Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом легких и гепатопротективная терапия

Суханов, Дмитрий Сергеевич

Диссертации по медицине → Фтизиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом легких и гепатопротективная терапия

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Суханов, Дмитрий Сергеевич Санкт-Петербург 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.26

Автореферат диссертации по медицине на тему Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом легких и гепатопротективная терапия

На правах рукописи

СУХАНОВ Дмитрий Сергеевич

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ И ГЕПАТОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ

14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

^ о С56 1

Санкт-Петербург 2008

003167561

Диссертация выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители доктор медицинских наук, профессор

Иванов Александр Константинович доктор медицинских наук, профессор Радченко Валерий Григорьевич Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Браженко Николай Андреевич доктор медицинских наук Лозовская Марина Эдуардовна

Ведущее учреждение ГОУ ВПО «Саратовский Государственный

медицинский университет Росздрава»

Защита состоится 27 мая 2008 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.092.01 при Федеральном государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмоноло-гии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»» (191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2-4, тел. 579-25-84).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного учреждения «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (191036, Санкт - Петербург, Лиговский пр., д. 2-4, тел. 579-25-87) и на сайте www.spbniif.ru.

Автореферат разослан ¿^апреля 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Т.Н. Виноградова

Актуальность проблемы. В Российской Федерации с 1990 гола заболеваемость туберкулезом возросла в 2,4 раза и составила в 2004 году 83,1 на 100 тыс: человек (Левашев Ю.Н., Репин Ю.М., 2006; Шилова М.В., 2005). Приоритетом государственной политики в области здравоохранения стали социально-значимые заболевания, в т.ч. туберкулез, на что указывает Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011гг.)», утвержденная распоряжением Правительства Российской Федерации (№1706-р от 11.12.2006г.).

Особенностью современного туберкулеза является увеличение числа лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (ЛУ МБТ). С 1991 по 2003 гг. в Северо-Западном регионе на фоне резкого утяжеления ее структуры за счет снижения моно- и нарастания поли- и мультирезистентности отмечен рост первичной ЛУ МБТ в 1,5-2 раза, вторичной - на 50-60% (Левашев Ю.Н., Репин Ю.М., 2006).

В соответствии с приказом №109 МЗ РФ от 21.03.2003 лечение больных туберкулезом проводится стандартными режимами химиотерапии - одновременное назначение 4-5 противотуберкулезных препаратов, а при ЛУ МБТ - 5 или 6, некоторые из которых применяются в высших терапевтических дозах. Это приводит к неизбежному появлению побочных эффектов назначенной этиотропной терапии, росту гепатотоксических реакций, частота которых достигает от 15-20 % до 32,6 % (Межебовский В.Р., 1990; Ерохин В.В. с соавт., 1994; Стрелис А.К. с соавт., 2003). По данным A.A. Муромцевой (2005) лекарственные поражения печени составляют 28,7% всех гепатопатий у больных туберкулезом легких.

Общий механизм развития повреждений печени позволяет использовать в качестве корригирующих средств субстратные антигипоксанты, включающие и препараты янтарной кислоты (Лазбеник Л.Б., 2003; Кожока Т.Г., 2007).

Нарастание числа лекарственных поражений печени больных туберкулезом легких требует поиска новых методов их выявления и коррекции.

Цель исследования: изучение лекарственных поражений печени у больных туберкулезом легких на фоне основного курса терапии и разработка способа их коррекции.

Задачи исследования

1. Определить частоту и характер гепатотоксических реакций у больных туберкулезом легких в зависимости от генотипа NAT2 и фенотипа N-ацетилирования.

2. Оценить гепатопротекторную и антиоксидантную активность сукцинат-содержащих препаратов при моделировании повреждения печени у экспериментальных животных.

3. Изучить возможность коррекции сукцинатсодержащими препаратами поражения печени на фоне основного курса химиотерапии у больных туберкулезом легких.

Научная новизна. Впервые у больных туберкулезом органов дыхания установлена зависимость частоты и выраженности гепатотоксических реакций от генотипа NAT2 и фенотипа N-ацетилирования. Охарактеризованы гепато-протекторные свойства сукцинатсодержащих препаратов на модели экспериментального лекарственного поражения печени. Изучена эффективность сукцинатсодержащих препаратов, обеспечивающих коррекцию гепатотоксических реакций на фоне химиотерапии и доказано их положительное влияние на систему антиоксидантной защиты у больных впервые выявленным туберкулезом легких.

Практическая значимость. Установлена значимость определения генотипа NAT2 и фенотипа N-ацетилирования в выявлении степени риска лекарственных поражений печени у больных туберкулезом легких. Предложены схемы применения сукцинатсодержащих препаратов с целью снижения гепатотоксических проявлений химиотерапии туберкулеза легких. Основные положения, выносимые на защиту

1. Генотип NAT2 и фенотип N-ацетилирования у больных впервые выявленным туберкулезом легких влияют на частоту лекарственных пораже-

ний печени и величину гипераминотрансфераземии.

2. Препараты на основе янтарной кислоты на модели лекарственного повреждения печени оказывают выраженный гепатопротективный эффект за счет антиоксидантного механизма действия.

3. Сукцинатсодержащие препараты, восстанавливая антиоксидантный потенциал организма, являются средствами коррекции лекарственных поражений печени на фоне основного курса терапии туберкулеза легких. Реализация результатов работы. Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику ГУЗ «Противотуберкулезный диспансер № 12» и ГУЗ «Пушкинский противотуберкулезный диспансер» г. Санкт-Петербурга; в учебный процесс кафедр фтизиопульмонологии и инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, а также кафедры фтизиатрии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Апробация работы. Основные положения работы были представлены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); VII Российском съезде инфекционистов (Нижний Новгород, 2006); научно-практической конференции с международным участием «Болезни печени в практике клинициста» (Харьков, 2007); III Южнороссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» (Сочи, 2008); заседании научно-практического общества фтизиатров Санкт-Петербурга (2007); 2-м Санкт-Петербургском гепатологическом конгрессе (2008).

По теме диссертации опубликовано 15 работ, в т.ч. 3 статьи в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации.

Материалы работы включены в главы «Цитолитический синдром как осложнение терапии туберкулеза легких», «Гепатопротекторы с антиоксидантной активностью при лекарственных поражениях печени» учебного пособия для врачей «Вирусные гепатиты. Современные аспекты терапии и фармакоэконо-

мики» (с грифом УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию медицинских ВУЗов России).

Структура работы. Диссертация изложена на 107 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с изложением материалов и методов, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (116 отечественных и 64 иностранных источников), а также приложения. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками (в т.ч. рентгенограммами), двумя примерами выписок из историй болезни.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Работа выполнена на базе стационара Пушкинского противотуберкулезного диспансера Санкт-Петербурга. Проведено обследование 109 больных впервые выявленным туберкулезом органов дыхания, находившихся в стационаре с 2004 по 2007 гг.

Основная группа (ОГ) представлена 94 впервые выявленными больными с различными формами туберкулеза органов дыхания. Группа сравнения (ГС) включала 15 пациентов. Среди обследованных были 71 (65,1%) мужчина и 38 (34,9%) женщин. Средний возраст составил 29,87±0,8 лет (16-56 лет).

При рентгенологическом обследовании наиболее часто регистрировали инфильтративный и диссеминированный туберкулез легких - у 79 (72,5%) и 30 (27,5%) больных (соответственно). Распад легочной ткани выявлен у 78(71,6%) пациентов. МБТ в мокроте обнаружены у 67 (61,5%) больных, в том числе ЛУ МБТ-у 21,1 %.

У всех пациентов исследуемых групп получены отрицательные результаты на наличие маркеров вирусных гепатитов В и С (НВБ-антиген, анти-НСУ антитела).

Первую основную группу (ЮГ) составили 34 больных, которые по скорости ацетилирования разделены на подгруппу с «медленным» фенотипом (1«М») и «быстрым» фенотипом (1«Б») Ы-ацетилироваиия (18 (52,9%) и 16

(47,1%) пациентов соответственно). У больных этой группы проводили оценку частоты и выраженности лекарственной гепатотоксичности в зависимости от гено- и фенотипа N-ацетилирования.

Вторую основную группу (20Г) составили 60 пациентов с клинико-лабораторными проявлениями лекарственных поражений печени (ЛПП), обусловленных побочным действием противотуберкулезной химиотерапии. У больных этой группы определяли гепатопротективные и антиоксидантные свойства сукцинатсодержащих препаратов. В зависимости от терапии ЛПП пациентов 20Г подразделяли на три следующие подгруппы (по 20 больных в каждой): во второй А основной группы (2АОГ) применяли препарат реамберин, во второй Б (2БОГ) - цитофлавин, во второй В (2ВОГ) - ремаксол. Курс лечения сукцинатсодержащими препаратами - 10 дней. Группу сравнения (ГС) составили 15 пациентов, получавших терапию 5% раствором глюкозы (400мл) также в течение 10 дней.

Пациентам основных и групп сравнения проводили общепринятые лабораторные и рентгенологические исследования. Помимо этого использовали специальные методы обследования:

- генетические полиморфизмы гена NAT2 (у 25 больных) оценивали ПЦР-анализом (Cascorbi I. et al., 1999);

- степень генетической активности реакции N-ацетилирования устанавливали путем нагрузочных проб: а) по интенсивности N-ацетилирования сульфадимезина в крови (у 34 больных) по методу D.A. Evans (1969) в модификации JI. Н. Буловской с соавт. (1990); б) на основании определения ГИНК и его активных производных в моче (у 25 больных) по методу С. Wollenberg (1952) в модификации Л.И Гребенника (1961).

У пациентов, получавших цитофлавин, производили оценку активности антиоксидантной системы (АОС): тиолдисульфидного соотношения (общие/белковые и безбелковые SH-, SS-группы, тиолдисульфидный коэффициент - TflK=SH/SS) с помощью метода прямого и обратного амперометрического

титрования (Соколовский В.В., 1996); каталазы (Beutler Е., 1975) и супероксид-дисмутазы - СОД (Чумаков В.Н., Осинская П.Ф., 1979).

Экспериментальная часть исследований выполнена в лаборатории лекарственной токсикологии ФГУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства» *. Эффективность сукцинатсодержащих препаратов (цитофлавин и ремаксол) изучена на модели повреждения печени циклофосфа-ном в дозе 200 мг/кг (Коваленко АЛ., 2005) на 49 нелинейных белых мышах (интактная группа - 10; опытная группа - 39). Опытная группа животных была разделена на 3 подгруппы (по 13 особей): мышам 1-ой подгруппы вводили только токсикант - циклофосфан; животные 2-й и 3-й подгрупп через 30 минут после введения циклофосфана получали цитофлавин и ремаксол однократно внутрибрюшинно в дозе 5 ммоль/ кг (по янтарной кислоте). Продолжительность наблюдения - 4 недели. Проведена оценка показателей, характеризующих функциональную активность печени: уровень АлАТ, АсАТ, концентрация билирубина, активность щелочной фосфатазы, тимоловая проба. Кроме этого определена активность каталазы, концентрация восстановленного глютатиона и общих тиоловых групп. Определение показателей осуществляли стандартными методами.

Статистическая обработка данных проведена с использованием программ Microsoft Excel 2000 и Statistica 5.5.

Оценка значимости различий между группами проведена с помощью непараметрических критериев (U-критерия Манна-Уитни - для независимых групп, Т-критерия Вилкоксона - для связанных выборок), а также параметрического t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

- выражаем глубокую благодарность д.м.н. Т.Н. Саватеевой за помощь в проведении экспериментальных исследований.

Результаты собственных исследований

Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом легких в зависимости от генотипа NAT2 и фенотипа N-ацетилпрования

У пациентов с генотипом NAT2 slow и «медленным» фенотипом N-ацетилирования (1«М») гепатотоксические реакции за весь срок наблюдения выявлены в 100% случаев. У 22,2% больных клинических проявлений ЛПП не отмечено, а поражение печени обнаружено при плановом исследовании активности аминотрансфераз. У 27,8% пациентов с проявлениями гепатотоксичности повышалась активность только АсАТ. Изолированного повышения АлАТ не наблюдалось. У оставшихся 72,2% пациентов увеличивалась активность обоих ферментов.

У 87,5% больных с генотипом NAT2 rapid и «быстрым» фенотипом N-ацетилирования (1«Б») выявлено повышение активности аминотрансфераз. Заболевание протекало с клинической картиной только у 14,3% пациентов. У 28,6% пациентов отмечено увеличение активности только АсАТ. Изолированного повышения активности АлАТ также не наблюдалось. У остальных больных (71,4%) регистрировали увеличение активности обоих ферментов (АлАТ и АсАТ).

При анализе активности АлАТ выявлено, что исходно ее средние величины существенно не отличались. Однако к концу первого месяца и на протяжении 2-го месяца наблюдения специфической терапии активность АлАТ у лиц с «медленным» фенотипом N-ацетилирования (slow-генотипом NAT2) составила 50,13±5,61 МЕ/л против 29,64±3,17 МЕ/л (р<0,01) у «быстрых» ацетиляторов (рис.1).

С 3-го месяца химиотерапии у лиц с «медленным» фенотипом ацетилиро-вания наблюдалось преобладание активности фермента в среднем на 36% по сравнению с больными второй группы.

После 6 месяцев противотуберкулезной терапии активность АлАТ у больных обеих подгрупп держалась па одинаковом уровне. Однако в период с

7-го по 9-й месяц лечения отмечено повышение на 34,4% активности АлАТ у «медленных» ацетиляторов, что связано с кумулятивным эффектом противотуберкулезных препаратов и истощением антиоксидантных резервов гепатоцитов, защищающих их от токсических воздействий.

N «о- *Ь

--■♦••• "быстрь!й" фенотап

-медленный фенотип

Рис.1. Динамика активности АлАТ у больных в зависимости от фенотипа Ы-ацетилирования.

Активность АсАТ в подгруппе «медленных» ацетиляторов (51о\у-генотип) увеличивалась на 18,7% с конца первого месяца лечения, достигнув к концу 2-го месяца максимальной величины - 51,35±6,11 МЕ/л против 30,19±3,22 МЕ/л в подгруппе «быстрых» ацетиляторов (р<0,001).

Влияние сукцинатсодержащих препаратов на метаболическую активность печени при ее лекарственном поражении (экспериментальное исследование)

В экспериментальных исследованиях сукцинатсодержащие препараты (ци-тофлавин, ремаксол) улучшали функциональное состояние печени, причем ци-тофлавин более активно (табл.1).

Таблица 1

Влияние сукцинатсодержащих препаратов на функциональные показатели печени мышей при ее поражении циклофосфаном

Показатели Группа контроля - без лечения (п=13) Группа животных, получавших цитоф лавин (п=13) Группа животных, получавших ремаксол (п=13)

Билирубин, мкмоль/л 7,5±0,4 5,2±0,5** 6,1+0,3*

АлАТ, мккат/л 2,45±0,11 0,61±0,12*** 0,92±0,11***

АсАТ, мккат/л 1,26±0,12 0,95±0,2 1,1±0,13

Каталаза, мг/млмин 190,0±23,0 400,0±35,0*** 440,0±15,0**

БН-группы, мг% 180,0+40,0 880,0±50,0*** 550,0+50,0***

Восстановленный глютатион, печень мг% 51,0±10,0 112,0+11,0** 83,0±9,0*

* - достоверно при сравнении с группой контроля (р<0,05);

** - достоверно при сравнении с группой контроля (р<0,01);

*** - достоверно при сравнении с группой контроля (р<0,001)

Как видно из таблицы 1, под влиянием цитофлавина отмечено снижение в 1,4 раза (р<0,01) уровня билирубина и в 4 раза (р<0,001) активности АлАТ по сравнению с контрольной группой, тогда как ремаксол вызывал уменьшение активности этого фермента в 2,7 раза (р<00,1).

В условиях применения и цитофлавина, и ремаксола установлено достоверное повышение активности каталазы (соответственно в 2,1-2,4 раза), а также значительное увеличение концентрации общих тиоловых групп (в 4,9 раза - на фоне цитофлавина, в 3 раза - на фоне ремаксола). При использовании препаратов янтарной кислоты наблюдали достоверное возрастание (в 1,6 - 2,2 раза) концентрации восстановленного глютатиона, более выраженное на фоне цитофлавина (табл.1).

Таким образом, в экспериментальных исследованиях установлено однонаправленное антигипоксантное, антиоксидантное и мембраностабилизирую-щее действие сукцинатсодержащих препаратов, что позволило расценить их как перспективные гепатопротекторы и явилось предпосылкой для их изучения и применения в клинике.

Эффективность сукцинатсодержащих препаратов у больных туберкулезом легких с поражением печени на фоне основного курса химио- терапии

До начала терапии сукцинатсодержащими препаратами во 2 -й основной группе (2 ОГ) клинические проявления лекарственного поражения печени отмечены: в подгруппе А (2АОГ) - у 35,0 % больных; в подгруппе Б (2БОГ) - у 25,0 %; в подгруппе В (2ВОГ) - у 30,0%, в группе сравнения (ГС) - у 26,7% пациентов. В подгруппе 2АОГ диспепсический синдром наблюдался в 5 (25,0%), астеновегетативный - в 4 (10,0%) случаях. В подгруппе 2БОГ диспепсический синдром выявлен у 4 (20,0%) больных, астеновегетативный синдром - у 3 (15,0%). В подгруппе 2ВОГ диспепсический синдром отмечен в 4 (25,0%), астеновегетативный синдром - в 2 (10%) случаях. В группе сравнения диспепсический синдром наблюдался у 3 (20,0%) больных, у одного из них в сочетании с астеновегетативным.

Установлено, что сукцинатсодержащие препараты эффективно «снимают» проявления ЛПП - диспепсического, астеновегетативного синдромов и ге-патомегалии. Их нормализация наблюдалась уже на 3-8 сутки: диспепсического - на 3-4 сутки; астеновегетативного - на 5-7; гепатомегалии - 7-8 сутки. Необходимо отметить, что купирование клинических проявлений у больных 20Г наступало раньше на 2-3 дня при лечении ремаксолом (2 БОГ), чем у пациентов ГС, получавших раствор 5% глюкозы.

Анализ влияния сукцинатсодержащих препаратов на проявления гипер-трансфераземии представлен в таблице 2.

Таблица 2

Активность аминотрансфераз у больных туберкулезом легких с ЛПП на фоне терапии сукцинатсодержащими препаратами

^\£Ъуппа больных, препарат Показатель Активности 2АОГ (п=20) Реамберин 2БОГ (п=20) Цитофлавин 2ВОГ (п=20) Ремаксол ГС (п=15) Глюкоза 5%

АлАТ,МЕ/л До начала терапии 158,9±23,2 166,8±26,8 155,9±22,2 123,9±26,4

По окончании терапии 51,4± 11,2* 74,6±14,9* 43,6±9,7* 80,5±15,9

АсАТ,МЕ/л До начала терапии 141,4±21,1 99,7±19,5 82,4±15,7 101,7±28,1

По окончании терапии 40,7±3,9* 45,7±6,5* 42,9±9,7* 64,4±12,5

Коэффициент де Ритиса (АсАТ/АлАТ) До начала терапии 0,97±0,19 0,93±0,22 0,54±0,06 0,89±0,21

По окончании терапии 1,02±0,11 1,32±0,37 1,1±0,13* 0,96±0,11

^-различия достоверны при сравнении показателей до и после лечения (р<0,01, Т-критерий Вилкоксона)

Из таблицы 2 видно, что у больных, получавших реамберин (2АОГ), средний показатель активности АлАТ снизился в 3,1 раза от исходного, у 55,0% пациентов этот показатель нормализовался. Активность АсАТ, исходно повышенная (в 4,1 раза) у 90,0% пациентов, после проведенной терапии уменьшилась на 53,3%, а нормализация показателя наблюдалась у 38,9% больных. Величина коэффициента де Ритиса исходно была снижена на 34,3% и составила 0,97±0,19, что указывало на преобладание активности АлАТ. По окончании терапии рост коэффициента отмечен у 60,0% больных на 14,3%.

У пациентов подгруппы 2Б0Г, получавших раствор цитофлавина, показатель активности АлАТ сократился на 63,5% от исходной величины (табл.2). Нормализация показателя отмечена у 50,0% больных. Активность АсАТ, изначально повышенная (в 2,8 раза) у 90,0% пациентов, снизилась на 36,0% - у 88,8%, нормализация показателя произошла у 44,4% больных. Коэффициент де Ритиса, который был ниже нормы на 37,3%, увеличился на 65,0%.

При использовании ремаксола (2ВОГ) снижение среднего показателя активности АлАТ на 67,9% от исходного уровня наблюдалось у всех больных, нормализация показателя отмечена у 70,0% пациентов. Активность АсАТ, исходно повышенная у 85,0% пациентов в 2,4 раза, уменьшилась в 76,5% случаев (на 44,4%), нормализацию показателя удалось достичь у 59,9% больных. Исходное значение коэффициента де Ритиса у пациентов оказалось в 2,5 раза ниже нормальной величины. После курса ремаксола у 80,0% больных отмечено его повышение в 1,9 раза (р<0,01).

В группе сравнения снижение уровня активности АлАТ на 54,9% от исходного фона достигнуто у 66,6% пациентов. Нормализация уровня активности фермента выявлена у 40,0% больных. Активность АсАТ, исходно повышенная (в 3,2 раза) у 86,6% пациентов, уменьшилась на 36,0%, а ее нормализация наблюдалась у 33,3% больных. Величина коэффициента де Ритиса была исходно на 67,4% ниже нормы, после курса лечения возросла на 6,2 %.

Оценка индивидуальной динамики активности биохимических маркеров цитолиза показала, что средние сдвиги уровня активности АлАТ у пациентов 20Г были выше в 2-2,5 раза по сравнению с больными ГС. Индивидуальные изменения величины АсАТ в подгруппе 2АОГ (реамберин) превышали в 2,9 раза у пациентов ГС, а у больных 2БОГ и 2ВОГ разница была менее выражена и активность фермента снизилась в 1,4 и в 1,1 раза (соответственно).

Под влиянием цитофлавина у больных подгруппы Б выявлена тенденция к нарастанию ЙН-групп на +0,06 мМ/л. Следует отметить, что у больных ГС, получавших 5% раствор глюкозы, напротив наблюдали снижение величины этого показателя на -0,61 мМ/л. Вероятно, рост БН-групп у больных 2БОГ свя-

зан с увеличением на +0,20 мМ/л белковой части тиолдисульфидной А ОС (показатель пероксидации белков). Под влиянием цитофлавина регистрировали достоверно низкий общий уровень дисульфидных групп (+ 0,03 мМ/л против + 0,06 мМ/л в группе сравнения, р<0,05). Снижение общего ТДК у пациентов ГС было в 5 раз интенсивнее, чем у больных 2-ой Б основной группы (- 0,1 и -0,02 соответственно, р<0,05), что свидетельствует об относительной стабилизации показателя на фоне терапии цитофлавином. Параллельно отмечена тенденция к увеличению (на +0,04) белкового ТДК у пациентов 2БОГ и его снижение (на -0,08, р<0,05) в группе сравнения, что обусловлено ростом уровня БН-групп (восстанавливающих антиоксидантный резерв клеток) под влиянием цитофлавина.

Уровень СОД повысился в среднем на 1/4 от исходной величины как у больных на фоне терапии цитофлавином, так и в группе сравнения. Активность каталазы возросла (в 1,2 раза) только в группе 2 БОГ. Эти данные позволяют говорить о сбалансированности процесса обезвреживания первичных активных кислородных метаболитов в условиях применения цитофлавина.

ВЫВОДЫ

1. Больные туберкулезом органов дыхания и з1ош-генотипом ЫАТ2 («медленным» фенотипом >1-ацетилирования) предрасположены к раннему (1-й месяц лечения) и более частому появлению гепатотоксических реакций на фоне основного курса химиотерапии, что позволяет выделить их в группу риска развития лекарственных поражений печени.

2. На модели лекарственного повреждения печени у мышей показано однонаправленное (антигипоксантное, антиоксидантное, мембраностабилизирующее) действие сукцинатсодержащих препаратов, что дает основание рассматривать их в качестве перспективных гепатопротекторов.

3. Сукцинатсодержащие препараты при поражениях печени на фоне основного курса терапии туберкулеза органов дыхания способствуют выраженному (в 2-3

раза) снижению активности аминотрансфераз и более раннему (на 2-3 дня) прекращению клинических проявлений.

4. Использование сукцинатсодержащих препаратов у больных туберкулезом легких с гспатотоксическими проявлениями химиотерапии повышает активность ферментов первой линии свободнорадикальной защиты (супероксиддис-мутаза и каталаза) и стабилизирует уровень восстановленной части тиолди-сульфидной антиоксидантной системы (общие тиоловые группы и тиолдисуль-фидный коэффициент).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИ

1. Определение генотипа ЫАТ2 и фенотипа М-ацетил и р о в ан и я целесообразно выполнять всем больным туберкулезом легких, что позволит оценить степень риска развития лекарственных поражений печени на фоне проводимой этиотропной терапии.

2. Для оценки функционального состояния печени у больных впервые выявленным туберкулезом легких, имеющим «медленный» фенотип ацети-лирования и гкпу-генотип ЫАТ2, необходимо проводить исследование уровня аминотрансфераз не реже 1 раза в 10 дней.

3. Применение сукцинатсодержащих препаратов рекомендовано больным туберкулезом легких на фоне основного курса химиотерапии с оптимальным курсом лечения около 10 дней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Суханов Д.С., Журавский С.Г., Иванов А.К. Лекарственное поражение печени на фоне химиотерапии у больных туберкулезом легких в зависимости от фенотипа Ы-ацетилирования // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2006. -№4.-С.143-147.

2. Суханов Д.С. Применение цитофлавина в терапии лекарственных поражений печени у больных туберкулезом органов дыхания // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2006. - С. 297.

3. Суханов Д.С., Иванов А.К., Мурзина A.A., Шикова Е. С. Гепатопротек-тчвная терапия больных туберкулезом с лекарственными поражениями печени // Материалы научной сессии «Актуальные проблемы фтизиатрии», посвящ. 85-летию ЦНИИТ РАМН. - М., 2006. - С. 212-213.

4. Александрова JI.H., Суханов Д.С., Петров А.Ю., Гуренкова Н.П., Погром-ская М.Н., Коваленко A.JL, Романцов М.Г. Оценка гепатопротекторной активности метаболической композиции на основе янтарной кислоты // Материалы VII Российского съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней». - Нижний Новгород, 2006. - С.239-240.

5. Суханов Д.С., Шемякина О.Б., Александрова J1.H., Мурзина A.A. Преимущества препарата «Цитофлавин» в терапии лекарственных поражений печени при туберкулезе легких // Материалы VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке». - М., 2006. -С.497.

6. Суханов Д.С., Александрова J1.H., Белкова О.В., Махова Т.А., Романцов М.Г. Коррекция «цитолитического гепатита» у больных туберкулезом органов дыхания // Матер1али науково-практично'1 конференцп «Хвороби печшки в практищ клшщиста». - XapKiß, 2007.-С.282-283.

7. Суханов Д.С., Александрова J1.H., Коваленко A.JL, Романцов М.Г. Современные подходы к устранению «цитолитических лекарственных» поражений печени у больных инфильтративным туберкулезом // Матер ¡ал и науково-практично'1 конференцп «Хвороби печшки в практищ клшщиста». - Харив, 2007. - С.284-285.

8. Суханов Д.С., Романцов М.Г., Коваленко A.JI. Состояние антиоксидант-ной активности у больных с «цитолитическими» гепатитами (лекарствен-

ными поражениями печени при туберкулезе легких) // Матер1'али науко-во-практично! конференцй" «Хвороби печшки в практищ юннщиста». -Харыв, 2007. - С.285-286.

9. Суханов Д.С., Коваленко А.Л., Романцов М.Г. Влияние цигофлавина на состояние тиолдисульфидной антиоксидантной системы у больных лекарственными поражениями печени при туберкулезе легких // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2007.-С. 588.

Ю.Александрова Л.Н., Суханов Д.С., Коваленко А.Л., Саватеева Т.Н., Романцов М.Г. Эффективность сукцинатсодержащих препаратов при хронических диффузных поражениях печени. Социально-значимые инфекции // Материалы международной конференции СПбГМА им. И.И. Мечникова, посвящ. 100-летию академии. - СПб., 2007. - С.29-31.

П.Александрова Л.Н., Аникина О.В., Суханов Д.С., Лазаренко Л.Л., Коваленко А.Л., Романцов М.Г. Сукцинатсодержащие препараты как средство патогенетической терапии хронических диффузных поражений печени. Социально-значимые инфекции // Материалы международной конференции СПбГМА им. И.И. Мечникова, посвящ. 100-летию академии. - СПб., 2007. - С.31-33.

12.Суханов Д. С., Александрова Л. Н., Саватеева Т. Н., Лазаренко Л.Л., Коваленко А. Л., Романцов М.Г. Коррекция цитолиза сукцинат содержащими препаратами при «лекарственных» поражениях печени // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2007. -№3. - С.79-83.

13.Лазаренко Л.Л., Шкурупий В.А., Коваленко А.Л., Суханов Д.С., Романцов М.Г. Цитофлавин - препарат патогенетической терапии туберкулеза легких // Врач.- 2007. - №10. - С.43-46.

Н.Александрова Л.Н., Суханов Д.С., Петров А.Ю., Романцов М.Г. Эффективность сукцинатсодержащих препаратов при хронических диффузных поражениях печени // Материалы III Южнороссийской научно-

практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России». - Сочи, 2008. - С.15-16.

15.Суханов Д.С., Александрова J1.H., Петров А.Ю., Романцов М.Г. Гепато-протекторы с антиоксидантной активностью при «лекарственных» поражениях печени // Материалы III Южнороссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России». - Сочи, 2008. - С. 171-173.

ЛР №020365

Подписано в печать 31.03.08 г. Заказ № 1155 Формат бумаги 60x84. Тираж 100 экз. усл. п.л. 1,0

Санкт-Петерб>ргская государственная медицинская академия им. НИ. Мечникова Типография ООО «КАРО» Санкт-Петербург, Красногвардейская шт., д. 3

Оглавление диссертации Суханов, Дмитрий Сергеевич :: 2008 :: Санкт-Петербург

Введение.

Глава 1 Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом органов дыханияи их патогенетическая коррекция (обзор литературы)

1.1 Поражения печени при туберкулезной инфекции.

1.2 Гепатопротективные и антиоксидантные свойства сукцинатсодержащих препаратов.

Глава 2 Материалы и методы.

Глава 3 Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом легких в зависимости от фенотипа N-ацетилирования и генотипа NAT2.

Глава 4 Влияние сукцинатсодеоржащих препаратов на метаболическую активность печени при ее лекарственном поражении (экспериментальное исследование).

Глава 5 Эффективность сукцинатсодержащих препаратов у больных с лекарственными поражениями печени на фоне противотуберкулезной химиотерапии.

5.1 Клинические проявления лекарственных поражений печени у больных туберкулезом легких.

5.2 Влияние сукцинатсодержащих препаратов на активность цито-литических ферментов у больных туберкулезом легких.

5.3 Влияние цитофлавина на показатели антиоксидантной системы у больных туберкулезом легких.

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Суханов, Дмитрий Сергеевич, автореферат

Актуальность проблемы. В Российской Федерации с 1990 года заболеваемость туберкулезом возросла в 2,4 раза и составила в 2004 году 83,1 на 100 тыс. человек (Левашев Ю.Н., Репин Ю.М., 2006; Шилова М.В., 2005). Приоритетом государственной политики в области здравоохранения стали социально-значимые заболевания, в т.ч. туберкулез, на что указывает Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011гг.)», утвержденная распоряжением Правительства Российской Федерации (№1706-р от 11.12.2006г.).

Особенностью современного туберкулеза является увеличение числа лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (ЛУ МБТ). С 1991 по 2003 гг. в Северо-Западном регионе на фоне резкого утяжеления ее структуры за счет снижения моно- и нарастания поли- и мультирезистент-ности отмечен рост первичной ЛУ МБТ в 1,5-2 раза, вторичной - на 5060% (Левашев Ю.Н., Репин Ю.М., 2006).

В соответствии с приказом №109 МЗ РФ от 21.03.2003 лечение больных туберкулезом проводится стандартными режимами химиотерапии -одновременное назначение 4-5 противотуберкулезных препаратов, а при ЛУ МБТ - 5 или 6, некоторые из которых применяются в высших терапевтических дозах. Это приводит к неизбежному появлению побочных эффектов назначенной этиотропной терапии, росту гепатотоксических реакций, частота которых достигает от 15-20 % до 32,6 % (Межебовский В.Р., 1990; Ерохин В.В. с соавт., 1994; Стрелис А.К. с соавт., 2003). По данным А.А. Муромцевой (2005) лекарственные поражения печени составляют 28,7% всех гепатопатиЙ у больных туберкулезом легких.

В связи с вышеизложенным, цельюработы явилось изучение лекарственных поражений печени у больных туберкулезом легких на фоне основного курса терапии и разработка способа их коррекции.

С учетом поставленной цели, сформулированы следующие задачи настоящего исследования

2. Оценить гепатопротекторную и антиоксидантную активность сукци-натсодержащих препаратов при моделировании повреждения печени у экспериментальных животных.

Научная новизна. Впервые у больных туберкулезом органов дыхания установлена зависимость частоты и выраженности гепатотоксических реакций от генотипа NAT2 и фенотипа N-ацетилирования. Охарактеризованы гепатопротекторные свойства сукцинатсодержащих препаратов на модели экспериментального лекарственного поражения печени. Изучена эффективность сукцинатсодержащих препаратов, обеспечивающих коррекцию гепатотоксических реакций на фоне химиотерапии и доказано их положительное влияние на систему антиоксидантной защиты у больных впервые выявленным туберкулезом легких.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Генотип NAT2 и фенотип N-ацетилирования у больных впервые выявленным туберкулезом легких влияют на частоту лекарственных поражений печени и величину гипераминотрансфераземии.

Реализация результатов работы. Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику ГУЗ «Противотуберкулезный диспансер № 12» и ГУЗ «Пушкинский противотуберкулезный диспансер» г. Санкт-Петербурга; в учебный процесс кафедр фтизиопульмонологии и инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, а также кафедры фтизиатрии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Материалы работы включены в главы «Цитолитический синдром как осложнение терапии туберкулеза легких», «Гепатопротекторы с антиокси-дантной активностью при лекарственных поражениях печени» учебного пособия для врачей «Вирусные гепатиты. Современные аспекты терапии и фармакоэкономики» (с грифом УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию медицинских ВУЗов России).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с изложением материалов и методов, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (116 отечественных и 64 иностранных источников), а также приложения. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками (в т.ч. рентгенограммами), двумя примерами выписок из историй болезни.

Заключение диссертационного исследования на тему "Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом легких и гепатопротективная терапия"

ВЫВОДЫ

1. Больные туберкулезом органов дыхания и slow-генотипом NAT2 («медленным» фенотипом N-ацетилирования) предрасположены к раннему (1-й месяц лечения) и более частому появлению гепатотоксических реакций на фоне основного курса химиотерапии, что позволяет выделить их в группу риска развития лекарственных поражений печени.

2. На модели лекарственного повреждения печени у мышей показано однонаправленное (антигипоксантное, антиоксидантное, мембраностабилизи-рующее) действие сукцинатсодержащих препаратов, что дает основание рассматривать их в качестве перспективных гепатопротекторов.

3. Сукцинатсодержащие препараты при поражениях печени на фоне основного курса терапии туберкулеза органов дыхания способствуют выраженному (в 2-3 раза) снижению активности аминотрансфераз и более раннему (на 2-3 дня) прекращению клинических проявлений.

4. Использование. сукцинатсодержащих препаратов у больных туберкулезом легких с гепатотоксическими проявлениями химиотерапии повышает активность ферментов первой линии свободнорадикальной защиты (супер-оксиддисмутаза и каталаза) и стабилизирует уровень восстановленной части тиолдисульфидной антиоксидантной системы (общие тиоловые группы и тиолдисульфидный коэффициент).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИ

1. Определение генотипа NAT2 и фенотипа N-ацетилирования целесообразно выполнять всем больным туберкулезом легких, что позволит оценить степень риска развития лекарственных поражений печени на фоне проводимой этиотропной терапии.

2. Для оценки функционального состояния печени у больных впервые выявленным туберкулезом легких, имеющим «медленный» фенотип ацетилирования и slow-генотип NAT2, необходимо проводить исследование уровня аминотрансфераз не реже 1 раза в 10 дней.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Суханов, Дмитрий Сергеевич

1. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве. —

2. СПб.: "Деан", 2001. С.52-123.

3. Алексеев С.А., Шахрай С.В. Применение реамберина в комплексномлечении больных с интраабдоминальной инфекцией // Вестн. СПбГМА им. И.И.Мечникова. 2004 - №2. - С. 122-124.

4. Алятин Ю.С. Токсические поражения печени: Учебно-методическоепособие. -М., 2002.-С.31-34.

5. Арбузов С.Я., Пастушенков Л.В. Фармакологические средства, повышающие устойчивость к гипоксии (обзор литературы) // Фармакол. и токсикол.- 1969. №1. - С. 115-120.

6. Арихфанова С.И., Мухтаров Д.З. Морфологические изменения печени убольных туберкулезом легких носителей вируса гепатита В // Проблемы туберкулеза.- 1990 - №8. - С.63-65.

7. Асмоловский А.В., Гуденков М.А., Макинкова Л.Н., Космачев М.К.

8. Нежелательные реакции при лечении туберкулеза. Туберкулез сегодня // Материалы 7 съезда Российских фтизиатров. М., 2003. - С. 86-103.

9. Афанасьев В,В. Клиническая фармакология реамберина. Пособие дляврачей. СПб., 2005, - 45с.

10. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии. Пособие для врачей.- СПб., 2005.-36с. Ю.Барабой В.А., Стуковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомео-стаз в норме и патологии// Под ред. Ю.А. Зозули. К.: Чернобыльин-теринформ, 1997. -413 с.

11. П.Баранов B.C., Баранова В.Е., Иващенко Т.Э. и др. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину. -СПб.: Интермедика, 2000. 272 с.

12. Барри Р. Блума. Туберкулез. / Под ред. Барри Р. Блума — М.-.Медицина,2002. 96с.

13. Бат Н.М. Создание формуляра противотуберкулезных лекарственных средств в Республике Адыгея // Фармация.-2004.- №3.-С.23-27.

14. Н.Батоцыренов Б.В. Патогенетические основы интенсивной терапии неспецифических поражений в ранней фазе острых отравлений нейро-тропными ядами: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2002.

15. Блюгер А.Ф. Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты.- Рига: Звайгзне.-1988.-412 с.

16. Буловская J1.H., Борисенко Г.Н., Дробаченко О.А. и др. Определение фенотипа N-ацетилтрансферазной активности // Лаб. дело. 1990. -№Ю. - С.28т30. ' ' \ ; ,

17. Вартанян Ф.Е., Шаховский К.П. Туберкулез : проблемы и научные исследования в странах мира. // Проблемы туберкулеза. 2002. - №8. — с.48-49

18. Вашакидзе Э., Вашакидзе Л, Гегенеидзе Г, Рухадзе Г. Хронические вирусные гепатиты на фоне алкоголизма и наркомании у больных туберкулезом. // Сб.научн.тр./ Тбилиси, гос. Мед ин-т. 2001.-№37.- с. 191194.

19. Вильдерман A.M. Поражение печени у больных туберкулезом. Кишинев, 1977.-С. 15-62.

20. Вильдерман A.M. Клиника и дифференциальная диагностика поражений печени различной этиологии у больных туберкулезом легких.// Автореферат .дисс. д-ра. мед. наук. М., 1972.

21. Виноградов В.М., Урюпов О.Ю. Гипоксия как фармакологическая проблема // Фармакол. и токсикол. 1985.-т.48.- №4. - С.9-20.

22. Виноградов В.М. Биохимические предпосылки к изысканию противогипоксических средств. // Фармакол. и токсикол.-1966.-т.29-35.-с.637.

23. Герасимов A.M., Корнева Е.Н., Амелина Д.Ш. Окислительные ферменты животной клетки и регуляция их активности: Тез. Всерос. симп. — Горький, 1978. С. 23-24.

24. Гельберг И.С., Вольф С.Б., Врублевская Н.И, Пигалкова Е.Н., Коротко-ва Е.Н. Негативные последствия полихимиотерапии у больных туберкулезом и пути их коррекции.//Проблемы туберкулеза. -2002.-№4.-С.12-14.

25. Гребенник Л.И. Об определении производных гидразида изоникотино-вой кислоты и продуктов их превращения в организме // Пробл. туберкулеза. -1961. №4. - С.69-74.

26. Гринев М.В., Громов М.И., Комарков В.Е. Хирургический сепсис. СПб.: Медицина, 2001 С. 178-196.

27. Гуськова Т.А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения // Химико-фармацевтический журнал.-1990.-№7.-С.10-15.

28. Данилова Л.А. Анализы крови и мочи. Спб. - 1999. - 128с.

29. Делянин Н.В., Герасимов A.M. Материалы международной научной конференции. Гродно, 1993. - С. 18-19.

30. Деркач B.C. Эффективность химиотерапии в сочетании с сукцинатом натрия у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких: Автореф. дисс. . канд. мед. Наук.- Киев.- 1986.

31. Доронина Т.Д. Туберкулез и алкоголизм у социальнодезадаптированных лиц. Туберкулез сегодня. // материалы 7 Российского съезда фтизиатров. М.,2003, - 237с.

32. Зб.Елькин А.В., Ариэль Б.М., Нечаев В.В. Диагностика гепатопатий у больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. 1992 - №78.- С.15-18.

33. Ерохин В.В, Земскова З.С, Шилова М.В. Патологическая анатомия туберкулеза. М., 2000. - С.56-60.

34. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях. М.,2007.-С.84-91. ••

35. Журавский С.Г. Сенсоневральная тугоухость: молекулярно-генетические, структурные и лечебно-профилактические аспекты: Автореф. дис. . д-ра мед. наук-СПб., 2006.

36. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Механизмы развития болезней и синдромов. Спб. -2002. С.225-241.

37. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Молекулярная фармакология антигипок-сантов., Н-Л,-2004.-С. 17-85.

38. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М.: Знание М, 2000 - 344с.

39. Ивашкин В.Т. с соавт. Болезни печени и желчевыводящих путей. // Руководство для врачей. М., 2002.-С.222-231.

40. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Сафронов Г.А. и соавт. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб. - 1998. - 81с.

41. Казимирко В.К., Мальцев В.И. Антиоксидантная система и ее функционирование в организме человека И Здоровье Украины. 2005, №2. — С.2-14.

42. Катцунг Г. Бертрам. Базисная и клиническая фармакология: Т. 1 / Пер. с англ. СПб.,1998 - С. 73-86.

43. Коваленко A.JI. Фармакологическая активность оригинальных лекарственных препаратов на основе 1-дезокси-1(М-метиламино)-В-глюцитола: Автореф. дис. д-ра биол. наук.- СПб., 2005.

44. Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки.- М.,-2007.-136с.

45. Козма Д., Мигалик П., Шафф Ж. и соавт. О гепатотоксическом действии рифампицина и ГИНК. // Проблемы туберкулеза. -1982.-№7.-С.68-72.

46. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В, Биохимические исследования в клинике. Элиста: АПП «Джангар», -1998. - С.7-24.

47. Концепция федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями» (2007-2011гг.). Распоряжение правительства РФ от 11.12.2006г.М.-ЗЗс.

48. Кораблев М.В., Лукиенко П.И. Противогипоксические средства.

49. Минск: Беларусь.- 1976.-128с.

50. Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю.Современные реальности клинического применения антигипоксантов // ФАРМиндекс практик.-2002.-№3.-С. 102-122.

51. Краснов В.А., Зенков Н.К., Колпаков А.Р. и соавт. Активированные кислородные метаболиты при туберкулезе. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005.- №9.- С.9-17.

52. Краснов В.А., Роньжина Е.Г., Петренко Т.И. и др. Особенности течения туберкулеза легких у больных с патологией печени. // Проблемы туберкулеза. 2003.-№4.-С.26-28.

53. Крылов К.М., Полозова Е.В., Шлык И.В. и соавт. Использование пер-фторана и реамберина в интенсивной терапии острого периода ожоговой болезни тяжелой термической травмы. СПб., 2004. -38с.

54. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств:клинико-фармакологические аспекты.-М., 2004.- С.9-23,81-83

55. Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К. и соавт. Метаболизм лекарственных препаратов. Под ред. Академика РАМН проф. Кукеса В.Г., чл.-корр. РАМН проф. Фисенко В.П., М.:Палея-М, 2001. С.56-68. ,

56. Лазбеник Л.Б., Дроздов В.В. Заболевания органов пищеварения у пожилых.-М, 2003 С.176-189.

57. Ленинджер А. Молекулярные основы структуры и функции клетки. Биохимия. М.: «Мир», 1999. - С.390-422.

58. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врача. М, 1990.- С.176-187.

59. Линева З.Е., Павлова Е.С. Лечение больных деструктивным туберкулезом с сопутствующей патологией ЖКТ // Туберкулез сегодня : материалы 7 Российского съезда фтизиатров, М., 2003,- С. 237.

60. Литвинов В.И. Эпидемическая ситуация и особенности эпидемии туберкулеза в Москве. // Туберкулез сегодня : материалы 7 Российского съезда фтизиатров, М., 2003,- С. 20-21.

61. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени-М.: Медицина, 1987. С. 76-82.

62. Лопаткина Т.Н., Бурневич Э.З. Лекарственные поражения печени.// Практическая гепатология. / Под ред. Н.А. Мухина, М., 2004.-С.133-136

63. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология / Пер. с англ. -М.: Медицина, 1991.-228 с.

64. Лукьянова Л.Д. Механизмы действия антигипоксантов. Антигипоксанты новый класс фармакологических веществ // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Фармакология и химиотерапевтические средства. Т. 27. Антигипоксанты - М., 1991.- С. 5-26.

65. Лукьянова Л.Д. Молекулярные механизмы гипоксии и современные подходы фармакологической коррекции гипоксичёских нарушений // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях. СПб., 2004. - С.36-37.

66. Малиев Б.М., Селицкая Р.П., Грачева М.П. и др. Характеристика механизмов защиты у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005. -№ 6. -С. 33-35.

67. Межебовский В.Р. Влияние этиопатогенетической терапии на факторыестественной резистентности организма больных туберкулезом легких.-М., 1990.-С.42-47.

68. Мишин В.Ю., Васильева И.А., Макиева В.Г. Частота, характер и диагностика побочных реакций у больных туберкулезом легких при химиотерапии основными препаратами. // Проблемы туберкулеза. -2003.-№>7-С. 24-28.

69. Муромцева А.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика поражений печени у больных туберкулезом легких.: Автореф. дис. канд. мед. наук.- СПб, 2005.

70. Пастушенков Л.В. Противогипоксические свойства и фармакологическая характеристика гутимина : Дисс.канд. мед.наук. Л.- 1966.

71. Петров А.Ю., Коваленко А.Л., Романцов М.Г. Антиоксидантная терапия как компонент лечения воспалительных процессов в печени // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова.-2004.-№4.-С. 152-153.

72. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина., 1998, 544 е.

73. Покровский В.И., Онищеико Г.Г., Черкасский Б.А. Эволюция инфекционных болезней в России в 20 веке. // Руководство для врачей. М., 2003.- С. 236-248.

74. Покровский А.А. Использование ферментных реакций в клинике сдиагностическими целями В кн.: Актуальные вопросы современной биохимии -М., 1962. - С.220-230.

75. Приказ МЗ РФ №109 от 21.03.2003. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации».

76. Радченко В.Г., Стельмах В.В., Козлов В.К. Оптимизация этиопатогене-тической терапии хронического гепатита С. СПб., 2004.- С.118-142.

77. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепа-тологии-СПб., 2005., С.306-318.

78. Раков A.JL Применение гепатопротективной терапии при лечении хронических заболеваний и поражений печени. М., 2006.-22с.

79. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения // Под общ. ред. Ивашкина В.Т. М. - Литтерра, 2003. - С. 250-251., 423-425.

80. Романцов М.Г., Коваленко А.Л. Туберкулезная интоксикация (информационное письмо для врачей),-Спб.-2004. 27с.

81. Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу. Под редакцией Ю.Н. Левашева, Ю.М. Репина. Спб.: ЭЛБИ-Спб.- 2006.- С.7-22.

82. Руководящие методические материалы по экспериментальному и клиническому исследованию лекарственных средств. М.: Издательст-во МЗ РФ, 1986.-С.107-126.

83. Сахарова И.Я., Ариэль Б.М., Скворцова Л.А., Кноринг Б.Е., Вишневский Б.И. и др. Показатели иммунитета и биологические свойства микобактерии при инфильтративном туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза. -2005. -№ 11. С. 14-17.

84. Семиголовский Н.Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии: автореферат дис. д-ра мед. наук. — СПб., 1997.

85. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: МИА, 2004. - 303с.

86. Сливка Ю.И. Характеристика поражений печени изониазидом, рифам-пицином и пиразинамидом и его экспериментальная фармакология. Автореферат на соискание уч. ст. к. м. н., Львов, 1992.

87. Соколова Г.Б. Индивидуализированная терапия туберкулеза легких: Автореф. дис. . д-ра мед. Наук в виде научного доклада.- М., 2000.

88. Соколова Г.Б. Клиническая фармакология противотуберкулезных средств. Учебное пособие, М., 1985. 79с.

89. Соколовский В.В. Тиол-дисульфидное соотношение крови как показатель состояния неспецифической резистентности организма. СПб., 1996.30 с.

90. Сосина Т.Е., Подопригорова В.Г., Цыганкова Г.М. Влияние сукцината на процессы перекисного окисления липидов в динамике регенерации печени // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова.-2004.-№3. С.95.

91. Стрелис А.К., Щегерцов Д.Ю., Буйнова Л.Н. и соавт. Побочные эффекты при лечении больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью М. Tuberculosis // Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003,- С. 194.

92. Тихонова В.А. Особенности течения, исходов и терапии НВ-вирусной инфекции у детей с различным фенотипом ацетилирования: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1995.

93. Трибунская О.В. Антигипоксант в практике противотуберкулезного стационара.// Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2006.-№1.-С.210-211.

94. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Врач.-2007.- №3. — С. 22-26.

95. Фуфаев Е.Е. Коррекция свободнорадикального окисления у больных с острыми инфекционными деструкциями легких сукцинатсодержащи-ми препаратами: Автореф. Дисс. . канд. Мед. Наук. СПб., 2006.

96. Ю7.Хоменко А.Г., Ковальчук Л.В., Мишин В.Ю. и соавт. Повышенный апоптоз иммунокомпетентных клеток, как один из возможных механизмов в развитии и иммунодефицита у больных остро прогрессирующим туберкулезом легких. Проблемы туберкулеза. 1996, №6.-С.6-10.

97. Чеснокова Н.П., Афанасьева Г.А., Понукалина Е.В. и соавт. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2001. - №3.- С. 17-18.

98. Чуканов В.И., Мишин В.Ю. Побочные реакции при стандартных режимах химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких // Материалы 7 национального Конгресса по болезням органов дыхания. -М., 1997. С. 87.

99. Чумаков В.Н., Осинская П.Ф. Количественный метод определения Zn-, Си- зависимой супероксиддисмутазы в биологическом материале. // Вопросы медицинской химии. 1979. - Т.23.№5. - С.712-716.

100. Ш.Шанин В.Ю. Типовые патологические процессы (общая патология и клиническая патофизиология). СПб.: Специальная литература, 1996. -271с.

101. Шанин Ю.Н. Антиоксидантная терапия в клинической практике. -СПб, ЭЛБИ-СПб.,-2003.- 128с.

102. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.-1999.- С.213-218.

103. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2004 г. М., 2005. - 108с.

104. Яковлева О.А. и соавт. Генотипический и фенотипический полиморфизм N-ацетилтрансфераз в роли предикторов бронхолегочных заболеваний // Пульмонология. М.- 2003.- №4.- С. 115-121.

105. Янковский О.Ю. Токсичность кислорода и биологические системы (эволюционные, экологические и медико-биологические аспекты). — СПб.: "Игра", 2000. 294 с.

106. Agress О. et al. Serum Transaminase levels in experimental myocardial infarction." Circulation, 1955.-V.11. - p.711-715.

107. Alter M.J. Epidemiology of Hepatitis С // Iiepathology.- 1997.- Vol.26.-№3 .-Suppl. 1.-P.62-65.

108. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Drug-induced Liver Injury : An Analysis of 461 Incidences Submitted to the Spanish Registry Over a 10-year Period // Gastroenterology.-2005; 129:512-521.

109. Arend S.M., Breedveld F.C., van Dissel J.T. TNF-alpha blockade and tuberculosis: better look before you leap // Neth О Med.-2003.-Vol. 61,№4.-P.111-119.

110. Beutler E. Red. Cell. Metabolism.A. Manal of biochemical metbols. -1975.-№7.-c. 59-63.

111. Biour M., Jaillon P. Drug-induced hepatic diseases. Pathol Biol (Paris). -1999:4

112. Bjornsson E., Olisson R., Outcome and Prognostic Markers in Severe Drug-Induced Liver Disease // Hepathology. 2005;42:481-489/

113. Bouhafs R.K., Jarstrand C. Effects of antioxidants on surfactant peroxidation by stimulated human polymorphonuclear leukocytes// Free Radic Res (England), Jul 2002, 36(7) p.727-34.

114. Brande P. Aging the hepatotoxity of isoniazid and rifampin in pulmonary tuberculosis // Am. J. Respir. Crit Care Med.- 1995.- Vol. 152.-№5.- P. 1705-1708.

115. Benichou С. Criteria of drug-induced liver disorders. // Report of in international consensus meeting. J.Hepatol 1990 1990; 11 ;272-6.

116. Bergeron A., SolerP., Kambouchner M. et al. Cytokine profiles in idiopathic pulmonary fibrosis suggest an important role for TGF-beta and IL-10//Eur. Respir. J. — 2003. — V.22. — P.69-76.

117. BorregaardN., Cowland J.B. Granules of the human neutrophilic polymorphonuclear leukocyte/ZBlood. — 1997. — P.89. — P.3503-3521.

118. Cascorbi I., Brockmoller J., Mrozikiewicz P.M., Muller A. Arylamine N-acetyltransferase activity in man // Drug metab. rev. 1999. - Vol.31, N 2. -P.489-502.

119. Cascorbi I., Brockmoller J., Mrozikiewicz P.M., Muller A. et al. Homozygous rapid arylamine NAT2 genotype as a susceptibility factor for lung cancer // Cancer Res. 1996. - Vol.56, N 17. - P.3961-3966.

120. Chen G.Q. The impact of antituberculosis drugs upon liver function in patients with positive HBV // Chung Hua Chien Ho Ho Hu Tsa Chin.-1989,-Vol 12.-№2.-p.89-90/

121. Choi D.W., Leninger-Muller В., Wellman M. et al. // J. Toxicol. Environ. Health A. 2004. - Vol. 67.-P. 2061-2071.

122. Cosma C.L., Sherman D.R., Ramakrichnan L. The secret lives of the pathogenic mycobacteria.// Annual Rev. Micobiology- 2003. Vol. 57 p. 642-676.

123. Evans D.A.P. N-acetyltransferase. //Pharm. Therap. 1989.- 42.- p.157-234.

124. Evans D.A.P., White T.A. Human acetylation polymorphism. J. Lab. Clin. Med. 63: 394-403, 1964.

125. Evans D.A.P. Genetic factors in drug therapy: clinical and molecular pharmacogenetics. Cambridge: Cambr. Univ. Press, 1993. - 351 p.

126. Farwell G.S. The clinieopathological spectrum of drug-induced liver diseases. // Drug-induced liver disease, ed by G. S. Farwell, Churchill livingstone, London.-1994.- p. 101.

127. Flynn J.L. Immunology of tuberculosis and implications in vaccine development //Tuberculosis 2004, 84, p.93-101.

128. Guidtlines for the Management of Multidrug-Resistant tuberculosis.WHO 2000

129. Hammerschmidt S., Buchler N., Wahn H. Tissue lipid peroxidation and reduced glutathione depletion in hypochlorite-induced lung injury// Chest (United States), Feb 2002, 121(2) p573-81.

130. Harada H., Murai S., Kojima H. et al. Diagnosis and treatment of pulmonary tuberculosis complicated with chronic liver disease // Nippon-Rinsho.1998, №56. -P.3212-3216.

131. Henderson J.M., Gastrointestinal pathophysiology. пер. с англ. - M.-СПб.- пер. с англ. - с. 165 - 195.

132. Hess В. Enzymdiagnostik beim Miokardinfarkt. Med. Welt. - 1962.- bd. 5 •1. S. 243-247.

133. Hest N.A., Trompenaars M., Baars H. Severe hepatotoxic side-effects related to treatment lateut tuberculosis infection with two months of rifampin and pyrazinamide in the Netherlands // Int. I. Lung Dis. 2002- Vol. 6,№10, suppl 1-P. 126-127.

134. Hickman D., Risch A., Bell D.A. Chromosomal localization of human genes for arylamine N-acetyltransferase // Biochem. J. 1994. - Vol.297, N 3.-P.441-445

135. Hirata Т., Fukuse Т., Hanaoka S., et al. Mitochondrial respiration as an early marker of viability in cardiac-arrested rat lungs// J Surg Res (United States), Apr 2001, 96(2) p268-76.

136. Horstmann E. Beobachtungen zur Motorik der Lymphgefasse // Pflug. arch., 1959.-Bd. 269. -№ 6. -S. 511-519.

137. Huang YS, Chern HD, Su WJ, et al. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepathology 2003;37:924-30.

138. Huynh M.L., FadokV.A., HensonP.M. Phosphatidylserine-dependent ingestion of apoptotic cells promotes TGF-betal secretion and the resolution of inflammation//.!. Clin. Invest. — 2002. — V.109. — P.41-50.

139. Hwang S.L. A prospective clinical study of izoniazid-rifampicin-pyrazinamide induced liver injery in an area endemic for hepatitis В // Gastroenterol. Hepatol.-1997.- Vol 12. - №1.- P 87-91.

140. Jakubzick C., Choi E.S., Joshi B.H. et al. Therapeutic attenuation of pulmonary fibrosis via targeting of ИЛ-4- and IL-13-responsive cells//J. Immunol. — 2003. — V. 171. — P.2684-2693.

141. Kaplowitz N. Drug-Induced liver disorders : implications for drug development and regulation // Drug Saf.-2001 ;24:483-490.

142. Kaufman S.E. Protection against tuberculosis: cytokines, T-cells and macrophages // Ann. Rheum. Dis. 2002, 61, p. 1154-1158.

143. Keane M.P., Arenberg D.A., Lynch J.P. 3rd, et al. The CXC chemokines, IL-8 and IP-10, regulate angiogenic activity in idiopathic pulmonary fibrosis//;. Immunol. — 1997. — V.159. — P.1437-1443

144. Kim J. An Overview of Drug-Induced Liver Disease // US Pharm. -2005; 11: 10-21.

145. Kumar R.S., Anthrayose C.V., Iyer K.V., et al. Lipid peroxidation and diabetic retinopathy// Indian J Med Sci (India), Mar 2001, 55(3) pl33-8

146. Mc Glynn K.A., Lustbader E.D., Sharrar R.G., Murphy E.C., London W.T. Izoniazid prophylaxis in hepatitis В carriers // Am.Rev.Respir.Dis.-1986.-Vol.l34.-№4.- P.666-668.

147. Meyer U.A., Zanger U.M. Moleculare mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. -Vol.37. - P.269-296.

148. Moustafa Y.M., Moustafa R.M., Belacy A., et al. Effects of acute exposure to the radiofrequency fields of cellular phones on plasma lipid peroxide and antioxidase activities in human erythrocytes// J Pharm Biomed Anal (England), Nov 2001, 26(4) p605-8

149. Mullins N., Lee H.H. Occupational exposure to HIV, hepatitis B, hepatitis С and tuberculosis // Clin-Pediatr-Med.Surg. 1998. - Vol.15. - P.363-379.

150. NagayamaN., Masuda K., Baba M., et al. Secular increase in the incidence rate of drug-induced hepatitis due to antituberculosis chemotherapy including isoniazid and rifampicin. Kekkaku 2003;78:339-46

151. Nebert D.W. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: what'is their clinical relevance and why do they exist? // Am. J. Hum. Genet. 1997. -V.60, N 2. - P.265-271.

152. North R., Yu-Jin Jung Immunity to tuberculosis // Annual rev. immunology/2004 v. 22, p. 599-623.

153. Pan Lei, Jia Zhan-Sheng, Fu En Qing, Li Guang-Yu. Effects of antituberculosis therapy on liver function of pulmonary tuberculosis patients infected withhepatits В virus. World J.Gastroenterol. 2005. 11, №16. c.2518-2521.

154. Peters U., Preisler-Adams S., Hebebeisen A. et al. Glutathiont-S-transferase genetic polymorphisms and individual sensitivity to the ototoxic effect of cisplatin // Anticancer Drugs. 2000. - Vol.11, N 8. - P.639-643.

155. Sando Т., Konno K., Takei M. et al. Purification and characterization of rat liver cytosol catalase // Cell structura and function. 1986.-9,№2. - p. 125133.

156. Sehgal A., Saili A., Gupta R.P., et al. Free oxygen radicals and immune profile in newborns with lung diseases// J Trop Pediatr (England), Dec 2000, 46(6) p335-7.

157. Seidegard J., Vorachek W.R., Pero P.V. et al. Hereditary differences in the expression of the human glutathion transferase active on trans-stilben oxide are due to a gene deletion // Prac. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol.85, N 19. - P.7293-7297.

158. Sgro C., Clinard F., Ouazir K. et al Incidence of drug-induced hepatic injuries : a French population-based study // Hepatology.- 2002;36:451-455.

159. Strieter R.M., KeaneM.P. Innate immunity dictates cytokine polarization relevant to the development of pulmonary fibrosis//J. Clin. Invest. — 2004. — V.l 14. — P. 165-168.

160. Stanley W.C., Chandler M.P. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? // Cardiovasc. Res.- 2002.-Vol.7.- P.l 15-130.

161. Sunahara S., Urano M., Ogawa M. Genetical and geographic studies on izoniazid inactivasion.//Science 134.- 1961.-P. 1530-1531.

162. Takahashi M., Shibata M., Niki E. Estimation of lipid peroxidation of live cells using a fluorescent probe, diphenyl-l-pyrenylphosphine// Free Radic Biol Med (United States), Jul 15 2001, 31(2) pi64-74

163. Tennant F. Hepatitis С, B, D and A: contrasting Features and liver function abnormalities in herion addicts // Journal of Addictive Diseases.-2001.-Vol.20.-№1.- P.9-17.

164. Tretter L., Szabados C., Ando A. et al. Alterations of mitochondrial proteins during HADPH dependent lipid peroxidanion// Acta biohim and biophys. Acad. Sci. Hung., 1984. Vol.19. №1-2. - p. 146.

165. Turktas H., Unsal M., Tulek N., Oruc O. Hepatotoxity of antituberculosis therapy (rifampicin, isoniazid and pirazinamide or viral hepatitis) // Tub. And Lung dis.- 1994.- Vol. 75.- p.58-60.

166. WoolfT.F. Handbook of drug metabolism. 1999. 153-169.

167. Xu F., Chen H., Jan B. The detection and significance of HBV-DNA in serum of pulmonary tuberculosis patients // Chung Hua Chien Ho Ho Hu His Tsa Chin. 1995.-Vol. 18. - №4.-P.212-214.