Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Липидные и нелипидные эффекты аторвастатина у больных острыми коронарными синдромами

На правах рукописи

ШУМЕЙКО ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

ЛИПИДНЫЕ И НЕЛИПИДНЫЕ ЭФФЕКТЫ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ КОРОНАРНЫМИ СИНДРОМАМИ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации насоисканиеучёной степени кандидатамедицинскихнаук

Тюмень, 2004г.

Работа выполнена в филиале научно-исследовательского института кардиологии Томского научного центра СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», г. Тюмень

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Сергей Васильевич Шалаев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Сергей Михайлович Кляшев Ольга Георгиевна Смоленская

Ведущая организация:

Московский медико-стоматологический

университет

Защита состоится «_»_2004 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при ГОУВПО

Тюменской медицинской академии МЗ РФ (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии

Автореферат разослан «_>>_2004 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

Ольга Игоревна Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на развитие и всё более широкое внедрение новых подходов к лечению ОКС, высокий риск смерти и ИМ продолжают оставаться нередкими исходами обострений ИБС. Среди используемых лекарственных средств статины занимают и продолжают «завоёвывать» все более прочные позиции в профилактике и лечении ИБС, являясь одной из наиболее существенных жизнесохраняющих современных фармакотерапевтиче-ских технологий (4S, 1994; WOSCOPS, 1995; CARE, 1996; AFCAPS/TexCAPS, 1998; LIPID, 1998; HPS, 2002; GREACE, 2002). Помимо практических предположений о том, что раннее (в период госпитализации) назначение статинов больным с обострениями ИБС (ОКС) способно увеличить «приверженность» больных последующему лечению липидснижающими средствами, ко времени планирования настоящей работы имелись достаточно веские основания для применения статинов в период госпитального лечения больных с обострениями ИБС. Эти основания заключались в существенной частоте атерогенных дисли-пидемий у больных ОКС, наличии у статинов многочисленных, так называемых плейотропных эффектов, обосновывающих их использование в лечении НС, ИМ, - воздействие на эндотелиальную дисфункцию (RECIFE, 1999), противовоспалительные эффекты (L.C. Correia с соавт., 2003), воздействие на функцию тромбоцитов и свертывающую систему крови, «стабилизация» атеро-склеротической бляшки (Y. Fukumoto с соавт., 2001; P. Libby с соавт., 2003). В пользу раннего применения статинов при ОКС были и результаты многочисленных обсервационных исследований (регистров) - MITRA, 2000; H.D. Aronow с соавт. (GUSTO lib, PURSUIT), 2001; Swedish Registry Study (RIKS-HIA), 2001; PRISM, 2002. А также небольших контролируемых исследований (LAMIL, 1997; PAIS, 1998; PTT, 1999; MIRACL, 2001). В то же время в ряде завершённых работ (FLORIDA, 2000; SYMPHONY, 2002; PACT, 2002) не было отмечено существенного влияния статинов на выживаемость и риск ИМ у больных с обострениями ИБС. Использование различных статинов, различия в уровне достигаемого снижения ХС, ХСЛПНП - могли быть причиной указанных противоречий. Результаты последних исследований (REVERSAL, 2004; PROVE-IT, 2004) с аторвастатином, применявшемся в дозе 80 мг/сутки, показали существенные клинические преимущества более «агрессивного» подхода в воздействии на атерогенные липиды и липопротеины крови. В то же время применение больших доз статина увеличивало и риск побочных эффектов, прежде всего лекарственного поражения печени (PROVE-IT, 2004).

Насколько выражены липидные и нелипидные эффекты средних доз (20-40 мг/день) аторвастатина в лечении больных ОКС? Как быстро происходит их реализация при условии назначения статина в первые сутки госпитали-

1 НОС. НАЦИОНАЛЬНАв] БИБЛИОТЕКА J

11 m |»И>

зации больных ОКС? Следует отметить, что к началу выполнения настоящей работы отсутствовал сколь-либо значительный опыт раннего применения атор-вастатина в лечении ОКС с подъёмом ST на ЭКГ.

Цель исследования: у больных острыми коронарными синдромами (с подъёмами и без подъёмов сегмента ST) в условиях 30 дневного наблюдения изучить липидные и нелипидные эффекты раннего назначения аторвастатина в средних (20-40 мг/день) дозах.

Задачи исследования.

1. У больных острыми коронарными синдромами дать характеристику нарушениям обмена липидов, аполипопротеинов А1 и В, липопротеина (а) и изучить их изменения при условии раннего (в первые сутки госпитализации) назначения аторвастатина через 5, 15 и 30 дней лечения.

2. В сравнительном аспекте оценить эффективность аторвастатина в суточных дозах 20 мг и 40 мг в коррекции атерогенных дислипидемий, достижении "целевого" (<100 мг/дл) уровня ХСЛПНП.

3. Изучить взаимосвязь показателей обмена липидов с уровнем С-реактивного белка и состоянием NO-продуцирующей функции эндотелия (по уровню стабильных метаболитов в плазме) при обострениях ИБС.

4. Оценить влияние раннего назначения аторвастатина (20-40 мг/день) на содержание С-реактивного белка в плазме через 5, 15 и 30 дней лечения в зависимости от клинической формы обострения ИБС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда).

5. По уровню стабильных метаболитов в плазме охарактеризовать изменения NO-продуцирующей функции эндотелия при раннем назначении аторвастатина больным острыми коронарными синдромами через 5, 15 и 30 дней лечения.

6. При 30-дневном наблюдении охарактеризовать клиническое течение и исходы обострений ИБС среди больных, получавших и не получавших атор-вастатин; оценить "приверженность" больных к лечению статинами при повторном обследовании через 12 месяцев.

Основные положения, выносимые на защиту. 1) Раннее (в первые сутки госпитализации) назначение аторвастатина (20-40 мг/день, в среднем 28±10 мг/день) больным ОКС безопасно и улучшает клиническое течение обострений ИБС уже в течение первых 30 дней лечения. 2) У больных ОКС назначение аторвастатина сопровождается достоверным снижением ХС, ХСЛПНП, улучшением NO-продуцирующей функции эндотелия уже к 5-м суткам лечения. Суточная доза статина 40 мг по отношению к 20 мг повышает количество больных, достигающих «целевого» уровня ХСЛПНП. 3) У больных ОКС атор-вастатин, используемый в средних дозах, не оказывает существенного влияния на содержание С-реактивного белка в первые 30 дней лечения.

Научная новизна. Впервые изучены липидиые и нелипидные (влияние на С-реактивный белок, КО-продуцирующую функцию эндотелия) эффекты раннего (в первые сутки госпитализации) применения аторвастатина в средних дозах (20-40 мг/день) у больных ОКС как с подъёмом, так и без подъёма сегмента 8Т. Установлено, что аторвастатин в указанных дозах снижает ХСЛПНП к 5, 15 и 30 дням соответственно на 24%, 37%, 43%. При этом значимое снижение ХС, ХСЛПНП, аполипопротеина В происходит к 5-му, ТГ - к 15-му дням лечения. Аторвастатин 40 мг/день в сравнении с 20 мг/день повышает частоту достижения «целевого» ХСЛПНП. Не выявлено существенных изменений ХСЛПВП, аполипопротеина А1, липопротеина (а) в первые 30 дней лечения. Показано, что уровень С-реактивного белка в острой фазе обострений ИБС не связан с выраженностью атерогенных дислипидемий; в дальнейшем при «стабилизации» состояния его содержание положительно коррелирует с содержанием ТГ и отрицательно - с ХСЛПВП плазмы крови. В то же время установлено, что нарушение КО-продуцирующей функции эндотелия связано с выраженностью гиперхолестеринемии. Раннее назначение аторвастатина больным ОКС соотносится с улучшением КО-продуцирующей функции эндотелия, которое становится значимым уже к 5-му дню лечения. У больных ОКС аторва-статин, используемый в средних дозах, не оказывает существенного влияния на содержание С-реактивного белка в первые 30 дней лечения.

Практическая значимость работы. Показана безопасность раннего, начиная с 1-х суток госпитализации, назначения средних доз аторвастатина при ОКС как с подъёмом, так и без подъёмов сегмента 8Т. Продемонстрирована возможность улучшения клинического течения обострений ИБС уже в первые 30 дней применения аторвастатина. Установлено, что снижение атерогенных липидов и липопротеинов, улучшение функции эндотелия отмечаются в ранние сроки (к 5-му дню) лечения статином. Установлено, что назначение стати-нов в период госпитального лечения обострений ИБС существенно не влияет на показатель последующей «приверженности» больных лечению статинами.

Внедрение. Результаты работы доложены на региональной научно-практической конференции «Вопросы неотложной кардиологии» (г. Тюмень, 19-20 мая 2004 г.), образовательном семинаре для врачей (г. Тобольск, 22 июня 2004 г.), областном семинаре для врачей «Профилактика и лечение атеросклероза» (г. Тюмень, 23 июня 2004 г.), внедрены в клинике филиала научно-исследовательского института кардиологии Томского научного центра СО РАМН (г. Тюмень), используются в лекциях и практических занятиях на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 1 статья в центральной печати.

Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на 1-ой межрегиональной научно-практической конференции «Ак-

туальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии» (г. Омск, 28-29 октября 2003), научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (г. Тюмень, 19-20 ноября 2003 г.), Х-ой научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (г. Тюмень, 27-28 ноября 2003 г.), региональной научно-практической конференции «Вопросы неотложной кардиологии» (г. Тюмень, 19-20 мая 2004 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы развития кардиологии и внедрение новых методов диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (г. Москва, 8-9 июня 2004 г.), областном образовательном семинаре для врачей «Профилактика и лечение атеросклероза» (г. Тюмень, 23 июня 2004 г.). Апробация диссертации состоялась 14 мая 2004 г. на межотделенческой конференции в филиале научно-исследовательского института кардиологии Томского научного центра СО РАМН «Тюменском кардиологическом центре».

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего отечественных и иностранных источников.

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, со-

держит таблиц , рисунков

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Организация и протокол исследования. В открытое сравнительное рандомизированное проспективное исследование включали больных с определённым ОКС, госпитализированных в научно-клиническое отделение неотложной кардиологии клиники филиала НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН «Тюменский кардиологический центр» в период 2002-2003 гг. Всего первичному скринингу было подвергнуто 116 больных ОКС. Из них критерии включения присутствовали, а критерии исключения отсутствовали в 71 случае. Критерии включения в исследование были следующие: 1) определённый ОКС (клиника НС, либо ИМ, сопровождавшаяся изменениями ЭКГ в виде подъёма, депрессии сегмента ST, появления отрицательных зубцов Т); 2) принадлежность больных к мужскому полу; 3) возраст не старше 70 лет; 4) информированное согласие больных на включение в исследование. Критериями исключения были: 1) больные ОКС, последующее наблюдение которых могло оказаться затруднительным; 2) симптомные, либо известные ранее заболевания печени, почек; 3) известные хронические воспалительные заболевания (ревматизм, воспалительные заболевания суставов, а также любые другие заболевания с повышением температуры более 37°С в течение последних 3-х

месяцев); 4) болезни крови; 5) наличие полной блокады ЛНПГ на ЭКГ; 6) известная ранее хроническая СН III-IV ФК; 7) стойкие нарушения ритма; 8) больные с искусственным водителем ритма; 9) приём любых липидснижаю-щих средств в течение последних 3 месяцев; 10) уровень ТГ 400 мг/дл и выше.

Рандомизация осуществлялась в первые сутки госпитализации методом случайного распределения больных на 3 группы: 1) группу «наблюдения»; 2) группу «лечения аторвастатином 20 мг/день»; 3) группу «лечения аторваста-тином 40 мг/день» (Рис. 1). Рандомизацию проводили до получения результатов исследования липидного спектра крови и других специальных методов исследования. В первые 24 часа госпитализации больным 2-ой и 3-ей групп (группа «активного вмешательства») к проводимой терапии назначали аторва-статин («Липримар», Pfizer, США) в дозе либо 20 мг/день, либо 40 мг/день (в последнем случае доза препарата делилась на 2 приёма).

Далее на 5-е, 15-е и 30-е сутки заболевания проводили повторные заборы крови для специальных исследований, а также определяли Ac AT, АлАТ, КК. Длительность наблюдения составляла 30 дней. В течение всего периода осуществляли клинический осмотр, проводили другие необходимые параклинические исследования. Регистрировали наличие стенокардии, проведение процедур реваскуляризации, развитие ИМ (рецидивов ИМ), случаи смерти

больных. При проведении инвазивных вмешательств лечение статином не прекращали.

При дифференциальной диагностике ИМ и НС руководствовались международными рекомендациями по диагностике ИМ в клинической практике (The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. Myocardial Infarction redefined - a consensus document of the Joint European Society of Cardiology//American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction, 2000). Критериями диагностики рецидивов ИМ были: развитие повторного болевого приступа, сопровождающегося появлением новых изменений на ЭКГ в сравнении с предшествующими и/или повышением активности КК более, чем в 2 раза (при предшествующих значениях КК в пределах лабораторной нормы), либо на 150% и более в сравнении с предшествующими значениями, превышавшими лабораторную норму.

Контроль безопасности лечения осуществляли путем клинического осмотра больных (обращалось внимание на развитие миалгий, появление болезненных ощущений в области печени), определения уровня АлАТ, КК. Критерием развития лекарственного поражения печени считали повышение уровня АлАТ более 3-х лабораторных норм. Критериями поражения скелетных мышц были. миалгии, сопровождавшиеся болевыми ощущениями. при пальпации и/или повышение уровня КК более 10 лабораторных норм.

После окончания 30-дневного наблюдения больным из группы «вмешательства» рекомендовали продолжение лечения аторвастатином. Больным из группы «наблюдения» при выписке также рекомендовали статины при отсутствии противопоказаний. Повторный осмотр больных проводили через 1 год.

Методы специальных исследований. Определение в плазме ХС, ХСЛПВП, ТГ проводили на анализаторе Humalyzer-2000 реактивами фирмы Human (Германия). ХСЛПНП определяли расчётным методом по Friedewald. Определение апо А1 и апо В, ЛП (а) проводили иммунотурбидиметрическим методом с использованием стандартных наборов фирмы DiaSys (Германия). Значения показателей выражали в мг/дл плазмы. Количественное определение С-РБ в плазме крови выполняли иммунотурбидиметрическим методом с использованием реактивов фирмы DiaSys. Содержание С-РБ выражали в мг/л плазмы. Порог чувствительности метода составлял 2 мг/л. Определение нитритов азота в плазме (стабильных метаболитов N0) проводили в соответствии с методом, описанным ранее В.Б. Карпюк с соавторами (2000), с реактивом Грисса. Содержание нитритов выражали в нмоль/мл плазмы.

Характеристика больных ОКС при включении в исследование. В Таб. 1 представлена клиническая характеристика больных ОКС. Средний возраст в группе «наблюдения» составил 57 лет, в группе «вмешательства» - 56 лет. Около трети больных перенесли ранее ИМ. Частота ранее проведенной

Таблица 1.

Характеристика больных острыми коронарными синдромами

Показатели Группа «наблюдения» (п=28) Группа «вмешательства» (п=43) Группа «вмешательства» (п=43)

Аторвастатин 20 мг/день (п=24) Аторвастатин 40 мг/день (п=19)

Всего больных (мужчин) 28 (100%) 43 (100%) 24 (100%) 19 (100%)

Средний возраст, лет 57+8.9 56+7.6 " 56+7.6 56+8.6

ИМ в анамнезе 9 (32.1%) 15 (34.9%) 10 (41.7%) 5 (26.3%)

Предшествующая рева-

скуляризация 2(7.1%) 2 (4.7%) 1 (4.1%) 1 (5.3%)

АГ 23 (82.1%) 33 (76.7%) 19 (79.2%) 14 (73.7%)

Курение 14 (50%) 17 (39.5%) 10 (41.7%) 7 (36.8%)

Сахарный диабет 3 (10.7%) 5 (11.6%) 1 (4.2%) 4 (21.1%)

Индекс Кетле ¿30 9 (32.1%) 13 (30.2%) 7 (29.2%) 6 (31.6%)

ХСЛПНП, мг/дл 152+42.6 161+38.6 162+35.4 159+43.3

ОКС с подъёмом БТ 11 (39.3%) 16 (37.2%) 9 (37.5%) 7(36.8%)

ОКС без подъёма БТ 17 (60.7%) 27 (62.8%) 15 (62.5%) 12 (63.2%)

Аспирин 27 (96.4%) 41 (95.3%) 22(91.7%) 19 (100%)

Тромболитическая тера- 5 7 4 3

пия (45.5%) (43.8%) (44.4%) (42.9%)

(в % при ОКС с |БТ)

Бета-блокаторы 22 (79%) 36 (83.7%) 20 (83.3%) 16 (84.2%)

ИАПФ 9 (32%) 18(41.9%) 10(41.7%) 8 (42.1%)

Антагонисты кальция 3 (10.7%) 4(9.3%) 2 (8.3%) 2 (10.5%)

Примечание: различия между группами не достоверны.

реваскуляризации составляла в группе «наблюдения» 7.1%, в группе «активного вмешательства» - 4.7%. Примерно 2/3 включенных в исследование имели сопутствующую АГ, около половины — курили. Около 60% больных, включенных в исследование, имели ОКС без подъёма сегмента ST на ЭКГ, около 40% -ОКС с подъёмом сегмента ST. Частота применения аспирина, тромболитиче-ских средств, бета-блокаторов, ИАПФ, антагонистов кальция между группами существенно не различалась.

Рис. 2 характеризует частоту клинических форм обострений ИБС в группах «наблюдения» и «вмешательства».

Методы статистического анализа. Статистический анализ полученных данных проведен с помощью пакета STATISTICA 5.0. Протяженные переменные представлены в виде M+SD. Для оценки достоверности динамических показателей использовали Wilcoxon matched pairs test. Для оценки достоверности различий показателей между группами использовали тест Манна-

Уитни. Для оценки взаимосвязи показателей липидного спектра с параметрами воспаления и нитритами плазмы крови использовали коэффициент корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при двустороннем уровне значимости р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты 30-дневного наблюдения больных ОКС. Оценка переносимости аторвастатина. В течение периода наблюдения отмечена хорошая переносимость аторвастатина: во всех случаях независимо от дозы препарата (20-40 мг/день) не было отмечено повышения АлАТ, либо других симптомов, потенциально связанных с принимаемым статином. 1 больной, получавший аторвастатин 20 мг/день, отказался от его дальнейшего приёма на 17-й день лечения вследствие развития диспепсических симптомов. 1 пациент из группы «наблюдения» отказался спустя 21 день от дальнейшего участия в исследовании в связи с изменением места жительства.

Исходы ОКС оценивали «по намерению лечить» (смотри Таб. 2). В период госпитализации в связи с рецидивирующей ишемией, рефрактерной к проводимому лечению, 24 (33.8%) пациентам была проведена селективная КАГ: 11 (39.3%) пациентам из группы «наблюдения» и 13 (30.2%) - из группы «вмешательства». ТБКА и/или стентирование коронарных артерий в течение первых 30 дней выполнены в 12 (16.9%) случаях. 5 (17.9%) больным из группы «наблюдения» и 7 (16.3%) - из группы «вмешательства». 4 больным по результатам КАГ было рекомендовано АКШ, выполнявшееся во всех случаях позже 30-дневного периода наблюдения. В первые 5 дней госпитализации у 4 больных из группы «наблюдения» и 2 больных из группы "вмешательства" развился рецидив ИМ. 3 больных, принимавших аторвастатин, были госпитализированы повторно: 2 — в связи с НС, 1 - в связи с рецидивом ИМ. В последнем случае рецидив ИМ осложнился кардиогенным шоком и смертью больного. В группе «наблюдения» 2 пациента были повторно госпитализированы в связи с НС. Частота основных «коронарных событий» (случаи смерти, либо развития ИМ или НС) составила 21.4% в группе «наблюдения» и 11.6% среди больных, получавших аторвастатин. Таким образом, результаты нашего небольшого наблюдения подтвердили установленную в ряде исследований (М1&ЛСЬ, 2001; РЯОУБ-ГТ, 2004) возможность довольно быстрого клинического улучшения течения обострений ИБС при раннем назначении статинов.

Повторное обследование через 12 месяцев было проведено у 53 больных, включенных в исследование (78% больных, завершивших 30-дневное наблюдение и остававшихся живыми). Среди больных группы «вмешательства»

18.8% пациентов продолжали приём статинов. 14.3% больным из группы «наблюдения» они были назначены при последующем амбулаторном наблюдении.

Таблица 2.

Результаты 30-дневного наблюдения и повторного осмотра больных через 12 месяцев

Группа Группа

Показатели «наблюде- «вмешатель-

ния» ства»

Включено в исследование 28 43

Закончили 30-дневное наблюдение 27 42

Выбыли из исследования до истечения 30 дней. 1 1

Отмена аторвастатина - 1

Средняя доза аторвастатина, мг/день - 28+10

Повышение уровня АлАТ >3-х норм 0 0

Миалгии и/или уровень КК >10 норм 0 0

Умерло вследствие ИМ 0 1 (2.3%)

Нефатальный ИМ 4 (14.3%) 2 (4.7%)

НС 2 (7.1%) 2 (4.7%)

Смерть+ нефатальный ИМ+НС 6 (21.4%) 5(11.6%)

Проведено КАГ 11(39.3) 13(30.2%)

Проведено ЧКВ 5 (17.9%) 7 (16.2%)

Рекомендовано АКШ 2 2

Повторно осмотрены через 12 месяцев (в % от 21(77.8%) 32 (78.1%)

завершивших 30-дневное наблюдение и оста-

вавшихся живыми)

Лечение статинами через 12 месяцев 3 (14.3%) 6 (18.8%)

(в % от повторно осмотренных)

Характеристика исходных нарушений обмена липидов у больных ОКС; динамика липидов, аполипопротеинов А1 и В, липопротеина (а) в течение 30 дней в группах «наблюдения» и «вмешательства». Практически

у всех обследованных имели место те, либо иные нарушения в липидном спектре плазмы крови. Так, повышение ХС > 200 мг/дл отмечалось у 52 больных (73.2%), ХСЛПНП > 100 мг/дл - у 67 (94.4%), ТГ > 150 мг/дл - у 14 (19.7%),

снижение ХСЛПВП < 40 мг/дл - у 40 (56.3%) больных, включенных в исследование. Динамика ХС, ХСЛПНП, ХСЛПВП, ТГ в течение 30 дней в группах «наблюдения» и «вмешательства» (аторвастатин 20-40 мг/день, в среднем -28±10 мг/день) представлена в Таб. 3. В группе «наблюдения» достоверного снижения уровня атерогенных липидов не регистрировалось; отмечалось лишь некоторое увеличение уровня ТГ через 5 дней в сравнении с исходным уровнем. Среди больных, принимавших аторвастатин, уже на 5-е сутки отмечалось достоверное снижение ХС, ХСЛПНП, апо В (смотри Рис. 3). Через 15 и 30 дней снижение этих показателей было более выраженным (р<0.001). К 15 и 30 дня наблюдения отмечалось достоверное снижение содержания ТГ (р<0.01). Достоверных изменений в содержании ХСЛПВП, апо А1, ЛП (а) в первые 30 дней лечения не произошло.

Таблица 3.

Липидные параметры плазмы крови в течение 30 дней наблюдения у больных ОКС (Л/±И), п=71)

Показатели, мг/дл Исходно Ч/з 5 дней Ч/з 15 дней Ч/з 30 дней

ХС:

Группа 1 Группа 2 216+51.6 223+42.5 225±54.3 183147.3*** 219+39.6 153±40*** 229+40.5 147135.8***

ХСЛПНП:

Группа 1 Группа 2 152±42.6 161±38.6 157143.2 123144.3*** 158±37 97±33.3*** 163+32.5 91+34.1***

ТГ:

Группа 1 Группа 2 114±49.3 119±55.2 151 ±82.2** 110148.8 113145.5 89±38.7** 131165.5 90149.4**

ХСЛПВП:

Группа 1 Группа 2. 41±3.1 39±10.5 38+10.5 38+14.5 39+1.8 38+10.7 41110.2 38110.2

Примечание: группа 1 - группа «наблюдения», (п=28); группа 2 - группа «вмешательства», (п=43).

**/*** - р<0.0110.001 - достоверность различий в сравнении с исходными данными.

апо А1 апо В ЛП (а)

Рис. 3. (Апо) липопротеины плазмы крови в течение 30 дней наблюдения у больных ОКС (М±БЪ, п=43)

%

Рис. 4. Изменения липидных параметров плазмы крови в течение 30 дней наблюдения у больных ОКС (\ftSD, п~43)

Примечание к Рис. 3, 4: указана достоверность отличий по отношению к исходным данным.

Среди больных, принимавших аторвастатин, степень снижения ХС (Рис. 4) через 5, 15, 30 дней составляла в среднем соответственно 18%, 34%, 37%. ХСЛПНП снизился к 5-м суткам лечения на 24%, а к 15 и 30 суткам -соответственно на 37% и 43%. При этом среднее содержание ХСЛПНП в группе «вмешательства» снизилось со 161±38.6 мг/дл (исходно) до 91±34.1 мг/дл к 30 дню (р<0.001). Уровень ТГ достоверно снизился только к 15 и 30 суткам лечения (в среднем на 17%).

Представляло интерес проследить эффективность аторвастатина в зависимости от получаемой дозы. На Рис. 5 представлены показатели частоты достижения больными «целевого» уровня ХСЛПНП (<100 мг/дл) в зависимости от назначавшейся дозы аторвастатина (20 мг/день, п=24; либо 40 мг/день, п=19). Как видно, назначение аторвастатина в большей дозе повышало число больных, достигших «целевого» уровня ХСЛПНП.

Таким образом, раннее (в первые сутки госпитализации) назначение аторвастатина (28± 10 мг/день) у больных ОКС соотносилось с довольно выраженным снижением в первые 30 дней лечения уровня атерогенных липидов и липопротеинов плазмы крови. При этом значимое снижение ХС, ХСЛПНП было отмечено уже к 5-м суткам лечения. Увеличение дозы назначаемого ста-

13

тина (40 мг/день по отношению к 20 мг/день) повышало частоту достижения больными «целевого» ХСЛПНП. Существенных изменений в уровнях ХСЛПВП, апо А1 в первые 30 дней лечения не произошло.

Нелипидные эффекты аторвастатина. Изменения уровня С'РБ в течение 30 дней в зависимости от клинической формы обострения ИБС. Известно, что С-РБ является независимым маркёром последующего неблагоприятного прогноза у больных ОКС (GJ. Blake с соавт., 2003). В нашем исследовании уровень С-РБ в острой фазе обострений ИБС не был связан с выраженностью атерогенных дислипидемий; в дальнейшем при «стабилизации» состояния (к 30-му дню наблюдения) его содержание положительно коррелировало с уровнем ТГ (г = 0.49, р = 0.008) и отрицательно — с содержанием ХСЛПВП плазмы крови (г = - 0.5, р = 0.007).

Хорошо известно, что статины способны оказывать воздействие на системные воспалительные реакции, снижая уровень С-РБ (PRINCE, 2001; L.C. Correia с соавт., 2003; PROVE-IT, 2004). Исходное содержание и динамика С-РБ через 5, 15 и 30 дней в группах «наблюдения» и «вмешательства» отражены в Таб. 4.

Таблица 4.

С-реактивный белок в процессе 30-дневного наблюдения в двух группах больных ОКС

С-РБ, мг/л Исходно Ч/з 5 дней Ч/з 15 дней Ч/з 30 дней

Гр.1, п=28 11.2+2.47 13.2+3.08 10.2+3.21 7.3+1.46*

Гр.2, п=43 11.0+2.83 12.6+3.08 12.0+2.68 6.8+1.51*

Примечание:* — р<0.05 — достоверность различий по сравнению с исходными данными.

Как видно из данных Таб. 4, снижение уровня С-РБ к 30-му дню у больных ОКС отмечалось как в группе «вмешательства» (аторвастатин 28±10 мг/день), так и «наблюдения» (Гр. 1 в Таб. 4). При этом С-РБ претерпевал закономерные изменения как у больных ИМ, так и НС независимо от использования аторвастатина в комплексном лечении больных с обострениями ИБС (смотри Рис. 6).

нестабильная стенокардия

инфаркт миокарда

в

4

4

г

2

исходно 5 сутки 15 сутки 30 сутки

исходно 5 сутки 15 сутки 30 сутки

Без аторвастатина

Аторвастатин 28±10 мг/день

Рис. 6. Динамика средних показателей содержания С-реактивного белка у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией

Отсутствие существенного влияния аторвастатина на содержание С-РБ в плазме крови могло быть связано с краткосрочностью наблюдения (30 дней), а также с применявшимися в работе дозами статина (20-40 мг/день). В рандомизированном исследовании L.C. Correia с соавт. (2003) у больных ОКС влияние аторвастатина на С-РБ реализовывалось уже к 5-м суткам применения статина в дозе 80 мг/день.

Нелипидные эффекты аторвастатина. Изменения NO-продуцирующей функции эндотелия в течение 30дней у больных ОКС. Воздействие статинов на функциональное состояние эндотелия имеет многогранный характер (D.H. Walter с соавт., 2002; N. Werner с соавт., 2002); при этом стимуляция выработки NO - один из закономерно развивающихся эффектов (J.K. Liao, 2002; F.M. Sacks, 2004). В отличие от результатов, полученных с С-РБ, в нашем исследовании содержание стабильных метаболитов NO - нитритов (косвенно характеризующих NO-продуцирующую функцию эндотелия) у больных ОКС было связано с выраженностью гиперхолестеринемии (смотри Рис. 7). При этом прослеживалась отрицательная связь между уровнем ХСЛПНП и содержанием нитритов в плазме крови.

ХСЛПНП, мг/дл

Рис. 7. Корреляция ХСЛПНП с содержанием нитритов в плазме крови у больных ОКС

20П

15- р<0.01

исходно день 5 день 15 день 30

ШИН...... Группа «наблюдения», п«28 К233ЙЯ Атораастатин 28И0 мг/день, п.4Э

Рис. 8. Изменения содержания нитритов в плазме крови в двух группах больных ОКС

В группе «наблюдения» в течение первых 30 дней достоверных изменений в содержании нитритов в плазме крови не произошло (смотри Рис.8). У больных, получавших аторвастатин, уже к 5-му дню лечения их содержание достоверно повысилось (р < 0.05); при этом более выраженное повышение содержания нитритов в сравнении с исходными данными регистрировалось к 15 и 30 дням лечения аторвастатин ом (р < 0.01).

Таким образом, у больных ОКС раннее назначение аторвастатина сопровождалось улучшением КО-продуцирующей функции эндотелия, которое становится значимым уже к 5-му дню лечения.

ВЫВОДЫ

1. У подавляющего большинства больных (94%) с обострениями ИБС (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) содержание ХСЛПНП, исследованное в первые сутки госпитализации, превышает рекомендуемый (< 100 мг/дл) уровень.

2. Раннее (в первые сутки госпитализации) назначение аторвастатина в средних дозах (20-40 мг/день, в среднем 28±10 мг/день) больным острыми коронарными синдромами сопровождается снижением по отношению к исходным показателям ХСЛПНП к 5, 15 и 30 дням соответственно на 24%, 37%, 43%. Значимое снижение ХС, ХСЛПНП, аполипопротеина В происходит к 5-му, ТГ - к 15-му дням лечения. Применение аторвастатина 40 мг/день в сравнении с 20 мг/день повышает частоту достижения «целевого» ХСЛПНП.

3. Аторвастатин в средних дозах не вызывает существенных изменений в содержании ХСЛПВП, аполипопротеина А1, липопротеина (а) в первые 30 дней лечения.

4. Уровень С-реактивного белка в острой фазе обострений ИБС не связан с выраженностью атерогенных дислипидемий; в дальнейшем при «стабилизации» состояния его содержание положительно коррелирует с уровнем ТГ и отрицательно - с ХСЛПВП плазмы крови.

5. У больных острыми коронарными синдромами средние дозы аторвастати-на не оказывают существенного влияния на содержание С-реактивного белка плазмы крови в течение первых 30 дней лечения.

6. У больных острыми коронарными синдромами нарушение N0-продуцирующей функции эндотелия связано с выраженностью гиперхоле-стеринемии. При этом раннее назначение аторвастатина соотносится с улучшением N0-продуцирующей функции эндотелия, которое становится значимым уже к 5-му дню лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Раннее (в первые сутки госпитализации) назначение аторвастатина 20-40 мг/день больным острыми коронарными синдромами улучшает последующее клиническое течение обострений ИБС

2. При условии тщательной клинической оценки противопоказаний назначение аторвастатина в суточных дозах 20-40 мг больным с обострениями ИБС безопасно. В сомнительных случаях (возможность хронических заболеваний печени) у больных острым ИМ решение о назначении статинов может быть отсрочено до нормализации уровня АлАТ.

3. Средние (20-40 мг/день) дозы аторвастатина соотносятся с существенным снижением ХС, ХСЛПНП, улучшением NO-продуцирующей функции эндотелия уже к 5-м суткам лечения статином.

4. Оценка влияния аторвастатина на содержание С-реактивного белка, ХСЛПВП требует более длительных сроков наблюдения.

5. Факт назначения статинов в период госпитального лечения обострений ИБС сам по себе не оказывает существенного влияния на последующую «приверженность» больных длительному лечению статинами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сафиуллина З.М., Шумейко Е.А., Шалаев СВ., Журавлева Т.Д., Зырянова Е.В. Изменение липидного спектра плазмы крови у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента 8Т при лечении аторвастатином // Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». — Тюмень, 2002.— С. 154-156.

2. Сафиуллина З.М., Шалаев СВ., Шумейко Е.А., Журавлёва Т.Д., Бородина Л.М. Оценка эффективности и безопасности применения аторвастатина при остром коронарном синдроме // Тезисы докладов юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». — Тюмень, 2003. — С 100-102.

3. Сафиуллина З.М., Шалаев СВ., Шумейко Е.А., Журавлева Т.Д. Влияние аторвастатина на липидный спектр плазмы крови, шггроксидпродуци-рующую функцию эндотелия при остром коронарном синдроме // Тезисы докладов юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». — Тюмень, 2003. — С. 102-103.

4. Сафиуллина З.М., Шалаев СВ., Шумейко Е.А., Журавлева Т.Д. Острый коронарный синдром: маркёры воспаления и динамика липидов крови при раннем применении аторвастатина // «Актуальные проблемы кардиологии». Тезисы докладов юбилейной научно-практической конференции с международным участием. — Тюмень, 2003. — С. 103-104.

5. Сафиуллина З.М., Шалаев СВ., Шумейко Е.А. Журавлева Т.Д., Козлов А.А. Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия и маркёры воспаления у больных острым коронарным синдромом при раннем применении аторвастатина // Омский научный вестник, 2003. — № 3. — С. 133-137.

6. Сафиуллина З.М., Шалаев СВ., Шумейко Е.А., Журавлева Т.Д. С-реактивный белок и динамика липидов крови при раннем применении атор-вастатина у больных с острым коронарным синдромом // Тезисы докладов 3-ей Всероссийской научно-практической конференции «Предупреждение сердечно-сосудистых катастроф». — Челябинск, 2004. — С. 69.

7. Сафиуллина З.М., Шалаев СВ., Шумейко Е.А., Козлов А.А., Абатурова О.В., Журавлёва Т.Д. Аторвастатин в лечении обострений ишемической болезни сердца: влияние на липиды, NO-продуцирующую функцию эндотелия и С-реактивный белок // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004. — № 3. — С.49-54.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертония

АКШ — аортокоронарное шунтирование

АлАТ — аланинаминотрансфераза

Апо А1 — аполипопротеин А1

Апо В — аполипопротеин В

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ЕКО — Европейское кардиологическое общество

ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ИМ без зубца р — ИМ без формирования патологического зубца р

ИМ с зубцом р — инфаркт миокарда с формированием зубца р

КК — креатинкиназа

ЛЖ — левый желудочек

ЛНПГ — левая ножка пучка Гиса

ЛП (а) — липопротеин (а)

НОПХ — национальная образовательная программа по холестерину (США) НС — нестабильная стенокардия СН — сердечная недостаточность

ТБКА — чрезкожная транслюминальная баллонная ангиопластика ТГ — триглицериды ФК — функциональный класс ХС — холестерин

ХСЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности ХСЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности 4КВ — чрезкожные коронарные вмешательства ЭКГ — электрокардиограмма N0 — оксид азота

ШУМЕЙКО ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

ЛИПИДНЫЕ И НЕЛИПИДНЫЕ ЭФФЕКТЫ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ КОРОНАРНЫМИ СИНДРОМАМИ

Авт ореферат диссертации на соисканиеучёнойстепени кандидатамедицинскихнаук

Подписано в печать 05 июля 2004 г. Усл. печ. л. 1,0. Бумага писчая № 1. Тираж 100 экз. Заказ 621.

Отпечатано в типографии НИПИКБС Лицензия ПЛД №77-25. г. Тюмень, ул. Мельникайте, 106

К» 1 3 А 7 4

Цель и задачи исследования 11

Научная новизна 12

Практическая значимость 13

Основные положения, выносимые на защиту 13

Внедрение в практику. Апробация работы 13

Публикации 14

Объём и структура диссертации 14

ВЫВОДЫ

1. У подавляющего большинства больных (94%) с обострениями ИБС (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) содержание ХСЛПНП, исследованное в первые сутки госпитализации, превышает рекомендуемый (<100 мг/дл) уровень.

2. Ранее (в первые сутки госпитализации) назначение аторвастатина в средних дозах (20-40 мг/день, в среднем 28±10 мг/день) больным острыми коронарными синдромами сопровождается снижением по отношению к исходным показателям ХСЛПНП к 5, 15 и 30 дням соответственно на 24%, 37%, 43%. Значимое снижение ХС, ХСЛПНП, аполипопротеина В происходит к 5-му, ТГ — к 15-му дням лечения. Применение аторвастатина 40 мг/день в сравнении с 20 мг/день повышает частоту достижения «целевого» ХСЛПНП.

3. Аторвастатин в средних дозах не вызывает существенных изменений в содержании ХСЛПВП, аполипопротеина AI, липопротеина (а) в первые 30 дней лечения.

4. Уровень С-реактивного белка в острой фазе обострений ИБС не связан с выраженностью атерогенных дислипидемий; в дальнейшем при «стабилизации» состояния его содержание положительно коррелирует с уровнем ТГ и отрицательно — с ХСЛПВП плазмы крови.

5. У больных острыми коронарными синдромами средние дозы аторвастатина не оказывают существенного влияния на содержание С-реактивного белка плазмы крови в течение первых 30 дней лечения.

6. У больных острыми коронарными синдромами нарушение N0-продуцирующей функции эндотелия связано с выраженностью гиперхоле-стеринемии. При этом раннее назначение аторвастатина соотносится с улучшением ЫО-продуцирующей функции эндотелия, которое становится значимым уже к 5-му дню лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Раннее (в первые сутки госпитализации) назначение аторвастатина 20-40 мг/день больным с острыми коронарными синдромами улучшает последующее клиническое течение обострений ИБС.

2. При условии тщательной клинической оценки противопоказаний назначение аторвастатина в суточных дозах 20-40 мг больным с обострениями ИБС безопасно. В сомнительных случаях у больных острым ИМ решение о назначении статинов может быть отсрочено до нормализации уровня АлАТ.

3. Средние (20-40 мг/день) дозы аторвастатина соотносятся с существенным снижением ХС, ХСЛПНП, улучшением ЫО-продуцирующей функции эндотелия уже к 5-м суткам лечения статином.

4. Применение аторвастатина 20-40 мг/день (в среднем 28±10 мг/день) снижает уровень ХСЛПНП к 30-м суткам лечения в среднем на 43%, ТГ - на 17%.

5. Оценка влияния аторвастатина на содержание С-реактивного белка, ХСЛПВП требует более длительных сроков наблюдения.

6. Факт назначения статинов в период госпитального лечения обострений ИБС сам по себе не оказывает существенного влияния на последующую «приверженность» больных длительному лечению статинами.