Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Локальные рецидивы первично-операбельного рака молочной железы

На правах рукописи

Колядина Ирина Владимировна

Локальные рецидивы первично-операбельного рака молочной железы

14.00.14 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0034 шчии

Москва, 2009 г.

003470400

Работа выполнена на кафедре онкологии ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и НИИ клинической онкологии Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н И.В. Поддубная

профессор, д.м.н Д.В. Комов

Официальные оппоненты:

профессор, д.м.н. В.И. Борисов

д.м.н. С.М. Портной

Ведущая организация - ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Защита состоится 28 мая 2009 г. на заседании диссертационного совета Д.001.017.01 при Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе д.24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан 27 апреля 2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета д.м.н., профессор

Шишкин Ю.В.

Общая характеристика работы Актуальность проблемы Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости и смертности в России среди женщин; при этом 10.3% пациенток погибают от дальнейшего прогрессирования болезни в течение 1 года после постановки диагноза (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006). Особое место в течение болезни занимают локальные рецидивы, которые, по мнению большинства авторов, возникают в 75% случаев в течение первых 5 лет после перенесенного радикального лечения. В современной литературе понятия местный и локальный рецидив разнятся. Анатомическое определение местного рецидива сформулировано Torsten U.(1993r) и Cowen D. (1998г) как опухоли, возникшей после радикальной операции в области, отграниченной нижним краем ключицы, реберной дугой, срединной и задней подмышечной линиями. В этой анатомической области возможно возникновение локальных, регионарных и локорегионарных рецидивов. Локальный рецидив представляет собой опухоль, аналогичную по морфологическому строению первичной, возникшую в оставшейся части молочной железы (после органосохраняющего лечения), в области послеоперационного рубца или мягких тканей вне рубца на одноименной поверхности грудной клетки. Термином регионарный рецидив в англоязычной литературе характеризуют метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, причем вне зависимости от объема лимфатической диссекции (стандартная аксиллярная лимфаденэктомия или биопсия сигнальных лимфатических узлов). Локорегионарными рецидивами называют локальные рецидивы, ассоциированные с поражением регионарных лимфатических узлов). В соответствии с 6 международным изданием TNM-классификации злокачественных опухолей, в англоязычной литературе выделены следующие виды локорегионарных рецидивов: аксиллярные (axilla recurrence), подключичные (infraclavicular lymph nodes recurrence), рецидив в области надключичной ямки (supraclavicular fossa lymph nodes recurrence) и интрамаммарные рецидивы (internal mammary lymph nodes recurrence). Однако, большинство отечественных и зарубежных авторов подразумевают под понятием местный рецидив все рецидивы, возникшие в зоне операции; это создает сложности не только для определения частоты возникновения рецидивов и их клинико-морфологической характеристики, но и для оценки возможностей лечения и прогноза заболевания. Так, по данным мировой статистики, частота возникновения местных рецидивов рака молочной железы колеблется от 10 до 30%, и не все авторы отмечают, что локальные рецидивы составляют не более 1/3 этих больных, а 2/3 пациенток имеют локорегионарные рецидивы. Широко изучены такие

клинико-морфологические факторы риска возникновения местных рецидивов, как: размер первичной опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов, молодой возраст пациенток, наличие мультицентричности и перитуморальной инвазии опухоли, применение послеоперационной лучевой терапии и многие другие. И только единичные авторы указывают на значение срока возникновения локального рецидива как самостоятельного прогностического фактора у больных РМЖ.

По мировым данным местные рецидивы РМЖ вариабельны по клиническим и рентгенологическим проявлениям: локализации, количеству опухолевых узлов, наличию кальцинатов, смещаемости опухоли, наличию инфильтрации прилежащих тканей, наличию осложнений (изъязвления или распада опухоли, прорастания соседних структур, инфекционных осложнений). Однако, отсутствует какая-либо систематизация знаний о клинической картине локальных рецидивов; не выделены клинико-морфологические формы, имеющие значение для планирования дальнейшей лечебной тактики. Изучены различные виды лечения местных рецидивов, включая хирургический, лекарственный, лучевой метод и их комбинации. Однако, данные о значении отдельных видов лечения достаточно противоречивы: одни авторы считают достаточным местный подход к лечению локальных рецидивов (хирургическая тактика, лучевая терапия), другие авторы указывают на необходимость применения комплексного лечения локальных рецидивов. Выбор объема повторного хирургического вмешательства у пациенток с локальными рецидивами после органосохраняющего лечения является важной проблемой как для пациентки, так и для клинициста. Несмотря на это, как в отечественной, так и в зарубежной литературе возможность выполнения повторного органосохраняющего лечения и влияние объема повторной операции на течение заболевания не изучены. Роль локального рецидива в прогнозе РМЖ является дискутабельной: по данным Fisher, локальные рецидивы возникают не более чем у 20% больных, перенесших радикальные операции, и не влияют на дальнейшую судьбу пациенток. Противоположными являются данные Института Густава Русси, согласно которым выживаемость больных с изолированными локальными рецидивами на 80% ниже, чем выживаемость больных без рецидивов.

Таким образом, локальный рецидив (ЛР) не только отражается на качестве жизни пациенток, но и является первым признаком прогрессирования болезни. Изучение частоты и срока возникновения изолированных локальных рецидивов, клинико-морфологических характеристик, возможностей современного лечения и прогноза болезни является актуальной задачей современной онкологии.

Цель и задачи исследования. Цель исследования: изучение частоты возникновения, клинико-морфологических проявлений, возможностей лечения и прогноза локальных рецидивов первично-операбельного РМЖ. Задачи исследования:

1. Изучение частоты возникновения изолированных локальных рецидивов у пациенток первично- операбельным РМЖ.

2. Изучение срока возникновения локального рецидива как самостоятельного прогностического фактора.

3. Изучение клинико-морфологических особенностей локальных рецидивов РМЖ.

4. Анализ возможностей выполнения повторного органосохраняющего лечения локальных рецидивов РМЖ.

5. Изучение отдаленных результатов терапии локальных рецидивов РМЖ.

6. Определение факторов прогноза локальных рецидивов первично-операбельного РМЖ.

Научная новизна.

Впервые изучена частота возникновения изолированных локальных рецидивов среди пациенток, получивших лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1990 по 2006гг. Установлено, что срок возникновения локальных рецидивов является самостоятельным прогностическим фактором. На основании анализа клинико- морфологических данных, впервые выделены 2 формы локальных рецидивов (осложненная и неосложненная). На основании многофакторного анализа и длительной прослеженности за больными определена роль изолированных локальных рецидивов в течении болезни и определены факторы прогноза локальных рецидивов рака молочной железы. Впервые дана оценка возможности выполнения повторных органосохраняющих операций у пациенток с локальными рецидивами рака молочной железы.

Практическая значимость.

Внедрение в клиническую практику результатов проведенного исследования поможет усовершенствовать лечебную тактику у больных, как с первичными опухолями, так и с локальными рецидивами первично-операбельного рака молочной железы, с учетом индивидуальных факторов прогноза, проводимого ранее лечения и клинико-морфологических характеристик опухолей. Даны четкие практические рекомендации по прогнозированию локальных рецидивов и определению наилучшего терапевтического подхода при различных видах локальных рецидивов, которые могут быть рекомендованы для внедрения в работу специализированных онкологических учреждений.

Апробация работы

Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры онкологии ГОУ ДПО РМАПО, кафедры онкологии ММА им. И.М. Сеченова, кафедры онкологии ФУВ РГМУ, отделения диагностики опухолей, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения опухолей молочных желез, отделения радиохирургии, отделения лучевой диагностики ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, состоявшейся 23.12.2008г. Результаты диссертационной работы доложены на 4-ой и 5-ой международной конференциях «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт- Петербург, 2007 и 2008гг); XI Российском Онкологическом Конгрессе (Москва, 2007г); 5 съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008г); XIX и XX Международном Конгрессе в Париже (International Congress on Anti-Cancer Treatment, 2008 и 2009гг).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ. Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы; иллюстрирована 27 таблицами, 9 рисунками и 7 фотографиями. Библиографический указатель включает работы 28 отечественных и 145 зарубежных авторов.

Содержание работы.

Для решения задач исследования выполнен ретроспективный анализ течения заболевания 4429 больных операбельным РМЖ, получившим радикальное лечение в ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1990 по 200бгт. На 1 этапе лечения всем пациенткам выполнены радикальные операции: 59,1% - мастэктомии по Холстеду, Пейти или Маддену; 40,9%-органосохраняющие операции. Распределение больных по стадиям было следующим: стадия T1N0M0 - 30,6%, T1N1M0 - 12,7%, T2N0M0- 28,9%, T2N1M0- 23,3%, T3N0-N1M0 - 4,5% случаев. Адьювантная лучевая терапия проведена 27,6% больных (после органосохраняющих операций в 67,3% случаев, после мастэктомии в 32,7%). Адьювантную лекарственную терапию (химиотерапию, гормонотерапию) получили 42,6% больных (в 71,1% - после мастэктомии, и 28,9%-после радикальной резекции железы). Комплексное лечение опухоли (адьювантное лекарственное и лучевое лечение) получили 12,1% пациенток.

Изолированные ЛР рецидивы, как единственный признак прогрессирования заболевания диагностированы у 154 пациенток в срок от 4 мес до 10 лет. По данным клинического и рентгенологического обследования, ЛР у всех больных представлял собой опухолевый узел на одноименной поверхности грудной клетки: в оставшейся части молочной железы, в области послеоперационного рубца или в области мягких тканей грудной стенки. ЛР был верифицирован морфологически у всех пациенток (цитологическим или гистологическим методом). Нами выявлено, что частота возникновения ЛР первично-операбельного РМЖ составила 3,5%: у пациенток после мастэктомии без лучевой терапии-3,31% и 3,25%- с адьювантной лучевой терапией; после органосохраняющих операций без лучевого лечения - 7,4% и 3,3% - у пациенток, перенесших радикальные резекции молочной железы и адьювантную лучевую терапию. Нами выявлена четкая зависимость частоты возникновения ЛР со стадией болезни: у пациенток с Т1-2М0-1 стадиями болезни частота составила от 3,04-3,9%; среди пациенток с ТЗЫ0-1 стадиями болезни достигла 8,3%. Материалом к исследованию послужило изучение течения болезни у 116 пациенток с ЛР первично-операбельного РМЖ, получивших радикальное лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1990г по 2006г. Для сопоставимости данных, в ретроспективный анализ включены только пациентки, перенесшие стандартный объем операций: радикальную мастэктомию с сохранением обеих грудных мышц (в модификации по Маддену) или радикальную резекцию молочной железы.

Характеристика больных на момент лечения первичной опухоли: средний возраст больных составил 50,3 года: до 35лет - 8,6% больных, от 36 до 50лет- 43,1%, старше 51года- 48,3% пациенток. Отмечено некоторое преобладание пациенток в менопаузе (52,6% случаев); менструальная функция была сохранена у 47,4% больных. Опухоль наружной локализации имели большинство пациенток (57.7%), внутренняя локализация опухоли - у 20,7%; центральная локализация опухоли обнаружена у 21,6% больных. Правосторонняя и левосторонняя локализации опухоли встретились с одинаковой частотой - 50%.

Морфологическая характеристика первичных опухолей. Средний размер первичной опухоли составил 2,8см (0,5-9см). Размер опухоли до 2 см (Т1) имели 44,8% больных, от 2 до 5см (Т2)- 53,4%, более 5 см (ТЗ) - 1,8% пациенток. Наиболее часто был выявлен непролиферативный фон молочной железы вне опухоли - 81% опухолей; фиброзно-кистозная болезнь - у 14,7% пациенток, в 4,3% случаев обнаружена пролиферация эпителия молочной железы.

Преобладающей гистологической формой был инфильтративный протоковый рак - 67,2% случаев; гораздо реже встретились дольковый рак (17,2% опухолей) и смешанный рак

(инфильтративный протоковый + дольковый рак)- у 8,6% больных. Редкие формы рака (слизистый, медуллярный, тубулярный) отмечены у 8 больных (7%). В большинстве случаев (67,6%) опухоль имела 2 степень злокачественности, реже отмечена 3 степень злокачественности (18,9%) и еще реже- 1 степень злокачественности (13,5% случаев). По данным морфологического исследования мультицентричность опухоли выявлена в 18,1% случаев, лимфоидная инфильтрация стромы опухоли отмечена в 12% опухолей, внутрипротоковый компонент опухоли - в 16,4%, раковая эмболия - в 21,6% случаев. Статус рецепторов стероидных гормонов в первичных опухолях изучен с помощью биохимического и иммуногистохимического методов (ретроспективные данные): статус рецепторов эстрогенов в опухоли известен у 101 пациентки, статус рецепторов прогестерона - у 62 больных. При анализе комбинаций рецепторного статуса опухолей выявлено отчетливое преобладание рецептороотрицательных опухолей: РЭ(-)РП(-) статус

- в 25,7% случаев; РЭ(-)РП(+) - 11,9%; РЭ(+)РП(-}~ 7,9%. Рецептороположительные опухоли (РЭ(+)РП(+)) составили только 15,8%. У 39 больных известен только статус рецепторов эстрогенов в опухоли: 19,8% РЭ(+) опухоли, у 18,8% - РЭ(-)опухоли. Поражение аксиллярных лимфатических узлов (N1) обнаружено у 38% больных, у большинства пациенток (62%) поражение лимфатических узлов отсутствовало (N0). Такой показатель, как прорастание опухолью капсулы лимфатического узла (ЕСЕ-компонент) отмечен в 15.9% случаев.

Распределение стадий заболевания было следующим: преобладала II заболевания (T1N1, T2N0-N1)- 65,4% случаев, I стадия (TINO) - у 32,8% больных; реже всего наблюдалась III стадия болезни (T3N0-1) - у 1,8% пациенток.

Тактика лечения первичной опухоли. 1 этапом лечения всех больных была радикальная операция: мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц (в модификации по Маддену)

- 42,2% случаев, органосохраняющие операции (радикальные резекции)- 57,8%.

Только хирургическое лечение первичной опухоли получили 29 больных (25%): одинаково часто мастэктомия и радикальная резекция (48,3% и 51,7%). Адьювантное лечение проведено большинству пациенток - 75%, причем комбинированное лечение (сочетание хирургического и лучевого лечения или хирургического и лекарственного лечения) получили 53 больных (45,7%), комплексное лечение первичной опухоли (различные сочетания хирургического, лекарственного и лучевого лечения) проведено 34 больным (29,3%). Послеоперационную лучевую терапию как компонент комбинированного лечения или комплексного лечения опухоли получили 54 пациентки (46,5%). В большинстве случаев (87%) использовалась дистанционная лучевая терапия, внутритканевая или сочетанная лучевая терапия - у 13%

пациенток. Лучевая терапия у 98% больных начата в течение 1 месяца после операции, суммарная очаговая доза (СОД) у большинства больных (85%) не превысила 50 Гр, в 15% случаев СОД была свыше 50 Гр.

Послеоперационную адъювантную полихимиотерапию получили 37% больных: как компонент комплексного лечения в 65% случаев, в 35%- как компонент комбинированного лечения. Антрациклин - содержащие режимы (САР,АС,РЕС) использовались чаще всего (51% случаев), схема СМР - в 42%; другие схемы применялись у 7% пациенток. В большинстве случаев (58%) проведено 6 курсов химиотерапии, 4 курса в 33% случаев, и у 9% пациенток химиотерапия прекращена после 2 курса в связи с токсичностью. Химиотерапия начата в течение 1 месяца после операции у 91% пациенток, в 9% случаев начата после окончания послеоперационной лучевой терапии. Послеоперационная гормонотерапия осуществлялась приемом тамоксифена большинством пациенток (97%). Интересно отметить, что тамоксифен в течение 1 года после операции получали 38,7% пациенток, в течение 2 лег - 51,6%, и только 8,7% больных принимали тамоксифен более 2 лет. Выключение функции яичников выполнено только 5 пациенткам (4,3%): овариэктомия - 1 больной, и 4 больным - лучевая кастрация. Комплексное лечение первичной опухоли получили 34 больные (29,3%): операция + химиотерапия + гормонотерапия у 6 больных; операция + лучевая терапия + гормонотерапия у б больных; операция + лучевая терапия + химиотерапия + гормонотерапия у 6 больных; операция + лучевая терапия + химиотерапия - у 16 больных. Срок возникновения локальных рецидивов. Средний срок возникновения ЛР составил 41,4±2,6 мес (от 4 до 120 мес). Нами отмечено, что частота возникновения ЛР максимальна на втором году после операции (34 больных -29,3%) и минимальна на 7 году после операции (2 больные - 1,7%). В срок до 5 лет ЛР возникли у 79,3% пациенток. По сроку возникновения рецидивов больные были разделены на 3 группы: группа раннего ЛР (рецидив возник до 30 мес после операции) - 54 пациентки, 46,6%; промежуточная группа ЛР (рецидив возник от 30 до 60 мес после операции) - 38 больных, 32,8%; группа позднего ЛР (рецидив возник спустя 60 мес после операции), 24 пациентки, 20,6% (рис.1). Такое распределение пациенток было неслучайным. Нами выполнен многофакторный статистический анализ, на основании которого было выявлено принципиальное сходство между собой факторов риска возникновения ЛР, клинико-морфологических характеристик, течения и прогноза болезни при сроке возникновения ЛР до 30 мес; аналогичные данные получены в случае возникновения ЛР позже 60 месяцев. Это послужило основанием разделить пациенток на группы раннего и позднего ЛР, а пациентки с рецидивом от 30 до 60 мес составили промежуточную группу.

Рис.1. Распределение больных по сроку возннкновепия локальных

срок возникновения рецидивов с шагом в -10 месяцев

Статистические методы исследования. В каждой группе ЛР с использованием бинарного статистического анализа медицинских статистических программ «ЭТАТКИСА 6» нами определены факторы, коррелирующие со сроком возникновения ЛР; непараметрические данные в зависимости от количества наблюдений анализировались с использованием теста или точного критерия Фишера. Различия считались статистически достоверными при р<0,05. В анализ включены 116 показателей: клинические факторы, морфологические факторы и тактика лечения. Многофакторный анализ выполнен по методу Байеса с анализом 60 признаков. Вычислены коэффициенты информативности Вапника-Червоненкиса. В результате анализа построена математическая таблица решающего правила для прогноза развития раннего ЛР. Решающие признаки даны в баллах с минусом или плюсом, в зависимости от их прогностической значимости. Статистическая вероятность прогноза составила 77, 3%. С целью проверки информативности выполнен статистический анализ с «экзаменом». Доверительные интервалы высчитывались с помощью биноминального распределения. Доверительный интервал для «лучшего правила из N правил» определялся по методу Бонферрони (учет «многократных сравнений»). В результате анализов выделены факторы риска возникновения ранних ЛР и факторы долгосрочного прогноза у пациенток при ЛР РМЖ. Статистический анализ выполнен в лаборатории кибернетики ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (научный сотрудник Ротобельская Л.Е.).

Результаты исследования.

При однофакторном анализе нами выделены статистически значимые факторы, коррелирующие с ранним сроком возникновения ЛР: возраст до 35лет и старше 51 года (р<0,05); менопауза (р<0,05);

размер первичной опухоли больше 2 см (р<0,02); ПА-В стадия заболевания (р<0,05); РЭ(-)РП(-) статус первичной опухоли (р=0,01);

Выполнение только хирургического лечения первичной опухоли, вне зависимости от его объема (р=0,03).

Редкие гистологические формы РМЖ (медуллярный, слизистый, тубулярный) чаще встретились среди пациенток с ранними рецидивами (6 из 8 больных), однако небольшое число наблюдений ограничивает оценку статистической значимости данного признака. В результате анализа нами не отмечено статистически достоверной зависимости срока возникновения ЛР и таких показателей как: внутрипротоковый компонент (р=0,6), мультицентричность опухоли (р=0,06), раковая эмболия (р=0,06), лимфоидная инфильтрация стромы опухоли (р=0,32), локализация опухоли (р=0,6), сторона поражения (р=0,06), степень злокачественности опухоли (р=0,38) и наличия поражения регионарных лимфатических узлов (р=0,06). Эти факторы встречаются независимо друг от друга. При многофакторном анализе (по методу Байеса с анализом 60 признаков) выделены факторы риска возникновения раннего ЛР: РЭ(-)РП(-) статус первичной опухоли (р=0,006); выполнение только хирургического лечения первичной опухоли вне зависимости от его объема (р=0,002).

На основании многофакторного анализа нами построена математическая таблица расчета прогноза риска возникновения раннего ЛР (таблица 1). В таблице даны факторы со знаком плюс и минус в баллах, в зависимости от их статистической значимости. Для определения риска возникновения раннего ЛР достаточно сосчитать сумму факторов в баллах: если сумма окажется положительной, пациентка относится к группе риска возникновения раннего ЛР, если сумма отрицательная, риск возникновения раннего ЛР рецидива минимален. Статистическая точность метода составляет 77,3%, что позволяет рекомендовать метод для практического применения.

Таблица 1. Таблица расчета прогноза риска возникновения раннего локального рецидива.

Фактор прогноза плюс минус

Возраст больных:

До 35лет 31

36-50лет 21

Старше 50 лет 13

Менструальная функция:

Менструация сохранена 21

Менопауза 20

Размер опухоли:

Т1 21

Т2 16

ТЗ 14

Стадия:

11Л-В (Т1Ы1,Т2Ы0, Т2Ы1) 6

ША(ТЗЫ0-1) 26

Фон молочной железы вне опухоли:

Пролиферация эпителия 42

Фиброзно-кистозная болезнь 45

Нет пролиферации эпителия 12

Гистологическая форма:

Протоковый рак 12

Дольковый рак 13

Смешанный рак 21

Редкие типы рака 98

Объем операции:

Мастэктомия 46

Резекция 33

Схема лечения первичной опухоли:

Только операция 87

Операция + адъювантное лечение 31

Адъювантная лучевая терапия:

Применялась 61

Не применялась 52

Адъювантная гормонотерапия:

Применялась 70

Не применялась 25

Адъювантная химиотерапия:

Применялась 8

Не применялась 5

Рецепторный статус первичной опухоли:

РЭ(+)РП(+) 33

РЭ(+)РП(-) 28

РЭ(-)РП(+) 41

РЭ(-)РП(-) 56

Клинический пример I. Больная Б., ЗОлет (ист. болезни 96/7195), менструация сохранена,

по поводу рака молочной железы ТШОМО больной выполнена радикальная мастэктомия

без адьювантной терапии; опухоль имела строение слизистого рака, РЭ(-)РП(-). Фон

молочной железы вне опухоли- непролиферативный. Подсчет суммы факторов в баллах:

Возраст 30 лет +31; Менструация сохранена -21; Размер первичной опухоли до 2см -21; Стадия заболевания 1-1;

Фон молочной железы вне опухоли непролиферативный -12; Слизистый рак +98; Радикальная мастэктомия +46; Только хирургическое лечение опухоли +87; Адъювантная лучевая терапия не применялась +52; Адъювантная гормонотерапия не применялась +25; Адъювантная химиотерапия не применялась +5; Рецепторн'ый статус опухоли РЭ(-)РП(-) +56.

Полученная сумма равняется +345, со статистической вероятностью 77.3% у пациентки

прогнозирован ранний ЛР (ЛР возник спустя 22 месяца после операции).

Клинический пример 2. Больная О., 47 лет (история болезни 96/7681), менструальная

функция сохранена. По поводу рака молочной железы ТШ1М0 выполнена радикальная

резекция молочной железы. Опухоль имела строение инфильтративного протокового рака,

РЭ(+)РП(+), вне опухоли фон молочной железы непролиферативный. Больной проведено

комплексное лечение опухоли: в адъювантом режиме - лучевая терапия СОД 50Гр,

химиотерапия по схеме СМР, 6 курсов, лучевая кастрация и гормонотерапия

тамоксифеном в течение 2 лет. Посчитаем сумму в баллах:

Возраст 47 лет-21; Менструация сохранена -21; Размер опухоли Т1 -21; Стадия болезни ПА- -6;

Фон молочной железы вне опухоли непролиферативный -12; Инфильтративный протоковый рак -12; Объем операции: резекция железы -33;

Схема лечения первичной опухоли: операция + адьювантное лечение -31; Адъювантная лучевая терапия применялась -61; Адъювантная гормонотерапия применялась -70; Адъювантная химиотерапия применялась -8; Рецепторный статус опухоли РЭ(+)РП(+) -33.

Полученная сумма составляет: -329. Пациентка не относится к группе риска возникновения раннего ЛР (ЛР у пациентки возник спустя 7 лет после операции). Клинико-морфологическая характеристика рецидивных опухолей. ЛР были вариабельны по клинико-морфологическим проявлениям: размеру, локализации и характеру роста опухоли. Средний размер рецидивной опухоли составил 2,75см (от 0,3 до 12см), причем в 60,3% случаев размер рецидивной опухоли не превышал 2см; у 26,7% пациенток - от 2 до 5см; в 13% случаев размеры опухоли превышали 5см. Нами выявлено, что большинство ЛР возникло в области послеоперационного рубца (67,5 % случаев), опухоль располагалась в оставшейся части молочной железы у 25%; и в 7,8% - в области мягких тканей грудной стенки. Опухоли в средней трети рубца доминировали (62% случаев), рецидивы в медиальной и латеральной трети рубца возникли с одинаковой частотой (19%). Большинство рецидивов в оставшейся части молочной железы располагались в центральном отделе (56%), локализация в наружных

отделах железы отмечена у 26% больных, внутренняя - у 18% пациенток. Все рецидивные опухоли в мягких тканях грудной стенки располагались выше и на расстоянии не более 3 см от послеоперационного рубца, между средне - ключичной и передней подмышечной линиями.

Нами изучены такие морфологические характеристики ЛР, как: инвазия в окружающие ткани, внутрипротоковый компонент опухоли, раковая эмболия, мультицентричность и лимфоидная инфильтрация стромы. В большинстве случаев (69%) рецидивная опухоль не прорастала в окружающие ткани; инвазия в грудную мышцу выявлена в 15,4% опухолей, в дерму - в 11,5%; ив 4,1% случаев опухоль прорастала дерму и грудную мышцу. Внутрипротоковый компонент выявлен в 10,6% случаев, раковая эмболия - в 18,3%, мультицентричность - в 15,5%, лимфоидная инфильтрация стромы в 13,7% рецидивных опухолей.

Рецепторный статус ЛР изучен в 53 случаях (45,7%): РЭ(+)РП(+) опухоли оказались у 18 больных (34%); РЭ(+)РП(-) - у 9 (17%); РЭ(-)РП(+) у 7 (13,2%); РЭ(-)РП(-) у 15 (28,3%); РЭ(-) РП неизвестный статус опухоли у 4 пациенток (7,5%).

Нами выполнен анализ сравнения рецепторного статуса первичной и рецидивной опухолей у 47 больных: в 76,6% случаев нами отмечено полное совпадение рецепторного статуса обеих опухолей, вне зависимости от объема перенесенной операции и применения адъювантного лечения.

Следует отметить, что ЛР возник на месте удаленной первичной опухоли в 70,9% случаев; локализации опухолей чаще совпадали у пациенток с ранними ЛР (85% случаев, р<0,01), перенесших только хирургическое лечение первичной опухоли (82,8%, р<0,01). У пациенток, получивших комплексное лечение первичной опухоли, ЛР в 50% случаев возник в срок позже 60 месяцев и 40% случаев - вне места локализации первичной опухоли (р<0,05). Отмечена интересная зависимость: при полном совпадении рецепторного статуса опухолей, локализации опухолей чаще совпадают (87%), при различиях в рецепторном статусе опухолей, частота совпадений локализаций снижается до 62% (р<0,01).

Среди изученных клинико-морфологических факторов только размер рецидивной опухоли имеет статистическую зависимость со сроком возникновения ЛР: средний размер раннего ЛР составил 4,2см, позднего ЛР - 2,9см, р<0,01. Клинико-морфологнческие формы ЛР

На основании анализа клинико-морфологических данных и дополнительных методов исследования (маммография, ультразвуковое исследование, компьютерная томография органов грудной клетки и др.) нами было выделено 2 формы ЛР: осложненная и

неосложненная. У большинства больных (101 пациентка, 87%) ЛР представлял собой опухолевый узел, относительно подвижный, без инфильтрации окружающих тканей и признаков распада опухоли - неосложненная форма рецидивов. У 15 пациенток (13%) мы выявили такие осложнения рецидива, как: инфильтрация окружающих тканей вокруг опухолевого узла (3 случая); изъязвление опухоли (2); наличие кисты с разрастанием опухоли в стенке (3); наличие свища (1) или сочетание этих форм (6 больных)-осложненная форма ЛР. С нашей точки зрения, группа осложненных форм ЛР представляет особый клинический интерес: как и все включенные в анализ больные, пациентки с осложненными рецидивами не имели признаков регионарного и системного поражения, несмотря на наличие признаков местного распространения и деструкции опухоли.

Нами установлено, что осложненные формы ЛР возникали в более ранние сроки после операции: среднее время возникновения осложненного рецидива составило 29,4 мес (при неосложненной форме - 42,4мес, р=0,02). Кроме того, осложненные ЛР имели статистически большие размеры (р=0,0001), чаще располагались в оставшейся части молочной железы и грудной стенке вне рубца (р=0,005); в 53,3% случаев имели признаки мультицентричности опухоли (р=0,0004).

Нами были выявлены факторы, способствующие появлению осложненных форм ЛР: выполнение органосохраняющего лечения первичной опухоли без адъювантной терапии (р=0,04); гистологическая форма инфильтративного протокового рака (р=0,001); наличие внутрипротокового компонента (р<0,01) и раковой эмболии в первичной опухоли (р<0.02).

Лечение локальных рецидивов первично-операбельного рака молочной железы. Возникновение ЛР первично-операбельного РМЖ - это клиническая ситуация, для которой нет стандарта терапевтической стратегии. Нами осуществлен анализ различных лечебных подходов при возникновении локальных рецидивов; все многообразие видов лечения мы разделили на 3 группы: местное, системное и комплексное лечение рецидивов (рис. 2)

Рис.2. Виды лечения локальных рецидивов первично-операбельного РМЖ.

О - операция; JIT- лучевая терапия; XT -химиотерапия; Г- гормонотерапия

Местное лечение ЛР - применение методов местного воздействия на рецидивную опухоль, из которых наиболее часто использовался хирургический: в 17 случаях (14,6%) выполнена только операция; у 21 больной (18,1%) использовалась комбинация операции и лучевого лечения: у 2 пациенток лучевая терапия проведена перед операцией, и у 19

больных- после хирургического лечения рецидива. Лучевая терапия как самостоятельный вид местного лечения рецидива применялась редко - у 5 больных (4,3%). Системное лекарственное лечение ЛР - проведение только химиотерапии у 3 больных (2,6%).

У большинства пациенток (70 больных, 60,3%) применялись различные сочетания местного и системного лечения - комплексное лечение ЛР. Хирургическое и послеоперационное лекарственное лечение выполнено 33,6% больным; хирургическое, лучевое и лекарственное лечение выполнено в 23,3% случаев (в 14,7% случаев лучевое и лекарственное лечение применялось в послеоперационном режиме, у 8,6% пациенток -перед операцией). Только химиолучевое лечение ЛР проведено 4 больным (3,4%). В зону облучения включались область рецидива (послеоперационный рубец, грудная стенка или оставшаяся часть молочной железы) и регионарные зоны метастазирования. В большинстве случаев СОД не превышала 50Гр (72,4% больных), у 27,6% больных СОД была свыше 50Гр (от 52 до 90Гр).

При проведении химиотерапии чаще всего применялись антрациклин - содержащие режимы (САБ, АС, РЕС)- 73,8% больных, таксаны применялись у 11,9% пациенток, другие схемы (СМР, кселода использовались реже всего- в 14,3% случаев). Число курсов ПХТ составило от 2 до 8, среднее число курсов химиотерапии, полученных больными, составило 4,95. Гормонотерапия использовалась у 42 больных: тамоксифен - 58%, аримидекс- 16,6%, фемара-14,3%, другие гормональные препараты (маммомит, фарестон и мегейс) -11,1% больных.

Таким образом, комплексные методы лечения ЛР применялись наиболее часто. Выбор тактики и результаты лечения ЛР первично-операбельного РМЖ. Радикальное удаление рецидивной опухоли как 1 этап лечебной тактики выполнено 92 пациенткам (79,3%), у 24 больных (20,7%), лечение рецидива начато с лекарственной или лучевой терапии. Нами проанализировали факторы, определяющие выбор тактики лечения. В результате анализа выявлено, что операбельность ЛР определялась размером рецидивной опухоли (р<0,01), клинико-морфологической формой рецидива (р<0,01) и сроком возникновения ЛР (р=0,001). Полный или частичный клинический эффект от проведенной лекарственной или лучевой терапии отмечен у 17 из 24 пациенток: у 5 пациенток после проведения лучевой терапии отмечена полная регрессия опухоли; у 12 пациенток после проведения предоперационного консервативного лечения выполнено радикальное удаление остаточных проявлений ЛР. Лечебный патоморфоз (полный или частичный) в рецидивной опухоли у данных больных подтвержден данными морфологического исследования операционного материала. У 7 пациенток на фоне

проводимого консервативного лечения отмечено дальнейшее прогрессирование заболевания.

Хирургическое лечение рецидива включало 3 вида операций: у пациенток с ЛР после радикальной мастэктомии выполнялось радикальное иссечение рецидивной опухоли (37 больных, 35,6%); у больных с ЛР после органосохраняющего лечения выполнялась либо простая мастэктомия (35 случаев, 33,7%), либо повторная резекция молочной железы (32 случая, 30,7%). В результате резекции молочной железы удалялась только часть ткани молочной железы вместе с рецидивной опухолью в пределах здоровых тканей. При простой мастэктомии удалялась вся ткань оставшейся молочной железы. Выбор объема повторного хирургического вмешательства (повторная резекция или простая мастэктомия) определялся желанием пациентки, размером и локализацией ЛР: при размерах опухоли до 5см чаще выполнялись повторные резекции молочной железы (р<0,01), всем пациенткам с размером опухоли свыше 5 см выполнены мастэктомии; при локализации рецидива в центральных отделах молочной железы чаще выполнялась мастэктомия (р<0,05), при наружной или внутренней локализации рецидивной опухоли чаще выполнялась резекция железы (р<0,05). Следует отметить, что лучевая терапия после операции чаще выполнялась после повторной резекции молочной железы - 40,6% случаев и всего у 2.8% пациенток после простой мастэктомии (р=0,001). Послеоперационная химиотерапия применялась с одинаковой частотой как после резекции, так и после мастэктомии. Анализ отдаленных результатов лечения пациенток наглядно представлен в таблице 2.

Таблица 2. Отдаленные результаты повторного хирургического вмешательства при

локальных рецидивах рака молочной железы.

Показатели Объем повторного хирургического вмешательства N=67(100%)

Повторная резекция железы, 47,8% Простая мастэктомия 52,2%

Прогрессирование 32,3% 31,4%

Повторный ЛР 0 1 случай (1,5 %)

Общая выживаемость (%)

1-годичная 96,9 96,9

3-летняя 89,2 92,9

5-летняя 89,2±5,9 82,4±8,2

10-летняя 78,7±11,1 43,2±15,1

Медиана, мес не достигнута 110,2±3,3

Безрецидивная

выживаемость (%)

1-годичная 93,6 90,6

3-летняя 89,2 81,9

5-летняя 89,2±5,9 70,2±10

10-летняя 77,4*12,2 39,1±14,5

Медиана, мес Не достигнута 95,2±13,3

Таким образом, высокий уровень локального контроля и хорошие отдаленные результаты лечения больных допускает выполнение повторного органосохраняющего лечения, дополненного послеоперационной лучевой терапией, у пациенток с небольшими размерами ЛР. Объем повторного хирургического вмешательства не является фактором прогноза для жизни пациенток с ЛР РМЖ.. Факторы прогпоза ЛР первнчно-операбельного РМЖ.

Медиана наблюдения за больными составила 47 мес (от 2 до 17 лет). Нами прослежена дальнейшая судьба 110 больных (94,8%): прогрессирование болезни отмечено у 42 больных (36,2%). Среднее время до прогрессирования составило 19,8±3,2мес (в группе ранних рецидивов 18,1±2,1мес, а в группе поздних рецидивов достигает 32,5±4,1мес, р=0,01). От сердечно-сосудистой патологии умерло 5 больных (4,3%). Судьба 6 пациенток (5,2%) неизвестна (пациентки проживали за пределами Российской Федерации). Остальные 63 пациентки (54,3%) живы, без признаков прогрессирования болезни. Показатели 5-летней общей выживаемости (ОВ) при ЛР первично-операбельного РМЖ составили 77,1 ±5,0%; 10-летней ОВ - 37,б±10,9%; медиана ОВ равна 103,8±6,8 мес. Показатели безрецидивной выживаемости (БРВ) мало отличаются от ОВ: 5-летняя БРВ составила 69,6±5,5%; 10-летняя- 36,1±11,0%; медиана БРВ равна 101,2±7,0мес (рис.3). Рисунок 3. Общая и безрецидивная выживаемость при ЛР РМЖ.

Показатели выживаемости больных лимитированы дальнейшим прогрессированием заболевания: 5-летняя ОВ у пациенток с прогрессированием составляет 25,8%, у больных без прогрессирования - 91,7%, р=0,001; 10-летняя ОВ при дальнейшем прогрессировании составляет всего 8,6%, у больных без прогрессирования - 85,4%, р=0,0001 (рис.4).

Рисунок 4. Зависимость обшей выживаемости от дальнейшего течения болезни.

Для выполнения прогностического анализа мы разделили пациенток на 2 группы: 1 группа - больные с ЛР, прожившие без прогрессирования более 2 лет - 63 пациентки; 2 группа - больные с дальнейшим прогрессированием болезни- 42 пациентки. При однофакторном анализе нами выявлено, что риск дальнейшего прогрессирования болезни коррелирует с такими факторами, как: срок возникновения ЛР до 30 мес (р=0,002), размер рецидивной опухоли более 5см (р<0,05), мультицентричность рецидивной опухоли (р=0,003), РЭ(-)РП(-) статус рецидивной опухоли (р=0,01), осложненная форма ЛР (р=0,01), неоперабельность рецидива (р=0,01), применение только местного лечения рецидива (р=0,006).

В результате многофакторного анализа выявлено, что только 3 фактора имеют прогностическое значение: срок возникновения рецидива (р<0,001), операбельность рецидивной опухоли (р<0,001) и тактика лечения локального рецидива (р=0,02). Необходимо особо подчеркнуть прогностическую роль срока возникновения ЛР: у большинства больных с ранним ЛР отмечено дальнейшее прогрессирование болезни (69%, р=0,002), причем срок до прогрессирования статистически короче (18,1 мес), чем в группе поздних ЛР (32,5мес, р=0,01). Кроме того, у пациенток с ранним ЛР показатели ОВ резко снижаются и составляют всего 44,2% (5-летняя) и 34,3% (10-летняя). В противоположность этому при ЛР, возникших позже 30 месяцев после операции, показатели 5- и 10-летней ОВ остаются стабильно высокими: 83,5% при рецидивах от 30 до 60 месяцев и 89,4%- при поздних рецидивах (рис.5).

Рисунок 5. Обшая выживаемость пациенток при различных сроках возникновения рецидивов.

Лучшие отдаленные результаты лечения отмечены нами при операбельных ЛР и при применении комплексного лечения опухоли; дальнейшее прогрессирование болезни отмечено у 25,7% больных после хирургического и лекарственного лечения и всего у 19,1% пациенток, перенесших комплексное хирургическое, лекарственное и лучевое лечение рецидива.

Полученные результаты позволяют говорить о том, что применение только местного

лечения ЛР негативно отражается на отдаленных результатах: дальнейшее

прогрессирование болезни отмечено в 38,1% случаев. Отдаленные результаты лечения

хуже при неоперабельных ЛР: доля больных с дальнейшим прогрессированием составила

от 66,7% (при констатации эффекта на консервативное лечение) до 100% (при отсутствии

эффекта на проводимую терапию), таблица 3. \

Таблица 3. Частота прогрессирования заболевания при различных видах лечения локальных рецидивов.

Вид лечения ЛР Тактика лечения ЛР Число больных М(%) Прогрессирование, % больных

Местное лечение Операция 17(14,6%) 35,3%

Операция +ЛТ 21 (18,1%) 42,9%

Только ЛТ 5 (4,3%) 3/5 (60%)

Системное лекарственное ХТ 3 (2,6%) 3/3(100%)

Местное + системное послеоперационное О + ХТ (и/или Г) 39 (33,6%) 25,7%

О +ЛТ+ХТ (и/или Г) 17(14,6%) 19,1%

Местное + системное предоперационное ХТ+ О ±г 3 (2,6%) 66,7%

ХТ+Л Т+0±Г 7 (6%)

Химиолучевое лечение ХТ+ЛТ 4 4/4(100%)

О - операция; ЛТ - лучевая тераппя; XT - химиотерапия; Г- гормонотерапия

Таким образом, прогноз для жизни благоприятный, если ЛР возник в срок позже 30 месяцев, был операбельным, и лечение ЛР было комплексным: показатели общей 5- и 10-летней выживаемости аналогичны и составляют 89,4%.

Группу неблагоприятного прогноза составляют больные с ранними ЛР, неоперабельными опухолями, а также пациентки, перенесшие только местное лечение рецидива (операцию, лучевую терапию или их сочетание): 73,3% пациенток погибают от дальнейшего прогрессирования болезни.

Выводы:

1. Частота возникновения изолированных локальных рецидивов при первично-операбельном раке молочной железы после радикального лечения составляет 3,5%: 3,3% после радикальных мастэктомий (± лучевая терапия); 7,4% - после органосохраняющих операций без лучевого лечения й 3,3% - с адьювантной лучевой терапией. Отмечена четкая зависимость частоты возникновения рецидива от стадии заболевания: при Т1-2М)-1 стадиях-3,04-3,9%, при ТЗИ0-1 стадиях достигает 8,3%.

2. Локальные рецидивы возникали с неодинаковой частотой в различные сроки после операции. В срок до 5 лет реализуется большинство локальных рецидивов (79,4%); максимальный риск возникновения локального рецидива имеют пациентки на втором году после операции (29,3% больных).

3. Методом многофакторного анализа установлено, что факторами риска возникновения ранних ЛР являются: РЭ(-)РП(-) статус первичной опухоли (р=0,006) и тактика лечения (р=0,002). Средний срок возникновения рецидивов у пациенток с РЭ(-)РП(-) опухолями составляет 39,8мес, доля ранних рецидивов высока (59,3%, р<0,01). Выполнение только хирургического лечения способствует возникновению ранних рецидивов у 69% пациенток, средний срок развития рецидива составляет 29,2мес. При сочетании этих факторов (выполнение только хирургического лечения у пациенток с РЭ(-)РП(-) опухолями риск возникновения раннего рецидива увеличивается до 75%.

4. Ранние локальные рецидивы имеют неблагоприятные клинические и морфологические особенности: статистически большие размеры (средний размер раннего рецидива - 4,2см, позднего - 2,9см р<0,01) и чаще обладают местно-деструктивным характером роста (представлены осложненными формами).

5. Высокий уровень локального контроля и хорошие отдаленные результаты лечения больных допускает выполнение повторного органосохраняющего лечения, дополненного послеоперационной лучевой терапией, у пациенток с небольшими размерами рецидивных опухолей.

6. Медиана наблюдения за больными составила 47 мес. (2-17лет). Дальнейшее прогрессирование болезни отмечено у 36,2% пациенток (из них 69% больных с ранними рецидивами, р=0,002) . Среднее время до прогрессирования составило 19,8±3,2мес (при ранних рецидивах - 18,1±2,1мес, при поздних - 32,5±4,1мес, р=0,01). Показатели общей выживаемости у пациенток с ранними локальными рецидивами составляют всего 44,2% (5-летней) и 34,3% (10-летней), а показатели 5- и 10-летней общей выживаемости больных с рецидивами, возникшими позже 30 месяцев идентичны и высоки: 83,5% (рецидив 30-60 мес) и 89,4% (поздние рецидивы).

7. При многофакторном анализе выявлены факторы прогноза для пациенток с локальными рецидивами: срок возникновения рецидивов (р<0,001), операбельность опухоли (р<0,001); и тактика лечения локальных рецидивов (р=0,02). Прогноз для жизни благоприятный, если локальный рецидив возник спустя 20 месяцев после лечения первичной опухоли, был операбельным, и лечение рецидива было комплексным. Группу неблагоприятного прогноза составляют больные с ранними локальными рецидивами, неоперабельными опухолями, а также пациентки, перенесшие только местное лечение рецидива (операцию, лучевую терапию или их сочетание).

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Поддубная И.В., Комов Д.В., Колядина И.В. и др. Изучение срока наступления локальных рецидивов первично-операбельного рака молочной железы// Материалы IV международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». — С.-Пб., 2007. — С.85.

2. Поддубная И.В., Комов Д.В., Колядина И.В. и др. Влияние возраста больных на сроки наступления локальных рецидивов. первично-операбельного рака молочной железы // Материалы IV международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». — С.-Пб., 2007. — С.86.

3. Поддубная И.В., Комов Д.В., Колядина И.В. и др. Зависимость размера первичной опухоли и срока наступления локального рецидива у больных первично-операбельным раком молочной железы // Материалы IV международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы»ю. — С.-Пб., 2007. — С.87.

4. Поддубная И.В., Комов Д.В., Колядина И.В. и др. Влияние менструального статуса на срок наступления рецидива у больных первично-операбельным раком молочной железы.// Материалы IV международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». — С.-Пб., 2007. — С.87.

5. Поддубная И.В., Комов Д.В., Колядина И.В. и др. Влияние рецепторного статуса первичной опухоли на срок наступления локальных рецидивов рака молочной железы// Материалы XI Российского Онкологического Конгресса 20-22 ноября 2007 г., Москва. — С.161.

6. Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V., Komov D.V. et al. The period of appearing local recurrence in patients with primary operable breast cancer after surgery of varying extend// XIX International Congress on Anti Cancer Treatment. — Paris, France. — 5-8 February, 2008. — P. 182.

7. Колядина И.В., Поддубная И.В., Комов Д.В. и др. Срок наступления локальных рецидивов у больных раком молочной железы после операций различного объема// Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. — Ташкент, 14-16.05.2008. — С.242.

8. Колядина И.В., Поддубная И.В., Комов Д.В. и др. Локальные рецидивы редких гистологических типов рака молочной железы//Материалы V международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». — С.-Пб., 18-20 июня 2008. — С.45-46.

9. Колядина И.В., Поддубная И.В., Комов Д.В. и др. Осложненные формы локальных рецидивов у больных первично-операбельным раком молочной железы//Материалы V международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы. — С.-Пб., 18-20 июня 2008. — С. 46.

10. Поддубная И.В., Комов Д.В., Колядина И.В. и др. Роль рецепторного статуса первичной опухоли в развитии локальных рецидивов у больных первично-операбельным раком молочной железы.// Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. — Т.19. — №3. — 2008. — С.43-49.

11. Колядина И.В., Поддубная И.В., Комов Д.В. и др. Срок наступления локальных рецидивов у больных первично-операбельным раком молочной железы при различной лечебной тактике// Сибирский онкологический журнал. — 2008. — № 6. — С. 17-20.

12. Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V., Komov D.V. et al. Early local recurrences in patients with primary operable breast cancer//XX International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT). — Paris, 3-6.02.2009. — P.221.

13. Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V., Komov D.V. et al. Local recurrences of primary operable breast cancer in N.N. Blokhin RCRC RAMN from 1990 to 2006// XX International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT). — Paris, 3-6.02.2009. — P.221-222.

14. Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V., Komov D.V. et al. The possibility of second organ-conservative surgery in patients with local recurrences of primary operable breast cancer //XX International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT). — Paris, 3-6.02.2009. — P.223.

Подписано в печать 27.04.09 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

_Тираж 100 экз. Заказ № 397_

печатано в службе множительной техники РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости и смертности в России среди женщин, причем 10.3% пациенток погибают от дальнейшего прогрессирования болезни в течение 1 года после постановки диагноза.

Особое место в течение болезни занимают локальные рецидивы, которые возникают до 75% случаев в течение первых 5 лет после перенесенного радикального лечения опухоли [52]. В современной литературе понятия выделены понятия местного, локального, регионарного и локорегионарного рецидивов. Локальный рецидив представляет собой опухоль, аналогичную по морфологическому строению первичной, возникшую в оставшейся части молочной железы (после органосохраняющего лечения), в области послеоперационного рубца или мягких тканей вне рубца на одноименной поверхности грудной клетки. Термином регионарный рецидив в англоязычной литературе характеризуют метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, причем вне зависимости от объема лимфатической диссекции (стандартная аксиллярная лимфаденэктомия или биопсия сигнальных лимфатических узлов). Локорегионарными рецидивами называют локальные рецидивы, ассоциированные с поражением регионарных лимфатических узлов). Однако, большинство отечественных и зарубежных авторов не разделяют локальные и локорегионарные рецидивы, подразумевая под понятием местный рецидив все рецидивы, возникшие в зоне операции; это создает сложности не только для определения частоты возникновения рецидивов и их клинико- морфологической характеристики, но и для оценки возможностей лечения и прогноза заболевания. По данным мировой статистики, частота возникновения местных рецидивов рака молочной железы колеблется от 10 до 30%, и не все авторы отмечают, что изолированные локальные рецидивы составляют не более 1/3 этих больных, а 2/3 пациенток имеют локорегионарные рецидивы. Широко изучены такие клинико-морфологические факторы риска возникновения местных рецидивов, как: размер первичной опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов, молодой возраст пациенток, наличие мультицен-тричности и перитуморальной инвазии опухоли, применение послеоперационной лучевой терапии и многие другие. И только единичные авторы в англоязычной литературе указывают на прогностическое значение срока возникновения локального рецидива.

По мировым данным, локальные рецидивы РМЖ вариабельны по клиническим и рентгенологическим проявлениям: локализации, количеству опухолевых узлов, наличию кальцинатов, смещаемости опухоли, наличию инфильтрации прилежащих тканей, наличию осложнений (изъязвления или распада опухоли, прорастания соседних структур, инфекционных осложнений). Однако, отсутствует какая-либо систематизация знаний о клинической картине локальных рецидивов; не выделены клинико-морфологические формы, имеющие значение для планирования дальнейшей лечебной тактики.

Изучены различные виды лечения локальных рецидивов, включая хирургический, лекарственный, лучевой метод и их комбинации. Однако, данные о значении отдельных видов лечения достаточно противоречивы: одни авторы считают достаточным местный подход к лечению (хирургическая тактика, лучевая терапия), другие авторы указывают на необходимость применения комплексного лечения локальных рецидивов. Выбор объема повторного хирургического вмешательства у пациенток с локальными рецидивами после органосохраняющего лечения является важной проблемой как для пациентки, так и для клинициста. Несмотря на это, как в отечественной, так и в зарубежной литературе возможность выполнения повторного органосохраняющего лечения и влияние объема повторной операции на течение заболевания не изучены.

Роль локального рецидива в прогнозе РМЖ является дискутабельной: по данным Fisher локальные рецидивы возникают не более чем у 20% больных, перенесших радикальные операции, и не влияют на дальнейшую судьбу г пациенток. Противоположными являются данные Института Густава Русси, согласно которым выживаемость больных с изолированными локальными рецидивами на 80% ниже, чем выживаемость больных без рецидивов.

Таким образом, локальный рецидив не только отражается на качестве жизни пациенток, но и является первым признаком прогрессирования болезни. Изучение частоты и срока возникновения изолированных локальных рецидивов, клинико-морфологических характеристик, возможностей современного лечения и прогноза болезни является актуальной задачей современной онкологии.

Цель исследования: изучение частоты возникновения, клинико-морфологических проявлений, возможностей лечения и прогноза локальных рецидивов первично-операбельного РМЖ.

Задачи исследования:

1. Изучение частоты возникновения изолированных локальных рецидивов у пациенток первично-операбельным РМЖ.

2. Изучение срока возникновения локального рецидива как самостоятельного прогностического фактора.

3. Изучение клинико-морфологических особенностей локальных рецидивов РМЖ.

4. Анализ возможностей выполнения повторного органосохраняюще-го лечения локальных рецидивов РМЖ.

5. Изучение отдаленных результатов терапии локальных рецидивов РМЖ.

6. Определение факторов прогноза локальных рецидивов первично-операбельного РМЖ.

Научная новизна

Впервые изучена частота возникновения изолированных локальных рецидивов среди пациенток, получивших лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1990 по 2006 гг. Установлено, что срок возникновения локальных рецидивов является самостоятельным прогностическим фактором. На основании анализа клинико-морфологических данных, впервые выделены 2 формы локальных рецидивов (осложненная и неосложненная). На основании многофакторного анализа и длительной прослеженности за больными определена роль изолированных локальных рецидивов в течении болезни и определены факторы прогноза локальных рецидивов рака молочной железы. Впервые дана оценка возможности выполнения повторных органосохраняю-щих операций у пациенток с локальными рецидивами рака молочной железы.

Практическая значимость

Внедрение в клиническую практику результатов проведенного исследования поможет усовершенствовать лечебную тактику у больных, как с первичными опухолями, так и с локальными рецидивами первично-операбельного рака молочной железы, с учетом индивидуальных факторов прогноза, проводимого ранее лечения и клинико-морфологических характеристик опухолей. Даны четкие практические рекомендации по прогнозированию локальных рецидивов и определению наилучшего терапевтического подхода при различных видах локальных рецидивов, которые могут быть рекомендованы для внедрения в работу специализированных онкологических учреждений.

выводы

1. Частота возникновения изолированных локальных рецидивов при первично-операбельном раке молочной железы после радикального лечения составляет 3,5%: 3,3% после радикальных мастэктомий (± лучевая терапия); 7,4% — после органосохраняющих операций без лучевого лечения и 3,3% — с адьювантной лучевой терапией. Отмечена четкая зависимость частоты возникновения рецидива от стадии заболевания: при T1-2N0-1 стадиях — 3,04-3,9%, при T3N0-1 стадиях достигает 8,3%.

2. Локальные рецидивы возникали с неодинаковой частотой в различные сроки после операции. В срок до 5 лет реализуется большинство локальных рецидивов (79,4%); максимальный риск возникновения локального рецидива имеют пациентки на втором году после операции (29,3% больных).

3. Методом многофакторного анализа установлено, что факторами риска возникновения ранних ЛР являются: РЭ(—)РП(—) статус первичной опухоли (р=0,006) и тактика лечения (р=0,002). Средний срок возникновения рецидивов у пациенток с РЭ(—)РП(—) опухолями составляет 39,8 мес, доля ранних рецидивов высока (59,3%, р<0,01). Выполнение только хирургического лечения способствует возникновению ранних рецидивов у 69% пациенток, средний срок развития рецидива составляет 29,2мес. При сочетании этих факторов (выполнение только хирургического лечения у пациенток с РЭ(-)РП(-) опухолями риск возникновения раннего рецидива увеличивается до 75%.

4. Ранние локальные рецидивы имеют неблагоприятные клинические и морфологические особенности: статистически большие размеры (средний размер раннего рецидива — 4,2 см, позднего — 2,9 см р<0,01) и чаще обладают местно-деструктивным характером роста (представлены ослолсненными формами).

5. Высокий уровень локального контроля и хорошие отдаленные результаты лечения больных допускает выполнение повторного органосохра-няющего лечения, дополненного послеоперационной лучевой терапией, у пациенток с небольшими размерами рецидивных опухолей.

6. Медиана наблюдения за больными составила 47 мес (2-17лет). Дальнейшее прогрессирование болезни отмечено у 36,2% пациенток (из них 69% больных с ранними рецидивами, р=0,002). Среднее время до прогрессирования составило 19,8±3,2 мес (при ранних рецидивах — 18,1±2,1 мес, при поздних — 32,5±4,1 мес, р=0,01). Показатели общей выживаемости у пациенток с ранними локальными рецидивами составляют всего 44,2% (5-летней) и 34,3% (10-летней), а показатели 5- и 10-летней общей выживаемости больных с рецидивами, возникшими позже 30 мес идентичны и высоки: 83,5% (рецидив 30-60 мес) и 89,4% (поздние рецидивы).

7. При многофакторном анализе выявлены факторы прогноза для пациенток с локальными рецидивами: срок возникновения рецидивов (р<0,001), операбельность опухоли (р<0,001); и тактика лечения локальных рецидивов (р=0,02). Прогноз для жизни благоприятный, если локальный рецидив возник спустя 30 месяцев после лечения первичной опухоли, был операбельным, и лечение рецидива было комплексным. Группу неблагоприятного прогноза составляют больные с ранними локальными рецидивами, неоперабельными опухолями, а также пациентки, перенесшие только местное лечение рецидива (операцию, лучевую терапию или их сочетание).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Локальный рецидив рака молочной железы — рецидив болезни, воз' никший в оставшейся части молочной железы (после органосохраняющего лечения), в области послеоперационного рубца или мягких тканей вне рубца на одноименной поверхности грудной клетки [57]. Локальные рецидивы РМЖ возникают в 75% случаев в течение первых 5 лет после перенесенного радикального лечения опухоли [52]. Понятие локального рецидива в отечественной и зарубежной литературе варьирует, многие авторы не разделяют локальные и локорегионарные рецидивы в разные группы, подразумевая под понятием местный рецидив все рецидивы, возникшие в зоне операции, что затрудняет оценку и сравнение результатов лечения этих больных. Частота возникновения местных рецидивов рака молочной железы составляет от 10 до 30% [21, 66, 109, 144], и остается высокой как после органосохраняющих операций, так и после мастэктомий, несмотря на применение адьювантной лучевой терапии. Среди работ отечественных авторов [1, 13, 25] остается не изученной проблема изолированных локальных рецидивов, прогностическая роль срока возникновения рецидивов и статуса стероидных рецепторов опухоли, недостаточно изучены возможности лечения рецидивов и дальнейших прогноз ЛР, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Изучена частота возникновения изолированных ЛР среди пациенток, получивших радикальное лечение в РОНЦ РАМН с 1990 по 2006 гг. (в анализ вошли 4429 пациенток раком молочной железы T1-3N0-1 стадиями, перенесшие радикальные операции как 1 этап лечения).

У пациенток, перенесших радикальную мастэктомию, частота ЛР не зависит от того, получали больную адьювантную лучевую терапию или нет (3,31% — без лучевой терапии и 3,25% среди пациенток, перенесших мастэктомию и лучевую терапию). Частота возникновения ЛР после органосохраняющих операций составила 5,2%: у пациенток без лучевого лечения 7,4% и

3,3% у пациенток, перенесших адьювантную лучевую терапию. Частота возникновения JIP четко коррелирует со стадией болезни: у пациенток первично-операбельным раком (стадии T1-2N0-1) минимальна и составляет 3,04-3,9%, среди пациенток с местно-распространенным раком (стадии T3N0-1) достигает 8,3%.

Материалом к исследованию послужило изучение течения болезни у 116 пациенток с изолированными ЛР первично-операбельного РМЖ, получивших радикальное лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1990 г. по 2006 г. (ретроспективный анализ). Для сопоставимости данных в анализ включены только пациентки, перенесшие стандартный объем операций: радикальную мастэктомию с сохранением обеих грудных мышц (в модификации по Маддену) или радикальную резекцию молочной железы.

ЛР возникли в сроки от 4 до 120 мес после операции и были единственным признаком прогрессирования болезни. Средний срок возникновения ЛР составил 41,4±2,6 мес. Частота возникновения ЛР максимальна на втором году после хирургического лечения первичной опухоли (34 больных, 29,3%) и минимальна на 7 году после операции (2 больные, 1,7%). В срок до 5 лет рецидивы отмечены у 79,3%, что коррелирует с данными крупных мировых центров [52].

По сроку возникновения ЛР мы разделили больных на 3 группы: группа раннего рецидива (рецидив возник в срок до 30 месяцев после операции) — 54 пациентки, 46,6%; промежуточная группа (рецидив возник в сроки от 30 до 60 месяцев после операции) — 38 больных, 32,8%; группа позднего ЛР (спустя 60 месяцев после операции), 24 больных, 20,6%.

Такое распределение пациенток было неслучайным. Нами выполнен многофакторный статистический анализ, на основании которого было выявлено принципиальное сходство между собой (по факторам риска возникновения ЛР, клинико-морфологическим характеристикам и прогнозу заболевания) пациенток со сроком возникновения ЛР до 30 мес; аналогичные данные получены и для пациенток со сроком возникновения ЛР позже 60 месяцев. Это послужило основанием объединить пациенток в группы раннего и позднего ЛР, а пациентки с рецидивом от 30 до 60 мес составили промежуточную группу.

В каждой группе мы выделили факторы, коррелирующие со сроком возникновения ЛР (однофакторный анализ), р<0,05: возраст до 35 лет и старше 51 года (р<0,05); менопауза (р<0,05); размер первичной опухоли больше 2 см (р<0,02);

II стадия заболевания (р<0,05);

РЭ(-)РП(-) статус первичной опухоли (р=0,01);

Выполнение только хирургического лечения первичной опухоли, вне зависимости от его объема (р=0,03).

Редкие гистологические формы РМЖ (медуллярный, слизистый, тубу-лярный) чаще встретились среди пациенток с ранними рецидивами (6 из 8 больных), однако небольшое число наблюдений ограничивает оценку статистической значимости данного признака.

В результате анализа нами не отмечено статистически достоверной зависимости срока возникновения ЛР и таких показателей как: внутрипротоковый компонент (р=0,6), мультицентричность опухоли (р=0,06), раковая эмболия (р=0,06), лимфоидная инфильтрация стромы опухоли (р=0,32), локализация опухоли (р=0,6), сторона поражения (р=0,06), степень злокачественности опухоли (р=0,38) и наличия поражения регионарных лимфатических узлов (р=0,06). Эти факторы встречаются независимо друг от друга.

При многофакторном анализе (по методу Байеса с анализом 60 признаков) выделены факторы риска возникновения раннего ЛР: рецептороотрицательный статус первичной опухоли (р=0,006); выполнение только хирургического вмешательства при отсутствии адьювантного лечения (р=0,002). Полученные нами данные совпадают с исследованиями мировых центров [13, 57, 93].

На основании многофакторного анализа построена математическая таблица расчета прогноза риска возникновения раннего JIP. Математическая точность метода составила 77,3%, что позволяет рекомендовать метод для практического применения.

JIP вариабельны по клинико-морфологическим проявлениям: размеру, локализации и характеру роста опухоли. Частота выявления внутрипротоково-го компонента, раковой эмболии, мультицентричности опухоли и лимфоидной инфильтрации стромы в рецидивах несколько меньше, чем в первичных опухолях, что может объясняться эффектом применения адьювантного лечения.

Среди изученных факторов только размер рецидивной опухоли статистически коррелирует со сроком возникновения JTP (средний размер рецидивной опухоли в группе ранних JIP составляет 4,2 см, в группе поздних ЛР — 2,9 см, р<0,01). Локализация рецидива, наличие инвазии в окружающие ткани, внутрипротокового компонента, раковой эмболии и мультицентричности опухоли в группах рецидивов представлены с одинаковой частотой.

Нами выполнен анализ сравнения рецепторного статуса первичной и рецидивной опухолей у 47 больных: в 76,6% случаев нами отмечено полное совпадение рецепторного статуса обеих опухолей, вне зависимости от объема перенесенной операции и применения адьювантного лечения.

Следует отметить, что ЛР возник на месте удаленной первичной опухоли в 70,9% случаев; локализации опухолей чаще совпадали у пациенток с ранними ЛР (85% случаев, р<0,01), перенесших только хирургическое лечение первичной опухоли (82,8%, р<0,01). У пациенток, получивших комплексное лечение первичной опухоли, ЛР в 50% случаев возник в срок позже 60 месяцев и 40% случаев — вне места локализации первичной опухоли (р<0,05). Отмечена интересная зависимость: при полном совпадении рецепторного статуса опухолей, локализации опухолей чаще совпадают (87%); при различиях в рецепторном статусе опухолей, частота совпадений локализаций снижается до 62% (р<0,01).

На основании анализа клинических, рентгенологических и морфологических данных, нами было выделено 2 формы JIP: осложненная и неослоэю-ненная. У большинства больных (101 пациентка, 87%) JTP представлял собой опухолевый узел, относительно подвижный, без инфильтрации окружающих тканей и признаков распада опухоли — неосложненная форма рецидивов. У 15 пациенток (13%) мы выявили такие осложнения рецидива, как: инфильтрация окружающих тканей вокруг опухолевого узла (3 случая); изъязвление опухоли (2); наличие кисты с разрастанием опухоли в стенке (3); наличие свища (1) или сочетание этих форм (6 больных) — осложненная форма JIP. С нашей точки зрения, группа осложненных форм JIP представляет особый клинический интерес: как и все включенные в анализ больные, пациентки с осложненными рецидивами не имели признаков регионарного и системного поражения, несмотря на наличие признаков местного распространения и деструкции опухоли.

При анализе мы выявили, что осложненные формы JIP возникали в более ранние сроки после операции: среднее время возникновения рецидива составило 29,4 мес (при неосложненной форме — 42,4 мес, р=0,02), имели статистически большие размеры (р=0,0001), чаще располагались в оставшейся части молочной железы и грудной стенке вне рубца (р=0,005); в 53,3% случаев имели признаки мультицентричности опухоли (р=0,0004).

Нами были выявлены факторы, способствующие появлению осложненных форм JIP: выполнение органосохраняющего лечения первичной опухоли без адъювантной терапии (р=0,04); гистологическая форма инфильтра-тивного протокового рака (р=0,001); наличие внутрипротокового компонента (р<0,01) и раковой эмболии в первичной опухоли (р<0,02).

Нами осуществлен анализ различных лечебных подходов при возникновении локальных рецидивов; все многообразие видов лечения мы разделили на 3 группы: местное, системное и комплексное лечение рецидивов.

Местное лечение ЛР — применение методов местного воздействия на рецидивную опухоль, из которых наиболее часто использовалась хирургичеекая тактика: в 17 случаях (14,6%) выполнена только операция; у 21 больной (18,1%) использовалась комбинация операции и лучевого лечения: у 2 пациенток лучевая терапия проведена перед операцией, и у 19 больных — после хирургического лечения рецидива. Лучевая терапия как самостоятельный вид местного лечения рецидива применялась у 5 больных (4,3%).

Системное лекарственное лечение ЛР — проведение только химиотерапии у 3 больных (2,6%).

У большинства пациенток (70 больных, 60,3%) применялись различные сочетания местного и системного лечения — комбинированное и комплексное лечение ЛР. Хирургическое и послеоперационное лекарственное лечение выполнено 33,6% больным; хирургическое, лучевое и лекарственное лечение выполнено в 23,3% случаев (в 14,7% случаев лучевое и лекарственное лечение применялось в послеоперационном режиме, у 8,6% пациенток — перед операцией). Только химиолучевое лечение ЛР проведено 4 больным (3,4%).

В зону облучения включались область рецидива (послеоперационный рубец, грудная стенка или оставшаяся часть молочной железы) и регионарные зоны метастазирования. В большинстве случаев СОД не превышала 50Гр (72,4%) больных), у 27,6% больных СОД была свыше 50Гр. (от 52 до 90Гр).

При проведении химиотерапии чаще всего применялись антрациклин — содержащие режимы (CAF, AC, FEC) — 73,8% больных, таксаны применялись у 11,9% пациенток, другие схемы (CMF, кселода использовались реже всего — в 14,3% случаев). Число курсов ПХТ составило от 2 до 8, среднее число курсов химиотерапии, полученных больными, составило 4,95. Гормонотерапия использовалась у 42 больных: тамоксифен — 58%, аримидекс — 16,6%, фемара — 14,3%, другие гормональные препараты (маммомит, фаре-стон и мегейс) — 11,1% больных.

Радикальное удаление рецидивной опухоли как первый этап лечебной тактики ЛР выполнена 92 пациенткам (79,3%), у 24 больных (20,7%), лечение рецидива начато с лекарственной или лучевой терапии. Нами проанализировали факторы, определяющие выбор тактики лечения. В результате анализа выявлено, что операбелъностъ JIP определялась размером рецидивной опухоли (р<0,01), клинико-морфологической формой рецидива (р<0,01) и сроком возникновения ЛР (р=0,001).

Полный или частичный клинический эффект от проведенной лекарственной или лучевой терапии отмечен у 17 из 24 пациенток: у 5 больных после проведения лучевой терапии отмечена полная регрессия опухоли; у 12 пациенток после проведения предоперационного консервативного лечения выполнено радикальное удаление остаточных проявлений ЛР. Лечебный па-томорфоз (полный или частичный) в рецидивной опухоли у данных больных подтвержден данными морфологического исследования операционного материала. У 7 пациенток на фоне проводимого консервативного лечения отмечено дальнейшее прогрессирование заболевания.

Хирургическое лечение ЛР включало 3 вида операций: у пациенток с ЛР после радикальной мастэктомии выполнялось иссечение рецидивной опухоли (37 больных), у больных с ЛР после органосохраняющего лечения выполнялась либо простая мастэктомия (35 случаев), либо повторная резекция молочной железы (32 случая). В результате резекции молочной железы удалялась только часть ткани молочной железы вместе с рецидивной опухолью в пределах здоровых тканей. При простой мастэктомии удалялась вся ткань оставшейся молочной железы.

При анализе результатов лечения больных с ЛР после органосохра-няющий операций выявлено, что объем повторного хирургического вмешательства не является фактором прогноза и выполнение повторного органосохраняющего лечения, дополненного адьювантной лучевой терапией у пациенток с небольшими размерами ЛР допустимо. Это подтверждается отдаленными результатами лечения пациенток.

Медиана наблюдения за больными составила 47 мес (от 2 до 17 лет). Дальнейшая судьба больных прослежена у 110 больных (94,8%): прогрессирование болезни отмечено у 42 больных (36,2%). Среднее время до прогрессирования составило 19,8±3,2мес, минимально в группе ранних ЛР

18.1±2.1мес, а в группе поздних рецидивов достигает 32,5±4,1мес (р=0.01). От сердечно-сосудистой патологии умерло 5 больных (4,3%). Судьба 6 пациенток (5,2%) не известна (пациентки проживали за пределами Российской Федерации). Остальные 63 пациентки (54,3%) живы, без признаков прогрессирования болезни.

Показатели выживаемости больных лимитированы дальнейшим про-грессированием заболевания: 5-летняя общая выживаемость у пациенток с прогрессированием составляет 25,8%, у больных без прогрессирования 91,7%, р=0,001; 10-летняя выживаемость у пациенток с дальнейшим прогрессированием составляет всего 8,6% (у больных без прогрессирования составляет 85,4%, р=0,0001).

Для выполнения прогностического анализа пациентки разделены на 2 группы: 1 группа — больные с JIP, прожившие без прогрессирования более 2 лет — 63 пациентки; 2 группа — больные с дальнейшим прогрессированием болезни — 42 пациентки. Пациентки с неизвестной дальнейшей судьбой, а также умершие от других причин, в анализ не включались.

При однофакторном анализе выявлено, что риск дальнейшего прогрессирования болезни коррелирует с такими факторами, как: ранний срок возникновения JIP, р=0,002; размер опухоли более 5 см, р<0,05; мультицентричность J1P, р=0,003; РЭ(-)РП(-) статус рецидивной опухоли, р=0,01; осложненная форма рецидива, р—0,01; неоперабелъностъ JIP, р=0,01; применение только местного лечения опухоли (операция, JIT и их сочетание), р=0,006. В результате многофакторного анализа выявлено, что только 3 фактора имеют прогностическое значение: срок наступления локальных рецидивов, р<0,001; операбельность опухоли, р<0,001; и тактика лечения локальных рецидивов, р=0,02.

Необходимо особо подчеркнуть прогностическую роль срока возникновения JIP: у большинства больных с ранним JIP, (69%, р=0,002) отмечено дальнейшее прогрессирование болезни, причем срок до прогрессирования статистически короче (18Дмес), чем в группе поздних JIP (32,5мес, р=0,01). Кроме того, у пациенток с ранним JIP показатели ОВ резко снижаются и составляют всего 44,2% (5-летняя) и 34,3% (10-летняя). В противоположность этому при JIP, возникших позже 30 месяцев после операции, показатели 5- и 10-летней ОВ остаются стабильно высокими: 83,5% при рецидивах от 30 до 60 мес и 89,4% — при рецидивах спустя 60 мес.

Лучшие отдаленные результаты лечения отмечены нами при операбельных ЛР и при применении комплексного лечения опухоли; дальнейшее прогрессирование болезни отмечено у 25,7% больных после хирургического и лекарственного лечения и всего у 19,1% пациенток, перенесших хирургическое, лекарственное и лучевое лечение рецидива.

Применение только местного лечения локальных рецидивов ухудшает отдаленные результаты лечения: дальнейшее прогрессирование болезни отмечено у 38,1% больных (от 35,3 до 42,9%).

Худшие отдаленные результаты лечения нами отмечены при неоперабельных ЛР: доля больных с дальнейшим прогрессированием составила от 66,7% (у пациенток с эффектом на лечение) до 100% (без эффекта на проводимую терапию).

Прогноз для жизни благоприятный, если ЛР возник в срок позже 30 месяцев, был операбельным, и лечение ЛР было комплексным, показатели общей 5- и 10-летней выживаемости аналогичны и составляют 89,4%.

Группу неблагоприятного прогноза составляют больные с ранними ЛР, неоперабельными опухолями, а также пациентки, перенесшие только местное лечение рецидива (операцию, лучевую терапию или их сочетание): 73,3% пациенток погибли от дальнейшего прогрессирования болезни.

Таким образом, возникновение изолированных локальных рецидивов при первично-операбельном раке молочной железы является первым признаком возврата болезни, но правильная оценка клинической ситуации и адекватная терапия могут обеспечить пациенткам продолжительный срок жизни без признаков болезни.