Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Локальное применение эстрогенов в патогенетической терапии постменопаузальных стоматологических нарушений

На правах рукописи

Орешака Олег Васильевич

ЛОКАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЭСТРОГЕНОВ В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫХ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ

НАРУШЕНИЙ

14.00.21 —стоматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Омск - 2005

Работа выполнена в Алтайском государственном медицинском университете и Омской государственной медицинской академии, МЗ РФ.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Недосеко Владимир Борисович.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Ронь Галина Ивановна

Лауреат Государственной премии СССР, доктор медицинских наук, профессор Сысолятин Павел Гаврилович

доктор медицинских наук, профессор Солнцев Александр Сергеевич.

Ведущая организация:

Центральный научно-исследовательский институт стоматологии МЗ РФ.

Защита состоится « .......2005 г. в . часов, на за-

седании диссертационного совета Д. 208.065.02. Омской государственной медицинской академии, 644099, г. Омск, ул. Ленина, 12. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан 2005 г.

И. о. ученого секретаря

диссертационного совета Семенюк В. М.

МЮ5-±_

Актуальность темы

Постменопаузальный период жизни женщин характеризуется нарушением метаболизма в различных тканях, в том числе в зубо-челюстной системе в виде частичной или полной адентии, заболеваний пародонта, резорбции альвеолярных и челюстных костей (Хох-ловаЕ. Ю. и др., 1995; Кузьмина Э. М. и др., 1998; GencoR.J., Grossi S. G., 1998; Reinhardt R. A. et al., 1999; Pilgram T. K. et al., 2000; InagakiK. et al., 2001). Высокая распространенность стоматологических заболеваний у женщин в течение раннего постменопаузального периода и возникающие трудности в их лечении и профилактике во многом обусловлены недостаточной изученностью патогенеза этих нарушений. В связи с этим интересны последние литературные сведения о наличии специфических ядерных рецепторов эстрогенов в ряде клеток оральных тканей: эпителиоцитах десны, фибробластах периодонтальной связки, остеобластах/остеоцитах, остеокластах альвеолярной и челюстной костной ткани, эндотелиоцитах сосудов пародонта (Whitaker S. В. et al., 1994; Braidman I. et al., 2000; RazandiM. et al., 2000; Wade С. В. et al., 2001). Применение системной заместительной гормонотерапии для лечения нарушений стоматологического статуса у женщин в постменопаузальный период дало противоречивые результаты (Vrotsos J. А., 1994; Krall Е. et al., 1996; YiheW.-Y. et al., 2000; Mohammad A. R. et al., 2003), что объясняется отсутствием в проводимых исследованиях дифференцировки двух существенно различающихся по генезу клинических моделей развития менопаузы - естественной и хирургической. При этом ни в одной работе изучение показателей стоматологического состояния не сочеталось с регистрацией уровня половых гормонов и целевых показателей метаболизма, а также отсутствовала точная рандомизация обследуемых женщин по периоду климакса (перименопауза, менопауза, ранняя и поздняя постменопауза), резко различающихся по гормональному статусу.

В связи с изменениями существующих взглядов на участие половых гормонов в метаболизме соединительной ткани (GrossiS. G., 2000; YihW.-Y. et al., 2000; CivitelliR. et al., 2002; RiggsL. et al., 2002) нами сделана попытка получить прямые доказательства ключевой роли дефицита эстрогенов в патогенезе нарушений зубочелюстной системы у женщин в раннем постменопаузальном периоде и на

этой основе исследовать эффективность локального применения эстрогенов в лечении постменопаузальных нарушений стоматологического статуса.

Цель исследования '

Обосновать концепцию ключевой роли дефицита эстрогенов в патогенезе стоматологических нарушений у женщин в раннем I

постменопаузальном периоде при естественной и хирургической менопаузе и разработать метод лечения этих нарушений с помощью системно-локальной заместительной эстрогенотерапии.

Задачи исследования

1. Изучить изменения стоматологического статуса у женщин в раннем постменопаузальном периоде после естественной и хирургической менопаузы с выявлением их взаимосвязи с гормональными сдвигами и метаболическими нарушениями.

2. Оценить влияние курса заместительной гормонотерапии на нарушения стоматологического статуса у женщин в раннем постменопаузальном периоде после естественной и хирургической менопаузы.

3. Доказать возможность повышения эффективности системной заместительной гормонотерапии при нарушениях стоматологического статуса у женщин в раннем постменопаузальном периоде после естественной и хирургической менопаузы с помощью локального введения в ткани пародонта эстрогенсодержащих препаратов методом фонофореза.

4. Разработать систему практических рекомендаций по включению локальной заместительной эстрогенотерапии в комплексную систему лечебных мероприятий при нарушении стоматологического статуса у женщин в ранний период хирургической и естественной постменопаузы.

Научная новизна

Впервые доказано, что дефицит эстрогенов является инициирующим звеном в патогенетической цепи развития нарушений стоматологического статуса у женщин в раннем постменопаузальном периоде как после естественной, так и после хирургической менопаузы.

Сравнительными исследованиями установлено, что среди основных параметров стоматологического статуса постменопаузальный дефицит эстрогенов больше всего сказывается на состоянии тканей пародонта, что сильнее проявляется при хирургической постменопаузе, чем при естественной, вследствие более выраженной гипоэстро-гении.

Доказано, что системная заместительная гормонотерапия у женщин в ранний период как естественной, так и хирургической постменопаузы при выраженном положительном влиянии на психоэмоциональное и нейровегетативное состояние женщин, а также ате-рогенный профиль липидов и кальций-фосфорный гомеостаз, обеспечивала лишь замедление прогрессирования стоматологических нарушений без значимого репарационного эффекта.

Впервые показано, что у женщин в раннем периоде естественной и хирургической постменопаузы добавление к системной заместительной гормонотерапипи локального введения в ткани пародонта эстриолсодержащего крема овестина с помощью фонофореза оказывает выраженный лечебный эффект на ткани пародонта.

Практическая ценность работы

Результаты проведенного исследования являются теоретической базой для разработки нового подхода к профилактике и лечению стоматологических нарушений при эстрогендефицитных состояниях у женщин в раннем периоде естественной и хирургической постменопаузы.

Показано, что у женщин в период как естественной, так и хирургической постменопаузы общепринятый курс системной заместительной гормонотерапии лишь замедляет прогрессирование нарушений тканей пародонта. Поэтому важным условием для обратного развитая и получения стойкого лечебного эффекта при клинически манифестирующих нарушениях стоматологического статуса в раннем постменопаузальном периоде у женщин с естественной, и особенно хирургической, постменопаузой является дополнение стандартной системной заместительной гормонотерапии курсами локального введения в ткани пародонта эстрогенсодержащих препаратов с помощью фонофореза.

Женщины в период ранней постменопаузы, особенно после хирургической менопаузы, должны быть взяты на диспансерный учет стоматологом-пародонтологом для выявления начальных явлений пародонтита.

Полученные результаты могут быть использованы органами практического здравоохранения для создания системы эффективных комплексных мероприятий по стоматологической реабилитации женщин в ранний постменопаузальный период.

Апробация

Результаты исследования представлены на III конференции ассоциации стоматологов Алтайского края (Бийск, июнь 2002 г.); на II научной конференции с международным участием «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии», посвященной 80-летию со дня рождения профессора М. Г. Колпакова (Новосибирск, октябрь 2002 г.), на V Российском научном форуме «Стомато-логия-2003» (Москва, февраль 2003 г.), на 1-й Межрегиональной школе-семинаре молодых ученых и специалистов стоматологов «Технологии третьего тысячелетия» (Воронеж, март 2003 г.), на межрегиональной научно-практической конференции «Профилактика и лечение климактерических расстройств» (Барнаул, октябрь 2003 г.), на IX Международном конгрессе по клинической патологии (Тайланд, Бангкок, февраль 2004 г.), на X Международном симпозиуме-выставке «Новые материалы и оборудование, технологии их применения в стоматологической практике» (Омск, март 2004 г.), на конференции с международным участием «Медицина и образование в XXI веке» (Новосибирск, апрель 2004 г.), на VI научно-практической конференции «Современные стоматологические технологии», посвященной 50-летию АГМУ (Барнаул, май 2004 г.), на XII Всероссийской научно-практической конференции (Москва, сентябрь 2004 г.), на совместном заседании сотрудников стоматологических кафедр Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, сентябрь 2004 г.), а также Омской государственной медицинской академии (Омск, ноябрь 2004 г.). По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 10 журналах, в том числе имеется приоритетная справка на изобретение № 2003134213 и положительное решение на изобретение «Способ

лечения заболеваний пародонта у женщин с естественной и хирургической менопаузой».

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

Текстовая часть изложена на 192 страницах, иллюстрирована 56 таблицами и 27 рисунками. Библиографический указатель включает 299 источников, из них 84 - отечественных и 215 - иностранных.

Положения, выносимые на защиту

1. Концепция ключевой роли дефицита эстрогенов в патогенезе стоматологических заболеваний у женщин в раннем периоде естественной и хирургической постменопаузы.

2. Необходимость сочетания локальной и системной заместительной эстрогенотерапии для повышения эффективности комплексного лечения заболеваний пародонта у женщин в ранний постме-нопаузальный период.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами проведено углубленное клинико-лабораторное обследование полости рта у 210 женщин перименопаузального периода. Все обследованные в зависимости от гинекологического анамнеза разделены на группы. Первую составили 90 женщин в возрасте от 48 до 55 лет с клинически верифицированным синдромом естественной менопаузы в течение 1-3 лет, из них у 30 женщин на момент обследования не проводилась заместительная гормональная терапия, у 30 — применялась только системная заместительная гормонотерапия и у 30 она дополнялась локальным фонофорезом на слизистую альвеолярных отростков эстри-ола в виде 0,1% крема. Вторая группа включала 90 женщин в возрасте от 48 до 55 лет с постовариоэктомическим синдромом (хирурги-

ческая менопауза), также разделенных на три подгруппы по такому же принципу. В контрольную группу вошли 30 здоровых женщин репродуктивного возраста от 35 до 45 лет.

Обследование женщин велось: у одних - до лечения и через 14-15 дней после окончания курса локального фонофореза с эстри- i

олсодержащим кремом, у других - до начала и в процессе одно-трехгодичной системной заместительной гормонотерапии, по специальной программе, включающей изучение анамнеза, клиники, оп- { ределения уровня половых, стероидных и гонадотропных гормонов, показателей липидного спектра и кальций-фосфорного гомеостаза. С целью определения клинической формы менопаузального синдрома и ее тяжести был использован расчетный менопаузальный индекс Е. В. Уваровой.

Для обнаружения кариозных полостей использовались общепринятые (анамнез, осмотр, зондирование) и дополнительные (рентгенография, трансиллюминация) методы. У всех обследованных выявлялась и регистрировалась в специальных картах локализация кариозных полостей и очагов деминерализации, пломб и удаленных зубов. Интенсивность поражения зубов кариесом определялась путем подсчета индексов КПУ и КПУп. У всех обследованных женщин определялись индекс гигиены по Грину-Вермиллиону (1964) и кариесоген-ность зубного налета по методике Hardwiclc, Manley (1952) в модификации В. Б. Недосеко с соавт. (1991).

Состояние пародонта оценивалось с помощью индекса ПМА в модификации Parma (1976). Глубину пародонтальных карманов определяли с четырех сторон зубов специальным пародонтологическим градуированным зондом. На каждой челюсти выделяли три секстанта (передний и два боковых), в которых регистрировали наибольшую глубину пародонтальных карманов. Для выявления интенсивности воспалительного процесса в десне применяли пробу Шиллера-Писарева, которую оценивали в баллах в зависимости от интенсивности окрашивания гликогена йодсодержащим раствором Люго-ля. Для оценки состояния тканей пародонта также определяли комплексный пародонтальный индекс (КПИ) по Леусу (1988). Оценку кровоточивости десен проводили, основываясь на анамнестических данных (проба Кечке, 1975). Проведен анализ индекса нуждаемости в лечении болезней пародонта (CPITN), (Ainamo, Barmes, Blagrie, 1982).

Состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси исследовали по уровню в плазме крови фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормона, эстрадиола (Е2), прогестерона (П) и паратиреоидина (РТН). При этом забор крови из локтевой вены проводился в утренние часы натощак, причем у пациенток с назначенной заместительной гормонотерапией (ЗГТ) — до и через 12 месячных лечебных циклов. При этом контролем служили данные, полученные у женщин репродуктивного возраста 35-45 лет на 1-3-й и 12-14-й дни менструального цикла. Для определения в плазме стероидных гормонов яичника эстрадиола и прогестерона использовался метод твердофазного фермент-связанного иммуносорбентного анализа (ИФА) с помощью вертикального фотометра Multiscan фирмы Labsystem (Финляндия) и специального набора реактивов фирмы DRG Diagnostics (Германия). Для определения в плазме белковых ги-пофизарных гонадотропинов (ФСГ и ЛГ), а также паратиреоидного гормона (РТН) использовался метод твердофазного фермент-усиленного двухступенчатого сэндвич-иммуноанализа с помощью специальных тест-систем фирмы DRG Diagnostics (Германия) - для определения ФСГ и ЛГ и тест-системы фирмы Diagnostic System Laboratories (USA) — для определения РТН с регистрацией результата на вертикальном фотометре Multiscan фирмы Labsystem (Финляндия).

Для характеристики системных нарушений костной ткани у обследуемых женщин проводилось эхоостеометрическое исследование на участке лучевой кости длиной 5 см с помощью эхоостеометра Э0М-0Т-18 (Россия). Анализ ортопантомограмм, полученных на орто-пантомографе OPONTORAMA PC 100 фирмы TR0PHY-RAD10L0GIE (Германия), который проводили до лечения и через 6 месяцев после локального применения эстриола (при этом особое внимание обращали на форму и высоту межальвеолярных перегородок, а также кортикальной пластинки альвеолярного отростка), показывал явления остеопоротической и остеосклеротической перестройки. Основываясь на данных ортопантомограмм и клинического обследования, определяли степень атрофии альвеолярного отростка по костному индексу Fush (1946). Для характеристики минеральной насыщенности альвеолярной ткани челюстей был использован денситометри-ческий метод объективной оценки ортопантомограмм (Ветащук В. И.,

Иванов С. А., Кириленко И. И., 1990) в четырех контрольных точках в области межзубных перегородок посередине расстояния между клинической шейкой зуба и верхушками корней на уровне премоляров и моляров верхних и нижних челюстей. Регистрация показателей производилась с помощью модифицированного микрофотометра МФ-4 (Россия).

Определение общего кальция в свежей сыворотке крови и моче проводили колориметрическим методом с помощью стандартного набора реактивов фирмы VITAL DIAGNOSTICS (Санкт-Петербург). Для определения суточной экскреции кальция с мочой использовался косвенный метод по индексу концентрации в моче кальция и креа-тинина. Для определения креатинина в моче использовался классический метод Фолина. Определение неорганических фосфатов в не-гемолизированной сыворотке крови проводили по классическому методу Фиске-Субарроу с использованием стандартного набора реактивов фирмы VITAL DIAGNOSTICS (Санкт-Петербург). Активность щелочной фосфатазы определялась кинетическим методом в гепари-низированной плазме с помощью набора реактивов фирмы «Ново-фосфал» ЗАО Вектор-Бест (Новосибирск).

Концентрация триглицеридов (ТГ) и общего холестерина (ОХС) определялась колориметрированием гепаринизированной плазмы с помощью стандартного набора реактивов фирмы Human (Германия). Прямое количественное определение ХО ЛПВП проводилось в замороженной сыворотке, на полуавтоматическом анализаторе Prime Bio SEO (Италия) с использованием дозатора Biont (Финляндия) и «Лен-пипет». Для определения ЛПВП использовались стандартные наборы реактивов фирмы Human (Германия). Плазменный уровень ХО ЛПНП рассчитывался на основе концентрации ТГ по формуле W. Freidwald (1972). Индекс атерогенности рассчитывался по формуле А.Н.Климова (1977).

Лечебно-профилактические мероприятия

Регулярная системная заместительная гормонотерапия у женщин с естественной и хирургической постменопаузой проводилась с помощью натуральных эстрогенов с гестагенным компонентом (Кли-монорм, фирма «Йенафарм», Германия) в течение 1-3 лет. Схема

приема: 1 таблетка (2 мг эстрадиола валерата, 0,15 мг гестагена лево-норгестрола) ежедневно в течение 21 дня с недельным перерывом.

Для осуществления локальной заместительной эстрогенотерапии использовался широко применяемый в гинекологической практике 0,1% крем эстриола (овестин), выпускаемый фирмой АО Органон Осс (Голландия). Этот крем наносился тонким слоем на слизистую альвеолярных отростков, а для облегчения проникновения препарата в пародонт проводилась пятиминутная ультразвуковая обработка целевой поверхности с помощью аппарата УЗТ-1.02С при импульсном режиме 2-4 мс и интенсивности 0,05 Вт/см2. Использовался непрерывный курс таких аппликаций, осуществляемый ежедневно на протяжении 10 дней. В дальнейшем проводились повторные курсы, осуществляемые через недельные интервалы отдыха, и в общей сложности цикл курсов составлял месячный период.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Роль дефицита эстрогенов в патогенезе стоматологических нарушений у женщин в раннем периоде естественной и хирургической постменопаузы

Для проверки правомерности гипотезы о ключевой роли дефицита эстрогенов в патогенезе стоматологических нарушений у женщин в раннем постменопаузальном периоде проведено рандомизированное исследование на 60 женщинах с гинекологически верифицированным пребыванием в течение последних 1-3 лет в состоянии естественной и хирургической постменопаузы. Наблюдения показали (табл. 1), что наряду со стабильно удовлетворительным уровнем гигиенического состояния полости рта, отсутствием значимого изменения кариесогенности зубного налета и показателей интенсивности кариозного поражения зубов (КПУ и КПУп) у женщин с обоими типами развития менопаузы уже в раннем постменопаузальном периоде наблюдалось качественно подобное, но количественно существенно различающееся ухудшение основных клинических параметров состояния тканей пародонта. Это проявляется, в частности, в существенном увеличении распространенности воспалительного процесса

Таблица 1

кжазатели стоматологического статуса у женщин в ранний период естественной и хирургической постменопаузы

Изучаемые показатели Контрольная группа Хирургическая 1 Естественная постменопауза постменопауза

М±т, п=30 М±ш, п=30 Р М±т, п=30 Pi

Показатели гигиены полости рта и состояния зубов

Индекс гигиены Грина-Вермиллиона (ИГВ), баллы 0,89*0,09 1,11*0,23 >0,05 1,06*0,21 >0,05

Кариесогенность зубного напета (КЗН), баллы 1,63 ±0,27 1,86*0,26 >0,05 1,84*0,26 >0,05

Индекс КПУ 13,3*3,25 12,69*1,70 >0,05 12,15+3,54 >0,05

Индекс КПУп 16,78*4,29 14,07*2,89 >0,05 13,51*4,72 >0,05

Показатели состояния тканей пародонта

Папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс (ПМА), % 10,11*1,57 25,60*1,99 <0,001 23,60*2,19 <0,001

Проба Шиллера-Писарева, баллы 1,12*0,10 2,94*0,18 <0,001 2,53*0,11 <0,001

Глубина пародонтальных карманов, мм

верхнего бокового секстанта 2,57*0,22 3,48*0,38 <0,05 3,42*0,32 <0,05

верхнего переднего секстанта 2,27*0,23 3,10*0,35 <0,05 3,06*0,30 <0,05

нижнего бокового секстанта 2,52*0,20 3,50*0,36 <0,05 3,28*0,28 <0,05

нижнего переднего секстанта 2,40*0,25 3,31*0,37 <0,05 3,25*0,35 <0,05

Комплексный пародонтальный индекс (КПИ), баллы 1,65*0,11 3,31*0,32 <0,001 3,11*0,26 <0,001

Индекс нуждаемости в лечении пародонта (CPITN), баллы 0,67*0,39 2,83*0,28 <0,001 2,26*0,22 <0,001

Индекс Fush 3,09*0,24 2,09*0,17 <0,001 2,16*0,18 <0,001

Примечание: р - достоверность рассчитана по отношению к контролю,

Р1 - достоверность рассчитана по отношению к естественной постменопаузе

десен по папиллярно-маргинально-альвеолярному индексу (у женщин с естественной постменопаузой на 57,2%, а с хирургической -на 60,5% по сравнению с женщинами пременопаузального периода) и интенсивности воспаления по пробе Шиллера-Писарева (соответственно при естественной постменопаузе на 55,7%, при хирургической - на 61,9%). Результаты анамнестической пробы Кечке свидетельствовали о значительном усилении у женщин в ранний период постменопаузы проницаемости сосудистой стенки слизистой полости рта, причем если при естественной постменопаузе у 74% женщин регистрировалась вторая степень кровоточивости, а у 17% — третья степень, то при хирургической постменопаузе при меньшей частоте второй степени (57%) много чаще (32%) встречалась третья степень кровоточивости десен. Следует отметить, что у обследуемых женщин в ранний период постменопаузы регистрировалось увеличение глубины пародонтальных карманов во всех сегментах зубных рядов по сравнению с контрольной группой, причем и в данном случае при хирургической постменопаузе это увеличение (на 0,88 мм) было больше, чем при естественной (на 0,78 мм). Следовательно, в раннем постменопаузальном периоде наблюдаются нарастающие изменения мягких тканей пародонта, более выраженные после хирургической, чем после естественной менопаузы.

Для раннего постменопаузального периода оказались весьма значимыми и изменения со стороны твердых тканей пародонта, что при анализе ортопантомограмм (рис. 1) проявлялось в виде деструкции костной ткани. При этом если у женщин в раннем периоде естественной постменопаузы рентгенологически превалируют явления остеосклероза (у 52%) над явлениями остеопении (у 33%), то у женщин с хирургической постменопаузой, наоборот, превалируют остео-пенические изменения (у 50%) над остеосклеротическими (у 45%).

При количественной рентген-денситометрической оценке полученных ортопантомограмм (рис. 2) найдено снижение минеральной насыщенности альвеолярной ткани челюстных костей, достоверно более выраженное у женщин с естественной, чем с хирургической постменопаузой. В итоге (табл. 1) у женщин в ранний период постменопаузы наблюдалось существенное снижение индекса Fush, характеризующего степень деструкции альвеолярных костей, с естественной менопаузой на 43,0% и с хирургической - на 47,8%, по

Контрольная группа

Остеолороз Остеосклероз

V

Нет нарушений

Естественная постменолауза

Хирургическая постмеиопауза

Рис 1. Распространенность нарушений структуры челюстных костей у женщин в раннем периоде естественной и хирургической постменопаузы

Минеральная насыщенность кости (%)

нижнеи челюсти

премоляры нижней челюсти

моляры верхней челюсти

премоляры верхней челюсти

Минеральная насыщенность кости (%)

84,8*2.8 Г 88 ' 84 ;/ 80 76 72 т 68 64

Контрольная группа

Есстественная ' постменопауза

Хирургическая постменоаауза

Рис. 2. Минеральная насыщенность альвеолярной ткани челюстей у женщин в раннем периоде естественной и хирургической постменопаузы по степени светопоглощения ортопантомограмм

сравнению с женщинами пременопаузального периода. Одновременно определялось достоверное увеличение у обследованных женщин комплексного пародонтального индекса: после естественной постменопаузы в 1,8 раза, а после хирургической - в 2 раза, по сравнению с таковыми у женщин пременопаузального периода, что, естественно, существенно отразилось на величине индекса нуждаемости I в лечении пародонта.

Таким образом, наиболее специфичными стоматологическими проявлениями раннего постменопаузального периода у женщин, количественно более выраженными после хирургической менопаузы, чем после естественной, являются нарастающие изменения в тканях пародонта.

Сравнительный анализ гормонального фона у обследуемого контингента женщин показал, что выраженность пародонтальных нарушений в раннем периоде обоих типов постменопаузы достоверно коррелирует (прямо или обратно) с изменениями плазменного уровня эстрогенов, при отсутствии такой связи для прогестерона, ФСГ, ЛГ и РТН. При этом следует учитывать, что у женщин с естественной постменопаузой плазменная концентрация эстрадиола (172,8±17,2ммоль/л, р>0,05) стабильно персистировала на уровне, близком к величинам начала фолликулярной фазы женщин группы сравнения (192,0±19,28ммоль/л; относительная гипоэстрогения), тогда как в первые 3 года хирургической постменопаузы базальный уровень эстрогенов в плазме (38,4±3,0 ммоль/л, р<0,0001) с самого начала был существенно ниже пременопаузальных величин (абсолютная гипоэстрогения). Эти данные можно рассматривать как прямое подтверждение концепции о ключевой роли дефицита эстрогенов в патогенезе нарушений стоматологического статуса у женщин » в постменопаузальном периоде, причем разница в гипоэстрогении

при сравниваемых моделях объясняет более тяжелое течение пародонтальных нарушений у женщин с хирургической постменопаузой. Столь резкое уменьшение эстрогенов у женщин с хирургической постменопаузой ранее отмечали и другие исследователи и объясняли этот факт отсутствием подготовительной компенсаторной активации альтернативных путей синтеза эстрогенов в жировой ткани в пери-менопаузальном периоде, не развивающейся с достаточной эффек-

тивностью после двусторонней овариэктомии (Simpson Е. et al., 2000; RiggsB.L. et al., 2002).

Исследование плазменного профиля липидов показало (табл. 2), что у всех обследованных женщин с естественной и хирургической J

постменопаузой наблюдается типичное ухудшение (АверковО. В. и 1

др., 1998; БурдоваМ., 1999; Оганесян К. О., Никулина Ж. С., 1999; Anderson В. et al., 1997; O'Brien Т., NguenT.T., 1999) плазменного про- 1

филя липидов в виде достоверного увеличения уровня в сыворотке триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеинов очень низкой плотности при тенденции к повышению ХС ЛПНП, а также снижения холестерина липопротеинов высокой плотности, что в итоге давало значимое увеличение индекса атерогенности.

Таблица 2

Показатели липидного спектра в сыворотке крови у женщин в раннем периоде естественной и хирургической постменопаузы

(М±м)

Показатели Контрольная группа (п=28) Ранний период постменопаузы

естественной (п-29) хирургической (п=27)

Триглицериды, ммоль/л 1,80*0,13 2,27±0,14 р<0,05 2,87*0,14 р<0,001

Общий холестерин, ммоль/л 4,81 ±0,30 5,93*0,33 р<0,01 6,71*0,33 р<0,001

Холестерин липопротеинов низкой плотности, ммоль/л 2,89*0,37 3,15±0,38 >0,05 3,85*0,38 >0,05

Холестерин липопротеинов очень низкой плотности, ммоль/л 0,63±0,07 1,65*0,09 р<0,001 1,85*0,14 р<0,001

Холестерин липопротеинов высокой плотности, | ммоль/л 1,30*0,07 1,13*0,05 р<0,05 1,01*0,05 р<0,001

Индекс атерогенности 2,70*0,21 3,62*0,40 р<0,05 6,83*0,40 " р<0,001

Примечание: достоверность рассчитана по отношению к контролю.

При этом (что следует из табл. 3) у женщин сравниваемых групп не выявлялось существенных различий в концентрации кальция и фосфора в крови, но регистрировалось достоверное увеличение экскреции кальция с мочой, как биохимического маркера усиленной остеокластной резорбции кости, и уровня щелочной фосфо-тазы в плазме, как маркера усиления остеобластного синтеза кости. Вместе эти результаты свидетельствуют об активации типичного для эстрогенодефицитных состояний цикла ремоделирования костной ткани (Мапо^аэ Б. С., 2000; Мог1еуР. е1 а1., 2001; НезЬшаИН.М. е1 а1„ 2002).

Таблица 3

Показатели кальций-фосфорного обмена у женщин в раннем

периоде естественной и хирургической постменопаузы (М±м)

1 Контрольная группа (п=29) Ранний период постменопаузы

Показатели естественной (п=28) хирургической (п=29)

Кальций сыворотки, ммоль/л 2,21 ±0,03 2,26±0,02 р>0,05 2,13±0,04 р>0,05

Фосфор сыворотки, ммоль/л 1,20±0,04 1,20±0,02 р>0,05 1,21 ±0,04 р>0,05

Экскреция кальция, ммоль/л 22,34±2,43 29,94±2,35 р<0,05 34,68±3,42 р<0,01

Активность ЩФТ, и/л 120,43± 10,32 168,02± 19,59 р<0,05 215,75±11,60 р<0,001

Примечание: достоверность рассчитана по отношению к контролю.

Системная заместительная гормонотерапия и стоматологический статус у женщин в раннем постменопаузальном периоде

В настоящее время общепринято, что наиболее адекватным способом предотвращения и лечения возникающих в постменопаузальном периоде жизни женщин нарушений гомеостаза является системная заместительная гормонотерапия с помощью комбинированных препаратов, содержащих естественные эстрогены и прогестерон,

что оправдало себя для профилактики сердечно-сосудистых и ряда метаболических нарушений. Однако, как отмечалось выше, для основных параметров стоматологического статуса такой однозначности результатов не наблюдалось. Мы провели специальное исследование этого вопроса с принципиальным отличием от предыдущих исследований в том, что выяснялось сравнительное влияние системной заместительной гормонотерапии на основные параметры стоматологического статуса в начальный период естественной и хирургической постменопаузы.

С этой целью мы провели углубленное клинико-лабораторное исследование на 30 женщинах с естественной и 30 женщинах с хирургической менопаузой, которым использована в течение 1-3 лет рекомендуемая ВОЗ система заместительной гормонотерапии с помощью эстроген-гестагенного препарата Климонорма. Наблюдения показали, что применяемая терапия оказывала выраженное положительное влияние на модифицированный индекс по Уваровой, характеризующий психоэмоциональное и нейровегетативное состояние женщин, значения которого при естественной менопаузе уменьшались с 37,24±3,12 до 12,83±1,26 балла (р<0,001), а при хирургической - соответственно с 48,62±4,36 до 16,12±1,28 балла (р<0,001). При оценке показателей атерогенного профиля липидов крови (табл. 4) и кальций-фосфорного гомеостаза (табл. 5) было выявлено существенное их улучшение под влиянием проводимого курса у женщин как с естественной, так и с хирургической постменопаузой. Однако системная заместительная гормонотерапия не оказывала достоверного положительного влияния на все снимаемые показатели стоматологического статуса. Конкретно это характеризовалось не только отсутствием определенного влияния на гигиеническое состояние полости рта, кариесогенность зубного налета и интенсивность кариозного поражения твердых тканей зубов по индексам КПУ и КПУп, но и отсутствием, вопреки ожиданиям, достоверного улучшения пародон-тальных показателей, хотя очевидно выявлялась их стабилизация. Более того, Наблюдалась даже тенденция к уменьшению значений папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса у женщин с естественной постменопаузой с 23,60±2,19% до 19,10±1,31%, а с хирургической - соответственно с 25,60±1,99% до 21,10±1,31%. Одновременно определялась стабилизация значений пробы Шиллера-Писарева,

Таблица 4

Влияние системной заместительной гормонотерапии на показатели липидного профиля у женщин в ранний период естественной и хирургической постменопаузы

Показатели Естественная постменопауза Хирургическая постменопауза

исходное (п-29) после лечения (п=29) исходное (п-27) после лечения (п=28)

Триглицериды, ммоль/л 2,27±0,14 1,74±0,21 р<0,05 2,87±0,14 2,11 ±0,21 р<0,01

Общий холестерин, ммоль/л 5,23±0,33 4,38±0,28 р<0,05 7,91 ±0,33 5,66+0,25 р<0,001

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,15±0,38 2,37±0,22 р>0,05 5,05±0,38 3,54±0,32 р<0,01

ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,95*0,09 0,73±0,06 р>0,05 1,85±0,14 0,88±0,28 р<0,01

ХС ЛВП, ммоль/л 1,13±0,05 1,28±0,07 р>0,05 1,01 ±0,05 1,24±0,15 р>0,05

Индекс атерогенности (ИА) 3,62±0,40 2,61 ±0,28 р<0,05 б,83±0,40 3,56±0,37 р<0,001

Примечание: достоверность рассчитана по отношению к исходному состоянию.

которая у женщин с естественной постменопаузой до начала приема Климонорма составила 2,53±0,11 балла, а в процессе лечения — 2,14±0,18 балла, подобные изменения изучаемого показателя наблю-

* дались и у женщин с хирургической постменопаузой, что подтверждалось данными до лечения (2,94±0,18 балла) и после него (2,63±0,17 балла). У женщин с естественной постменопаузой наблю-

в/

* далось некоторое снижение кровоточивости десен по Кечке, что проявлялось увеличением встречаемости первой степени кровоточивости с 9% до 35,6%, уменьшением второй степени кровоточивости с 74% до 50% и практически неизменной третьей степени кровоточи' вости (с 17% до 14,4%). После курса гормонотерапии наблюдалось и

некоторое снижение кровоточивости десен у женщин с хирургичес-

кой постменопаузой, это проявлялось снижением процента женщин со второй степенью кровоточивости (57% против 46%), что происходило в основном за счет увеличения числа женщин с первой степенью (11% против 17,8%) при сохранении пропорции женщин с третьей степенью кровоточивости (32-36%). Наряду с этим регистрировалась стабилизация показателей глубины пародонтальных карманов.

Таблица 5

Влияние системной заместительной гормонотерапии на основные показатели кальций-фосфорного обмена у женщин в ранний период естественной и хирургической постменопаузы (М±т)

Показатели Естественная постменопауза Хирургическая постменопауза

исходное (п=29) после лечения (п=29) исходное (п=29) после лечения (п=29)

Кальций сыворотки, ммоль/л 2,10*0,02 2,12*0,03 р>0,05 2,13*0,04 2,25*0,02 р>0,05

Фосфор сыворотки, ммоль/л 1,20±0,02 1,00*0,02 р>0,05 1,21*0,04 1,05+0,02 р>0,05

Экскреция кальция, ммоль/л 29,94*2,35 19,34*1,24 р<0,05 34,68*3,42 15,69*2,84 р<0,05

Активность ЩФТ, и/л 168,02±19,59 124,00*9,34 р<0,05 215,75*1 Ш 126,02*16,08 р<0,05

Примечание: достоверность рассчитана по отношению к исходному состоянию.

Таким образом, системная заместительная гормонотерапия, проводимая у женщин в ранний период как естественной, так и хирургической постменопаузы, не оказывала значимого влияния на ткани зубов и лишь приостанавливала прогрессирование нарушений тканей пародонта.

Эффективность локальной эстрогенотерапии в комплексном лечении стоматологических нарушений у женщин в раннем постменопаузальном периоде

Поскольку системная заместительная гормонотерапия в ранний постменопаузальный период жизни женщин не оказывала существенного влияния на основные клинико-лабораторные показатели состояния различных тканей полости рта, а увеличение дозы приема препарата было чревато развитием внестоматологических осложнений, представлялось возможным, что с помощью дополнения стандартной заместительной гормонотерапии курсами локального применения эстрогенов у женщин в ранний период постменопаузы можно не только замедлить развитие, но оказывать лечебный эффект на развившуюся постменопаузальную патологию зубочелю-стной системы, особенно тканей пародонта.

Для проверки этой гипотезы нами проведено исследование стоматологического статуса у 30 женщин с естественной и 30 женщин с хирургической постменопаузой, которым осуществлялась локальная заместительная эстрогенотерапия с использованием 0,1% крема эстриола (овестин). Применение у обследованных женщин курса системно-локальной эстрогенотерапии хотя и не привело к определенным изменениям гигиенического состояния полости рта по индексу Грина-Вермиллиона (табл. 6 и 7), но способствовало достоверному снижению кариесогенности зубного налета у женщин как с естественной — на 27,7% (табл. 6), так и с хирургической постменопаузой — на 27,9% (табл. 7), хотя и без значимых изменений индексов КПУ и КПУп, характеризующих интенсивность кариеса зубов. В результате дополнения системной заместительной гормонотерапии локальным применением эстриола у женщин с естественной и, особенно хирургической, постменопаузой улучшилось состояние мягких и твердых тканей пародонта. Существенно снизилась величина папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса у женщин с естественной постменопаузой — на 55%, а с хирургической - на 59% по сравнению с исходным уровнем. Подобные изменения были характерны и для интенсивности воспаления десны, оцениваемой по пробе Шиллера-Писарева, они проявлялись в значимом уменьшении изучаемого показателя, на фоне локального применения эстриола, у

Таблица 6

Эффективность системной и локальной эстрогенотерапин нарушений стоматологического статуса у женщин в ранний период естественной постменопаузы (М*т)

Изучаемые показатели

Исходные показатели п-30

Системная гормонотерапия п=30

Системная и локальная эстрогенотерапия п=30

Гигиенический индекс Грина-Вермиллиона, баллы

1,06±0,09

0,88±0,66

>0,05

0,95*0,08

Индекс КПУ

12,15*3,54

12,57*3,54

>0,05

12,24*,51

Индекс КПУп

13,50*4,70

14,11*1,58

>0,05

14,20*2,65

Кариесогенность зубного налета, баллы

1,84*0,26

1,72*0,06

>0,05

1,33*0,06

Папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс, %

23,60*2,99

19,10*1,31

< 0,2

10,56*0,98

Проба Шиллера-Писарева, баллы

2,53*0,11

2,14*0,18

< 0,1

2,16*0,12

Глубина

пародонтальных карманов, мм

верхнего бокового секстанта

3,42*0,32

2,90*0,24

< 0,2

верхнего переднего секстанта

3,06*0,30

2,54 ±0,18

< 0,2

нижнего бокового секстанта

3,35*0,35

2,60*0,27

< 0,1

нижнего переднего секстанта

3,15*0,35

2,73*0,19

< 0,1

2,69*0,12

2,42*0,10

2,55*0,09

2,46*0,12

Комплексный пародонтальный индекс, баллы

3,11*0,26

2,89*0,18

>0,05

2,54*0,14

Индекс нуждаемости в лечении пародонта (СРГШ)

2,26*0,22

2,03*0,11

>0,05

1,79*0,11

Индекс Fush

2,16*0,18

2,54*0,18

>0,05

Примечание: р -Pi

достоверность рассчитана по ■ достоверность рассчитана по

2,68*0,19

отношению к контролю,

отношению к естественной постменопаузе

Таблица 7

Эффективность системной и локальной эстрогенотерапии нарушений стоматологического статуса у женщин в ранний период хирургической постменопаузы (М±т)

Изучаемые показатели Исходные показатели (п=30) Системная гормонотерапия (п=30) Р Системная и локальная эстрогенотерапия (п=30) Р

Гигиенический индекс Грина-Вермиллиона, баллы 1,И±0,23 1,10±0,08 >0,05 0,81 ±0,03 >0,05

Индекс КПУ 12,69*1,70 12,73*1,71 >0,05 12,71*1,54 >0,05

Индекс КПУп 14,07±2,89 14,11±1,58 >0,05 14,20*0,69 >0,05

Кариесогенность зубного налета, баллы 1,86*0,26 1,78*0,06 >0,05 1,33±0,07 <0,05

Папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс, % 25,60±1,99 21,10±1,31 < 0,1 10,49*0,12 <0,001

Проба Шиллера-Писарева, баллы 2,94±0,18 2,63*0,17 < 0,1 2,43*0,17 <0,05

Глубина пародонтал ьных карманов, мм верхнего бокового секстанта 3,48*0,38 2,92±0,19 < 0,2 2,55*0,12 <0,05

верхнего переднего секстанта 3,10±0,35 2,52±0,17 < 0,2 2,11*0,09 <0,01

нижнего бокового секстанта 3,50*0,36 2,91 ±0,19 < 0,2 2,54±0,11 <0,01

нижнего переднего секстанта 3,21±0,37 2,86*0,21 < 0,2 2,46±0,10 <0,05

Комплексный пародонтальный индекс, баллы 3,31±0,32 3,08*0,15 >0,05 2,42±0,15 <0,05

Индекс нуждаемости в лечении пародонта (CPITN) 2,83*0,29 2,46*0,21 >0,05 2,16*0,18 <0,05

1 Индекс Fush 2, 09*0,17 2,56 < 0,09 >0,05 2,79 ±0,18 <0,01

Примечание: р - достоверность рассчитана по отношению к контролю,

р, - достоверность рассчитана по отношению к естественной постменопаузе

женщин с естественной постменопаузой на 14,6% и с хирургической - на 17,3%. За уменьшение проницаемости сосудистой стенки говорят результаты анамнестической пробы по Кечке. Так, у обследованных женщин в ранний период хирургической постменопаузы локальное применение эстриола на фоне системной заместительной терапии способствовало существенному уменьшению изучаемого показателя, а именно, наблюдалось значительное снижение числа женщин со второй степенью кровоточивости десен (с 57 до 22,3%), в основном благодаря их переходу в группу с первой степенью кровоточивости с ее увеличением с 11,3 до 77,7%. Но наиболее важным при этом явилось отсутствие женщин с третьей степенью кровоточивости десен. Сочетанная заместительная эстрогенотерапия способствовала существенному уменьшению кровоточивости десен и у женщин с естественной постменопаузой, которая после проведенного лечения у большинства обследуемых (66,7% против 9%) достигла первой степени (прием твердой пищи) за счет существенного уменьшения (33,3% против 74,0%) числа женщин со второй степенью (при чистке зубов) и отсутствием женщин с третьей степенью (спонтанная) кровоточивости. Анализ глубины пародонтальных карманов, как показателя тяжести поражения пародонта, свидетельствовал, что локальная эстрогенотерапия у обследуемого контингента женщин в ранний период естественной постменопаузы вызывала достоверное уменьшение этого показателя во всех сегментах зубного ряда в среднем на 0,67 мм, а при хирургической постменопаузе — на 0,91 мм.

Изучение состояния твердых тканей пародонта, проведенное по ортопантомограммам до лечения и через один год, выявило, что сочетанная заместительная эстрогенотерапия у женщин в ранний период обоих типов постменопаузы способствовала существенному увеличению минеральной насыщенности альвеолярной ткани челюстных костей (рис. 3), особенно у женщин с хирургической постменопаузой, и достоверной положительной динамике индекса ГцбЬ (табл. 6, 7) у женщин с естественной постменопаузой - на 19%, а с хирургической - на 25%, свидетельствующей об уменьшении резорбции альвеолярных костей. У женщин обеих групп после курса системно-локального лечения достоверно снизился комплексный паро-донтальный индекс (после естественной менопаузы - на 16,7%, пос-

ас

3

е §

л §

0

1

3"

§

§ §

8-§

79,5 79,5

71,1 Г*00*

^ 84.9

76,6* 67,4 76,6

П1 _-ш>н 79.1

71,8 Ш

т <- 68,2 » — ||» 76,4

до лечения | после лечения до лечения после лечения

Естественная постменопауза Хирургическая постменопауза

■моляры нижней челюсти

1 премоляры нижней челюсти

■моляры верхней челюсти

< премоляры верхней челюсти

Рис. 3. Влияние сочетанной заместительной эстрогенотерапии на минеральную насыщенность (%) альвеолярной ткани челюстей у женщин в ранний период естественной и хирургической постменопаузы по степени светопоглощения ортопантомограмм

ле хирургической - на 26,9%) и, естественно, расчетный индекс нуждаемости в лечении пародонта — соответственно на 14,2% и 23,7%.

Таким образом, у женщин в раннем периоде естественной и хирургической постменопаузы добавление к системной заместительной гормонотерапии локального введения в пародонт эстриолсодер-жащего крема овестина с помощью фонофореза оказывает выраженный лечебный эффект на органы и ткани полости рта, особенно структуры тканей пародонта, свидетельствуя о развитии положительных сдвигов в ремоделировании соединительной ткани зубо-челюстной системы.

Подводя итог представленным результатам, можно констатировать, что они прямо подтверждают выдвинутую нами концепцию о ключевой роли дефицита эстрогенов в нарушении ремоделирования специализированных типов оральной соединительной ткани в раннем постменопаузальном периоде, более выраженное при хирургической, чем при естественной постменопаузе. Эти данные согласуются с мнением ряда авторов о важности заместительной эстроге-нотерапии в ранний период постменопаузы независимо от ее генеза, но наши результаты свидетельствуют, что общепринятый курс системной эстрогенотерапии эффективен в отношении стоматологического статуса лишь как способ профилактики прогрессирования оральной патологии, тогда как для инволюции развившейся патологии необходимо дополнение системной гормонотерапии локальным применением эстрогенсодержащих препаратов пролонгированного действия типа овестина.

ВЫВОДЫ

1. У женщин ранний период как естественной, так и хирургической постменопаузы характеризуется качественно сходным про-грессированием нарушений основных параметров стоматологического статуса, преимущественно в виде воспалительно-деструктивных поражений мягких и твердых тканей пародонта (индекс ПМА, проба Шиллера-Писарева, кровоточивость по Кечке, глубина пародонталь-ных карманов, индекс Fush, минеральная насыщенность альвеолярных костей).

2. Клинические нарушения стоматологического статуса в раннем постменопаузальном периоде после хирургической менопаузы более выражены, чем после естественной менопаузы, и тесно коррелируют со степенью дефицита эстрогенов.

3. Системная заместительная гормонотерапия как при естественной, так и при хирургической постменопаузе при положительной динамике показателей психоэмоционального и нейровегетатив-ного статуса, атерогенного профиля липидов и кальций-фосфорного гомеостаза лишь замедляет прогрессирование нарушений стоматологического статуса.

4. Добавление к системной заместительной гормонотерапии локального введения в ткани пародонта эстрогенсодержащих препаратов с помощью фонофореза оказывало выраженный лечебный эффект при генерализованном пародонтите средней тяжести у женщин в ранний период естественной и хирургической постменопаузы. Эффект заключался в уменьшении распространенности и интенсивности воспалительного процесса в пародонте, глубины пародонтальных карманов, степени кровоточивости десен, увеличении индекса Fuch и минеральной насыщенности альвеолярных костей.

5. В совокупности данные подтверждают правомерность концепции о ключевой роли дефицита эстрогенов в патогенезе стоматологических нарушений у женщин в раннем постменопаузальном периоде при естественной и хирургической менопаузе и позволяют существенно повысить эффективность лечения этих нарушений с помощью сочетанной системно-локальной заместительной эстрогеноте-рапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины в ранний период естественной и хирургической постменопаузы для выявления начальных изменений тканей пародонта нуждаются в диспансерном наблюдении у стоматолога-пародон-толога.

2. Женщинам при эстрогендефицитных состояниях, в раннем периоде естественной и хирургической постменопаузы для замедления нарушений стоматологического статуса рекомендуется примене-

ние системной заместительной гормонотерапии по схеме, рекомендуемой ВОЗ.

3. Женщинам в ранний период естественной и хирургической постменопаузы при нарушениях стоматологического статуса для получения стойкого лечебного эффекта рекомендуется проведение курсов сочетанной заместительной эстрогенотерапии по разработанной методике, предусматривающей использование в дополнение к системной гормонотерапии ежегодных двухнедельных курсов локального применения эстрогенсодержащих препаратов с помощью фонофореза.

4. Все женщины с хирургической менопаузой должны направляться лечащим врачом-гинекологом к стоматологу для контроля состояния тканей пародонта и коррекции негативного влияния хирургического вмешательства.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Роль гонадотропных гормонов в нарушении стоматологического статуса у женщин с естественной и индуцированной менопаузой // Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии: Тезисы докладов Второй конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения профессора № Г. Колпакова, 15-17 октября 2002 г. - Новосибирск, 2002. - С. 111 (в соавт. с Недосеко В. Б., Варшавским Б. Я., Полухиным А. В.).

2. Стоматологический статус при менопаузальном синдроме // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя» 21-25 октября 2002 г. -М., 2002. - Ч. 2. - С. 280-281 (в соавт. с АккерЛ.В., Варшавским Б. Я.).

3. Стоматологический статус у женщин с естественной и индуцированной менопаузой // Успехи современного естествознания. - 2003. - № 3. - С. 28-29 (в соавт. с Аккер Л. В., Варшавским Б. Я.).

4. Характеристика кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у женщин с климактерическим синдромом // Успехи современного естетствознания. — 2003. - № 3. — С. 41-42 (в соавт. с Аккер Л. В., Кемпф Н. Г., Варшавским Б. Я.).

5. Стоматологический статус при дефиците половых стероидов у женщин с естественной и хирургической менопаузой // Материалы V Российского научного форума «Стоматолгия-2003", 11-14 февраля 2003. - М., 2003. - С. 77-78 (в соавт. с Недосеко В. В., Варшавским Б. Я., Аккер Л. В., Полухиным А. В.).

6. Стоматологический статус у женщин с естественной и индуцированной менопаузой // Материалы V научно-практической конференции «Современные стоматологические технологии». — Барнаул, 2003. - С. 170-172 (в соавт. с Недосеко В. Б., Варшавским Б. Я., Аккер JI. В., Полухиным А. В.).

7. Особенности пародонтологического статуса у женщин с естественной и хирургической менопаузой // Технологии третьего тысячелетия: Сб. науч. тр. - Воронеж, 2003. - С. 58-59 (в соавт. с Полухиным А. В.).

8. Особенности стоматологического статуса при дефиците половых стероидов у женщин перименопаузального периода с естественной и хирургической менопаузой // № 27394, рук. деп. в ГЦНМБ, 27.10.03 (в соавт. с Аккер Л. В., Недосеко В. Б., Варшавским Б. Я., Полухиным А. В.).

9. Особенности стоматологического статуса при дефиците половых стероидов у женщин с естественной и хирургической менопаузой // Институт стоматологии. - 2003. - №3(20). - С. 38-40 (в соавт. с Недосеко В. Б., Варшавским Б. Я., Аккер Л. В.).

10. Особенности стоматологического статуса у женщин с естественной и индуцированной менопаузой // Нижегородский медицинский журнал. — 2003. — С. 30-31 (в соавт. с Полухиным А. В.).

11. Локальная заместительная эстрогенотерапия при поражениях пародонта у женщин перименопаузального периода // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Профилактика и лечение климактерических и перименопаузальных расстройств» 23-24 октября 2003 г.: Тез. докл. - Барнаул, 2003. - С. 63-65.

12. Эффективность применения локальной заместительной эстриоло-терапии при поражениях пародонта.у женщин с естественной и хирургической менопаузой // Сборник материалов научно-практической конференции, посвященной 15-летаю образования стоматологического факультета РМАПО «Перспективы развития постдипломного образования специалистов стоматологического профиля, актуальные проблемы стоматологии». — М., 2003. — С. 153-154.

13. Локальная эстрогенотерапия при поражениях пародонта у женщин менопаузального периода // International Jornal on Imunorehabilitatlon, Бангкок, Таиланд, 15-23 февраля 2004. - Т. 6. -№ 1. - С. 157.

14. Применение заместительной эстрогенотерапии при нарушениях стоматологического статуса у женщин в постменопаузальном периоде // Научно-практическая конференция с международным участием «Медицина и образование в 21 веке», 21 апреля 2004 г. - Новосибирск, 2004. - С. 115-116.

15. Применение комплексной системной и локальной заместительной эстрогенотерапии при нарушениях стоматологического статуса у женщин с естественной и хирургической менопаузой // Институт стоматологии. - 2004. - № 1 (22). - С. 64-67.

16. Локальная заместительная эстриолотерапия овестином нарушений стоматологического статуса у женщин с естественной и хирургической менопаузой // Институт стоматологии. — 2004. — №2 (23). — С. 46-47.

17. Практическая значимость локальных аппликаций эстриола при нарушениях стоматологического статуса у женщин с естественной и хирургической менопаузой // Материалы XII и XIII Всероссийских научно-практических конференций и труды IX съезда Стоматологической Ассоциации России. - М., 2004. - С. 79-80.

18. Комплексная заместительная эстрогенотерапия нарушений стоматологического статуса у женщин постменопаузального периода // Аллергология и иммунология. — 2004. — Т. 5. — № 3. — С. 512-513.

19. Системная и локальная заместительная эстрогенотерапия нарушений стоматологического статуса у женщин с естественной и хирургической постменопаузой // Сибирский консилиум. - 2004. - № 8 (38). -С. 48-52.

20. Локальная заместительная эстрогенотерапия поражений пародонта у женщин с естественной и хирургической менопаузой // Пародонто-логия,- 2004. - №3(32). - С. 35-38.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ИА — индекс атерогенности

КЗН — кариесогенность зубного налета

КПИ — комплексный пародонтальный индекс

КПУ - индекс интенсивности кариеса

ЛГ — лютеинизирующий гормон

ОХС - общий холестерин

ХО ЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности ХО ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности ХО ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности П - прогестерон

ПМА - папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс ТГ - триглицериды

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

Е2 - 17р-эстрадиол

РТН — паратиреоидный гормон

На правах рукописи

Орешака Олег Васильевич

ЛОКАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЭСТРОГЕНОВ В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫХ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ

НАРУШЕНИЙ

14.00.21 —стоматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Омск - 2005

Подписано в печать 29.03.2005 г.

Бумага офсетная

Способ печати — оперативный

Формат 60x84/16 Пл. - 2,0 Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Копировальный центр «Галэкс»» Адрес: г.Барнаул, пр. Ленина, 195 оф. 208.

РНБ Русский фонд

2005-4 41174

/ «Г ¿ •

I im

Umn» 4

Актуальность проблемы

Постменопаузальный период жизни женщин характеризуется нарушением метаболизма в различных тканях, в том числе зубочелюстной системе, в виде потери зубов, поражения пародонта, повышенной резорбции альвеолярных и челюстных костей (Хохлова Е. Ю., Воложин А. И., Марков Б. П. и др., 1995; Кузьмина Э. М., Торчинов А. М., Доронин Г. JI. и др., 1998; Genco R. J., GrossiS. G., 1998; Reinhardt R. A., Payne J. В., Maze С. А. et al., 1999; PilgramT. К., Hildebolt С. F., Yokoyama-Crothers N., 2000; Inagaki K., Kurosu Y., KamiyaT. et al., 2001). Высокая распространенность стоматологических заболеваний у женщин в постменопаузальный период и возникающие трудности в их лечении и профилактике во многом обусловлены недостаточной изученностью патогенеза. В связи с этим интересны последние литературные сведения о наличии специфических ядерных рецепторов эстрогенов в ряде клеток оральных тканей: эпителиоцитах десны, фибробластах периодон-тальной связки, остеобластах/остеоцитах, остеокластах альвеолярной и челюстной костной ткани, эндотелиоцитах сосудов пародонта (Whitaker S. В., BouquotJ. Е., Alimario А. Е. et al., 1994; Braidman I., Baris С., Wood L. et al., 2000; RazandiM., Pedram A., Levin E. R. 2000; Wade С. В., RobinsonS., Shapiro R. A., DorsaD. M., 2001). Однако применение системной заместительной гормонотерапии для лечения нарушений стоматологического статуса у женщин в постменопаузальный период дали противоречивые результаты (Vrotsos J. А., 1994; Krall Е. А., Grodstein F., Colditz G. A. et al., 1996; Yih W.Y., Richardson F. J., Kratochvil S. P., 2000; Mohammad A. R., Hooper D. A., Vermilyea S. G. et al., 2003), что объясняется отсутствием дифференцировки двух существенно различающихся по генезу клинических моделей развития менопаузы — естественной и хирургической, причем ни в одном исследовании изучение стоматологических показателей не сочеталось с одновременной регистрацией уровня половых гормонов и целевых показателей метаболизма, а также отсутствовала точная рандомизация обследуемых женщин по периодам климакса (перименопауза, менопауза, ранняя и поздняя постменопауза), резко различающимся по гормональному фону.

В связи с появлением новых представлений о роли гормональных сдвигов в механизме развития менопаузы в женском организме (Grossi S. G., 2000; Civitelli R., Pilgram T. K., Dotson M. et al., 2002), a также изменений существующих взглядов на участие половых гормонов в метаболизме соединительной ткани (Yih W.-Y., L. Richardson F. J., Kratochvil S. P. et al., 2000; Riggs L., Khosla S., Melton J., 2002) нами была сделана попытка получить прямые доказательства правомерности гипотезы о ключевой роли дефицита эстрогенов в патогенезе стоматологических нарушений у женщин в раннем постменопау-зальном периоде и на этой основе исследовать эффективность локального применения эстрогенов в дополнение к системной заместительной гормонотерапии с целью разработки нового способа эффективного лечения постмено-паузальных нарушений стоматологического статуса. Для проверки предлагаемой гипотезы проводилось раздельное исследование групп женщин с естественной и хирургической постменопаузой в течение 1—3 лет при регулярной регистрации основных показателей состояния зубочелюстной системы при параллельном определении профиля заинтересованных гормонов (эстрогены, прогестерон, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон, паратиреоидный гормон), а также ключевых параметров фосфорно-кальциевого и липидного метаболизма. Кроме того, на указанных континген-тах женщин исследована валидность предположения, что при дополнении общепринятой системной гормонотерапии (эстрогены + прогестины) локальным применением эстрогенов с помощью фонофореза не только останавливается прогрессирование постменопаузальных нарушений стоматологического статуса, но и достигается выраженный репаративный эффект.

Цель исследования

Обосновать концепцию ключевой роли дефицита эстрогенов в патогенезе стоматологических нарушений у женщин в раннем постменопаузальном периоде при естественной и хирургической менопаузе и разработать метод лечения этих нарушений с помощью системно-локальной заместительной эс-трогенотерапии.

Задачи исследования

1. Изучить изменения стоматологического статуса у женщин в раннем постменопаузальном периоде после естественной и хирургической менопаузы с выявлением их взаимосвязи с гормональными сдвигами и метаболическими нарушениями.

2. Оценить влияние курса заместительной гормонотерапии на нарушения стоматологического статуса у женщин в раннем постменопаузальном периоде после естественной и хирургической менопаузы.

3. Доказать возможность повышения эффективности системной заместительной гормонотерапии при нарушениях стоматологического статуса у женщин в раннем постменопаузальном периоде после естественной и хирургической менопаузы с помощью локального введения в ткани пародонта эст-рогенсодержащих препаратов методом фонофореза.

4. Разработать систему практических рекомендаций по включению локальной заместительной эстрогенотерапии в комплексную систему лечебных мероприятий при нарушении стоматологического статуса у женщин в ранний период хирургической и естественной постменопаузы.

Научная новизна

Впервые доказано, что дефицит эстрогенов является инициирующим звеном в патогенетической цепи развития нарушений стоматологического статуса у женщин в раннем постменопаузальном периоде как после естественной, так и после хирургической менопаузы.

Сравнительными исследованиями установлено, что среди основных параметров стоматологического статуса постменопаузальный дефицит эстрогенов больше всего сказывается на состоянии тканей пародонта, что сильнее проявляется при хирургической постменопаузе, чем при естественной, вследствие более выраженной гипоэстрогении.

Доказано, что системная заместительная гормонотерапия у женщин в ранний период как естественной, так и хирургической постменопаузы при выраженном положительном влиянии на психоэмоциональное и нейровегета-тивное состояние женщин, а также атерогенный профиль липидов и кальций-фосфориый гомеостаз, обеспечивала лишь замедление прогрессирования стоматологических нарушений без значимого репарационного эффекта.

Впервые показано, что у женщин в раннем периоде естественной и хирургической постменопаузы добавление к системной заместительной гормо-нотерапипи локального введения в ткани пародонта эстриолсодержащего крема овестина с помощью фонофореза оказывает выраженный лечебный эффект на ткани пародонта.

Практическая ценность работы

Результаты проведенного исследования являются теоретической базой для разработки нового подхода к профилактике и лечению стоматологических нарушений при эстрогендефицитных состояниях у женщин в раннем периоде естественной и хирургической постменопаузы.

Показано, что у женщин в период как естественной, так и хирургической постменопаузы общепринятый курс системной заместительной гормонотерапии лишь замедляет прогрессирование нарушений тканей пародонта. Поэтому важным условием для обратного развития и получения стойкого лечебного эффекта при клинически манифестирующих нарушениях стоматологического статуса в раннем постменопаузальном периоде у женщин с естественной, и особенно хирургической, постменопаузой является дополнение стандартной системной заместительной гормонотерапии курсами локального введения в ткани пародонта эстрогенсодержащих препаратов с помощью фо-нофореза.

Женщины в период ранней постменопаузы, особенно после хирургической менопаузы, для выявления начальных явлений пародонтита должны быть взяты на диспансерный учет стоматологом-пародонтологом.

Полученные результаты могут быть использованы органами практического здравоохранения для создания системы эффективных комплексных мероприятий по стоматологической реабилитации женщин в ранний постмено-паузальный период.

Положения, выносимые на защиту

1. Концепция ключевой роли дефицита эстрогенов в патогенезе стоматологических заболеваний у женщин в раннем периоде естественной и хирургической постменопаузы.

2. Необходимость сочетания локальной и системной заместительной эс-трогенотерапии для повышения эффективности комплексного лечения заболеваний пародонта у женщин в ранний постменопаузальный период.

Апробация

Результаты исследования представлены на Третьей конференции ассоциации стоматологов Алтайского края (Бийск, июнь 2002 г.); на Второй научной конференции с международным участием "Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии", посвященной 80-летию со дня рождения профессора М. Г. Колпакова (Новосибирск, октябрь 2002 г.), на V Российском научном форуме "Стоматология 2003" (Москва, февраль 2003 г.), на I Межрегиональной школе-семинаре молодых ученых и специалистов стоматологов "Технологии третьего тысячелетия" (Воронеж, март 2003 г.), на межрегиональной научно-практической конференции "Профилактика и лечение климактерических расстройств" (Барнаул, октябрь 2003 г.), на IX Международном конгрессе по клинической патологии (Таиланд, Бангкок, февраль

2004 г.), на X Международном симпозиуме-выставке "Новые материалы и оборудование, технологии их применения в стоматологической практике" (Омск, март 2004 г.), на конференции с международным участием "Медицина и образование в XXI веке" (Новосибирск, апрель 2004 г.), на VI научно-практической конференции "Современные стоматологические технологии", посвященной 50-летию АГМУ (Барнаул, май 2004 г.), на XII Всероссийской научно-практической конференции (Москва, сентябрь 2004 г.), на совместном заседании сотрудников стоматологических кафедр Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, сентябрь 2004 г.) и Омской государственной медицинской академии (Омск, ноябрь 2004 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 10 в центральной печати. Получена приоритетная справка № 2003134213 на изобретение.

ВЫВОДЫ

1. У женщин ранний период как естественной, так и хирургической постменопаузы характеризуется качественно сходным прогрессированием нарушений основных параметров стоматологического статуса, преимущественно в виде воспалительно-деструктивных поражений мягких и твердых тканей пародонта (индекс ПМА, проба Шиллера-Писарева, кровоточивость по Кечке, глубина пародонтальных карманов, индекс Fush, минеральная насыщенность альвеолярных костей).

2. Клинические нарушения стоматологического статуса в раннем по-стменопаузальном периоде после хирургической менопаузы более выражены, чем после естественной менопаузы, и тесно коррелируют со степенью дефицита эстрогенов

3. Системная заместительная гормонотерапия как при естественной, так и при хирургической постменопаузе при положительной динамике показателей психоэмоционального и нейровегетативного статуса, атерогенного профиля липидов и кальций-фосфорного гомеостаза лишь замедляет прогресси-рование нарушений стоматологического статуса

4. Добавление к системной заместительной гормонотерапии локального введения в ткани пародонта эстрогенсодержащих препаратов с помощью фо-нофореза оказывало выраженный лечебный эффект при генерализованном пародонтите средней тяжести у женщин в ранний период естественной и хирургической постменопаузы. Эффект заключался в уменьшении распространенности и интенсивности воспалительного процесса в пародонте, глубины пародонтальных карманов, степени кровоточивости десен, увеличении индекса Fuch и минеральной насыщенности альвеолярных костей.

5. В совокупности данные подтверждают правомерность концепции о ключевой роли дефицита эстрогенов в патогенезе стоматологических нарушений у женщин в раннем постменопаузальном периоде при естественной и хирургической менопаузе и позволяют существенно повысить эффективность лечения этих нарушений с помощью сочетанной системно-локальной заместительной эстрогенотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины в ранний период естественной и хирургической постменопаузы для выявления начальных изменений тканей пародонта нуждаются в диспансерном наблюдении у стоматолога-пародонтолога.

2. Женщинам при эстрогендефицитных состояниях, в раннем периоде естественной и хирургической постменопаузы для замедления нарушений стоматологического статуса рекомендуется применение системной заместительной гормонотерапии по схеме, рекомендуемой ВОЗ.

3. Женщинам в ранний период естественной и хирургической постменопаузы при нарушениях стоматологического статуса для получения стойкого лечебного эффекта рекомендуется проведение курсов сочетанной заместительной эстрогенотерапии по разработанной методике, предусматривающей использование в дополнение к системной гормонотерапии ежегодных двухнедельных курсов локального применения эстрогенсодержащих препаратов с помощью фонофореза.

4. Все женщины с хирургической менопаузой должны направляться лечащим врачом гинекологом к стоматологу для контроля состояния тканей пародонта и коррекции негативного влияния хирургического вмешательства.