// Мед.радиология и радиационная безопасность. 1994. №2, с. 36-40.(Соавт.: Корытова Л.И., Шуст В.Ф., Ильин Н.В.. Перелетов О.Н., Сосненко С.Г., Масарский Л.И.).

14. Результаты программного лучевого лечения больных неоперабельным раком легкого.// Вестник рентгенол. 1993, №5, с. 50-52. (Соавт.: Корытова Л.И., Хаэова Т.В., Владимирова В.А., Сакуренко

В.П.).

15. К выбору лечебной тактики при меспюраспространенном раке легкого. // Материалы VII съезда онкологов Белоруссии. Минск, 1994, с. 48-49. (Соавт.: Корытова Л.И., Хазова Т.В., Владимирова В.А., Сокуренко ВН.).

16. Лучевая терапия неоперабельного рака легкого //Материалы I съезда онкологов стран СНГ . 3-6 декабря 1996 г.,Москва- С.606.

17. О некоторых вопросах лечебной тактики при лечении неоперабельного рака легкого. // Там же, С. 383.

18. Общее противоопухолевое воздействие при лечении больных раком легкого: химиотерапия или облучение?// Материалы научных трудов:

Актуальные вопросы лекарственной терапии злокачественных опухолей.

Челябинск, 1996 г.- С. 24-29